TALOXA 600 MG TABLETTA

• Lennox-Gastaut szindróma adjuváns kezelése, 14éves kort betöltött, az összes egyéb szóba jövő antiepileptikumra rezisztens betegeknek.

• Terápiarezisztens parciális indulású rohamok (szekunder generalizációval vagy anélkül) monoterápiás vagy adjuváns kezelése 14évet betöltött, és az összes számításba jövő antiepileptikumra rezisztens betegeknek.

Adagolás

A felbamát kezdő adagja naponta 600‑1200mg, 2részre osztva (a napi 600mg kezdő adag 2részre osztása ezzel a készítménnyel nem valósítható meg).

Felnőttek, illetve 14évet betöltött serdülők:

Adjuváns kezelés más antiepileptikumok mellett: felbamáttal együtt adva a karbamazepint, fenitoint, fenobarbitált, valproátot, az utóbbi hatóanyagok jellemző mellékhatásai gyakoribbá válhatnak (lásd 4.5pont „Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók”). A felbamát-kezelés bevezetésekor 20‑30%‑kal csökkentendő az egyidejűleg szedett karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, illetve valproát adagja. Felbamátból kb. hetente 600‑1200mg emelés mellett maximálisan naponta 3600mg adható, 3részre osztva. A felbamát mennyiségének emelése során a karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, valproát adagjának korrekciójára szükség lehet. Az interakciók dózisfüggőek és egyéni variabilitást mutatnak. Az egyidejűleg adott antiepileptikumok dóziskorrekciójában a steady-state szérumkoncentrációkat és a klinikai megfigyeléseket kell számításba venni.

Felnőttek és 14évet betöltött serdülők:

Adjuváns kezelés más antiepileptikumok mellett: az adagolás megegyezik a „Lennox-Gastaut szindróma/Felnőttek és 14évet betöltött serdülők/Adjuváns kezelés más antiepileptikumok mellett” kezdetű bekezdésben leírtakkal.

Áttérés felbamát-monoterápiára:

A kezdő adag 600‑1200mg/nap, 2részre osztva az adagot (a napi 600mg kezdő adag 2részre osztva ezzel a készítménnyel nem megvalósítható). A felbamát-kezelés bevezetésekor 20‑30%‑kal csökkentendő az egyidejűleg szedett karbamazepin, fenitoin, illetve valproát adagja, hogy megelőzhető legyen azon mellékhatások megjelenése, melyeket a karbamazepin-metabolitok, a fenitoin, illetve a valproát vérkoncentrációjának emelkedése okozhat.

A klinikai hatást figyelembe véve az adag 3600mg/nap maximumig emelhető, kb. hét naponta 600‑1200mg/nap mennyiséggel, napi 3részre osztva az adagot. Az egyidejűleg adott antiepileptikumok adagja fokozatosan csökkentendő hetente, vagy még lassabban, amíg a felbamát-monoterápiát el nem érjük. Az összes adagmódosítást a klinikai megfigyelések alapján kell elvégezni.

Geriátriai alkalmazás:

A 65év feletti betegek felbamát-kezelésével kapcsolatos korlátozott tapasztalatok szerint nincs szükség megszorításokra. Általában idősebb korban óvatosan kell az adagolást beállítani.

Gyermekek:

A felbamát hatásosságát és biztonságosságát 4évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

4-14év közötti gyermekek: nem rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel olyan Taloxa készítmények, melyek lehetővé tennék a kisebb adagok alkalmazását.

Vesekárosodásban szenvedő betegek:

Ha a kreatinin-clearance alacsonyabb 50ml/percnél, a kezdő adag felét kell adni, illetve ezt követően körültekintően végezni az adagolás beállítását.

Májkárosodásban szenvedő betegek:

Adagolás májműködési zavarban szenvedő betegeknek: A felbamát nem adható korábban vagy jelenleg májműködési zavarban szenvedő betegeknek a hepatotoxicitás veszélye miatt (lásd 4.3 és 4.4pont).

