TANDEMACT 30 MG/2 MG TABLETTA

A Tandemact 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, pioglitazon és glimepirid kombinációjával már kezelésben részesült felnőtt betegek második vonalbeli terápiájára javallott metformin intolerancia esetén, vagy ha ellenjavallt a metformin alkalmazása.

A pioglitazonkezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hogy a beteg kezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c-érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akik nem mutatnak megfelelő választ, a pioglitazonkezelést fel kell függeszteni. A tartós kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres felülvizsgálatok során ellenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont).

Adagolás

A Tandemact ajánlott adagja egy tabletta naponta egyszer.

Ha a beteg hypoglykaemiáról számol be, akkor csökkenteni kell a Tandemact adagját, vagy mérlegelni kell a szabad kombinációs kezelést.

A pioglitazon és más, a glimeripidtől eltérő szulfonilurea kombinációjával kezelt betegeket a

Tandemact-ra történő átállítás előtt egyidejűleg adott pioglitazonnal és glimepiriddel kell stabilizálni.

Különleges populációk

Időskorúak

Az orvosnak a kezelést a rendelkezésre álló legalacsonyabb adaggal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség).

Vesekárosodás

Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) nem szabad Tandemact-ot adni (lásd 4.3 pont).

Májkárosodás

Károsodott májműködésű betegeknek nem szabad Tandemact-ot adni (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Tandemact biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében

nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

A Tandemact-ot szájon át, röviddel a napi első főétkezés előtt, illetve azzal együtt kell bevenni. A

tablettát egy pohár vízzel kell lenyelni.

A Tandemact ellenjavallt a következő esetekben:

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más szulfonilureákkal vagy szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység

• Szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I-IV. fokozat)

• Húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben

• Kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria

• Májkárosodás

• 1-es típusú diabetes mellitus

• Diabéteszes kóma

• Diabéteszes ketoacidosis

• A veseműködés súlyos zavarai (kreatinin-clearance < 30 ml/perc)

• Terhesség

• Szoptatás (lásd 4.6 pont).

A klinikai vizsgálatok során nem szereztek tapasztalatot a Tandemact-tal, vagy a glimepirid és pioglitazon kombinációjával végzett kezelés kiegészítéseképpen adott egyéb oralis antidiabetikumok alkalmazásával.

Hypoglykaemia

Rendszertelen időben történő étkezés, illetve étkezések kihagyása esetén a Tandemact-kezelés – szulfonilurea összetevője miatt – hypoglykaemiát idézhet elő. A tünetek majdnem mindig azonnal megszüntethetők szénhidrátok (cukor) azonnali bevitelével. A mesterséges édesítőszerek hatástalanok.

Más szulfonilureák alapján ismert, hogy a kezdetben hathatós beavatkozás ellenére kiújulhat a hypoglykaemia. A súlyos vagy elhúzódó – szokványos mennyiségű cukor elfogyasztásával csak átmenetileg uralható – hypoglykaemia esetén azonnali orvosi ellátás, illetve esetenként kórházi kezelés szükséges.

A Tandemact-kezelés ideje alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vércukorszint-beállítás hatékonyságát. Folyadékretenció és szívelégtelenség

A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosbíthatja azt. Olyan betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség legalább egy kockázati tényezője (pl. korábbi szívinfarktus vagy tüneteket okozó koszorúér-betegség vagy idősek) az orvosnak a pioglitazon legalacsonyabb rendelkezésre álló dózisával kell elkezdenie a kezelést, majd fokozatosan növelnie az adagot. A betegeknél figyelni kell szívelégtelenség jeleire és tüneteire, a testsúly növekedésére vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezervkapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégtelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása vagy olyan betegek esetén, akiknél az anamnézisben szívelégtelenség szerepelt. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, az egyidejű alkalmazás fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödéma és szívelégtelenség eseteit jelentették olyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiális állapot bármely romlása esetén a Tandemact-kezelést fel kell függeszteni.

Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazonvizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta; mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.

Idős kor

A súlyos szívelégtelenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő

kombinációs alkalmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni.

