TAMIFLU 6 MG/ML POR BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TAMIFLU 6 MG/ML
Az influenza kezelése
A Tamiflu az influenzára jellemző tüneteket mutató felnőttek és gyermekek, beleértve az időre született újszülötteket esetében javallott, ha a közösségben influenza vírus mutatható ki. A kezelés akkor hatékony, ha az első tünetek megjelenése után két napon belül elkezdik a kezelést.
Az influenza megelőzése
-
Az influenza post-expozíciós megelőzésére 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében, ha klinikailag diagnosztizált influenzás beteggel érintkeztek, amikor a közösségben influenza vírus mutatható ki.
-
A Tamiflu influenza prevencióra történő alkalmazásakor az eseteket egyénileg kell megítélni a körülmények és a védelmet igénylő populáció figyelembevételével. Kivételes esetben (pl. ha a vakcina vírus törzsei és a cirkuláló vírus nem felelnek meg egymásnak, illetve pandemia esetén), megfontolandó a szezonális prevenció 1 évesek, vagy ennél idősebbek esetében.
-
A Tamiflu 1 éves kor alatti csecsemőknél az influenza post-expozíciós prevenciójára javallt influenza pandémia kitörése esetén (lásd 5.2 pont).
A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni vakcinációt.
A vírus ellenes szerek használatát az influenza kezelésére és megelőzésére a hivatalos ajánlások alapján kell eldönteni. Az oszeltamivir kezelésre vagy megelőzésre történő alkalmazásának eldöntése előtt figyelembe kell venni az aktuálisan terjedő influenza vírus ismert tulajdonságait, az influenzavírus gyógyszerrel szembeni érzékenységéről rendelkezésre álló információkat minden szezonban, és a betegség különböző földrajzi térségekre és betegpopulációkra gyakorolt hatását (lásd 5.1 pont).
Adagolás
A Tamiflu szuszpenzió és a Tamiflu kemény kapszula bioekvivalens gyógyszerformák, a 75 mg-os dózis beadható
-
egy 75 mg-os kapszula formájában,
-
egy 30 mg-os kapszula és egy 45 mg-os kapszula formájában, vagy
-
a szuszpenzióból egy 30 mg-os és egy 45 mg-os dózis formájában.
Azok a felnőttek, serdülők és gyermekek (>40 kg), akik le tudják lenyelni a kapszulát, a megfelelő
Tamiflu dózist kapszula formájában kaphatják.
Kezelés
A kezelést, amint lehet, az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül el kell kezdeni.
Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek: az ajánlott orális dózis 75 mg oszeltamivir naponta kétszer, 5 napig (vagy 10 nap csökkent immunitású betegeknél).
Gyermekek és serdülők
Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: Az ajánlott Tamiflu 6 mg/ml szuszpenzió adagolása az alábbi táblázatban látható. A Tamiflu 30 mg-os és 45 mg-os kapszula adható, alternatív kezelésként a Tamiflu 6 mg/ml szuszpenzió ajánlott adagja helyett.
Az alábbi adagolás ajánlott testtömeg szerint csecsemőknek és 1 éves vagy az annál idősebb
gyermekeknek:
Testtömeg Ajánlott dózis 5 napig* Ajánlott dózis 10 napig* Csökkent immunitásúbetegeknek A felszívott belsőleges szuszpenziómennyisége 10 kg-15 kg 30 mg naponta kétszer 30 mg naponta kétszer 5 ml naponta kétszer 45 mg naponta kétszer 45 mg naponta kétszer 7,5 ml naponta kétszer 60 mg naponta kétszer 60 mg naponta kétszer 10 ml naponta kétszer 75 mg naponta kétszer 75 mg naponta kétszer 12,5 ml naponta kétszer -
15 kg-23 kg
-
23 kg-40 kg
-
40 kg
*Csökkent immunitású (1 éves vagy annál idősebb) betegeknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet.
A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és akik le tudják nyelni a kapszulát, kaphatják a felnőtt adagot, vagyis a 75 mg-os kapszulát naponta kétszer 5 napig, a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.
1 évesnél fiatalabb csecsemőknek: A javasolt terépiás dózis 0-12 hónapos csecsemőknek 3 mg/kg naponta kétszer. Farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján 0-12 hónapos csecsemőknél ez a dózis biztosítja azt az előanyag és aktív metabolit plazma-koncentrációt, ami a klinikai hatásosság és a biztonságossági profil tekintetében várhatóan hasonló az idősebb gyermekeknél és a felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 5.2 pont).
Egy 3 ml-es szájfecskendőt (0,1 ml-es beosztással) kell használni a 0-12 hónapos csecsemők részére, akik 1 ml és 3 ml közötti adagot igényelnek a Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítményből. A magasabb adagok kiméréséhez a 10 ml-es fecskendőt kell használni. A következő adagolási útmutató javasolt 1 éves kor alatti csecsemők részére:
Oszeltamivir adagolási táblázat 1 éves kor alatti gyermekeknek: 3 mg/kg naponta kétszer
Testtömeg* Ajánlott dózis 5 napig** Ajánlott dózis 10 napig** Csökkent immunitásúbetegeknek A felszívott belsőleges szuszpenzió mennyisége Használandó szájfecskendő mérete 3 kg 9 mg naponta kétszer 9 mg naponta kétszer 1,5 ml naponta kétszer 3 ml 3,5 kg 10,5 mg naponta kétszer 10,5 mg naponta kétszer 1,8 ml naponta kétszer 3 ml 4 kg 12 mg naponta kétszer 12 mg naponta kétszer 2,0 ml naponta kétszer 3 ml 4,5 kg 13.5 mg naponta kétszer 13.5 mg naponta kétszer 2,3 ml naponta kétszer 3 ml 5 kg 15 mg naponta kétszer 15 mg naponta kétszer 2,5 ml naponta kétszer 3 ml 5,5 kg 16,5 mg naponta kétszer 16,5 mg naponta kétszer 2,8 ml naponta kétszer 3 ml 6 kg 18 mg naponta kétszer 18 mg naponta kétszer 3,0 ml naponta kétszer 3 ml > 6 - 7 kg 21 mg naponta kétszer 21 mg naponta kétszer 3,5 ml naponta kétszer 10 ml > 7 - 8 kg 24 mg naponta kétszer 24 mg naponta kétszer 4,0 ml naponta kétszer 10 ml > 8 - 9 kg 27 mg naponta kétszer 27 mg naponta kétszer 4,5 ml naponta kétszer 10 ml > 9 - 10 kg 30 mg naponta kétszer 30 mg naponta kétszer 5,0 ml naponta kétszer 10 ml *A táblázat nem tartalmaz minden lehetséges testtömeg adatot erre a populációra.
**Csökkent immunitású (0-12 hónapos) csecsemőknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap. További információkért lásd a Különleges betegcsoportok, Csökkent immunitású betegek fejezetet.
A fenti életkor szerinti adagolási útmutató nem vonatkozik a koraszülött (fogantatástól számított 36 hétnél fiatalabb) csecsemőkre. Ezekre a betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, az éretlen fiziológiai folyamatok miatt számukra eltérő adagokra lehet szükség.
Prevenció
Influenzás beteggel történt érintkezés után
Serdülőknek (13-17 éveseknek) és felnőtteknek: az ajánlott dózis az influenza prevenciójára 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 10 napig. A kezelést amint lehet, meg kell kezdeni, az influenzás egyénnel történt érintkezést követő két napon belül.
Csecsemőknek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: A Tamiflu 30 mg-os és 45 mg-os kapszula áll rendelkezésre, alternatív kezelésként a Tamiflu 6 mg/ml szuszpenzió ajánlott adagja helyett.
