TALVEY 2 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ

talquetamab
2

Egyéb monoclonalis antitestek és antitest gyógyszer konjugátumok MONOCLONALIS ANTITESTEK ÉS ANTITEST GYÓGYSZER KONJUGÁTUMOK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

TALVEY 2 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Janssen-Cilag International NV

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2025. 11. 28.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - TALVEY 2 MG/ML

Javallatok

A TALVEY monoterápiaként javallott relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akik legalább három korábbi kezelést kaptak, köztük egy immunmodulátor szert, egy proteaszóma-inhibitort és egy anti-CD38 antitestet, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták.

Adagolás

A TALVEY-kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

A TALVEY-t egészségügyi szakembernek kell beadnia olyan környezetben, ahol megfelelően képzett egészségügyi személyzet és megfelelő felszerelés áll rendelkezésre a súlyos reakciók, köztük a citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) és a neurológiai toxicitás, beleértve

az immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) kezelésére.

Adagolás

A premedikációs gyógyszereket minden egyes TALVEY dózis előtt be kell adni a felépítő adagolási szakaszban (lásd alább).

A TALVEY-t subcutan kell beadni, hetenkénti vagy kéthetenkénti (minden 2. héten) adagolási rendben, ahogy azt az 1. táblázat mutatja. Azoknál a betegeknél, akik a heti 0,4 mg/ttkg-os adagolási rend szerint kapják a talkvetamabot, és megfelelő klinikai választ értek el, amelyet legalább két egymást követő betegségfelmérés igazolt, megfontolható a 0,8 mg/ttkg-os kétheti adagolási rendre történő átállás.

táblázat: Javasolt TALVEY dózis

Adagolási rend	Szakasz	Nap	TALVEY dózisa
Hetenkénti adagolási rend	Felépítő adagolási szakasz	1. nap	0,01 mg/ttkg
		3. nap^b	0,06 mg/ttkg
		5. nap^b	0,4 mg/ttkg
	Terápiás szakasz	Ezt követően hetente egyszer^c	0,4 mg/ttkg

Kéthetenkénti (minden2. héten) adagolási rend	Felépítő adagolási szakasz	1. nap	0,01 mg/ttkg
		3. nap^b	0,06 mg/ttkg
		5. nap^b	0,4 mg/ttkg
		7. nap^b	0,8 mg/ttkg
	Terápiás szakasz	Ezt követően kéthetente egyszer^c	0,8 mg/ttkg

Az aktuális testtömegen alapul, és subcutan kell beadni.
A dózis beadható 2–4 nappal az előző dózis után, és beadható legfeljebb 7 nappal az előző dózis után, ami lehetővé teszi a mellékhatások megszűnését.
Tartson minimum 6 nap szünetet a hetenkénti dózisok, és minimum 12 napot a kéthetenkénti (minden 2. heti) dózisok között.

A betegeket arra kell utasítani, hogy maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében, és a TALVEY felépítő adagolási szakaszában alkalmazott dózisok mindegyikének beadását követően a betegeket 48 órán át monitorozni kell a CRS és az ICANS okozta jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont).

A kezelés időtartama

A betegeket TALVEY-vel a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell kezelni.

Premedikáció

A CRS kockázatának csökkentése érdekében az alábbi premedikációs gyógyszereket kell adni a TALVEY felépítő adagolási szakaszának minden egyes dózisa előtt 1–3 órával (lásd 4.4 pont).
- Kortikoszteroid (16 mg dexametazon vagy azzal ekvivalens, per os vagy intravénásan).
- Antihisztamin (50 mg difenhidramin vagy azzal ekvivalens, per os vagy intravénásan).
- Lázcsillapítók (650–1000 mg paracetamol vagy azzal ekvivalens, per os vagy intravénásan).
A premedikációs gyógyszereket a későbbi dózisok előtt is be kell adni azon betegeknek, akiknél a TALVEY felépítő adagolási szakasza alatt a dózis beadásának elhalasztása miatt a dózist meg kell ismételni (lásd 2. táblázat), vagy azon betegeknek, akiknél CRS-t észleltek (lásd 3. táblázat).

A fertőzés prevenciója

A helyi intézeti irányelveknek megfelelően a TALVEY-kezelés elkezdése előtt profilaxis mérlegelendő a fertőzések megelőzése érdekében.

A dózis beadásának elhalasztása

Ha egy TALVEY dózis beadása elhalasztásra kerül, akkor a kezelést a 2. táblázat ajánlásai alapján újra kell kezdeni, és a hetenkénti vagy kéthetenkénti adagolást ennek megfelelően kell folytatni (lásd fent: Adagolás). A premedikációs gyógyszereket a TALVEY ismételt elkezdése előtt be kell adni, és a betegeket megfelelő módon monitorozni kell.

táblázat: Javaslatok a TALVEY ismételt elkezdésére a dózis beadásának elhalasztása után

Adagolási rend	Utolsó alkalmazott dózis	Az utolsó dózis beadása óta eltelt idő	TALVEY javaslat*
Hetenkénti adagolási rend	0,01 mg/ttkg	Több mint 7 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal
	0,06 mg/ttkg	8 - 28 nap	Ismét 0,06 mg/ttkg
	0,06 mg/ttkg	Több mint 28 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal
	0,4 mg/ttkg	8 - 35 nap	Ismét 0,4 mg/ttkg
		36 - 56 nap	Újrakezdés 0,06 mg/ttkg-mal
		Több mint 56 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal

Kéthetenkénti (minden 2. héten) adagolási rend	0,01 mg/ttkg	Több mint 7 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal
	0,06 mg/ttkg	8 - 28 nap	Ismét 0,06 mg/ttkg
	0,06 mg/ttkg	Több mint 28 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal
	0,4 mg/ttkg	8 - 35 nap	Ismét 0,4 mg/ttkg
		36 - 56 nap	Újrakezdés 0,06 mg/ttkg-mal
		Több mint 56 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal
	0,8 mg/ttkg	14 - 35 nap	Ismét 0,8 mg/ttkg
		36 - 56 nap	Újrakezdés 0,4 mg/ttkg-mal
		Több mint 56 nap	Újrakezdés 0,01 mg/ttkg-mal

* A TALVEY ismételt elkezdése előtt premedikációs gyógyszereket kell adni. A TALVEY ismételt elkezdése után a hetenkénti vagy kéthetenkénti (minden 2. heti) adagolásra kell visszatérni (lásd 4.2 pont).

Dózismódosítás mellékhatások esetén

A TALVEY-vel összefüggő toxicitások kezelése érdekében a dózis beadásának elhalasztása lehet szükséges (lásd 4.4 pont). Dóziselhalasztás esetén, a TALVEY ismételt elkezdésére vonatkozó ajánlásokat lásd a 2. táblázatban.

A CRS és az ICANS kezelése esetén javasolt teendőket lásd a 3. és 4. táblázatban. Az egyéb mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat lásd a 6. táblázatban.

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)

A citokinfelszabadulási szindrómát a klinikai megjelenése alapján kell azonosítani (lásd 4.4 pont). A láz, hypoxia és hypotensio egyéb okait ki kell vizsgálni, és kezelni kell. Amennyiben CRS-re van gyanú, a TALVEY-t a CRS megszűnéséig fel kell függeszteni, és a 3. táblázatban szereplő ajánlások szerint kell kezelni. A CRS esetén szupportív kezelést kell adni, ami súlyos vagy életveszélyes CRS esetén intenzív kezelés is lehet. A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), a haematologiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.

táblázat: Ajánlások a CRS kezelésére vonatkozólag

CRS fokozata	TALVEY teendők	Tocilizumabb	Kortikoszteroidokc
1. fokozatHőmérséklet ≥38 °C^d	A TALVEY-kezelés felfüggesztése, amíg a CRS el nem múlik.	Mérlegelhető	Nem indokolt.
	A TALVEY következő dózisa előtt premedikációs gyógyszerek adása.

Hőmérséklet ≥38 °C^d, az alábbiak valamelyikével:	A TALVEY-kezelés felfüggesztése, amíg a CRS el nem múlik.A TALVEY következő dózisa előtt premedikációs gyógyszerek adása.A TALVEY következő dózisa után a beteget 48 órán keresztül monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a monitorozás alatt maradjanak egyegészségügyi intézmény közelében.	Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot^c intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot).Szükség szerint8 óránként ismételje meg a tocilizumabot, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége.Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kellkorlátozni. A maximális összes dózis 4.	Ha a tocilizumab elkezdését követő 24 órán belül nincs javulás, adjonintravénásan 1 mg/ttkg metilprednizolont naponta kétszer, vagy 10 mg dexametazontintravénásan 6 óránként.Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. fokozatú vagy alacsonyabb nem lesz, majd 3 nap alatt fokozatosan építse azt le.
Hőmérséklet ≥38 °C^d, az alábbiak valamelyikével:	Időtartam <48 óra2. fokozat szerint.Recidív vagy időtartama ≥48 óraA TALVEY adását végleg abba kell hagyni.	Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot).Szükség szerint8 óránként ismételje meg a tocilizumabot, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége.Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózisalkalmazható.	Ha nincs javulás, adjon intravénásan 1 mg/ttkg metilprednizolont naponta kétszer vagy dexametazont (pl.6 óránként 10 mg-ot intravénásan).Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. fokozatú vagy alacsonyabb nem lesz, majd 3 nap alatt fokozatosan építse azt le.
4. fokozatHőmérséklet ≥38°C^d, az alábbiak valamelyikével:	A TALVEY adását végleg abba kell hagyni.	Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a800 mg-ot).	Mint fent, vagy naponta 1000 mg metilprednizolon adandó intravénásan 3 napig, azorvos megítélése alapján.
gépi lélegeztetés).		Szükség szerint8 óránként ismételje meg a tocilizumabot, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége.Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható.	Ha nincs javulás, vagy az állapot romlik, alternatív immunszuppresszánsok alkalmazása mérlegelendő.^c

fokozat
- folyadékpótlásra reagáló hypotensio, ami nem igényel vazopresszorokat vagy
- alacsony-áramlású, nasalis kanülön^e vagy nyitott arcmaszkon át adott oxigénpótlás.