Idős betegek esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különösen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembe vételével mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni.

Húgyhólyag carcinoma

Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló metaanalízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12 506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban

(10 212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.

A pioglitazon kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a

kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója,

pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon kezelés megkezdése

előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik.

Májműködés

A pioglitazonnal és glimepiriddel szerzett forgalomba hozatal utáni tapasztalatok között májenzimszint emelkedés és hepatocellularis diszfunkció ritka előfordulásáról számoltak be (lásd

4.8 pont). Azonban nagyon ritkán fatális kimenetelről is beszámoltak. Az ok-okozati összefüggés nem bizonyított. Ezért ajánlott a Tandemact-tal kezelt betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a Tandemact-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell.

Tandemact-kezelés nem indítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási

májenzim-szinteket mértek (ALT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.

A Tandemact-terápia elkezdését követően a májenzim-szintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha az ALT-szintek a normál érték felső határának háromszorosa fölé emelkednek a Tandemact terápia során, a májenzim-szinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALT a normál érték felső határának háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha bármelyik betegnél rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizelet, a májenzimeket ellenőrizni kell. A Tandemact-kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi eredmények megérkezéséig a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszeres kezelést fel kell függeszteni.

Hízás

A monoterápiában vagy kombinációban adott pioglitazonnal és szulfonilureával végzett klinikai vizsgálatok során dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, ami zsírlerakódás, ill. esetenként folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a súlygyarapodás szívelégtelenség tünete lehet, ezért a testsúly szoros ellenőrzése szükséges. A diabetes mellitus kezelésének része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell az ellenőrzött kalóriájú diéta szigorú betartására.

Hematológia

A glimepiridkezelés során ritkán észleltek haematológiai elváltozásokat (lásd 4.8 pont). Ennél fogva, a Tandemact-kezelés ideje alatt rendszeres haematológiai monitorozás (mindenekelőtt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám ellenőrzése) szükséges.

A pioglitazonkezelés során az átlagos hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (sorrendben 4%-os, illetve 4,1%-os relatív csökkenés) figyelték meg, ami haemodilúcióval magyarázható. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollált vizsgálatokban a metforminnal (3-4%-os hemoglobinszint és 3,6-4,1%-os hematokritérték relatív csökkenés), valamint – kisebb mértékben – szulfonilureákkal és inzulinnal (1-2%-os hemoglobinszint és 1-3,2%-os hematokritérték relatív csökkenés) is.

A G6P-deficienciában szenvedő betegek szulfonilurea típusú gyógyszerekkel történő kezelése haemolitikus anémiához vezethet. Mivel a glimepirid a szulfonilurea típusú gyógyszerek kémiai osztályába sorolható, ezért a szert elővigyázatossággal kell alkalmazni G6P-deficienciában szenvedő betegek esetén, továbbá nem szulfonilurea típusú, alternatív kezelés lehetőségét is meg kell fontolni.

Szembetegségek és szemészeti tünetek

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint újonnan kialakuló vagy rosszabbodó diabéteszes maculaoedema lépett fel látásélesség-csökkenéssel tiazolidinedionok, köztük a pioglitazon esetében. A legtöbb beteg egyidejű perifériás oedemát jelzett. Nem világos, hogy van-e közvetlen összefüggés a pioglitazon és a maculaoedema között, a gyógyszert felíró orvosnak azonban gondolnia kell a maculaoedema lehetőségére, ha a beteg látásélesség-zavarokra panaszkodik. Ilyen esetben mérlegelni kell a beteg megfelelő szemészeti kivizsgálását.

Policisztás ovarium szindróma

Az inzulinhatás fokozásának következményeként a polycystás ovarium szindrómás betegeknél a pioglitazonkezelés az ovuláció újraindulását eredményezheti. E betegeknél fennállhat a teherbeesés kockázata. A betegeknek tudniuk kell a teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg teherbe akar esni, vagy ha teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont).

Egyebek

Egy randomizált, kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból származó csonttöréses mellékhatások

összesített elemzésében a nők csonttöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték (lásd 4.8 pont).