Influenzás beteggel történt érintkezés után megelőzésre ajánlott Tamiflu adagolás:
Testtömeg Ajánlott dózis 10 napig Csökkent immunitású betegeknek Ajánlott dózis 10 napig A felszívott belsőleges szuszpenzió mennyisége 10 kg-15 kg 30 mg egyszer naponta 30 mg egyszer naponta 5 ml naponta egyszer >15 kg-23 kg 45 mg egyszer naponta 45 mg egyszer naponta 7,5 ml naponta egyszer >23 kg-40 kg 60 mg egyszer naponta 60 mg egyszer naponta 10 ml naponta egyszer >40 kg 75 mg egyszer naponta 75 mg egyszer naponta 12,5 ml naponta egyszer A 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek és akik le tudják nyelni a kapszulát, kaphatják prevenció céljából a 75 mg-os kapszulát is, naponta egyszer 10 napig a Tamiflu szuszpenzió ajánlott adagja helyett.
1 évesnél fiatalabb csecsemőknek: Influenza pandémia esetén tizenkét hónapnál fiatalabb csecsemőknek a prevencióra ajánlott adag a kezelésre alkalmazott napi adag fele. Ez az ajánlás egy évnél idősebb gyermekek és felnőttek klinikai adatain alapul, amelyek azt mutatják, hogy a kezelés során alkalmazott napi adag fele klinikailag hatékony az influenza megelőzésére (az expozíció szimulációra vonatkozóan lásd az 5.2 pontot).
Pandémia esetén egy 3 ml-es szájfecskendőt (0,1 ml-es beosztással) kell használni az 1 éves kor alatti gyermekek részére szükséges 1 ml és 3 ml közötti Tamiflu 6 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény adagolásához. A nagyobb dózisok kiméréséhez a 10 ml-es fecskendőt kell használni..
Az alábbi adagolás ajánlott 1 éves kor alatti csecsemőknek:
Oszeltamivir adagolási táblázat 1 éves kor alatti gyermekeknek: 3 mg/kg naponta egyszer
Testtömeg* Ajánlott dózis 10 napig Ajánlott dózis 10 napigCsökkent immunitású betegeknek A felszívott belsőleges szuszpenzió mennyisége Használand ószájfecskendőmérete 3 kg 9 mg naponta egyszer 9 mg naponta egyszer 1,5 ml naponta egyszer 3 ml 3,5 kg 10,5 mg naponta egyszer 10,5 mg naponta egyszer 1,8 ml naponta egyszer 3 ml 4 kg 12 mg naponta egyszer 12 mg naponta egyszer 2,0 ml naponta egyszer 3 ml 4,5 kg 13,5 mg naponta egyszer 13,5 mg naponta egyszer 2,3 ml naponta egyszer 3 ml 5 kg 15 mg naponta egyszer 15 mg naponta egyszer 2,5 ml naponta egyszer 3 ml 5,5 kg 16,5 mg naponta egyszer 16,5 mg naponta egyszer 2,8 ml naponta egyszer 3 ml 6 kg 18 mg naponta egyszer 18 mg naponta egyszer 3,0 ml naponta egyszer 3 ml > 6-7 kg 21 mg naponta egyszer 21 mg naponta egyszer 3,5 ml naponta egyszer 10 ml > 7-8 kg 24 mg naponta egyszer 24 mg naponta egyszer 4,0 ml naponta egyszer 10 ml > 8-9 kg 27 mg naponta egyszer 27 mg naponta egyszer 4,5 ml naponta egyszer 10 ml > 9-10 kg 30 mg naponta egyszer 30 mg naponta egyszer 5,0 ml naponta egyszer 10 ml *A táblázat nem tartalmaz minden lehetséges testtömeg adatot erre a populációra.
A fenti életkor szerinti adagolási útmutató nem vonatkozik a koraszülött (fogantatástól számított 36 hétnél fiatalabb) csecsemőkre. Ezekre a betegekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat, az éretlen fiziológiai folyamatok miatt számukra eltérő adagokra lehet szükség.
Prevenció influenza járvány ideje alatt
12 éves kor alatti gyermekeknél influenza járvány idején nem végeztek prevenciós vizsgálatokat. Az ajánlott dózis felnőtteknek és serdülőknek az influenza prevenciójára járvány idején 75 mg oszeltamivir naponta egyszer, 6 hétig (vagy 12 hétig csökkent immunitású betegeknél).
Speciális populációk
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges sem a terápiás sem a preventív dózis módosítása. Nem végeztek vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő gyermekeknél.
Vesekárosodás
Az influenza kezelése: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő (13-17 éves) betegeknél dózismódosítás szükséges. Az ajánlott adagolási séma az alábbi táblázatban található.
Kreatinin clearance Kezelésre ajánlott dózis >60 (ml/min) 75 mg naponta kétszer >30-60 (ml/min) 30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta kétszer >10-30 (ml/min) 30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer ≤10 (ml/min) Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat) Hemodializált betegek 30 mg, minden hemodialízis kezelést követően Peritoneális dializisben részesült betegek* 30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) egyszeri adagban * folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.
Az influenza prevenciója: Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és serdülő
(13-17 éves) beteg dózisát az alábbi adagolási séma szerint kell módosítani.
Kreatinin clearance Prevencióra ajánlott dózis >60 (ml/min) 75 mg naponta egyszer >30-60 (ml/min) 30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) naponta egyszer >10-30 (ml/min) 30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) minden második nap ≤10 (ml/min) Nem ajánlott (nem áll rendelkezésre adat) Hemodializált betegek 30 mg, minden második hemodialízis kezelést követően Peritoneális dializisben részesült betegek* 30 mg (szuszpenzió vagy kapszula) hetente egyszer * folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesült betegek vizsgálataiból származó adatok; az oszeltamivir-karboxilát clearance várhatóan magasabb az automatizált peritoneális dializis (APD) mód alkalmazásakor. Az APD kezelési mód CAPD-re váltható, amennyiben a nephrológus indokoltnak tartja.
Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (12 éves vagy annál fiatalabb) nem áll
rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni.
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved.
Csökkent immunitású betegek
Kezelés: az influenza kezelésre csökkent immunitású betegeknél a kezelés ajánlott időtartama 10 nap (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Nem szükséges a dózis módosítása. A kezelést az influenza tüneteinek megjelenését követő két napon belül minél előbb meg kell kezdeni.
Szezonális profilaxis: hosszabb időtartamú, szezonális profilaxis maximum 12 hetes alkalmazását értékelték csökkent immunitású betegeknél (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A csomagolásban az adagoláshoz egy 3 ml-es és egy 10 ml-es szájfecskendő található.
Ajánlatos a Tamiflu porból a belsőleges szuszpenziót még a gyógyszertárban elkészíttetni, mielőtt a
beteg a készítményt megkapja (lásd 6.6 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegség ellen hatásos. Nincs bizonyíték, hogy az oszeltamivir az influenza víruson kívül bármely más kórokozó által okozott betegségben hatásos lenne (lásd 5.1 pont).
A Tamiflu nem helyettesíti az influenza elleni védőoltást. A Tamiflu alkalmazása nem lehet hatással arra, hogy mérlegeljék az évente esedékes influenza elleni vakcináció szükségességét. Az influenza elleni védelem csak addig tart, amíg a Tamiflu-t adagolják. A Tamiflu-t csak akkor szabad az influenza kezelésére és prevenciójára alkalmazni, ha megbízható epidemiológiai adatok igazolják, hogy influenza vírus terjed a közösségben.
Kimutatták, hogy az aktuálisan terjedő influenza vírustörzsek oszeltamivir érzékenysége nagymértékben változó (lásd 5.1 pont). Ezért a felíró orvosnak, amikor a Tamiflu alkalmazásáról dönt, figyelembe kell vennie az aktuálisan terjedő influenza vírusok oszeltamivir érzékenységéről rendelkezésre álló legfrissebb információkat.
Súlyos társbetegség
Nincs információ az oszeltamivir biztonságosságáról és hatásosságáról olyan súlyos és bizonytalan kimenetelű, más természetű betegségben szenvedő betegek esetében, akiknél fennállhat a hospitalizáció szükségessége.
Csökkent immunitású betegek
Az oszeltamivir kezelés vagy profilaxis hatásossága csökkent immunitású betegeknél nem
egyértelműen bizonyított. (lásd 5.1 pont).
Szív- / tüdőbetegség
Az oszeltamivir hatásosságát nem ismerjük krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében. Ebben a populációban nincs különbség a komplikációk előfordulási gyakoriságában a kezelt és placebo csoport között (lásd 5.1 pont).