fokozat
- egy vazopresszor adását igénylő hypotensio, vazopresszinnel vagy anélkül, vagy
- magas-áramlású, nasalis kanülön^e, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott oxigénpótlás.

többféle vazopresszor adását igénylő hypotensio (kivéve a vazopresszint), vagy
pozitív nyomású oxigénpótlás (pl. folyamatos pozitív légúti nyomás – continuous positive airway pressure [CPAP], kétfázisú pozitív légúti nyomás – bilevel positive airway pressure [BiPAP], intubáció és

Az ASTCT CRS grading-je alapján (Lee és munkatársai, 2019).
Részletekért olvassa el a tocilizumab alkalmazási előírását.
A kezelésére nem reagáló CRS-t az intézeti ajánlások szerint kell kezelni.
A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotoniával vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokin-ellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy kortikoszteroidok).
Az alacsony-áramlású nasalis kanül ≤ 6 l/perc, a nagyáramlású nasalis kanül >6 l/perc.

Neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t

A neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS első tünetének megjelenésénél a TALVEY adását abba kell hagyni, és neurológiai vizsgálat elvégzését kell mérlegelni. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Szupportív kezelést kell végezni, ami súlyos vagy életveszélyes ICANS esetén intenzív kezelés is lehet (lásd 4.4 pont). Az ICANS kezelésére vonatkozó ajánlások a 4. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

táblázat: Ajánlások az ICANS kezelésére vonatkozólag

ICANS fokozata,b	Egyidejű CRS	Nincs egyidejű CRS
1. fokozatICE^c-pontszám: 7–9vagy csökkent tudatszint^d, spontán ébred.	A CRS kezelése a 3. táblázat szerint.A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése alapján.	A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése alapján.
	A TALVEY felfüggesztése, amíg az ICANS meg nem szűnik.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából.
2. fokozatICE^c-pontszám: 3–6vagy csökkent tudatszint^d, hangra ébred.	A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 3. táblázat szerint.Ha a tocilizumab elkezdése után nincs javulás, adjon 6 óránként 10 mg dexametazont^e intravénásan, ha már nem szed más kortikoszteroidokat.Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúratörténő javulásig, majd fokozatosan építse le.	Adjon 6 óránként 10 mg dexametazont^e intravénásan. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.
	A TALVEY felfüggesztése, amíg az ICANS meg nem szűnik.Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése.A TALVEY következő dózisa után a beteget 48 órán keresztül monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a monitorozás alatt maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében.
3. fokozatICE^c-pontszám: 0–2(Ha az ICE-pontszám 0, de a beteg ébreszthető [pl. teljes aphasiával ébred], és képes elvégezni a tesztet)	A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 3. táblázat szerint.Adjon 10 mg dexametazont^e intravénásan a tocilizumab első dózisa mellé, és 6 óránként ismételje meg az dózist. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabbfokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.	Adjon 6 óránként 10 mg dexametazont^e intravénásan. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.

vagy csökkent tudatszint^d, kizárólag taktilis ingerekre ébred,vagy görcsrohamok^d az alábbiak valamelyikével:vagy emelkedett intracranialis nyomás: fokális/lokális oedema az idegrendszeriképalkotó vizsgálattal^d.	Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése.Első megjelenés:A TALVEY felfüggesztése, amíg az ICANS meg nem szűnik.A TALVEY következő dózisa után a beteget 48 órán keresztül monitorozni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy a monitorozás alatt maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében.Recidív:A TALVEY adását végleg abba kell hagyni.
ICE^c-pontszám: 0(A beteg nem ébreszthető, és nem képes megcsinálni az ICE-tesztet)vagy csökkent tudatszint^d, az alábbiak valamelyikével:	A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 3. táblázat szerint.Adjon 10 mg dexametazont^e intravénásan, és 6 óránként ismételje a dózist. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.Vagy naponta 1000 mg metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő az első dózis tocilizumab mellé, és folytassa a napi 1000 mg metilprednizolon intravénás adását 2 napig vagy tovább.	Adjon 10 mg dexametazont^e intravénásan, és 6 óránként ismételje a dózist. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.Vagy naponta 1000 mg metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő 3 napig. Ha javulás tapasztalható, akkor kezelje a fentiek szerint.

bármilyen klinikai görcsroham, fokális vagy generalizált, ami gyorsan megszűnik, vagy
convulsióval nem járó görcsroham az elektroenkefalogramon (EEG), ami beavatkozás hatására megszűnik,

fokozat
- a beteg nem ébreszthető, vagy erőteljes vagy ismétlődő taktilis ingereket igényel az ébresztéshez, vagy
- stupor vagy coma,

vagy görcsrohamok^d az alábbiak valamelyikével:

életveszélyes, tartós görcsroham (>5 perc), vagy
ismétlődő, klinikailag vagy elektromosan igazolt görcsroham, a kettő között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül,

vagy motoros eltérések^d:
mély, fokális motoros gyengeség, mint például a hemiparesis vagy paraparesis,

A TALVEY adását végleg abba kell hagyni.

Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése.

Emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema esetén olvassa el a kezelésre vonatkozó, helyi intézeti irányelveket.

vagy emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema^d, az alábbi jelekkel és tünetekkel, mint például:
diffúz cerebralis duzzanat az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy
decerebrált vagy decorticált állapot, vagy
a VI. agyideg bénulása, vagy
papilla oedema vagy
Cushing-triász.

A kezelést a legsúlyosabb, olyan esemény határozza meg, ami semmilyen más oknak nem tulajdonítható.
Az ICANS 2019-es ASTCT grading-je alapján.
Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy – ICE) tesztet, értékelje: az orientációt (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); megnevezést (mutasson rá/ nevezzen meg 3tágyat, pl. mutasson rá az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások követését (pl. „mutassa fel 2ujját” vagy

„csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét” = 1 pont); íráskészséget (írjon le egy standard mondatot = 1 pont); és figyelmet (számoljon vissza 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, vagy nem képes megcsinálni az ICE-tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont.
Más oknak nem tulajdonítható.
Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékűt jelent.

táblázat: Ajánlások a neurológiai toxicitás kezelésére vonatkozólag (kivéve ICANS)

Mellékhatás Súlyossága Teendők

Neurológiai toxicitás^a (kivéve ICANS) 1. fokozat stabilizálódásáig.^b
- A TALVEY adásának felfüggesztése a neurológiai toxicitás tüneteinek megszűnéséig vagy
1. fokozat
2. fokozat (első előfordulás)
- A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg a neurológiai toxicitás tünetei 1. vagy alacsonyabb fokozatra nem enyhülnek.^b
- Szupportív terápia biztosítása.
1. fokozat (ismétlődő)
2. fokozat
- A TALVEY adásának végleges leállítása.
- Szupportív terápia biztosítása, amely magába foglalhatja az intenzív terápiát is.
1. A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai – NCI CTCAE), 4.03 verziója alapján.
2. Lásd 2. táblázat: „Javaslatok a TALVEY ismételt elkezdésére a dózis beadásának elhalasztása után”
  
  Egyéb mellékhatások
  
  Az egyéb mellékhatások esetén javasolt adagolás módosítást a 6. táblázat mutatja.

táblázat: A dózis javasolt módosítása egyéb mellékhatások esetén

Mellékhatás	Súlyosság	Dózismódosítás
Súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont)	Minden fokozat	adagolási szakaszban, amíg a fertőzés el nem múlik.
Súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont)	3–4. fokozat
Cytopeniák (lásd 4.4 pont)	Az abszolút neutrophilszám kevesebb mint 0,5×10⁹/l
	Lázas neutropenia	magasabb nem lesz, és a láz meg nem szűnik.
	Haemoglobin kevesebb mint 8 g/dl
	A thrombocytaszám kevesebb mint 25 000/µlA thrombocytaszám 25 000/µl és 50 000/µl közötti, vérzéssel
Oralis toxicitás, beleértve a fogyást is(lásd 4.4 pont)	Szupportív kezelésre nem reagáló toxicitás	A TALVEY adásának felfüggesztése az állapot stabilizálódásáig vagy javulásáig, és a kezelés ismételt elkezdésének mérlegelése az alábbi, módosított terv szerint:
Bőrreakciók, beleértve a körömbetegséget is(lásd 4.4 pont)	3–4. fokozat	szintre történő javulásáig.
Egyéb, nem haematologiai mellékhatások^a(lásd 4.8 pont)	3–4. fokozat

Ne alkalmazza a TALVEY-t felépítő adagolási rend szerint aktív fertőzésben szenvedő betegeknél.
A TALVEY adásának felfüggesztése a felépítő

A TALVEY adásának felfüggesztése a terápiás szakaszban, amíg a fertőzés 2. vagy alacsonyabb fokozatra nem enyhül.