A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 betegév és a komparatorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 betegév volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törési kockázat emelkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év.

Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonló emelkedésére utalt férfiaknál és

nőknél.

A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozásában figyelembe kell venni a törések kockázatát (lásd 4.8 pont).

A pioglitazon citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) történő együttes alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni. A vércukorszint beállítását szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolás alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének módosítása (lásd 4.5 pont).

A tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz, ezért nem alkalmazható ritka örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban zavarban szenvedő betegek esetében.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

A Tandemact-tal nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, de a klinikai gyakorlatban a hatóanyagok együttes alkalmazásával kezelt betegeknél nem alakult ki semmilyen váratlan kölcsönhatás. A következő megállapítások az egyes hatóanyagokra (pioglitazon és glimepirid) vonatkoznak.

Pioglitazon

Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén a pioglitazon AUC-értéke háromszorosára nő. A gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a vércukorszint-beállítás szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása esetén a pioglitazon AUC-értékének 54%-os csökkenéséről számoltak be. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a vércukorszint-beállítás szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, illetve farmakodinamikájára. A pioglitazon és szulfonilureák egyidejű alkalmazása valószínűleg nem befolyásolja a szulfonilurea farmakokinetikáját. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktorhatást a legfontosabb, indukálható citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Az ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal, pl. oralis

fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-blokkolók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok, kölcsönhatások nem várhatók.

Glimepirid

A glimepirid bizonyos gyógyszerekkel történő együttadása esetén előfordulhat a glimepirid hypoglykaemiás hatásának nemkívánatos fokozódása és csökkenése egyaránt előfordulhat. Ez okból a Tandemact-tal egyidejűleg más gyógyszer csak az orvos tudtával (vagy az orvos utasítására) szedhető.

A glimepiriddel és más szulfonilureákkal szerzett tapasztalatok alapján a következő kölcsönhatásokat

szükséges megemlíteni.

A vércukorszint-csökkentő hatás fokozása, ennek következtében néhány esetben hypoglykaemia fordulhat elő a következő hatóanyagok valamelyikének együttadása esetén:

fenilbutazon, azapropazon és oxyfenbutazon inzulin és oralis antidiabetikumok metformin

szalicilátok és p-amino-szalicilsav

anabolikus szteroidok és férfi nemi hormonok kloramfenikol

klaritromicin

kumarin típusú véralvadásgátlók dizopiramid

fenfluramin fibrátok

angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók fluoxetin

allopurinol szimpatolitikumok

ciklo-, tro- és ifoszfamidok szulfinpirazon

bizonyos hosszú hatástartamú szulfonamidok tetraciklinek

MAO-gátlók

kinolon típusú antimikrobás szerek probenecid

mikonazol

pentoxifllin (nagy dózisban, parenterálisan adva) tritokvalin

flukonazol.

A következő hatóanyagok alkalmazásakor gyengülhet a vércukorszint-csökkentő hatás, és emiatt megemelkedhet a vércukorszint:

ösztrogének és progesztogének, szaluretikumok, tiazid diuretikumok,

a pajzsmirigy működését serkentő szerek, glükokortikoidok,

fenotiazinszármazékok, klórpromazin, adrenalin és szimpatomimetikumok, nikotinsav (nagy adagban) és származékai, hashajtók (hosszan tartó alkalmazás esetén), fenitoin, diazoxid,

glukagon, barbiturátok és rifampicin, acetozolamid.

A H2-receptor-antagonisták, a béta-blokkolók, a klonidin és a reserpin potencírozhatják, illetve gyengíthetik a vércukorszint-csökkentő hatást.

Szimpatolitikus hatóanyagok, így a béta-blokkolók, a klonidin, a guanetidin és a reszerpin hatására a hypoglykaemia adrenerg ellenregulációjának tünetei gyengülhetnek vagy hiányozhatnak.

Az alkoholfogyasztás kiszámíthatatlan módon fokozhatja vagy gyengítheti a glimepirid vércukorszint-csökkentő hatását.