Gyermekek
Jelenleg nem áll rendelkezésre adat, amely alapján koraszülött csecsemőkre (<36 hetes fogantatástól számított kor) vonatkozó adagolási ajánlásokat lehetne adni.
Súlyos vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő serdülők (13-17 éves) és felnőtt betegek esetében mind a terápiás,
mind a preventív dózist módosítani kell. Vesekárosodásban szenvedő csecsemőknél és gyermeknél (1 éves vagy annál idősebb) nem áll rendelkezésre elegendő klinikai adat ahhoz, hogy bármilyen adagolási javaslatot lehessen adni (lásd a 4.2 és 5.2 pont).
Neuropszichiátriai események
Influenzás betegek, különösen gyermekek és serdülők Tamiflu-kezelése során neuropszichiátriai eseményeket jelentettek. Ilyen eseményeket oszeltamivirrel nem kezelt influenzás betegeknél is tapasztaltak. A betegeknél gondosan figyelni kell a viselkedés megváltozását, és a kezelés folytatásáról minden betegnél az előny-kockázat alapos értékelése alapján kell dönteni (lásd 4.8 pont).
Segédanyagok
Ez a készítmény szorbitot tartalmaz. Az öröklött fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem
szedhetik ezt a gyógyszert.
A szorbit gyomor-bélrendszeri diszkomfort érzést és enyhe hasmenést okozhat.
Ez a készítmény nátrium-benzoátot tartalmaz. A nátrium-benzoát (E211) fokozhatja a sárgaságot újszülötteknél (4 hetes korig).
Az oszeltamivir farmakokinetikai tulajdonságai, mint pl. a kismértékű fehérjekötődés és a CYP450 és glükuronidáz rendszertől független metabolizmus (lásd 5.2 pont) azt sugallják, hogy ezen mechanizmusok révén nem jön létre klinikailag jelentős kölcsönhatás.
Probenecid
Normális vesefunkciójú betegek esetében probeneciddel történő együttadás esetén nem kell dózist módosítani. A probeneciddel - mely hatásosan gátolja a renális tubuláris szekréció anionos útját - együttadva az oszeltamivir aktív metabolitjának vérszintje kb. kétszeresére emelkedik.
Amoxicillin
Az oszeltamivir nem lép kinetikai kölcsönhatásba az ugyanezen úton eliminálódó amoxicillinnel, tehát
a vele azonos úton eliminálódó gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás nem jelentős.
Renális elimináció
Olyan klinikailag fontos gyógyszerkölcsönhatás nem valószínű, mely kiterjed a renális tubuláris szekréció iránt kompetícióra is. Ez legtöbb ilyen anyag ismert biztonsági tartományának, az aktív metabolit eliminációs jellemzőinek (glomerulus filtráció és anionos tubuláris szekréció), és ezen utak exkréciós kapacitásának köszönhető. Azonban gondosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel az oszeltamivirt, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyek ugyanúgy ürülnek, mint az oszeltamivir és terápiás szélességük szűk (pl. klórpropamid, metotrexát, fenilbutazon).
További információ
Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást az oszeltamivir vagy aktív metabolitja, és az együtt adott paracetamol, acetilszalicilsav, cimetidin vagy antacidok (magnézium- és
alumínium-hidroxid, és kalcium-karbonát), rimantadin vagy warfarin között (warfarinnal stabilan kezelt nem influenzás betegeknél).
Terhesség
Az influenza összefüggésben van a nemkívánatos terhességi és magzati kimenetelekkel, a súlyos veleszületett rendellenességek kockázatával, beleértve a veleszületett szívrendellenességet. Az oszeltamivír expozíciónak kitett terhes nőkre vonatkozó forgalomba hozatal utáni jelentésekből és obszervációs vizsgálatokból származó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 kimenetel, az első trimeszterben történő expozícióval) nem utal oszeltamivir által okozott rendellenességre vagy foetalis/neonatalis toxicitásra.
Habár, egy obszervációs vizsgálatban, a súlyos veleszületett rendellenességek kockáza összességében nem emelkedett, a születés utáni 12 hónapon belül diagnosztizált súlyos veleszületett szívrendellenességre vonatkozó adatok nem voltak meggyőzőek. Ebben a vizsgálatban az első trimeszterben történt oszeltamivir expozíciót követően a súlyos veleszületett szívelégtelenségek
aránya 1,76% volt (397 terhességből 7 újszülött), összehasonlítva az expozícióban nem részesült általános populációra vonatkozó 1,01%-os aránnyal (esélyhányados 1,75; 95%-os konfidencia intervallum 0,51-5,98). Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem egyértelmű,a vizsgálat korlátozott statisztikai ereje miatt. Ezenkívül ez a vizsgálat túlzottan kicsi volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességek egyes típusairól megbízható értékelést adjon, ráadásul az oszeltamivir expozíciónak kitett nők csoportja nem teljesen összehasonlítható az oszeltamivir expozícióban nem részesült nők csoportjával, különös tekintettel arra, hogy az influenza fertőzésen átestek-e vagy sem.
Állatokon végzett kísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont).
A Tamiflu alkalmazása megfontolható terhesség során amennyiben szükséges a kezelés, figyelembe véve a rendelkezésre álló, a kezelés biztonságosságára és előnyeire vonatkozó információkat (a terhes nőkre vonatkozó előnyök tekintetében lásd 5.1 pont „Az influenza kezelése terhes nők esetében” című részt), valamint az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitását.
Szoptatás
Az oszeltamivir és aktív metabolitja bekerül a szoptató patkányok tejébe. Nagyon kevés információ áll rendelkezésre oszeltamivirt szedő anyák által szoptatott csecsemőkről és az oszeltamivir anyatejbe való kiválasztásáról. A korlátozott számú adat azt mutatta, hogy az oszeltamivir és aktív metabolitja az anyatejben alacsony szinten kimutatható, amely a csecsemőknél szubterápiás dózist eredményez. A fenti információknak, illetve az aktuálisan terjedő influenza vírustörzs patogenitásának és a szoptató nő egészségi állapotának ismeretében az oszeltamivir alkalmazása mérlegelhető, ha az egyértelmű előnyöket biztosít a szoptató anyák számára.
Termékenység
A preklinikai adatok nem igazolták, hogy a Tamiflu hatással van a női vagy férfi termékenységre (lásd
5.3 pont).
A Tamiflu nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Biztonságossági profil összefoglalása
A Tamiflu teljes biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokon alapul, amelyekben
6049 felnőtt/serdülő és 1473 gyermek az influenza kezelésére, illetve 3990 felnőtt/serdülő és
253 gyermek, az influenza megelőzésére kapott Tamiflut vagy placebót/kezelésben nem részesült. Továbbá 245 csökkent immunitású beteg (beleértve 7 serdülő és 39 gyermek) kapott Tamiflu-t az influenza kezelésére és 475, csökkent immunitású beteg (köztük 18 gyermek, akik közül 10 Tamiflu-t és 8 placebót) kapott Tamiflut vagy placebót az influenza megelőzésére.
Felnőttek/serdülők esetében a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a terápiás vizsgálatok során az émelygés és hányás, a prevenciós vizsgálatok során az émelygés volt. Ezen mellékhatások többsége egyetlen alkalommal fordult elő az első vagy a második kezelési napon, és 1-2 napon belül spontán megszüntek. Gyermekeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányás volt. A betegek többségénél ezen mellékhatások nem vezettek a Tamiflu-kezelés megszakításához.
Az oszeltamivir forgalomba hozatalát követően.a következő súlyos ritka mellékhatásokat jelentették: anafilaxiás és anafilaktoid reakciók, májbetegségek (fulminans hepatitis, májfunkciós zavar és sárgaság), angioneuroticus oedema, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, gastrointestinalis vérzés és neuropszichiátriai események (lásd 4.4 pont neuropszichiátriai események).
Mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (≥1/10 ), gyakori (≥1/100- <1/10), nem gyakori (≥1/1000- <1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000) és
nagyon ritka (<1/10 000). A táblázatban a mellékhatások megfelelő kategóriába történő besorolása a
klinikai vizsgálatokból származó összesített analízisek alapján történik.