A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg az abszolút neutrophilszám 0,5×10⁹/l vagy magasabb nem lesz.

A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg az abszolút neutrophilszám 1,0×10⁹/l vagy

A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg a haemoglobin 8 g/dl vagy magasabb.

A TALVEY adásának felfüggesztése, amíg a thrombocytaszám 25 000/µl vagy magasabb, és nincs vérzésre utaló bizonyíték.

Ha az aktuális dózis heti 0,4 mg/ttkg, változtassa kéthetente 0,4 mg/ttkg-ra.
Ha az aktuális dózis kéthetente 0,8 mg/ttkg, változtassa négyhetente 0,8 mg/ttkg-ra.

A TALVEY adásának felfüggesztése a mellékhatás 1. fokozatúvá vagy kiindulási

A TALVEY adásának felfüggesztése a mellékhatás 1. fokozatúvá vagy kiindulási szintre történő javulásáig.

A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai – NCI CTCAE), 4.03 verziója alapján.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A TALVEY-nek gyermekek esetén myeloma multiplex kezelésére nincs releváns alkalmazása.

Idősek

A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, vagy nem állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.

Az alkalmazás módja

A TALVEY subcutan alkalmazandó.

A szükséges térfogatú TALVEY-t a hasfal subcutan szöveteibe kell befecskendezni (preferált injekció beadási hely). Választható módon a TALVEY más terület (pl. comb) subcutan szöveteibe is befecskendezhető. Ha több injekció beadása szükséges, akkor a TALVEY injekciók beadási helyének legalább 2 cm-re kell lenniük egymástól.

TALVEY-t tilos befecskendezni tetoválásokba, hegekbe vagy olyan területekre, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, tömött vagy nem intakt.

A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Figyelmeztetések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)

CRS, beleértve az életveszélyes vagy halálos kimenetelű reakciókat is, előfordulhat a TALVEY-t kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A CRS okozta jelek és tünetek közé tartozhatnak, a teljesség igénye nélkül a láz, a hypotensio, a hidegrázás, a hypoxia, a fejfájás, a tachycardia és az emelkedett transzaminázszintek. A CRS potenciálisan életveszélyes szövődményei közé tartozhatnak a cardialis dysfunctio, az akut respiratoricus distress szindróma, a neurológiai toxicitás, a vese- és/vagy májelégtelenség és a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC).

A TALVEY-kezelést felépítő adagolási szakasszal kell kezdeni, és a CRS kockázatának csökkentése érdekében premedikációs gyógyszereket (kortikoszteroidokat, antihisztamint és lázcsillapítókat) kell adni a TALVEY felépítő adagolási szakaszának minden egyes dózisa előtt. A betegeket a gyógyszer beadása után, ennek megfelelően monitorozni kell. Azoknak a betegeknek, akiknél CRS-t észlelnek az előző dózisuk után, a premedikációs gyógyszereket a TALVEY következő dózisa előtt be kell adni (lásd 4.2 pont).

Azokat a betegeket, akiknél 3. vagy magasabb fokozatú CRS-t észleltek bármilyen korábbi, T-sejt redirekciós terápia mellett, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Nem zárható ki, hogy a kiméra antigénreceptor (chimeric antigen receptor - CAR) T-sejt terápia vagy egyéb T-sejt-lefoglaló („engager”) melletti korábbi, súlyos fokozatú CRS hatással lehet a TALVEY biztonságosságára. A kezelés potenciális kedvező hatásait körültekintően mérlegelni kell a neurológiai események kockázatával szemben, és fokozott elővigyázatosság szükséges, amikor a TALVEY-t ilyen betegeknek adják.

A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha CRS okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. A CRS-re utaló első jel esetén a betegeket azonnal meg kell vizsgálni, hogy szükség van-e hospitalizációra és a súlyossági fokozat alapján szupportív kezelést, tocilizumab és/vagy kortikoszteroidok adását kell megkezdeni. A myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását kerülni kell a CRS alatt. A TALVEY adását a CRS megszűnéséig abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t

Az ICANS-t is beleértve, súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások fordultak elő a TALVEY-kezelés mellett (lásd 4.8 pont).

A TALVEY-kezelést követően ICANS fordult elő, a halálos kimenetelű reakciókat is beleértve. Az ICANS megjelenése lehetséges a CRS-sel egyidejűleg, a CRS megszűnése után vagy CRS nélkül is. Az ICANS okozta jelek és klinikai tünetek közé tartozhat, a teljesség igénye nélkül, a zavart állapot, a csökkent tudatszint, a dezorientáció, a somnolentia, a lethargia és a bradyphrenia.

A betegeknél monitorozni kell a neurológiai toxicitásokra utaló jeleket és tüneteket, és azokat azonnal kezelni kell. A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha neurológiai toxicitások okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, beleértve az ICANS-t is. A neurológiai toxicitások, beleértve az ICANS-t is, első jelére a betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és a súlyossági fokozat alapján szupportív kezelést kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél 2. vagy magasabb fokozatú ICANS-t észlelnek, arra kell utasítani, hogy maradjanak egy egészségügyi intézmény közelében, és a TALVEY következő dózisának beadását követően a betegeket 48 órán át monitorozni kell a jelek és tünetek észlelése érdekében.

ICANS és egyéb neurológiai toxicitások esetén a TALVEY-kezelést, a súlyosságtól függően, fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni, és a kezelésre vonatkozó ajánlásokat kell követni, amint azt a 4. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont).

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a talkvetamab olyan betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan, akiknél központi idegrendszeri érintettségű myeloma vagy más klinikailag jelentős központi idegrendszeri patológia áll fenn, mivel az ICANS potenciális kockázata miatt kizárták őket a vizsgálatból.

Az ICANS lehetősége miatt a betegeket arra kell utasítani, hogy a felépítő adagolási szakasz alatt és a felépítő adagolási szakaszt követő 48 órán keresztül, valamint bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünet esetén, amíg a tünetek el nem múlnak, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését (lásd 4.7 pont).

A neurológiai toxicitások kezelése

A neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t is, első jeleinél mérlegelni kell a beteg neurológiai vizsgálatát. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. A TALVEY adását fel kell függeszteni, amíg a mellékhatás meg nem szűnik (lásd 4. táblázat). A súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások esetén intenzív kezelést és szupportív terápiát kell biztosítani.

Oralis toxicitás

Oralis toxicitások, köztük dysgeusia, szájszárazság, dysphagia és stomatitis nagyon gyakran fordulnak elő a TALVEY-kezelést követően (lásd 4.8 pont).

A betegeknél monitorozni kell az oralis toxicitásra utaló jeleket és tüneteket. A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy forduljanak orvoshoz, ha oralis toxicitás okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek, és szupportív kezelést kell náluk végezni. A szupportív kezelés része lehet nyálelválasztást serkentő szerek, szteroidot tartalmazó szájvizek adása, vagy dietetikussal történő konzultáció. A TALVEY adását meg kell szakítani, vagy kevésbé gyakori adagolást kell mérlegelni (lásd 4.2 pont).

Idővel jelentős fogyás jelentkezhet (lásd 4.8 pont). A testsúlyváltozást rendszeresen ellenőrizni kell a kezelés alatt. A klinikailag jelentős fogyást tovább kell vizsgálni. A TALVEY adását meg kell szakítani, vagy kevésbé gyakori adagolást kell mérlegelni (lásd 4.2 pont).

Súlyos fertőzések

A TALVEY-t kapó betegeknél súlyos fertőzésekről, köztük életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzésekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknél a TALVEY-kezelés előtt és alatt monitorozni kell a fertőzésre utaló jeleket és tüneteket, és azokat megfelelően kezelni kell. A helyi irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobás szereket kell adni. A TALVEY nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek aktív, súlyos fertőzésük van. A TALVEY adását fel kell függeszteni, ha az indokolt (lásd 4.2 pont). A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek.

Hypogammaglobulinaemia

A TALVEY-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont).

A TALVEY-kezelés alatt az immunglobulinszinteket monitorozni kell. A hypogammaglobulinaemiás betegek kezelésére intravénás vagy subcutan immunglobulin terápiát alkalmaztak. A betegeket a helyi intézeti irányelvek szerint kell kezelni, beleértve a fertőzések elleni óvintézkedéseket, az antibiotikus vagy antiviralis profilaxist, és az immunglobulin-pótlás adását is.

Cytopeniák

A TALVEY-t kapó betegeknél a kezelés következtében kialakuló, 3. vagy 4. fokozatú neutropeniát, lázas neutropeniát és thrombocytopeniát figyeltek meg. A cytopeniák többsége az első 8–10 hét alatt fordult elő. A teljes vérképet monitorozni kell a vizsgálat megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként. A helyi intézeti irányelveknek megfelelően szupportív kezelést kell biztosítani.

A neutropeniás betegeknél monitorozni kell a fertőzésre utaló jeleket. A TALVEY adását fel kell függeszteni, ha az indikált (lásd 4.2 pont).

Bőrreakciók

A TALVEY bőrreakciókat, köztük bőrkiütést, erythemát, palmoplantaris erythrodysaesthesia szindrómát, valamint körömbetegségeket tud okozni (lásd 4.8 pont). A bőrreakciókat, köztük a bőrkiütések progresszióját a korai intervenció és kortikoszteroid-kezelés érdekében monitorozni kell.