2‑3hónapos kezelés után a felbamát hatásosságának gondos felmérése szükséges. Csak azok a betegek kezelhetők tovább felbamáttal, akiken a fenti periódusban jelentős javulás mutatkozott a rohamokat illetően (a rohamfrekvenciában, illetve a rohamok súlyosságában).

A felbamát használata csak az epilepszia kezelésében jártas neurológus vagy gyermekgyógyász felügyeletével történjen.

A betegeket, illetve hozzátartozóikat a kezelés kezdete előtt informálni kell a felbamát alkalmazásával összefüggő potenciális kockázatokról.

A betegeket, illetve hozzátartozóikat tájékoztatni kell arról, hogy a felbamát aplasticus anaemiát és hepatotoxicitást idézhet elő, amelyek fatális kimenetelűek is lehetnek (lásd 4.4pont).

Az alkalmazás módja:

Szájon át történő alkalmazásra.

Felbamát adása ellenjavallt a következő esetekben:

• kórelőzményben szereplő vér-dyscrasia vagy májműködési zavar;

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• 14év alatti életkor.

A felbamát nem javasolt elsővonalbeli antiepileptikumként. A 4.1pontban felsorolt indikációkban történő alkalmazása előtt a várható terápiás előnyök/kockázatok gondos mérlegelése szükséges, tekintettel a vérképzési zavarok, különösen az aplasticus anaemia, illetve a súlyos hepatotoxicitás előfordulására. A felbamát alkalmazásával járó potenciális veszélyeket össze kell vetni az egyéb gyógyszeres kezelési alternatíva hiányából, illetve a sebészi kezelésből adódó kockázatokkal.

A legsúlyosabb mellékhatás az esetek 30%‑ában halált okozó aplasticus anaemia. A kezelés ideje alatt várható gyakorisága 1eset/4000kezelt beteg, ami százszor nagyobb az összlakosságra jellemző prevalenciánál (2‑5eset/millió fő évente). Ezt szem előtt tartva a felbamátot csak terápiarezisztens Lennox–Gastaut szindróma kezelésére és egyéb alternatíva hiányában szabad alkalmazni.

A regisztrált esetekben az aplasticus anaemiát 2‑12hónappal a felbamát-kezelés megkezdése után diagnosztizálták. Mindazonáltal, a csontvelőkárosodás, amely csak a végső stádiumban vezet aplasiához, már hetekkel-hónapokkal korábban elkezdődhetett. Ez azt is jelenti, hogy a felbamát-kezelés elhagyása után hónapokig fennáll az aplasticus anaemia kialakulásának veszélye. Nem ismert, hogy az expozíció tartama befolyásolja-e az aplasticus anaemia kialakulásának kockázatát.

Következésképp, egyáltalán nem biztos, hogy a hosszú időn keresztül, hematológiai szövődmények jelentkezése nélkül felbamáttal kezelt betegeket nem fenyegeti az aplasticus anaemia veszélye.

• A felbamát-kezelés elkezdése előtt, illetve a kezelés ideje alatt kéthetente teljes vérképvizsgálatot kell végezni.

• Ha a laboratóriumi vizsgálat neutropeniát (neutrophil sejtszám <1500/mm³) és/vagy thrombocytopeniát (thrombocytaszám <150000/mm³) igazol, abba kell hagyni a felbamát adását, és a beteget tovább kell vizsgálni a lehetséges aplasticus anaemia irányában.

• Gondosan figyelni kell a vérképzőszervi károsodás klinikai megnyilvánulásait: ecchymosisok, petechiák, vérzés vagy infekció és/vagy anaemia tünetei (fáradékonyság, gyengeség, stb.). Kórjelző klinikai tünetek észlelésekor haladéktalanul teljes vérképvizsgálatot kell végezni.