Az influenza kezelése és prevenciója felnőttek és serdülők esetén:
A felnőtteknél/serdülőknél a terápiás és prevenciós vizsgálatok során az ajánlott dózis mellett (kezelésre 75 mg naponta kétszer, 5 napig és prevencióra 75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) észlelt leggyakoribb mellékhatások az 1. táblázatban találhatóak.
Azoknál a betegeknél, akik a Tamiflu-t az ajánlott dózisban kapták prevencióra (75 mg naponta egyszer legfeljebb 6 hétig) a jelentett biztonságossági profil minőségileg hasonló volt a terápiás vizsgálatoknál tapasztaltakhoz, a prevenciós vizsgálatokban alkalmazott hosszabb adagolás ellenére is.
-
táblázat Tamiflu-val végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatal utáni követés során észlelt mellékhatások felnőtteken és serdülőkön
Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazita fertőzések bronchitis, herpes simplex, nasopharyngitis, felső légúti fertőzések,sinusitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakció anafilaxiás reakciók, anafilaktoid reakciók Pszichiátriai kórképek agitáció, szokatlan viselkedés, szorongás, zavartság, téveszmék, delirium, hallucináció, rémálmok,önkárosítás Idegrendszeribetegségek és tünetek fejfájás álmatlanság tudatszintmegváltozása, convulsio Szembetegségek és szemészetitünetek látászavar Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek szívritmuszavar Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek köhögés, torokfájás, orrfolyás Szervrendszer Mellékhatások a gyakoriságuk szerint Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Emésztő- rendszeri betegségek és tünetek émelygés hányás,hasi fájdalom (beleértve a felhasi fájdalmat is), dyspepsia gastrointestinalis vérzés, haemorrhagiás colitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májenzim- emelkedés fulminans hepatitis, májelégtelenség, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ekcéma, dermatitis, kiütés, urticaria angioneuroticus oedema, erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma, toxicus epidermalisnecrolysis Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók fájdalom, szédülés (beleértve a vertigót is), fáradtság, láz,végtagfájdalom Az influenza kezelése és prevenciója gyermekek esetében:
Összesen 1473 gyermek (köztük egyébként egészséges, 1-12 éves gyermek és 6-12 éves, asztmás gyermek) vett részt klinikai vizsgálatokban, ahol az oszeltamivirt az influenza kezelésére adták.
Közülük 851 gyermeket kezeltek oszeltamivir szuszpenzióval. Összesen 158 gyermek kapta a Tamiflu ajánlott dózisát naponta egyszer egy expozíció utáni, egy háztartásban élők között végzett prevenciós vizsgálatban (n = 99) egy 6 hetes gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 49) és egy 12 hetes, csökkent immunitású betegeken végzett gyermekgyógyászati szezonális prevenciós vizsgálatban (n = 10).
A 2. táblázat a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatásokat mutatja.
-
táblázat Tamiflu-val gyermekeken végzett, az influenza kezelésére és prevenciójára vonatkozó klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások (életkor/testtömeg szerinti adagolás [napi egyszer 30 mg-tól 75 mg-ig]
| Szervrendszer | Mellékhatások a gyakoriságuk szerint | |||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | otitis media | |||
| Idegrendszeribetegségek és tünetek | fejfájás | |||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | conjunctivitis (beleértve a vörös szemeket, szemváladékozást és szemfájdalmat is) | |||
| A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei | fülfájás | dobhártyarendellenesség | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek | köhögés, orrdugulás | orrfolyás | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hányás | hasi fájdalom (beleértve a felhasi fájdalmatis), dyspepsia, hányinger | ||
| A bőr és a bőralatti szövet betegségei éstünetei | dermatitis (beleértve az allergiás és atopiás dermatitist is) | |||
Kiválasztott mellékhatások leírása:
Pszichiátriai kórképek és idegrendszeri betegségek és tünetek
Az influenza különböző neurológiai és magatartási tünetekkel társulhat, beleértve olyan eseményeket is, mint pl. hallucinációk, delírium és viselkedési zavarok, amelyek néhány esetben fatális kimenetelűek lehetnek. Ezek az események megjelenhetnek encephalitis vagy encephalopathia formájában, de jelentkezhetnek nyilvánvaló súlyos betegség nélkül is.
A forgalomba hozatalt követően Tamiflut kapott influenzás betegeknél convulsióról és delíriumról számoltak be (beleértve olyan tüneteket mint pl. a tudatszint megváltozása, zavartság, viselkedési zavarok, téveszmék, hallucinációk, nyugtalanság, szorongás, rémálmok), amelyek nagyon ritkán a beteg saját maga által okozott sérüléséhez vagy fatális kimentelhez vezettek. Ezeket az eseményeket elsősorban gyermek- és kamaszkorú betegek esetében jelentették, gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. A Tamiflu szerepe ezekben az eseményekben nem ismert. Hasonló
neuropszichiátriai eseményekről olyan influenzás betegek esetében is beszámoltak, akik nem szedtek
Tamiflu-t.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Hepatobiliáris rendszer betegségei, beleértve a hepatitist és az emelkedett májenzimszinteket az influenza-szerű betegségben szenvedőknél. Ezek között előfordul fatális kimentelű fulmináns hepatitis/májelégtelenség is.
További speciális populációk
Gyermekek (1 éves kor alatti csecsemők)
Az oszeltamivir terápia farmakokinetikai, farmakodinámiai és biztonságossági profilját két vizsgálatban írták le, melyeket 135, influenza fertőzött 1 éves kor alatti csecsemőn végeztek. A biztonságossági profil hasonló volt az életkori csoportok között, a hányás, a hasmenés és a pelenkakiütés voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások (lásd 5.2 pont). Nem áll elegendő adat rendelkezésre olyan csecsemőkre vonatkozóan, akiknek a fogantatástól számított kora kevesebb mint 36 hét.
Az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél az influenza kezelésére alkalmazott oszeltamivir prospektív és retrospektív obszervációs vizsgálataiból (ezekben összesen több mint 2400, ebbe a korcsoportba tartozó csecsemő vett részt), az epidemiológiai adatbázis-kutatásokból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó biztonságossági információk azt mutatják, hogy az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél tapasztalt biztonságossági profil hasonló az egy éves vagy az annál idősebb gyermekeknél megállapított biztonságossági profilhoz.
Idősek és krónikus szívbetegségben és/vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek
Influenza kezelési vizsgálatokba bevont populáció egyébként egészséges felnőttekből/serdülőkből és fokozott kockázatnak kitett betegekből állt (olyan betegek, akiknél nagyobb az influenza szövődmények kialakulásának kockázata, pl. idősek és krónikus szívbetegségben vagy tüdőbetegségben szenvedő betegek). Általánosságban, a fokozott kockázatnak kitett betegeknél észlelt mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egészséges fiatal felnőttekéhez.
Csökkent immunitású betegek
Két vizsgálatban értékelték az influenza kezelést csökkent immunitású betegeknél, amelyekben a betegek szokásos dózisú vagy magas dóziú (kétszeres vagy háromszoros dózis) Tamiflu-kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont). A Tamiflu ezekben a klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilja azonos volt azzal, amelyet korábbi klinikai vizsgálatokban figyeltek meg, amelyekben a Tamiflu-t influenza kezelésére alkalmazták valamennyi korcsoportban nem csökkent immunitású betegeknél (másképpen egészséges betegek vagy „kockázatnak kitett betegek” [pl. azok, akik légzési és/vagy kardiális társbetegségben szenvedtek]). A leggyakoribb mellékhatás, amelyet csökkent immunitású gyermekeknél jelentettek, a hányás (28%) volt.
Egy 12-hetes, 475 csökkent immunitású beteggel, köztük 18, 1-től 12 éves korú gyermekkel végzett profilaktikus vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profil 238 betegnél, akik oszeltamivirt kaptak, azonos volt a Tamiflu korábbi, profilaktikus klinikai vizsgálataiban tapasztaltakkal.
Fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekek
Általánosságban, a fennálló asthma bronchialéban szenvedő gyermekeknél a mellékhatásprofil minőségileg hasonló volt az egyébként egészséges gyermeknél tapasztalt mellékhatásprofilhoz.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül*.
Tamiflu túladagolási esetekről szóló bejelentések érkeztek klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően. A túladagolásról szóló jelentések többségében nemkívánatos eseményt nem jelentettek.
A túladagolást követően jelentett nemkívánatos események fajtája és megoszlása hasonló volt azokhoz, amelyeket a Tamiflu terápiás adagjainál észleltek, és a 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások c. pontban kerültek feltüntetésre.
Specifikus antidotum nincs. Gyermekek
Gyermekeknél gyakrabban jelentettek túladagolást, mint felnőtteknél és serdülőknél. Óvatosan kell eljárni a Tamiflu belsőleges szuszpenzió elkészítésekor és a Tamiflu készítmények gyermekeknél történő alkalmazásakor.
Farmakológiai tulajdonságok - TAMIFLU 6 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek, neuraminidase inhibitorok ATC kód: J05A H02
Az oszeltamivir-foszfát az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) előanyaga (prodrug). Az aktív metabolit az influenza vírus neuraminidáz-enzimeinek szelektív gátlója, mely enzimek a virion felszínén található glikoproteinek. A vírus neuraminidáz enzim szükséges mind a vírus nem-fertőzött sejtbe történő behatolásához, mind az újonnan keletkezett vírus részecskék fertőzött sejtekből történő kiszabadulásához és a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben.
Az oszeltamivir-karboxilát gátolja mind az influenza A mind az influenza B neuraminidáz enzimeit in vitro. Az oszeltamivirfoszfát gátolja az influenzavírus fertőzést és replikációt in vitro. Az orálisan adott oszeltamivir gátolja az influenza A és B vírus replikációját és patogenitását in vivo, állatokon kísérletesen előidézett influenza-fertőzésben, olyan vérszint mellett, amelyet emberben naponta kétszer adott 75 mg oszeltamivirrel érnek el.
Az oszeltamivir influenza A és B elleni antivirális aktivitását igazolja az egészséges önkénteseken
kísérletesen előidézett influenza elleni hatás.
Az oszeltamivirre vonatkozó neuraminidáz enzim IC50 értékek klinikailag izolált influenza A esetében 0,1 nM és 1,3 nM közé estek, influenza B esetében pedig az érték 2,6 nM volt. Az influenza B-re vonatkozóan magasabb medián IC50 értékeket (8,5 nM-ig terjedően) figyeltek meg a publikált vizsgálatokban.
Klinikai vizsgálatok
Az influenza-fertőzés kezelése
Ez a javallat a természetesen előforduló influenzás megbetegedések esetén végzett klinikai vizsgálatokon alapul, amelyeket elsősorban az influenza A vírus okozott. Az oszeltamivir csak az influenza vírus által okozott betegségek ellen hatásos. A statisztikai analízisek ezért csak az influenzával fertőzött egyénekre vonatkoznak. Az összesített kezelt vizsgálati populációban, mely magába foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív egyéneket (ITT), a primer hatékonyság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. Az összesített kezelt vizsgálati populációban az influenza-fertőzést a bevont betegek 67%ánál (46%-74%) igazolták. Az idős betegek 64%-a volt influenzapozitív. A krónikus szív és/vagy respirációs betegségben szenvedők közül 62%-a volt influenza-pozitív. Az összes III fázisú vizsgálatba kizárólag a helyi lakosság körében terjedő influenza idején vontak be betegeket.
Felnőttek és 13 éves vagy ennél idősebb serdülők: a betegeket akkor vonták be a vizsgálatokba, ha a tünetek megjelenését követő 36 órán belül jelentkeztek, ≥37,8°C lázuk volt, melyet legalább egy légzőrendszeri tünet (köhögés, nasalis tünet vagy torokfájás) és legalább egy szisztémás tünet (myalgia, hidegrázás / izzadás, gyengeség, fáradtság, vagy fejfájás) kísért. A kezelési vizsgálatba bevont, napi kétszer 75 mg oszeltamivirrel 5 napig kezelt, influenzapozitív felnőttek és serdülők (N =2413) összesített analízise szerint, az influenza betegség medián időtartama kb. egy nappal
csökkent a placebo csoportban észlelt 5,2 napról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0-4,4 nap; p ≤0,0001).
Azoknak a személyeknek az aránya, akikben specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) fejlődtek ki, és antibiotikum kezelést kaptak, a placebo csoportban észlelt 12,7%ról (135/1063) 8,6%-ra (116/1350) csökkent az oszeltamivirrel kezelt populációban (p =0,0012).
Az influenza kezelése nagy rizikójú populáción: az influenza betegség medián időtartama idős betegek (≥65 év) és krónikus szív és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő betegek esetében, akiket naponta kétszer 75 mg oszeltamivirrel kezeltek 5 napig, nem csökkent szignifikánsan. A láz összesített időtartama egy nappal csökkent az oszeltamivirrel kezelt csoportban. Az influenzapozitív idősekben az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt specifikus alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) előfordulási gyakoriságát, a placebo csoportban észlelt 19%ról (52/268) 12%-ra (29/250), az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p= 0,0156).
Az influenzapozitív, krónikus szív és / vagy légúti betegségben szenvedő betegeken az antibiotikumokkal kezelt, alsólégúti komplikációk (főleg bronchitis) összesített előfordulási gyakorisága 17% (22/133) volt a placebo csoportban és 14% (16/118) az oszeltamivirrel kezelt csoportban (p =0,5976).
Az influenza kezelése terhes nők esetében: Az oszeltamivir alkalmazásával terhes nők esetében kontrollált klinikai vizsgálatokat nem végeztek; azonban a forgalomba hozatalt követő és retrospektív obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják az alacsonyabb morbiditás/ mortalitás szempontjából ebben a betegcsoportban. A farmakokinetikai elemzések eredményei az aktív metabolit alacsonyabb expozícióját mutatják, ennek ellenére terhes nőknél az influenza kezelése vagy megelőzése esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2. pont, Farmakokinetika, Speciális populációk).
Az influenza kezelése gyermekek esetében: egy vizsgálatban, melyet egyébként egészséges
(65% influenza-pozitív), 1 - 12 éves gyermekeken (átlag életkor 5,3 év) végeztek, akiknek lázuk volt (≥37,8°C), valamint vagy köhögtek vagy náthájuk volt, az influenza-pozitív betegek 67%-ának influenza A fertőzése, 33%nak influenza B fertőzése volt. Az oszeltamivir kezelés, melyet a tünetek fellépése után 48 órán belül elkezdtek, szignifikánsan, 1,5 nappal (95% CI 0,6-2,2 nap; p <0,0001) csökkentette a gyógyulásig eltelt időt (vagyis a normális egészségi állapot és aktivitás visszatért, a láz, köhögés és nátha megszűnt) a placebohoz hasonlítva. Az oszeltamivir csökkentette az akut otitis media előfordulását, a placebo csoportban észlelt 26,5%-ról (53/200), 16%-ra (29/183) az oszeltamivirrel kezelt gyermekek esetében (p = 0,013).
Egy második vizsgálatot is végeztek 334 asthmás gyermeken (6-12 évesek), akik közül 53,6% volt influenzapozitív. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6. napra (a kezelés utolsó napja) a FEV1 10,8%-kal emelkedett az oszeltamivir csoportban, míg a placebo csoportban 4,7%-ra (p =0,0148).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjánál halasztást engedélyez a Tamiflu vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az 1 év alatti csecsemőkre vonatkozó javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak
extrapolációján, az ajánlott adagolás pedig farmakokinetikai modellezés adatain alapul (lásd 5.2 pont).
Az influenza B fertőzés kezelése: az influenza-pozitív populációban összesen 15%-nak volt influenza B fertőzése, az egyes vizsgálatokban ez az arány 1 és 33% közé esett. A betegség medián időtartama az influenza Bvel fertőzött betegek esetében nem különbözött szignifikánsan az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai között. Az influenza Bvel fertőzött 504 beteg összes vizsgálatból származó adatait összesítve értékelték. Az oszeltamivir az összes tünet megszűntéig eltelt időt 0,7 nappal (95% CI
0,1-1,6 nap; p =0,022), a láz időtartamát (≥37,8°C) a köhögést és náthát egy nappal (95% CI 0,4-1,7 nap; p <0,001) csökkentette, placebóhoz hasonlítva.