3. vagy magasabb fokozatú, illetve súlyosbodó 1. vagy 2. fokozatú bőrkiütések esetén per os szteroidokat is adni kell. A nem kiütéssel járó bőrreakciók esetén a dózis módosítása mérlegelhető (lásd 6. táblázat).

Bőrreakciók és körömbetegség esetén a TALVEY-t, a súlyosságtól függően, fel kell függeszteni, és az intézeti irányelveket kell követni (lásd 4.2 pont).

Védőoltások

A TALVEY adásakor a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet. A TALVEY-kezelés során vagy azt követően alkalmazott élő kórokozókat tartalmazó védőoltások immunizációs biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás nem ajánlott a kezelés elkezdése előtti legalább 4 hétben, a kezelés alatt, és a kezelést követően legalább 4 hétig.

A terhesség alatti váratlan expozíció esetén lásd 4.6 pont. Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás

A TALVEY-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát. A reprodukciós potenciállal bíró nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a TALVEY utolsó dózisát követően még 3 hónapig. (lásd 4.6 pont).

Segédanyagok

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Poliszorbát 20

Ez a gyógyszer 0,4 mg/ml poliszorbát 20-at tartalmaz. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

A talkvetamab a citokinek felszabadulását idézi elő (lásd 5.1 pont), ami szuppresszálhatja a citokróm P450 (CYP) enzimek aktivitását, ami potenciálisan a CYP-szubsztrátok expozíciójának a növekedését eredményezi. A gyógyszerkölcsönhatások legmagasabb kockázatának megjelenése a talkvetamab felépítő adagolási szakaszának elkezdésétől legfeljebb az első terápiás dózis utáni 9. napig várható, valamint a CRS alatt és azt követően (lásd 4.4 pont). Monitorozni kell a toxicitást vagy azoknak a gyógyszereknek a koncentrációját, amelyek olyan CYP- (pl. CYP2C9-, CYP2C19-, CYP3A4/5-, CYP2D6-) szubsztrátok, amelyek minimális koncentráció-változása súlyos mellékhatásokhoz vezethet. Az egyidejűleg adott CYP- (pl. CYP2C9-, CYP2C19-, CYP3A4/5-, CYP2D6-) szubsztrát gyógyszerek dózisát szükség szerint módosítani kell.

Terhesség

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében

A TALVEY-kezelés elkezdése előtt tisztázni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát.

A reprodukciós potenciállal bíró nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a TALVEY utolsó dózisát követően még 3 hónapig.

Terhesség

A TALVEY terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, sem olyan, állatokkal nyert adatok, amelyek felmérnék a TALVEY terhesség alatti kockázatát. Ismert, hogy a humán IgG a terhesség első trimesztere után átjut a placentán. Ezért a talkvetamab képes az anyából a fejlődő magzatba jutni. A TALVEY fejlődő magzatra gyakorolt hatásai nem ismertek. A TALVEY alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Ha a TALVEY-t a terhesség alatt alkalmazzák, az újszülötteknél a védőoltásokra adott, csökkent immunválasz várható. Következésképpen az újszülöttek élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokkal történő vakcinációját 4 hétig halasztani kell.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a talkvetamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel a TALVEY esetén a szoptatott csecsemőknél jelentkező súlyos mellékhatások lehetősége nem ismert, a TALVEY-kezelés alatt és az utolsó dózis után 3 hónapig a betegek nem szoptathatnak.

Termékenység

A talkvetamab humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nincsenek adatok. A talkvetamab hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait nem értékelték állatkísérletekben.

Vezetés

A TALVEY nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az ICANS lehetősége miatt a TALVEY-t kapó betegeknél fennáll a csökkent tudatszint kockázata (lásd 4.4 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy a felépítő adagolási szakasz alatt és a felépítő adagolási szakaszt követő 48 órán keresztül (lásd 4.2 pont), valamint bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünet esetén, amíg a tünetek el nem múlnak, kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a CRS (77%), a dysgeusia (72%), a hypogammaglobulinemia (67%), a körömbetegség (56%), a musculoskeletalis fájdalom (48%), az anaemia (47%), a fáradtság (43%), a

testtömegcsökkenés (40%), a bőrkiütés (39%), a bőrbetegség (37%), a szájszárazság (36%), a neutropenia (35%), a láz (33%), a xerosis (32%), a thrombocytopenia (30%), a felső légúti fertőzés (29%), a lymphopenia (27%), a dysphagia (24%), a hasmenés (25%), a viszketés (23%), a köhögés

(23%), a fájdalom (22%), az étvágycsökkenés (22%) és a fejfájás (20%) voltak.

A betegeknél jelentett, súlyos mellékhatások közé tartozott a CRS (13%), a láz (5%), az ICANS (3,8%), a sepsis (3,8%), a COVID-19 (3,2%), baktériumok okozta fertőzés (2,4%), a pneumonia

(2,4%), a vírusfertőzés (2,4%), a neutropenia (2,1%) és a fájdalom (2,1%).

A kezelés abbahagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatások az ICANS (1,1%) és a testtömegcsökkenés (0,9%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A TALVEY biztonságosságát 339 felnőtt, relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegnél értékelték a MonumenTAL-1 vizsgálatban, beleértve olyan betegeket is, akiket a

TALVEY-vel a javasolt adagolási rend mellett akár kezeltek T-sejt redirekciós terápiával, akár nem. A kezelés medián időtartama 7,4 hónap volt (tartomány: 0,0–32,9 hónap).

A 7. táblázat összefoglalja a TALVEY-t kapott betegeknél jelentett mellékhatásokat. A TALVEY biztonságossági adatait a teljes, kezelt populációban (N=501) is értékelték, további mellékhatásokat nem azonosítottak.

A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

táblázat: A myeloma multiplexben szenvedő, TALVEY-vel kezelt betegeknél észlelt mellékhatások a MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339)

Szervrendszeri kategóriaMellékhatás	Gyakorisági kategória	Bármilyen fokozatú (%)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Baktériumok okozta fertőzés^*	Nagyon gyakori	40 (12%)	11 (3,2%)
Gombás fertőzés^*	Nagyon gyakori	39 (12%)	1 (0,3%)
COVID-19^*#	Nagyon gyakori	63 (19%)	10 (2,9%)
Felső légúti fertőzés^*	Nagyon gyakori	98 (29%)	7 (2,1%)
Sepsis^*#	Gyakori	15 (4,4%)	14 (4,1%)

vagy
fokozatú (%)

Pneumonia^*	Gyakori	23 (7%)	11 (3,2%)
Vírusfertőzés^*	Gyakori	23 (7%)	6 (1,8%)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia^*	Nagyon gyakori	119 (35%)	103 (30%)
Anaemia^*	Nagyon gyakori	158 (47%)	99 (29%)
Thrombocytopenia	Nagyon gyakori	101 (30%)	71 (21%)
Lymphopenia	Nagyon gyakori	91 (27%)	83 (25%)
Leukopenia	Nagyon gyakori	62 (18%)	38 (11%)
Vérzés¹	Gyakori	27 (8%)	5 (1,5%)
Lázas neutropenia	Gyakori	7 (2,1%)	7 (2,1%)
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Citokinfelszabadulási szindróma	Nagyon gyakori	260 (77%)	5 (1,5%)
Hypogammaglobulinemia²	Nagyon gyakori	227 (67%)	0
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Csökkent étvágy	Nagyon gyakori	76 (22%)	4 (1,2%)
Hypokalaemia	Nagyon gyakori	55 (16%)	12 (3,5%)
Hypophosphataemia^*	Nagyon gyakori	49 (15%)	21 (6%)
Hypomagnesaemia	Nagyon gyakori	35 (11%)	0
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma^*	Nagyon gyakori	26 (10%)	6 (2,3%)
Encephalopathia³	Nagyon gyakori	36 (11%)	0
Fejfájás^*	Nagyon gyakori	69 (20%)	2 (0,6%)
Motoros dysfunctio⁴	Nagyon gyakori	38 (11%)	2 (0,6%)
Szédülés^*	Nagyon gyakori	42 (12%)	8 (2,4%)
Szenzoros neuropathia⁵	Nagyon gyakori	34 (10%)	0
Ataxia	Nem gyakori	1 (0,3%)	0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Köhögés^*	Nagyon gyakori	78 (23%)	0
Dyspnoe^6#	Nagyon gyakori	39 (12%)	5 (1,5%)
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Dysgeusia^‡7	Nagyon gyakori	245 (72%)	0
Szájszárazság^‡	Nagyon gyakori	122 (36%)	0
Dysphagia	Nagyon gyakori	82 (24%)	3 (0,9%)
Hasmenés	Nagyon gyakori	84 (25%)	4 (1,2%)
Stomatitis⁸	Nagyon gyakori	67 (20%)	4 (1,2%)
Hányinger	Nagyon gyakori	64 (19%)	0
Székrekedés	Nagyon gyakori	61 (18%)	0
Oralis fájdalom^*	Nagyon gyakori	42 (12%)	0
Hasi fájdalom^*	Nagyon gyakori	35 (10%)	1 (0,3%)
Hányás	Nagyon gyakori	34 (10%)	2 (0,6%)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés^*	Nagyon gyakori	132 (39%)	12 (3,5%)
Bőrbetegség^*	Nagyon gyakori	124 (37%)	0
Xerosis⁹	Nagyon gyakori	109 (32%)	0
Pruritus	Nagyon gyakori	79 (23%)	1 (0,3%)
Körömbetegség^*	Nagyon gyakori	191 (56%)	0
Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma	Gyakori	31 (9%)	0
Alopecia	Gyakori	30 (9%)	0
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Musculoskeletalis fájdalom^*	Nagyon gyakori	164 (48%)	12 (3,5%)
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Fáradtság^*	Nagyon gyakori	147 (43%)	12 (3,5%)
Testtömegcsökkenés	Nagyon gyakori	134 (40%)	11 (3,2%)