A glimepirid fokozhatja vagy gyengítheti a kumarinszármazékok hatásait.

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A Tandemact alkalmazása nem javallt olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Amennyiben a beteg teherbe kíván esni, a Tandemact-kezelést fel kell függeszteni.

Terhesség

A pioglitazonnal kapcsolatos kockázatok

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a pioglitazon tekintetében. A pioglitazonnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A glimepiriddel kapcsolatos kockázatok

A glimepirid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak, ami nagy valószínűséggel a glimepirid farmakológiai hatásával (hypoglykaemia) volt kapcsolatos.

A Tandemact ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Terhesség bekövetkezése esetén a Tandemact-kezelést fel kell függeszteni.

Szoptatás

A szulfonilureaszármazékok (pl. a glimepirid) kiválasztódnak az anyatejbe. A pioglitazont kimutatták a szoptató nőstény patkányok tejében. Nem ismert, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

A Tandemact alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység

Állatokon pioglitazonnal végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre gyakorolt hatás.

A Tandemact kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg összpontosító- és reakcióképessége a glimepirid hatására kialakuló hypo- vagy hyperglykaemia, illetve látászavar következtében egyaránt károsodhat. Ez veszélyt jelenthet olyan helyzetekben, amikor ezek a képességek különösen fontosak (pl. gépjárművezetés, gépek kezelése).

Tanácsolni kell a betegeknek, hogy tegyenek óvintézkedéseket a járművezetés közben fellépő hypoglykaemia elkerülésére. Ez különösen fontos azoknál a betegeknél, akik kevéssé vagy egyáltalán nem érzékelik a hypoglykaemia figyelmeztető tüneteit, vagy akiknél gyakran ismétlődnek a

hypoglykaemiás epizódok. Mérlegelni kell, hogy ilyen körülmények között tanácsos-e egyáltalán

járművet vezetni vagy gépeket kezelni.

Látászavarokat tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetés vagy gépek kezelése

közben.

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokat végeztek együttesen alkalmazott pioglitazonnal és glimepiriddel (lásd 5.1 pont). A hypoglykaemiás reakció a Tandemact szulfonilurea komponense miatt legtöbbször azonnal jelentkezik. A tünetek szénhidrát- (cukor-) bevitellel csaknem mindig gyorsan megszüntethetők. Ez egy súlyos mellékhatás, ami nem gyakran (≥ 1/1000 - < 1/100) fordulhat elő (lásd 4.4 pont).

Középsúlyos vagy súlyos thrombocytopenia, leukopenia, erythrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia és pancytopenia ritkán (≥ 1/10 000 - < 1/1000) fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Egyéb reakciók, mint a csonttörés, a testtömeg-növekedés és az ödéma gyakran

(≥ 1/100 - < 1/10) fordulhat elő (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása

Kettős vak vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriák definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság és súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A kiválasztott mellékhatások leírása

1 Középsúlyos vagy súlyos thrombocytopenia, leukopenia, erythrocytopenia, granulocytopenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia és pancytopenia fordulhat elő. Ezek a kezelés abbahagyásakor általában reverzíbilisek.

2 Nagyon ritkán az enyhe túlérzékenységi reakció súlyos, légszomjjal, vérnyomáseséssel és olykor sokkal járó reakcióvá fajulhat. A bőrön jelentkező túlérzékenységi reakció tüneteként viszketés, bőrkiütés és csalánkiütés jelentkezik. Szulfonilureákkal, szulfonamidokkal és hasonló szerkezetű vegyületekkel keresztallergia állhat fenn.

3 A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt

betegeknél. Ezek között a reakciók között anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.

4 Látászavart főként a kezelés korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szemlencse turgora és törésmutatója átmeneti változásainak a következménye, amint azt más vércukorszintet csökkentő hatóanyagok esetében is megfigyelték.

5 Az emésztőrendszeri panaszok nagyon ritkák, és csak ritkán teszik szükségessé a kezelés

abbahagyását.

6 A májenzimszintek emelkedése előfordulhat. Nagyon ritkán a májműködés károsodása (pl. cholestasissal és sárgasággal) fordulat elő, továbbá hepatitis is, ami májelégtelenséggé progrediálhat.