Az influenza kezelése csökkent immunitású betegeknél: Egy randomizált, kettős vak vizsgálat, amelyet az oszeltamivir biztonságosságának értékelésére és a rezisztens influenza vírus kialakulására kifejtett hatásának jellemzésére végeztek (elsődleges elemzés) influenzával fertőzött, csökkent immunitású betegekkel, beleértve 151 felnőttet, 7 serdülőt és 9 gyermeket akiknél az oszeltamivir hatásosságát értékelték (másodlagos elemzés, nem elegendő a vizsgálat statisztikai ereje). A vizsgálatba bevontak szolid szervtlanszplantáción [SOT], vérképző őssejt transzplantáción [HSCT] átesett betegeket, olyan HIV-pozitív betegeket, akiknek a CD4+ sejtszám értékük <500 sejt/mm3, szisztémás immunszuppresszív terápiában részesülő betegeket, és malignus hematológiai betegségben szenvedő betegeket. Ezeket a betegeket a tünetek megjelenésétől számított 96 órán belül randomizálták a
10 napig tartó kezelésre. A kezelési sémák a következők voltak: oszeltamivir a szokásos dózisban (75 mg vagy a testtömeg alapján módosított dózis gyermekeknél) naponta kétszer (73 felnőtt,
4 serdülő és 4 gyermek) vagy oszeltamivir kétszeres dózisban (150 mg vagy a testtömeg alapján módosított dózis gyermekeknél) naponta kétszer (78 felnőtt, 3 serdülő és 5 gyermek).
Felnőtteknél és serdülőknél a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (TTRS) hasonló volt a szokásos dózisban részesülő csoportban (103,4 óra [95%-os CI 75,4-122,7]) és a kétszeres dózisban részesülő csoportban (107,2 óra [95%-os CI 63,9-140,0]). Gyermekeknél a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (TTRS) változó volt és értelmezését a minta kis mérete korlátozza. A másodlagos fertőzésben szenvedő felnőtt betegek aránya a szokásos dózisban részesülő csoportban és a kétszeres dózisban részesülő csoportban hasonló volt (8,2% vs. 5,1%). Gyermekeknél és serdülőknél a szokásos dózisban részesülő csoportban csak egy betegnél (egy serdülő) tapasztaltak másodlagos fertőzést (bakteriális sinusitis).
A farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatot súlyosan csökkent immunitású gyermekekkel végezték (≤12 év, n=30), akik szokásos (naponta kétszer 75 mg vagy a testtömeg alapján módosított) versus háromszoros (naponta kétszer 225 mg vagy a testtömeg alapján módosított) oszeltamivir dózist kaptak, 5 nap – 20 nap közötti adaptív adagolási periódus alkalmazásával, a vírus-ürítés időtartamától függően (a kezelés medián időtartama 9 nap volt). A szokásos dózisban részesülő csoportban nem jelentettek, a háromszoros dózisban részesülő csoportban 2 betegnél jelentettek másodlagos bakteriális fertőzést (bronchitis és sinusitis).
Az influenza prevenciója
Az oszeltamivir preventív hatását a természetesen előforduló influenza betegségben egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban és két szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták. Az összes ilyen vizsgálatban a hatásosságot elsődlegesen kifejező paraméter a laboratóriumi vizsgálattal igazolt influenza incidenciája volt. Az influenzajárványok virulenciája nem jósolható meg, és egy régión belül is valamint szezonról szezonra is változik, ezért a kezelést igénylők száma (number needed to treat, NNT) egy influenza eset megelőzése céljából változó.
Influenzással történt találkozás utáni prevenció: vizsgálatot végeztek olyan személyekkel (12,6% influenza elleni védőoltásban részesült), akik kapcsolatba kerültek influenza-szerű tüneteket mutató (index eset) betegekkel. Az index esetekben a betegek tüneteinek megjelenése után két napon belül, naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivirral kezelést kezdtek, melyet hét napig folytattak. Az influenzát a 377 beteg közül 163 beteg esetében igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza esetek előfordulási gyakoriságát, az influenzás betegekkel kapcsolatba került személyekben, a placebo csoportban észlelt 24/200 (12%) esetről az oszeltamivir csoportban észlelt 2/205 (1%) esetre (92% csökkenés, [95% CI 6-16; p ≤0,0001]). A kezelendő betegek száma (number needed to treat - NNT) valódi influenza esetek kontakt személyein
10 (95% CI 9-12) volt és 16 (95% CI 15-19) a teljes populációban (ITT), tekintet nélkül az index eset infekció státusára.
Az oszeltamivir hatásosságát a természetesen előforduló influenzás megbetegedés megelőzésében egy, az expozíciót követően, háztartásokban végzett prevenciós vizsgálatban értékelték felnőtteken, serdülőkön és 1-12 éves gyermekeken, mind az index eseteken, mind a családon belüli kontaktokon.
Az elsődleges hatásossági paraméter ebben a vizsgálatban a háztartásokban előforduló, laboratóriumilag igazolt és klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája volt. Az oszeltamivir prevenció 10 napig tartott. A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája csökkent; 20% (27/136) volt prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (10/135) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (62,7%-os csökkenés [95% CI 26,0-81,2; p=0,0042]). A háztartásokban az influenzával fertőzött index esetekben az influenza incidenciája csökkent; 26% (23/89) volt a prevencióban nem részesülő és 11% (9/84) volt a prevencióban részesülő betegcsoporton (58,5%-os csökkenés [95% CI 15,6-79,6; p=0,0114]).
Egy 1-12 éves gyermekeken végzett alcsoport analízis szerint a laboratóriumilag igazolt klinikai tünetekkel járó influenza incidenciája gyermekeken szignifikánsan csökkent; 19% (21/111) volt a prevenciós kezelésben nem részesülő és 7% (7/104) volt a prevenciós kezelésben részesülő betegcsoportban (64,4%-os csökkenés [95% CI 15,8-85,0; p=0,0188]). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat kezdetekor már nem ürítettek vírust, a laboratóriumilag igazolt influenza incidenciája a prevencióban nem részesülő csoportban észlelt 21%-ról (15/70) a prevencióban részesülőkön 4%-ra (2/47) csökkent (80,1%-os csökkenés [95% CI 22,0-94,9; p=0,0206]). Az NNT a teljes gyermek populáció esetében 9 (95% CI 7-24) volt. A teljes populáció esetében (ITT) és fertőzött index esetekkel (ITTII) kontaktusba került gyermekek esetén 8 (95% CI 6, a felső határ nem megbecsülhető) volt.
Az influenza megelőzése expozíciót követően 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt:
A prevenciót pandémia idején nem tanulmányozták kontrollált klinikai vizsgálatokban 0-12 hónapos
csecsemők esetén. Az expozíció szimuláció részleteit lásd az 5.2 pontban.
Prevenció a közösségben terjedő influenza járvány alatt: nem-vakcinált, egyébként egészséges felnőtteken végzett két vizsgálatban 75 mg oszeltamivirt adtak naponta egyszer 6 hétig. E vizsgálatok összesített adatainak analízise kimutatta, hogy a kezelés szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenza előfordulását, a placebo csoportban észlelt 25/519-ről (4,8%ról) 6/520-ra (1,2%-ra) az oszeltamivir csoportban (76% csökkenés, [95% CI 1,6-5,7; p = 0,0006]), egy közösségben kitört influenza járvány alatt. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24-50) volt.
Egy idősek otthonaiban végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálat idején a résztvevők 80%a influenza elleni védőoltást kapott, a 6 hétig naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai tünetekkel járó influenzabetegség előfordulását a placebo csoportban észlelt 12/272-ról (4,4%-ról) 1/276-ra (0,4%-ra) az oszeltamivir csoportban (92% csökkenés [95% CI 1,5-6,6; p = 0,0015]). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23-62) volt.