Láz^*	Nagyon gyakori	113 (33%)	6 (1,8%)
Fájdalom^*	Nagyon gyakori	76 (22%)	7 (2,1%)
Oedema¹⁰	Nagyon gyakori	59 (17%)	0
Az injekció beadási helyén fellépő reakció¹¹	Nagyon gyakori	45 (13%)	0
Hidegrázás	Nagyon gyakori	39 (12%)	1 (0,3%)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Csökkent fibrinogénszint	Nagyon gyakori	52 (15%)	12 (3,5%)
aPTT-megnyúlás	Nagyon gyakori	49 (15%)	0
Transzamináz-emelkedés¹²	Nagyon gyakori	48 (14%)	12 (3,5%)
Emelkedett INR	Nagyon gyakori	47 (14%)	1 (0,3%)
Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint	Nagyon gyakori	36 (11%)	16 (4,7%)

A mellékhatásokat a MedDRA 24.0 verzió alkalmazásával kódolták.

‡ A CTCAE 4.03 verzió szerint a dysgeusia maximális toxicitási fokozata 2, és a szájszárazság maximális toxicitási fokozata 3.

* Csoportosított szakkifejezések

# Halálos kimenetelű esemény(eke)t tartalmaz.

1 A vérzés a következőket foglalja magában: kötőhártya-vérzés, orrvérzés, haematoma, haematuria, alsó gasztrointesztinális vérzés, periorbitális vérzés, petechiák, végbélvérzés, szubduralis haematoma és hüvelyi vérzés.

2 A hypogammaglobulinaemiába tartozik: a hypogammaglobulinaemia és/vagy az olyan betegek, akinél a talkvetamab-kezelés után a laboratóriumi IgG-szint alacsonyabb, mint 500 mg/dl.

3 Az encephalopathiába tartozik: az izgatottság, az amnesia, az aphasia, a bradyphrenia, a zavart állapot, a delirium, a dezorientáció, az encephalopathia, a hallucináció, a lethargia, a memória károsodás, a nyugtalanság, az alvászavar és a somnolentia.

4 A motoros dysfunctióba tartozik: a dysgraphia, a dysphonia, a járászavar, az izomspasmus, az izomgyengeség és a tremor.

5 A szenzoros neuropathiába tartozik: a dysaesthesia, a hypaesthesia, az oralis hypaesthesia, a neuralgia, a perifériás szenzoros neuropathia, az ishias és a vestibularis neuronitis.

6 A dyspnoéba tartozik az akut légzési elégtelenség, a dyspnoe, a terheléses dyspnoe, a légzési elégtelenség és a tachypnoe.

7 A dysgeusiába tartozik: az ageusia, a dysgeusia, a hypogeusia és az ízérzészavar.

8 A stomatitisbe tartozik: a cheilitis, a glossitis, a glossodynia, a szájüreg kifekélyesedése, az oralis discomfort, a szájnyálkahártya erythema, az oralis fájdalom, a stomatitis, a duzzadt nyelv, a nyelv discomfort, a nyelv erythema, a nyelv oedema és a nyelv kifekélyesedése.

9 A xerosisba tartozik: a száraz szem, a száraz bőr és a xerosis.

10 Az oedemába tartozik: a folyadékretenció, a gingiva duzzanat, a hypervolaemia, az ízületi duzzanat, az ajakduzzanat, az oedema, a perifériás oedema, a periorbitalis oedema, a perifériás vizenyő és a vizenyő.

11 Az injekció beadási helyén jelentkező reakcióba tartozik a discomfort az injekció beadási helyén, az erythema az injekció beadási

helyén, a vérzés az injekció beadási helyén, az gyulladás az injekció beadási helyén, a irritáció az injekció beadási helyén, a folt az injekció beadási helyén, a pruritus az injekció beadási helyén, a bőrkiütés az injekció beadási helyén és a reakció az injekció beadási helyén.

12 A transzamináz-emelkedés közé tartozik: az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint és az emelkedett transzaminázszint.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Citokinfelszabadulási szindróma

A MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339) CRS jelentkezett a betegek 77%-ánál. A legtöbb esemény 1. vagy 2. fokozatú volt, 3. fokozatú események a betegek 1,5%-ánál fordultak elő. A betegek 31%-ánál tapasztaltak egynél több CRS-eseményt. A legtöbb esemény a felépítő adagolási szakasz alatt fordult elő, a 0,01 mg/ttkg-os dózis (29%), a 0,06 mg/ttkg dózis (44%), a 0,3 mg/ttkg-os dózis (azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti [minden 2. heti] adagolást kaptak; 33%), vagy az első terápiás dózis (0,4 mg/ttkg [30%] vagy 0,8 mg/ttkg [12%]) után. A CRS események kevesebb mint 4%-a jelent meg az 5. héttől kezdődően. Minden esemény 1. fokozatú volt. A CRS megjelenésig eltelt medián időtartam 27 óra volt az utolsó dózist követően, az események 91%-a fordult elő az utolsó dózist követő 48 órán belül, és a medián időtartama 17 óra volt. A CRS kezelésére az esetek 39%-ánál tocilizumabot, 5%-ánál kortikoszteroidokat és 3,5%-ánál kortikoszteroidokkal kombinált tocilizumabot alkalmaztak. A CRS okozta jelek és tünetek közé tartozhatnak, a teljesség igénye nélkül a láz (76%), a hypotensio (15%), a hidegrázás (12%), a hypoxia (7%), a fejfájás (4,7%), a tachycardia (5%) és az emelkedett transzaminázszintek (glutamát-oxálacetát-transzamináz- [1,5%] és glutamát-piruvát-transzamináz-szint [0,9%]).

Neurológiai toxicitások

A MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339) neurológiai toxicitás eseményekről a TALVEY-t kapó betegek 29%-ánál számoltak be. A neurológiai toxicitási események 1. fokozatúak (17%),

2. fokozatúak (11%), 3. fokozatúak (2,3%) vagy 4. fokozatúak voltak (0,3%). A leggyakrabban jelentett neurológiai toxicitás esemény a fejfájás volt (9%).

Az ICANS-t csak a MonumenTAL-1 vizsgálat 2. fázisában gyűjtötték. A 2. fázisban a 265 beteg közül ICANS a betegek 9,8%-ánál (n=26) fordult elő. A legtöbb esemény 1. vagy 2. fokozatú volt, 3. és

4. fokozatú események a betegek 2,3%-ánál fordultak elő. Az ICANS leggyakoribb, jelentett klinikai manifesztációja a zavart állapot (3,8%), a dezorientáció (1,9%), a somnolentia (1,9%) és a csökkent tudatszint (1,9%) volt. A betegek 68%-ánál volt CRS-sel egyidejűleg (a CRS alatt vagy a megszűnését követő 7 napon belül). A betegek 3%-ánál tapasztaltak egynél több ICANS-eseményt. Emellett egy, halálos kimenetelű ICANS-eseményről számoltak be a MonumenTAL-1 vizsgálatban. A legtöbb betegnél ICANS-t a felépítő adagolási szakaszban, a 0,01 mg/ttkg-os dózis, a 0,06 mg/ttkg-os dózis vagy az első terápiás dózis (0,4 mg/ttkg és 0,8 mg/ttkg) után tapasztaltak (mindegyik 3%). Az ICANS megjelenésig eltelt medián időtartam 28 óra volt az utolsó dózist követően, az események 68%-a az utolsó dózist követő 48 órán belül kezdődött, az események 32%-a 48 óra elteltével következett be, és az ICANS medián időtartama 9 óra volt.

Oralis toxicitás

A MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339) a betegek 78%-ának volt 1. vagy 2. fokozatú eseménye, és

3. fokozatú esemény a betegek 2%-ánál fordult elő. Orális toxicitási eseményeket, köztük dysgeusiát, szájszárazságot, dysphagiát és a stomatitist jelentettek.

Súlyos fertőzések

A MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339) 3. fokozatú vagy 4. fokozatú fertőzések a betegek 19%-ánál fordultak elő. Halálos kimenetelű fertőzések a betegek 1,5%-ánál jelentek meg – COVID-19 pneumonia, gombasepsis, infekció és septicus shock. A leggyakrabban jelentett (≥ 2%), 3. vagy

4. fokozatú fertőzés a pneumonia volt. Lázas neutropeniát a betegek 1%-ánál figyeltek meg, és

1,2%-nál tapasztaltak súlyos lázas neutropeniát. A monitorozásra és kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.