7 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses nemkívánatos események összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870, pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%, 1,0 törés 100 betegévenként), míg a 905, komparatorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%, 0,5 törés 100 betegévenként) szenvedett törést. A pioglitazonnal kezelt nőknél a törések esetén megfigyelt többletkockázat ebben a vizsgálatban tehát 0,5 törés 100 betegévenkénti alkalmazás esetén. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont).

8 Oedemát a több mint egy éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6-9%-ánál jeleztek kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. Általában enyhe vagy közepes fokú oedemáról számoltak be, amelyek rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.

9 Aktív összehasonlító készítménnyel végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlagos testsúlynövekedés egy év alatt 2-3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktív összehasonlító csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban egy szulfonilureához adott pioglitazon egy év alatt átlagosan 2,8 kg testsúlynövekedést eredményezett.

10 A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó mértékű ALT-emelkedés incidenciája azonos volt a placebo mellett észlelttel, de kevesebb annál, amit a metformin, illetve a szulfonilurea komparátor csoportokban figyeltek meg. A pioglitazonkezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke.

Kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazonkezelés során kialakult szívelégtelenségről közölt beszámolók gyakorisága azonos volt a placebóval, a metforminnal és a szulfonilureával kezelt csoportokban észlelttel, azonban megnőtt, ha inzulinkezeléssel kombinálták. Egy előzetesen fennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával elvégzett, kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt a pioglitazon, mint placebo adása esetén, ha inzulint tartalmazó kezelés kiegészítéseként alkalmazták. Mindazonáltal, ez nem vezetett a halálozás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves, vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves, vagy idősebb betegeknél, szemben a

65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenségről beszámoltak a pioglitazon forgalomba hozatala után is, és ez gyakrabban fordult elő, ha a pioglitazont inzulinnal kombinálva adták, vagy olyan betegeknél alkalmazták, akik kórelőzményében szívelégtelenség szerepelt (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Klinikai vizsgálatokban, egyes esetekben a betegek a 45 mg/nap ajánlott legmagasabb dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett adag 120 mg/nap volt 4 napon át, majd 180 mg/nap 7 napon át, amelynek kapcsán nem jelentkezett semmilyen tünet sem.

A glimepirid túladagolása után 12-72 órán keresztül fennálló hypoglykaemia alakulhat ki, amely a kezdeti javulás után kiújulhat. Tünetek a gyógyszer bevétele után akár 24 órán keresztül sem

jelentkeznek. Általában ajánlatos kórházban obszerválni a beteget. Émelygés-hányás, epigastrialis fájdalom léphet fel. A hypoglykaemiát neurológiai tünetek (pl. nyugtalanság, remegés, látászavarok, mozgáskoordinációs zavarok, álmosság, kóma és epileptiform görcsök) kísérhetik.

A Tandemact-túladagolás kezelése mindenekelőtt a glimepirid felszívódásának megelőzéséből (hánytatás) áll. Ezt követően vízzel vagy limonádéval aktív szenet (adszorbenst) és nátrium-szulfátot (hashajtót) kell itatni a beteggel. Nagy mennyiségű gyógyszer bevétele után gyomormosás javallt, ez után úgyszintén aktív szenet és nátrium-szulfátot kell adni. Súlyos túladagolás után indokolt a hospitalizáció és az intenzív osztályon történő ellátás. A lehető leghamarabb el kell kezdeni a glükóz adását, szükség esetén intravénás bolusban kell 50 ml 50%-os oldatot adni, majd 10%-os glükóz infúziót bekötni, és gondosan monitorozni a vércukorszintet. A továbbiakban tüneti kezelést kell alkalmazni.

A Tandemact véletlen bevétele következtében kialakult hypoglykaemia kezelésekor különösen a csecsemőknél és kisgyermekeknél kell gondosan ellenőrizni a beadott glükóz adagját a veszélyes hyperglykaemia előidézésének lehetősége miatt. Gondosan monitorozni kell a vércukorszintet.