Az influenza megelőzése csökkent immunitású betegeknél: Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált vizsgálatban 475, csökkent immunitású betegnél (388, parenchymás szervtranszplantált beteg [195 placebo; 193 oszeltamivir], 87 haemopoeticus őssejt-transzplantált beteg [43 placebo; 44 oszeltamivir], egyéb immunszuppresszív állapot nem fordult elő), köztük 18, 1-12 éves korú
gyermeknél is a szezonális influenza megelőzését tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakoriságának meghatározása volt, amelyet a vírus tenyésztésével és/vagy a hemagglutináció-gátló (HAI) antitestek mennyiségének 4-szeres növekedésével igazoltak. A laboratóriumban igazolt, klinikai tünetekkel járó influenza gyakorisága a placebo-csoportban 2,9% (7/238), az oszeltamivir-csoportban 2,1% volt (5/237) (95% CI -2,3% – 4,1%; p = 0,772).
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a komplikációk rizikója csökken-e.
Oszeltamivir rezisztencia
Klinikai vizsgálatok: A csökkent érzékenységű vagy nyilvánvaló oszeltamivir rezisztenciával bíró influenza vírusok megjelenésének kockázatát a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A kezelés során oszeltamivir-rezisztens vírustörzsek kialakulása sokkal gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél. Felnőtteknél kevesebb mint 1%, míg az egy évesnél fiatalabb csecsemőknél 18%-ig terjedő tartományban volt. Az oszeltamivir-rezisztens vírust hordozó gyermekek általában hosszabb ideig terjesztették a vírust, mint a fogékony vírusokat hordozó egyének. Azonban a kezelés hatására megjelenő oszeltamivir-rezisztencia nem volt hatással a terápiás válaszra, és nem okozta az influenza tüneteinek elhúzódását.
Összességében magasabb oszeltamivir-rezisztencia előfordulása volt megfigyelhető azoknál a csökkent immunitású felnőtteknél és serdülőknél, akiknél 10 napon keresztül a szokásos oszeltamivir dózist vagy a készteres oszeltamivir dózist alkalmazták [14,5% (10/69) a szokásos dózist alkalmazó csoportban és 2,7% (2/74) a kétszeres dózist alkalmazó csoportban], összehasonlítva a más vizsgálatokból származó, oszeltamivir-kezelésben részesülő, egyébként egészséges felnőttekre és serdülőkre vonatkozó adatokkal. Azoknak a felnőtteknek a többsége, akiknél rezisztencia alakult ki, transzplantáción átesett beteg volt (8/10 beteg a szokásos dózisban és 2/2 beteg a kétszeres dózisban részesülő csoportban). Az oszeltamivir-rezisztens vírussal fertőzött betegek többsége az influenza vírus A típusával fertőződött meg és ezeknek a betegeknek elhúzódó vírusfertőzésük volt.
A Tamiflu-kezelésben részesülő csökkent immunitású gyermekeknél (≤12 év) megfigyelt oszeltamivir-rezisztencia incidenciája a két vizsgálatban rezisztenciára értékelve 20,7% (6/29) volt. 6 csökkent immunitású gyermeket azonosítottak, akiknél a kezeléshez kötődött az oszeltamivir- rezisztencia kialakulása; 3 gyermek szokásos dózist, a másik 3 gyermek magas (kétszeres illetve háromszoros) dózist kapott. Többségüknek akut lymphoid leukémiája volt és 5 évesek, vagy annál fiatalabbak voltak.
| Beteg csoport | Rezisztens mutációt hordozó betegek (%) | |
| Fenotípus* | Geno- és fenotípus* | |
| Felnőttek és serdülők | 0,88% (21/2382) | 1,13% (27/2396) |
| Gyermekek (1-12 éves) | 4,11% (71/1726) | 4,52% (78/1727) |
| Csecsemők (<1év ) | 18,31% (13/71) | 18,31% (13/71) |
Az oszeltamivir rezisztencia incidenciája klinikai vizsgálatokban
* nem végeztek minden vizsgálatban teljes genotípus meghatározást. Influenza profilaxis
A mai napig nincs azokból a klinikai vizsgálatokból származó bizonyíték a Tamiflu alkalmazásakor kialakuló gyógyszerrezisztenciára, amelyekben a Tamiflu-t az expozíció után (7 napig), az egy háztartáson belül élőknél az expozíciót követően (10 napig) vagy szezonális prevencióra csökkent immunitású egyéneknek (42 napig) adták. Egy 12 hetes profilaktikus vizsgálat során nem észleltek rezisztenciát csökkent immunitású egyéneknél.
Klinikai és surveillance adatok: Előzetesen oszeltamivir-kezelésben nem részesült betegekből izolált influenza A és B vírusokban oszeltamivir iránti csökkent érzékenységű, természetben előforduló mutációkat azonosítottak in vitro. Rezisztens vírustörzseket, oszeltamivir-kezelésben részesült, csökkent immunitású és immunkompetens betegekből is izoláltak. A kezelés során az
oszeltamivir-rezisztens vírus kifejlődésének kockázata nagyobb a csökkent immunitású betegeknél és
fiatal gyermekeknél.
Megállapították, hogy az oszeltamivirrel kezelt betegekből izolált oszeltamivir-rezisztens vírusok és oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenza vírustörzsek N1 és N2 neuraminidáz-mutációkat tartalmaznak. A rezisztens mutációk vírus altípus specifikusnak tűnnek. 2007 óta a szezonális H1N1 törzsekben megtalálható, természetben előforduló, a H275Y rezisztenciához köthető mutációt szórványosan kimutatták. A vírus oszeltamivir iránti érzékenysége és az adott vírus előfordulásának
gyakorisága szezonálisan és területileg változó. 2008-ban az Európában terjedő H1N1 influenza izolátumok >99%-ában a H275Y mutáció volt megtalálható. A 2009-es H1N1 influenza („sertés influenza”) szinte egységesen érzékeny volt oszeltamivirre, és mind a terápiás, mind a profilaktikus alkalmazás esetén csak néhány sporadikus rezisztens esetet jelentettek.
Általános információk
Felszívódás
Az oszeltamivir-foszfát (prodrug)orális adása után az oszeltamivir jól felszívódik az emésztőcsatornából és nagymértékben átalakul aktív metabolittá a májban lévő észterázok hatására. Az orális dózis legalább 75%a aktív metabolit formájában éri el a szisztémás keringést. Az előanyag vérszintje kisebb mint 5% az aktív metabolitéhoz viszonyítva. Mind az előanyag, mind az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal, melyet az étkezéssel történő bevétel nem befolyásol.
Megoszlás
Az oszeltamivir-karboxilát átlagos megoszlási térfogata emberben, egyensúlyi állapotban 23 liter amely térfogat az extracelluláris folyadékkal ekvivalens. Minthogy a neuraminidáz aktivitás extracelluláris, az oszeltamivir-karboxilát eljut minden olyan helyre, ahol influenza vírus található.
Az oszeltamivirkarboxilát kötődése a humán plazma proteinekhez elhanyagolható (kb. 3%).
Biotranszformáció
Az oszeltamivir nagymértékben alakul át oszeltamivirkarboxiláttá az elsősorban a májban lokalizálódó eszterázok által. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy sem az oszeltamivir, sem az aktív metabolitja nem szubsztrátja, vagy inhibitora a legfontosabb citokróm P450 izoenzimeknek. Egyik vegyület esetében sem mutattak ki a metabolizmus 2. fázisában keletkező konjugált származékot (in vivo).
Elimináció
A felszívódott oszeltamivir elsősorban (>90%) oszeltamivirkarboxiláttá alakulva eliminálódik. Tovább nem metabolizálódik, és a vizelettel választódik ki. Az oszeltamivir-karboxilát plazma csúcskoncentrációja 6-10 órás felezési idővel csökken a legtöbb emberben. Az aktív metebolit teljes mértékben a vesén keresztül ürül. A renális clearance (18,8 l/óra) meghaladja a glomeruláris filtrációs ráta értékét (7,5 l/óra), ami arra utal, hogy tubuláris szekréció is történik a glomerulus filtráción kívül. Az izotóppal jelzett dózis kevesebb mint 20%-a eliminálódik a széklettel.