Hypogammaglobulinaemia

A vizsgálat megkezdését követően, hypogammaglobulinaemiával összhangban lévő, 500 mg/dl-nél alacsonyabb IgG-értékekről a hetenkénti adagolási rendben 0,4 mg/ttkg talkvetamabbal kezelt betegek 64%-ánál, a kéthetenkénti adagolási rendben 0,8 mg/ttkg-mal kezelt betegek 66%-ánál, és a korábban T-sejt redirekciós terápiát kapott betegek 71%-ánál számoltak be (lásd 4.4 pont).

Bőrreakciók

A MonumenTAL-1 vizsgálatban (N=339) a bőrkiütéssel járó esetek többsége 1. vagy 2. fokozatú, és

3. fokozatú esemény a betegek 3,5%-ánál fordult elő. Az első terápiás dózistól a bőrkiütés megjelenésig eltelt medián időtartam 22 nap volt. A nem bőrkiütéssel járó cutan toxicitás többsége 1. vagy 2. fokozatú volt, 3. fokozatú pruritus a betegek 0,3%-ánál fordult elő. Körömbetegség a betegek 56%-ánál jelent meg, és 1. vagy 2. fokozatú volt. A kezelésre vonatkozó ajánlásokat lásd a

4.4 pontban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Jelek és tünetek

A talkvetamab maximális tolerált dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb kéthetente egyszer 1,2 mg/ttkg-os és havonkénti 1,6 mg/ttkg-os dózisokat alkalmaztak.

Kezelés

Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.

Farmakológiai tulajdonságok - TALVEY 2 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer-konjugátumok, ATC-kód: L01FX29

Hatásmechanizmus

A talkvetamab egy IgG4-PAA (immunglobulin G4 prolin, alanin, alanin) bispecifikus antitest, amelynek célpontja a GPRC5D fehérje, illetve a T-sejtek felszínén expresszálódó CD3-receptor.

A talkvetamab képes a CD3-expresszáló T-sejteket a GPRC5D-t expresszáló sejtek szoros közelségébe vonzani és ezzel elősegíteni a fokozott, T-sejtek által közvetített cytotoxicitást. Ez a

T-sejtek aktivációjához vezet, és indukálja a GPRC5D-t expresszáló sejtek ezt követő lysisét, amit a cytotoxicus T-sejtek szekretoros vesiculáiban tárolt performin és különböző granzimek szekréciójával mediál. Annak alapján, hogy minimális, vagy nem detektálható GPRC5D expressziót mutattak ki a

B-sejteken és a B-sejt prekurzorokon, a talkvetamab főképpen a myeloma multiplex sejteket célozza. Farmakodinámiás hatások

A talkvetamab-kezelés első hónapja alatt a T-sejtek aktivációját és redisztribúcióját, valamint a szérum cytokinek indukcióját figyelték meg.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A TALVEY monoterápia hatásosságát relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél egy egykaros, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (MonumenTAL-1) értékelték. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább három korábbi kezelést kaptak, köztük proteaszóma-inhibitort, egy immunmodulátor szert és egy anti-CD38 monoklonális antitestet. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik 3 hónapon belül T-sejt redirekciós terápiában részesültek, akiknek korábban bármilyen, T-sejt redirekciós terápiával összefüggő, 3. vagy magasabb fokozatú CRS-e volt, akiknek az elmúlt 6 hónapban allogén őssejt-transzplantációja volt, akiknek az elmúlt 3 hónapban autológ őssejt-transzplantációja volt, akiknek a megelőző 6 hónapban stroke-ja vagy görcsrohama volt. Továbbá kizáró okok voltak a központi idegrendszeri érintettség vagy a myeloma multiplex meningealis érintettségére utaló klinikai jelek, plazmasejtes leukaemia, POEMS (polyneuropathia, organomegalia, endocrinopathia, monoclonalis protein és bőrelváltozások) szindróma, primer könnyű lánc amyloidosis, aktív vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, kivéve: a vitiligo, gyógyult gyermekkori atopiás dermatitis, és olyan korábbi Basedow-kór, ami a klinikai tünetek és a laboratóriumi vizsgálatok alapján euthyreoid állapotban volt.

A betegek hetente 0,4 mg/ttkg TALVEY-t kaptak subcutan, hetente, két, felépítő dózis (0,01 és

0,06 mg/ttkg) után, a kezelés első hetében, vagy kéthetente (minden 2. héten) 0,8 mg/ttkg TALVEY-t kaptak, három, felépítő dózis (0,01, 0,06 és 0,3 mg/ttkg) után, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A betegeket a TALVEY felépítő adagolási szakasz minden egyes dózisa után monitorozás céljából legalább 48 órán át hospitalizálták.

A korábban T-sejt redirekciós terápiát nem kapott, hetente 0,4 mg/ttkg TALVEY-vel kezelt 143 beteg medián életkora 67 év volt (szélső értékek: 46–86 év), 55%-uk volt férfi, 90%-uk volt fehér bőrű, és 8%-uk volt fekete bőrű vagy afro-amerikai. A betegek korábban 5 kezelést kaptak (medián érték) (szélső értékek: 2–13), és a betegek 78%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt (ASCT). A betegek 94%-a volt refrakter az utolsó kezelésre, és 74%-uk volt refrakter egy proteaszóma-inhibitorra

(PI), immunmodulátor szerre és anti-CD38 antitestre. Abból a 132 betegből, akiknél a kiindulási citogenetikai adatok rendelkezésre álltak, magas kockázatú citogenetikai faktorok (t(4:14), t(14:16) és/vagy del(17p)) voltak jelen a betegek 31%-ánál. A betegek 23%-ának volt extramedulláris plasmocytomája.

A korábban T-sejt redirekciós terápiát nem kapott, kéthetenként (minden 2. héten) 0,8 mg/ttkg TALVEY-vel kezelt, 145 beteg medián életkora 67 év volt (szélső értékek: 38–84 év), 57%-uk volt férfi, 86%-uk volt fehér bőrű, és 6%-uk volt fekete bőrű vagy afro-amerikai. A betegek korábban

5 kezelést kaptak (medián érték) (szélső értékek: 2–17), és a betegek 79%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt (ASCT). A betegek 94%-a volt refrakter az utolsó kezelésre, és 69%-uk volt refrakter egy proteaszóma-inhibitorra, immunmodulátor szerre és anti-CD38 antitestre. Abból a

128 betegből, akiknél a kiindulási citogenetikai adatok rendelkezésre álltak, magas kockázatú citogenetikai faktorok (t(4:14), t(14:16) és/vagy del(17p)) voltak jelen a betegek 29%-ánál. A betegek 26%-ának volt extramedulláris plasmocytomája.

A hatásossági eredmények a teljes válaszadási arányon alapultak, amit egy független felülvizsgáló bizottság értékelése határozott meg, az IMWG (International Myeloma Working Group) kritériumai alapján. A követés medián időtartama a hetente 0,4 mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél 18,8 hónap volt. Becslések szerint a reszponderek 51,5%-ánál maradt fent a válaszreakció legalább 9 hónapig.

táblázat: Az MMY1001- (MonumenTAL-1-) vizsgálat hatásossági eredményei a hetente 0,4 mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél

	hetente 0,4 mg/ttkga (N=143)
Teljes válaszadási arány (ORR= sCR+CR+VGPR+PR)	106 (74,1%)
95%-os CI (%)	(66,1; 81,1)
Szigorú teljes remisszió (sCR)	23,8%
Teljes remisszió (CR)	9,8%
Nagyon jó részleges remisszió (VGPR)	25,9%
Részleges remisszió (PR)	14,7%
A válaszreakció időtartama (DOR)
A reszponderek száma	106
Medián DOR (95%-os CI) (hónap)	9,5 (6,7; 13,3)
Az első válaszreakcióig eltelt idő
A reszponderek száma	106
Medián (szélső értékek) (hónap)	1,2 (0,2; 10,9)
MRD negativitási aránya
MRD negativitási arány az összes kezelt betegnél, n (%)	44 (30,8%)
95%-os CI (%)	(23,3; 39,0)
MRD negativitási arány^b a CR-t vagy sCR-t elérő betegeknél
CR-t vagy jobbat elérő betegek száma	N=48
MRD negativitási arány, n (%)	26 (54,2%)
95%-os CI (%)	(39,2; 68,6)

CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség.

Meghatározása szerint az MRD negativitási arány azoknak a résztvevőknek az aránya, akik MRD negatív státuszt értek el (ami 10^-5) a kezdő dózis után bármely időpontban és a progresszív betegség (PD) vagy a későbbi, myeloma ellenes kezelés előtt.
Csak a CR/sCR elérését követő 3 hónapon belüli, a halálig/progresszióig/rákövetkező kezelésig (kizárólag) bekövetkező MRD értékelést (10 ^-5 vizsgálati küszöbérték) vették figyelembe.