• A májfunkciós vizsgálatokat (GOT/ASAT, GPT/ALAT, bilirubin) a felbamát-kezelés bevezetése előtt el kell végezni. Kóros májfunkciós értékek esetében a beteg nem kezelhető felbamáttal.

• A felbamát-kezelés ideje alatt a májfunkciós vizsgálatokat kéthetente meg kell ismételni. Klinikailag szignifikáns kóros májfunkciós értékek megjelenése esetén a felbamát-kezelést abba kell hagyni.

• Abban az esetben, ha a betegen olyan klinikai jelek, ill. tünetek lépnek fel, mint pl. sárgaság, anorexia, hányinger, hányás, hasi fájdalom, a májfunkciós vizsgálatokat azonnal el kell végezni.

Tejcukor-érzékenység esetén figyelembe kell venni, hogy a felbamát tabletta 60mg laktóz‑monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz‑hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A felbamát alkalmazásának ideje alatt a nagyon ritkán észlelt crystalluria kialakulásának csökkentése érdekében bőséges folyadékbevitelről kell gondoskodni.

Hiperszenzitivitás:

• Egyéb karbamátokra mutatott túlérzékenység esetében a felbamát használata óvatosságot igényel.

• Felbamáttal kezelt betegeken súlyos túlérzékenységi reakciók (anaphylaxiás shock, Stevens‑Johnson szindróma, bullosus eruptio, epidermalis necrolysis) kialakulását észlelték. Ezek a reakciók jellemzően 2‑3héttel a kezelés elkezdése után jelentkeztek. A túlérzékenységi reakció kialakulását a következő panaszok és tünetek jelezték: bőrkiütés, láz, nyálkahártya-duzzanat, anaphylaxia, leukopenia, thrombocytopenia, emelkedett májfunkciós értékek, arthralgia, myalgia, pharyngitis. Felbamát‑túlérzékenység tüneteinek észlelésekor a gyógyszerszedést haladéktalanul abba kell hagyni és el kell kezdeni a szakszerű tüneti kezelést.

A kezelés felfüggesztése: Az antiepileptikumok adását, beleértve a felbamátot is, általában nem szabad hirtelen abbahagyni, mert ez a görcsrohamok gyakoriságának fokozódásához vezethet. Ha azonban a mellékhatás(ok) súlyossága indokolja, megfelelő gyógyszeres kontroll mellett az azonnali megvonás is lehetséges. Ha a felbamát elhagyása súlyos mellékhatás miatt történt, nem szabad újra próbálkozni a gyógyszerrel.

Görcsrohamok halmozódása: Más antiepileptikumokkal végzett kezeléshez hasonlóan egyes betegeknél sűrűbben fordulhatnak elő görcsrohamok, illetve a korábbiaktól eltérő típusú konvulziók jelentkezhetnek (lásd a 4.8pont). Ezek a görcsrohamok túladagolás, egyidejűleg adagolt egyéb antiepileptikum plazmaszintjének csökkenése, illetve paradox hatás következményei egyaránt lehetnek.

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be antiepileptikumokkal kezelt betegeknél számos indikációban. Antiepileptikumokkal végzett, randomizált, placebo‑kontrollos klinikai vizsgálatok meta‑analízise szintén kimutatta az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás előfordulásának kis mértékben emelkedett veszélyét. E veszély mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a megnövekedett veszélyt felbamát vonatkozásában.

Ezért a betegeket monitorozni kell öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás vonatkozásában és a megfelelő kezelés alkalmazása mérlegelendő. A betegeknek (illetve a betegeket ápoló személyzetnek) azt kell tanácsolni, hogy forduljanak orvoshoz amennyiben öngyilkossági gondolat vagy öngyilkos magatartás jelentkezik.

A felbamát módosítja a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál, valamint a valproát és/vagy metabolitjaik plazmaszintjét. Az interakciók okozta lehetséges mellékhatások elkerülése érdekében a klinikai megfigyeléseknek és a steady-state plazmakoncentrációknak megfelelően csökkenteni kell a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál és a valproát adagját (lásd a 4.2pont).