Egyéb speciális populációk
Gyermekek
1 éves kor alatti csecsemők: A Tamiflu farmakokinetikáját, farmakodinámiáját és biztonságosságát két nyílt, nem-kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyekben 1 éves kor alatti influenzával fertőzött gyermekeket vizsgáltak (n = 135). Az aktív metabolit testtömeg szerint korrigált kiürülési sebessége 1 éves kor alatt a korral csökkent. A metabolit-expozíciók szintén nagyobb változatosságot mutatattak fiatalabb csecsemőkben. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a 3 mg/kg dózis 0-12 hónapos csecsemőkben olyan előanyag- és metabolit-expozíciót eredményez, amelyek hatásosak és biztonsági profiljuk hasonló a jóváhagyott dózist alkalmazó idősebb gyermekeknél és felnőtteknél tapasztaltakhoz (lásd 4.1 és 4.2 pont). A jelentett mellékhatások megegyeztek az idősebb gyermekek biztonságossági profiljában tapasztaltakkal.
1 éves kor alatti csecsemőkre vonatkozóan nincs adat influenza expozíciót követő prevenciós vizsgálatból. 12 éves kor alatti gyermekeknél a közösségben terjedő influenza járvány prevenciójára nem végeztek vizsgálatokat.
Az influenza megelőzése expozíciót követen 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél, pandémia alatt:
A 3 mg/ttkg-os napi egyszeri dózis adagolásának szimulációja 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél olyan
expozíciót mutatott, amely ugyanabba vagy magasabb tartományba esett, mint amit napi egyszeri 75 mg adagolása esetén felnőtteknél tapasztaltak. Az expozíció nem haladja meg az 1 évesnél fiatalabb csecsemők kezelésénél (3 mg/ttkg napi kétszeri adagolása esetén) tapasztalt expozíciót és várhatóan hasonló biztonságossági profilt eredményez (lásd 4.8 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatokat 1 évesnél fiatalabb csecsemők profilaxisára vonatkozóan.
Csecsemők és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek: egydózisos farmakokinetikai vizsgálatokban értékelték az oszeltamivir farmakokinetikáját csecsemőkben, gyermekekben és 1 és 16 év közötti serdülőkben. A többször adott adagok farmakokinetikáját kis számú gyermeken vizsgálták, akik egy hatékonysági vizsgálatban vettek részt. A kisgyermekek mind az előanyagot mind az aktív metabolitot gyorsabban ürítették ki mint a felnőttek, ezért alacsonyabb vérszint alakult ki egy adott, mg/kg-ra számított dózist adva. Az oszeltamivir-karboxilát 2 mg/ttkgos dózisai hoztak létre a felnőttekéhez hasonló vérszintet, akik egyetlen 75 mg-os dózist kaptak (kb. 1 mg/kg) Az oszeltamivir farmakokinetikája gyermekeken és 12 éves vagy annál idősebb serdülőkön hasonló a felnőttekéhez.
Idősek
Hasonló oszeltamivir dózisokat adva az aktív metabolit expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban 25-35%kal magasabb volt az időseknél (65-78 éves korig), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.
Ugyanazt a felezési időt tapasztalták idős emberek esetében, mint fiatal felnőtteknél. Az expozíció és a tolerabilitás alapján idős emberek esetében nem szükséges a dózis módosítása kivéve, ha a beteg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenved (kreatinin-clearance 60 ml/min alatt) (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknek 5 napon át, napi kétszer 100 mg oszeltamivirfoszfát adása után megfigyelhető volt, hogy az oszeltamivirkarboxilát-expozíció fordítottan arányos a csökkenő vesefunkcióval. Az adagolást lásd a 4.2 pontban.
Májkárosodás
In vitro vizsgálatok szerint az oszeltamivir-expozíció várhatóan nem nő jelentősen, és várhatóan az aktív metabolit-expozíció sem csökken jelentősen a májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
Terhes nők
Az összesített populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy a Tamiflu 4.2 pont Adagolás és alkalmazás részben leírt adagolási rendje az aktív metabolittal alacsonyabb expozíciót (átlagosan 30% minden trimeszterben) eredményez terhes nők esetében, mint a nem terhes nőknél. Az alacsonyabb becsült expozíció ellenére továbbra is fennmarad az influenza vírustörzseket gátló koncentráció feletti tartomány (IC 95 érték) és a terápiás szint. Ezenkívül obszervációs vizsgálatokból származó bizonyítékok az aktuális adagolási rend előnyét mutatják ebben a betegcsoportban.
Következésképpen adagmódosítás nem javasolt terhes nők influenza kezelése vagy megelőzése esetén
(lásd 4.6 pont, Termékenység, terhesség és szoptatás).
Csökkent immunitású betegek
Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az oszeltamivir-kezelésben (a 4.2 pont
„Adagolás és Alkalmazás” részben leírtak szerint) részesülő csökkent immunitású, felnőtt és gyermek (< 18 év) betegek az aktív metabolit magasabb (körülbelül 5% - 50%) várható expozíciójának vannak kitéve, a hasonló kreatinin-clearance-szel rendelkező, nem csökkent immunitású betegekhez képest. Azonban, az aktív metabolit széles biztonsági profilja következtében a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására a csökkent immunitású státusz miatt. Ugyanakkor, csökkent immunitású, vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózist módosítani kell a 4.2 pont „Adagolás és alkalmazás” részben leírtak szerint.
A csökkent immunitású betegeknél végzett két vizsgálatból származó farmakokinetikai és farmakodinámiás analízisek azt mutatták, hogy nem értek el további jelentős előnyt a magasabb expozíciónak kitett betegeknél, összehasonlítva a szokásos dózis alkalmazása után elért expozíciónak kitett betegekkel.
Gyógyszerészeti jellemzők - TAMIFLU 6 MG/ML
Szorbit (E420)
Nátrium-dihidrogén-citrát (E331[a]) Xantán gumi (E415)
Nátrium-benzoát (E211) Szacharin-nátrium (E954) Titán-dioxid (E171)
Tutti-frutti aroma (maltodextrinek [kukorica], propilénglikol, arabmézga E414 és természetazonos
aromák [főleg banán, ananász és őszibarack])
Por: Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
A tárolási előírásokat az elkészített szuszpenzióra vonatkozóan a lásd a 6.3 pontban.
100 mles barna színű üveg (gyermekbiztonsági polipropilén csavaros zárókupakkal, amelynek külső része polietilén, belső része polipropilén, a kupak bélése polietilén), amely a belsőleges szuszpenzió elkészítéséhez 13 g port tartalmaz, valamint egy műanyag feltétet (kis sűrűségű polietilén), egy 0,1 ml- es beosztással rendelkező 3 ml-es műanyag szájfecskendőt, egy 0,5 ml-es beosztással rendelkező
10 ml-es műanyag szájfecskendőt (a fecskendő és tolórúd pilipropilén, a tömítőgyűrű szilikon) és egy műanyag (polipropilén) mérőedényt.
Kiszerelési egység: 1 üveg
A Tamiflu szuszpenziót ajánlatos a gyógyszerésznek elkészíteni mielőtt kiadja a betegnek.
Az 55 ml vízzel elkészített szuszpenzióból összesen 10, egyenként 30 mg-os oszeltamivir adag
mérhető ki.
A szuszpenzió elkészítése
-
Óvatosan ütögesse meg néhányszor a zárt üveget, hogy a por fellazuljon.
-
Mérjen ki 55 ml vizet úgy, hogy a mérőedényt a jelig tölti (a mérőedény a dobozban található).
-
Az 55 ml vizet egyszerre öntse az üvegbe, zárja vissza az üveg kupakját és rázza 15 másodpercig.
-
Távolítsa el a kupakot és nyomja a feltétet az üveg nyakára.
-
Zárja le szorosan az üveget a kupakkal (a feltét tetején). Ez biztosítja a feltét megfelelő helyzetét
az üvegben.
A Tamiflu por szuszpenzióhoz készítményből az elkészítés után fehér, enyhén sárgás színű
szuszpenzió lesz.
Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.