A követés medián időtartama a kéthetenkénti 0,8 mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél 12,7 hónap volt. Becslések szerint a reszponderek 76,3%-ánál maradt fent a válaszreakció legalább 9 hónapig.

táblázat: Az MMY1001- (MonumenTAL-1-) vizsgálat hatásossági eredményei a kéthetenként (minden 2. héten) 0,8 mg/ttkg TALVEY-t kapó betegeknél

	0,8 mg/ttkg kéthetenként (minden 2. héten)a(N=145)
Teljes válaszadási arány (ORR= sCR+CR+VGPR+PR)	104 (71,7%)
95%-os CI (%)	(63,7; 78,9)
Szigorú teljes remisszió (sCR)	29,7%

Teljes remisszió (CR)	9,0%
Nagyon jó részleges remisszió (VGPR)	22,1%
Részleges remisszió (PR)	11,0%
A válaszreakció időtartama (DOR)
A reszponderek száma	104
Medián DOR (95%-os CI) (hónap)	NE (13,0; NE)
Az első válaszreakcióig eltelt idő
A reszponderek száma	104
Medián (szélső értékek) (hónap)	1,3 (0,2; 9,2)
MRD negativitási aránya
MRD negativitási arány az összes kezelt betegnél, n (%)	43 (29,7%)
95%-os CI (%)	(22,4; 37,8)
MRD negativitási arány^b a CR-t vagy sCR-t elérő betegeknél
CR-t vagy jobbat elérő betegek száma	N=56
MRD negativitási arány, n (%)	24 (42,9%)
95%-os CI (%)	(29,7; 56,8)

CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség; NE = nem becsülhető

Meghatározása szerint az MRD negativitási arány azoknak a résztvevőknek az aránya, akik MRD negatív státuszt értek el (ami 10^-5)

a kezdő dózis után bármely időpontban és a progresszív betegség (PD) vagy a későbbi, myeloma ellenes kezelés előtt.
Csak a CR/sCR elérését követő 3 hónapon belüli, a halálig/progresszióig/rákövetkező kezelésig (kizárólag) bekövetkező MRD értékelést (10^-5 vizsgálati küszöbérték) vették figyelembe.

A teljes remissziós ráta eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportokban, beleértve a korábbi kezelési vonalak számát, a vizsgálat megkezdésekre való refrakteritást és a vizsgálat megkezdésekor észlelt citogenetikai kockázatot.

Immunogenitás

A MonumenTAL-1 vizsgálatban 363, hetenként 0,4 mg/ttkg-os vagy kéthetenként (minden 2. héten) 0,8 mg/ttkg-os subcutan talkvetamab monoterápiával, előzetes T-sejt redirekciós terápiával vagy anélkül kezelt betegnél vizsgálták a talkvetamab elleni antitesteket. A hetenként 0,4 mg/ttkg-os vagy kéthetenként (minden 2. héten) 0,8 mg/ttkg-os kezelést követően a 363 beteg közül 130-nál (35,8%) alakultak ki talkvetamab-elleni antitestek. A talkvetamab elleni neutralizáló antitestek kezeléssel összefüggő megjelenésének előfordulási gyakorisága 18,2% (66/363) volt.

A talkvetamab elleni antitesteknek nem volt klinikailag jelentős hatása a talkvetamab farmakokinetikájára, biztonságosságára vagy hatásosságára.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TALVEY vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myeloma multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

Farmakokinetikai tulajdonságok

0,4 mg/ttkg, hetenkénti dózis

A talkvetamab megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott a subcutan alkalmazást követően, hetenkénti 0,005–0,8 mg/ttkg-os dózistartományban (ami a javasolt, 0,4 mg/ttkg hetenkénti dózis 0,0125–2,0-szerese). Az átlagos akkumulációs ráta a talkvetamab első és hetedik, hetenkénti 0,4 mg/ttkg-os dózisa között 3,9-szeres volt a Cmax, és 4,5-szeres volt az AUCtau esetén.

A talkvetamab javasolt, hetenkénti 0,4 mg/ttkg-os, 1. és 7. dózisa utáni farmakokinetikai paramétereket a 10. táblázat mutatja.

táblázat: A talkvetamab első és hetedik, javasolt (0,4 mg/ttkg-os) hetenkénti dózisa utáni farmakokinetikai paraméterek a relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a MonumenTAL-1 vizsgálatban

Farmakokinetikai paraméterek	1. dózis (0,4 mg/ttkg)	7. dózis (0,4 mg/ttkg)
Tmax (nap)	2,93 (0,98 – 7,75) (n=21)	2,01 (0,94 – 5,97) (n=13)
Cmax ng/ml	1568 ± 1185 (n=21)	3799 ± 2411 (n=13)
Ctrough (µg/ml)	178 ± 124 (n=19)	2548 ± 1308 (n=13)
AUCtau (µg•h/ml)	178 101± 130 802 (n=17)	607 297 ± 371 399 (n=10)

Tmax = A Cmax eléréséig eltelt idő; Cmax = Észlelt maximális szérum talkvetamab-koncentráció; Ctrough = A következő dózis előtt megfigyelt szérum talkvetamab-koncentráció; AUCtau = A koncentráció-idő görbe alatti terület a hetenkénti adagolási intervallum alatt. Az adatok bemutatása átlag ± standard deviáció fomájában történik, kivéve a Tmax-ot, ami medián érték (minimum-maximum).

0,8 mg/ttkg, kéthetenkénti dózis

A talkvetamab megközelítőleg a dózissal arányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutatott a subcutan alkalmazást követően, a kéthetenkénti 0,8 mg/ttkg–1,2 mg/ttkg-os dózistartományban (ami a javasolt, 0,8 mg/ttkg-os, kéthetenkénti dózis 1,0–1,5-szerese). Az átlagos akkumulációs ráta a talkvetamab első és ötödik, kéthetenkénti 0,8 mg/ttkg-os dózisa között 2,3-szeres volt a Cmax, és

2,2-szeres volt az AUCtau esetén.

A talkvetamab javasolt, kéthetenkénti 0,8 mg/ttkg-os, 1. és 5. dózisa utáni farmakokinetikai paramétereket a 11. táblázat mutatja.

táblázat: A talkvetamab első és ötödik, javasolt (0,8 mg/ttkg-os) kéthetenkénti (minden 2. heti) dózisa utáni farmakokinetikai paraméterek a relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a MonumenTAL-1 vizsgálatban

Farmakokinetikai paraméterek	1. dózis (0,8 mg/ttkg)	5. dózis (0,8 mg/ttkg)
Tmax (nap)	2,83 (1,68 – 13,98) (n=33)	2,85 (0,96 – 7,82) (n=19)
Cmax ng/ml	2507 ± 1568 (n=33)	4161 ± 2021 (n=19)
Ctrough (µg/ml)	597 ± 437 (n=32)	1831 ± 841 (n=17)
AUCtau (µg•h/ml)	675 764 ± 399 680 (n=28)	1 021 059 ± 383 417 (n=17)

Tmax = A Cmax eléréséig eltelt idő; Cmax = Észlelt maximális szérum talkvetamab-koncentráció; Ctrough = A következő dózis előtt megfigyelt szérum talkvetamab-koncentráció; AUCtau = A koncentráció-idő görbe alatti terület a kéthetenkénti adagolási intervallum alatt. Az adatok bemutatása átlag ± standard deviáció fomájában történik, kivéve a Tmax-ot, ami medián érték (minimum-maximum).

Felszívódás

A populációs farmakokinetikai modell alapján a talkvetamab biohasznosulásának típusos értéke – az intravénás adagoláshoz képest – 62% volt, amikor subcutan alkalmazták.

A 0,4 mg/ttkg-os hetenkénti adagolási rend mellett a talkvetamab medián (szélső értékek) Tmax-a az 1. és a 7. terápiás dózis után sorrendben 3 (1–8) nap és 2 (1–6) nap volt.

A 0,8 mg/ttkg-os, kéthetenkénti (minden 2. héti) adagolási rend mellett a talkvetamab medián (szélső értékek) Tmax-a az 1. és a 5. terápiás dózis után sorrendben 3 (2–14) nap és 3 (1–8) nap volt.

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai modell alapján a típusos eloszlási térfogat értéke 4,3 l volt (22% CV [variációs koefficiens]) a centrális kompartment, és 5,8 l (83% CV) volt a perifériás kompartment esetén.

Elimináció

A talkvetamab lineáris, időtől független, és időfüggő clearance-t egyaránt mutatott. A populációs farmakokinetikai modell és a sc. dózisokat kapó résztvevők (N=392) post-hoc paraméterei alapján a medián teljes clearance a kezelés elkezdésekor 1,64 l/nap, és dinamikus egyensúlyi állapotban

0,80 l/nap. Az időfüggő clearance a teljes clearance 48,8%-áért felelős a kezelés elkezdésekor, majd ezt követően, megközelítőleg a 16. hétre exponenciálisan, <5%-ra csökkent. A 16. héten a koncentráció-idő profil a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 90%-ra csökkenhet, mind a hetenkénti 0,4 mg/ttkg-os, mind a kéthetenkénti 0,8 mg/ttkg-os adagolási rend esetén. A terminális fázis medián felezési ideje 7,56 nap volt a kezelés elkezdésekor, és 12,2 nap a dinamikus egyensúlyi állapotban.

Különleges betegcsoportok

A farmakokinetikai analízisben 86% fehér bőrű (n=424), 9% fekete bőrű (n=43), 2,2% ázsiai (n=11) és 2,8% egyéb (n=14) rasszba tartozó beteg vett részt. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a rassznak vagy etnikai hovatartozásnak, a nemnek és a testtömegnek (szélső értékek: 40–143 kg) nem volt klinikailag jelentős hatása a talkvetamab farmakokinetikai tulajdonságaira.