A felbamát és más antiepileptikumok kölcsönhatásai:

Karbamazepin: a felbamát kb. 25%‑kal csökkenti a karbamazepin steady-state plazmaszintjét, ugyanakkor kb. 50%‑kal növeli a karbamazepin-epoxidok plazmakoncentrációját.

Fenitoin: A felbamát dózisfüggően csökkenti a fenitoin-clearance-et, emiatt 20‑60%‑kal emelkedhet az egyidejűleg adott fenitoin plazmaszintje.

Fenobarbitál: a naponta 2‑szer 1200mg dózisban adagolt felbamát hatására kb. 25%‑kal nő a fenobarbitál plazmakoncentráció-időgörbe alatti területe (AUC).

Valproát: a 2‑szer 600mg, illetve 2‑szer 1200mg/nap dózisban adagolt felbamát hatására dózisfüggően, és a felbamát-adag nagyságával egyenesen arányosan emelkedik a valproát steady-state plazmaszintje. A kisebb felbamát-dózis adásakor a valproát átlagos AUC értéke 28%‑kal, minimális plazmakoncentrációja 18%‑kal nőtt – a nagyobb dózis alkalmazásakor ezek az értékek arányosan emelkedtek.

Klonazepám, oxkarbazepin, vigabatrin és lamotrigin: Noha a felbamát 12óránként, 1200mg‑os dózisban adva statisztikailag szignifikáns mértékben módosította a klonazepám, a lamotrigin, és a vigabatrin farmakokinetikai jellemzőit, ezek a változások minimálisak voltak és klinikai szempontból jelentéktelenek. Az oxkarbazepin aktív monohidroxi-metabolitjának farmakokinetikája nem változott. Ugyanakkor nem kizárható a fenti szerekkel kapcsolatos farmakodinámiás kölcsönhatás, ezért az adagolást a klinikai hatás és tolerancia alapján kell meghatározni.

Karbamazepin/fenitoin/fenobarbitál: A karbamazepin, vagy fenitoin közel 20%‑kal csökkentheti az egyidejűleg adott felbamát steady-state plazmaszintjét. A fenobarbitál steady-state viszonyok között kb. 35%‑kal csökkenti a felbamát minimális plazmakoncentrációját.

Valproát: Úgy tűnik, hogy a valproát kevéssé befolyásolja a felbamát clearance-ét. Ennek ellenére, az egyik vizsgálatban a felbamát minimál-koncentrációja kb. 50%‑kal magasabb volt kombinációban, mint felbamát-monoterápia mellett.

Felbamát és más (nem antiepileptikum) gyógyszerek kölcsönhatásai:

Orális fogamzásgátlók: Kisdózisú, kombinált fogamzásgátlót szedő nők esetében a felbamát 42%‑kal csökkentette a gesztoden és 13%‑kal az etinilösztradiol AUC értékét. Ennek megfelelően, a felbamát tartalmú készítmények módosíthatják az egyidejűleg szedett orális fogamzásgátlók hatásosságát és tolerálhatóságát. Más kombinációk esetleges kölcsönhatásait nem értékelték.

A felbamát hatásai a citokróm P450enzimrendszerre:

Bizonyított, hogy a felbamát a CYP3A4 és CYP2E1enzimek szubsztrátja; ám ezeknek az alárendelt jelentőségű anyagcsereutaknak a gátlása aligha vezethet farmakokinetikai változásokhoz.

Az egyidejűleg fogyasztott táplálék hatása:

A táplálék sem a felszívódás sebességét, sem annak mértékét nem befolyásolja.

Fogamzóképes életkorú nők

A fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 1hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.5pont).

Terhesség

A terhesség ideje alatt alkalmazott felbamát-kezelés biztonságosságát emberen nem bizonyították.

Patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban nem utaltak egyértelmű adatok a termékenység vagy a magzat felbamát okozta károsodására, azonban a felbamát átjut a placentán (lásd 5.3pont). A kísérleti állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatok eredményei nem feltétlenül jelzik pontosan az emberi szervezet várható reakcióit, és mivel a felbamát magzati csontvelő‑elégtelenséget és hepatotoxicitást is előidézhet, a felbamát alkalmazása nem javallt fogamzóképes korú, de hatékony fogamzásgátlást nem alkalmazó nőknél, valamint terhes nőknél, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.

Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal összefüggő általános kockázat

A fogamzóképes korú nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni. A terhességet tervező nőknél újra kell értékelni az antiepileptikumokkal történő kezelés szükségességét. Az epilepszia elleni kezelésben részesülő nőknél kerülni kell az antiepileptikus terápia hirtelen leállítását, mert ez áttöréses görcsöket okozhat, ami súlyos következményekkel járhat az anyára és a magzatra nézve.

Amikor csak lehetséges, a legkisebb hatásos dózisban alkalmazott monoterápiát kell előnyben részesíteni, mivel a kombinált antiepileptikus terápia a monoterápiához képest a magzati károsodások nagyobb kockázatával járhat, az alkalmazott antiepileptikumtól függően.

Szoptatás

A felbamát kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel a csecsemő szervezetébe jutó felbamát csontvelő‑elégtelenséget és hepatotoxicitást okozhat, ezért a felbamát alkalmazása nem javasolt a szoptatás alatt.

Termékenység

A patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek felbamát miatti fertilitás károsodást.

A felbamát ezen képességekre kifejtett hatásait nem tanulmányozták. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a felbamát bevétele után szédülés és álmosság jelentkezhet.

A felbamát-kezelés ideje alatt megnő a vér-dyscrasiák (többek között az aplasticus anaemia) incidenciája. Egyéb súlyos hematológiai mellékhatásként ritkán előfordulhat thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, anaemia vagy ezek kombinációi, illetve pancytopenia. A vérképzőszervi szövődményeket olykor akut túlérzékenységi reakció részjelenségeként észlelték. Néhány esetben súlyos hepatitis, többek között halálos kimenetelű májelégtelenség kialakulásáról is beszámoltak (lásd 4.4pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”).

Az adjuváns terápiában felbamáttal kezelt felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során tapasztalt, és a terápiával összefüggésbe hozhatónak tekintett nemkívánatos hatások listáját az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti csoportosításban.

Gyermekek

Gyermeken hasonló mellékhatások jelentkeztek. Noha gyermekeknél sűrűbben észlelték felső légúti fertőzések kialakulását, nem valószínű, hogy ez összefüggésben áll a kezeléssel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A klinikai vizsgálatok során azok a betegek, akik – olykor tévedés folytán – 4000‑12000mg‑os napi dózisokban túladagolva vettek be felbamátot – részben adjuváns kezelésként, részben monoterápiában – enyhe, illetve mérsékelt súlyosságú mellékhatásokat tapasztaltak, mint például szédülés, obstipatio, purpura, fejfájás, nausea, hányás, testsúlycsökkenés, láz, otitis media, somnolentia és enyhe fokú tachycardia (100/perc).

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-monitorozás során érkezett jelentések szerint felbamáttal legfeljebb 40000mg‑os dózisban történt túladagolás. A betegek nagy többsége szövődménymentesen felépült. Mellékhatásként ataxia, nystagmus, diplopia, agitatio, crystalluria vagy coma alakult ki. Halálos kimenetelű túladagolás olyan esetekben fordult csak elő, amikor a betegek a felbamát mellett egyidejűleg más készítményeket is túladagoltak.

Túladagolás esetén általános tüneti kezelést kell alkalmazni. Nem ismert, hogy a felbamát dialízissel eltávolítható-e a vérkeringésből.