Gyermekek és serdülők

A TALVEY farmakokinetikai tulajdonságait betöltött 18. éves és fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis eredményei azt mutatják, hogy az életkor (33–86 év) nem befolyásolta a talkvetamab farmakokinetikáját. Csak korlátozott mennyiségű adat állt rendelkezésre a

≥ 85 éves betegeknél (lásd 12. táblázat).

táblázat: A talkvetamab farmakokinetikai vizsgálataiban résztvevő idős betegek aránya

	Életkor 65-74 év (Idősebb betegek száma/teljes szám)	Életkor 75-84 év (Idősebb betegek száma/teljes szám)	Életkor 85+ év (Idősebb betegek száma/teljes szám)
Farmakokinetikai vizsgálatok	181/492	73/492	1/492

Vesekárosodás

A talkvetamabbal formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek.

A populációs farmakokinetikai analízisek eredményei azt mutatják, hogy az enyhe

(60 ml/perc ≤ abszolút glomerulus filtrációs ráta [GFR] <90 ml/perc) vagy a közepesen súlyos

(30 ml/perc ≤ abszolút GFR <60 ml/perc) vesekárosodás nem befolyásolta jelentősen a talkvetamab farmakokinetikáját. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok.

Májkárosodás

A talkvetamabbal formális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek.

Az NCI szerinti osztályozást használva, a populációs farmakokinetikai analízisek eredményei enyhe májkárosodásra utalnak (összbilirubinszint magasabb mint a normálérték felső határának (ULN) 1–1,5-szerese és bármilyen glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT) vagy az összbilirubin ≤ ULN

és a GOT > ULN), ami nem befolyásolta jelentősen a talkvetamab farmakokinetikáját. Korlátozott mennyiségű adat (n=2) áll rendelkezésre a közepesen súlyos, illetve nincsenek rendelkezésre álló adatok a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekről.

Gyógyszerészeti jellemzők - TALVEY 2 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

EDTA-dinátriumsó-dihidrát tömény ecetsav (E260) poliszorbát 20 (E432) nátrium-acetát-trihidrát szacharóz

injekcióhoz való víz

Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3 év

Előkészített fecskendő

A fecskendő kémiai és fizikai stabilitását felhasználásra kész állapotban 2 °C–8 °C-on akár 24 órán át, majd 15 °C–30 °C közötti hőmérsékleten legfeljebb további 24 órán át igazolták.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor felhasználásra kész állapotban a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de az normális esetben 2 °C–8 °C között sem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha az elkészítés ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. Meg kell semmisíteni, ha 24 óránál tovább kerül tárolásra hűtőszekrényben, vagy 24 óránál tovább van környezeti hőmérsékleten.

Az előkészített fecskendő fénytől védve tartandó!

Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

TALVEY 2 mg/ml oldatos injekció

3 mg talkvetamabot tartalmazó, 1,5 ml-es oldatos injekció, I. típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, világos zöld, lepattintható védőlappal.

1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. TALVEY 40 mg/ml oldatos injekció

40 mg talkvetamabot tartalmazó, 1 ml-es oldatos injekció, I. típusú üveg injekciós üvegben,

elasztomer dugóval és rollnizott alumínium kupakkal, ibolyaszínű, lepattintható védőlappal. 1 injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A TALVEY injekciós üvegek felhasználásra kész oldatos injekcióként kerülnek forgalomba, amit nem kell hígítani az alkalmazás előtt.

A terápiás dózis elérése érdekében a különböző koncentrációjú TALVEY injekciós üvegeket nem szabad kombinálni!

A TALVEY elkészítése és beadása során aszeptikus technikát kell alkalmazni. A TALVEY elkészítése

A TALVEY elkészítéséhez olvassa el az alábbi, referencia táblázatokat.

A 0,01 mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 2 mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 13. táblázatot.

táblázat: Injekciós térfogatok a felépítő adagolási szakasz 1. dózisához (0,01 mg/ttkg), a TALVEY 3 mg/1,5 ml-es (2 mg/ml-es) injekciós üveg felhasználásával

0,01 mg/ttkg-os dózis	Testtömeg (kg)	Összdózisa (mg)	Az injekció térfogata (ml)	Az injekciós üvegek száma(1 injekciós üveg = 1,5 ml)
	35 - 39	0,38	0,19	1
	40 - 45	0,42	0,21	1
	46 - 55	0,5	0,25	1
	56 - 65	0,6	0,3	1
	66 - 75	0,7	0,35	1
	76 - 85	0,8	0,4	1
	86 - 95	0,9	0,45	1
	96 - 105	1,0	0,5	1
	106 - 115	1,1	0,55	1
	116 - 125	1,2	0,6	1
	126 - 135	1,3	0,65	1
	136 - 145	1,4	0,7	1
	146 - 155	1,5	0,75	1
	156 - 160	1,6	0,8	1

a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.

A 0,06 mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 2 mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 14. táblázatot.

táblázat: Injekciós térfogatok a felépítő adagolási szakasz 2. dózisához (0,06 mg/ttkg), a TALVEY 3 mg/1,5 ml-es (2 mg/ml-es) injekciós üveg felhasználásával

0,06 mg/ttkg-os dózis	Testtömeg (kg)	Összdózisa (mg)	Az injekció térfogata (ml)	Az injekciós üvegek száma(1 injekciós üveg= 1,5 ml)
	35 - 39	2,2	1,1	1
	40 - 45	2,6	1,3	1
	46 - 55	3	1,5	1
	56 - 65	3,6	1,8	2
	66 - 75	4,2	2,1	2
	76 - 85	4,8	2,4	2
	86 - 95	5,4	2,7	2
	96 - 105	6	3	2
	106 - 115	6,6	3,3	3
	116 - 125	7,2	3,6	3
	126–135	7,8	3,9	3
	136–145	8,4	4,2	3
	146–155	9	4,5	3
	156–160	9,6	4,8	4

a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.

A 0,4 mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 40 mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 15. táblázatot.

táblázat: Injekciós térfogatok a felépítő adagolási szakasz 3. dózisához (0,4 mg/ttkg) és a terápiás szakaszhoz (0,4 mg/ttkg) hetenkénti adagolási rend esetén, a TALVEY 40 mg/ml-es injekciós üveg felhasználásával

0,4 mg/ttkg-os dózis	Testtömeg (kg)	Összdózisa (mg)	Az injekció térfogata (ml)	Az injekciós üvegek száma(1 injekciós üveg = 1,0 ml)
	35 - 39	14,8	0,37	1
	40 - 45	16	0,4	1
	46 - 55	20	0,5	1
	56 - 65	24	0,6	1
	66 - 75	28	0,7	1
	76 - 85	32	0,8	1
	86 - 95	36	0,9	1
	96 - 105	40	1	1
	106 - 115	44	1,1	2
	116 - 125	48	1,2	2
	126 - 135	52	1,3	2
	136 - 145	56	1,4	2
	146 - 155	60	1,5	2
	156 - 160	64	1,6	2

a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.

A 0,8 mg/ttkg-os dózishoz a beteg aktuális testtömegén alapuló összdózis, injekciós térfogat és szükséges injekciós üvegek számának meghatározásához a 40 mg/ml-es TALVEY injekciós üveg esetén használja a 16. táblázatot.

táblázat: Injekciós térfogatok a terápiás szakaszhoz (0,8 mg/ttkg) kéthetenkénti adagolási rend esetén, a TALVEY 40 mg/ml-es injekciós üveg felhasználásával

0,8 mg/ttkg-os dózis	Testtömeg (kg)	Összdózisa (mg)	Az injekció térfogata (ml)	Az injekciós üvegek száma(1 injekciós üveg = 1,0 ml)
	35 - 39	29,6	0,74	1
	40 - 45	34	0,85	1
	46 - 55	40	1	1
	56 - 65	48	1,2	2
	66 - 75	56	1,4	2
	76 - 85	64	1,6	2
	86 - 95	72	1,8	2
	96 - 105	80	2	2
	106 - 115	88	2,2	3
	116 - 125	96	2,4	3
	126 - 135	104	2,6	3
	136 - 145	112	2,8	3
	146 - 155	120	3	3
	156 - 160	128	3,2	4

a Az összdózist (mg) az injekció tárfogatának (ml) kerekített értéke alapján számítják ki.

Ellenőrizze, hogy a TALVEY oldatos injekció színtelen vagy világossárga. Ne alkalmazza, ha az oldat elszíneződött, zavaros, vagy ha látható részecskéket tartalmaz.
Vegye ki a megfelelő hatáserősségű TALVEY injekciós üveget a hűtőszekrényből (2 °C–8 °C), és hagyja a környezet hőmérsékletére melegedni (15 °C–30 °C) legalább 15 percig. Ne melegítse a TALVEY injekciós üveget semmilyen más módon.
Amint elérte a környezet hőmérsékletét, az összekeveréshez megközelítőleg 10 másodpercig óvatosan forgassa körbe-körbe az injekciós üveget. Ne rázza össze!
Egy felszívótű segítségével szívja fel a szükséges térfogatú TALVEY injekciót az injekciós üveg(ek)ből egy megfelelő méretű fecskendőbe.
- Egyetlen injekció térfogata sem haladhatja meg a 2,0 ml-t. A 2,0 ml-nél nagyobb szükséges dózisokat egyenlően ossza szét több fecskendőbe.
A TALVEY kompatibilis rozsdamentes acél injekciós tűkkel és polipropilén vagy polikarbonát fecskendőkkel.
A felszívótűt cserélje le egy megfelelő méretű injekciós tűre.
Ha az előkészített fecskendőt hűtőszekrényben tárolják, beadás előtt hagyja az oldatot környezeti hőmérsékletűre melegedni!
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.