TECENTRIQ 1875 MG OLDATOS INJEKCIÓ

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF05.

A Tecentriq oldatos injekció terápiás hatást kiváltó atezolizumab hatóanyagot, valamint rekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20) tartalmaz, amely egy, a szubkután alkalmazáskor a ható- és segédanyagok diszperziójának és felszívódásának növelésére használt enzim.

Hatásmechanizmus

A programozott-sejthalál-ligand 1 (programmed death-ligand 1) (PD-L1) a daganatsejteken és/vagy a daganatot infiltráló immunsejteken expresszálódhat, és a daganat mikrokörnyezetében hozzájárulhat a daganatellenes immunválasz gátlásához. A T-sejtek és az antigént prezentáló sejtek felszínén lévő

PD-1- és B7.1-receptorokhoz kötődve a PD-L1 gátolja a citotoxikus T-sejtek aktivitását, a T-sejtek

proliferációját és a citokintermelődést.

Az atezolizumab egy Fc-régióban genetikailag szerkesztett, humanizált immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest, amely közvetlenül kötődik a PD-L1-hez, biztosítva a kettős gátlást a PD-1- és a B7.1-receptorokon, ezzel megszünteti az immunválasz PD-L1/PD-1 által mediált gátlását, így a daganatellenes immunválasz reaktiválását váltja ki antitestfüggő celluláris citotoxicitás nélkül. Az atezolizumab a PD-L2/PD-1 kölcsönhatásra nem hat, ezáltal a PD-L2/PD-1 mediálta gátló jelek továbbra is fennmaradnak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Urothelialis carcinoma

Intravénás készítmény

IMvigor211 (GO29294): randomizált vizsgálat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő, korábban kemoterápiában részesülő betegeknél

Egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, nemzetközi, randomizált vizsgálatot (IMvigor211) végeztek az atezolizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére kemoterápiával (a vizsgáló választása szerint vinflunin, docetaxel vagy paklitaxel) összehasonlítva olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegekkel, akiknek a betegsége valamely platinatartalmú kezelési séma alkalmazása során vagy azt követően progrediált. Ebből a vizsgálatból

kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség szerepelt, aktív vagy kortikoszteroid-függő agyi metasztázisuk volt, akiket a vizsgálatba történő bevonás előtti 28 napban élő, attenuált vakcinával oltottak be, továbbá azokat, akik a bevonás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláns gyógyszereket, illetve a bevonás előtti 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak. A tumorértékelések 9 hetente történtek az első 54 hét során, majd ezt követően 12 hetente. A tumormintákban prospektíven értékelték a tumort infiltráló immunsejteken (IC) történő PD-L1-expressziót, és az eredményeket a PD-L1-expressziót mutató alcsoportok meghatározására használták az alábbiakban leírt elemzésekhez.

Összesen 931 beteget vontak be a vizsgálatba. A betegeket (1:1 arányban) az atezolizumab-kezelésre vagy kemoterápiára randomizálták. A randomizációt az alábbiak szerint stratifikálták: kemoterápia (vinflunin vs. taxán), a tumort infiltráló immunsejtek (IC) PD-L1-expressziós státusza (<5% vs. ≥5%), a prognosztikai kockázati faktorok száma (0 vs. 1–3), valamint a májáttétek jelenléte (igen vs. nem). Prognosztikai kockázati tényezőnek számított a korábbi kemoterápia óta eltelt kevesebb mint

3 hónapos időtartam, a 0-nál magasabb ECOG-teljesítménystátusz-érték, és a 10 g/dl-nél alacsonyabb hemoglobinszint.

Az atezolizumabot fix 1200 mg dózisban alkalmazták 3 hetente, intravénás infúzió formájában. Nem volt megengedett az atezolizumab dózisának csökkentése. A betegeket a vizsgáló által megítélt kedvező klinikai hatás elvesztéséig, illetve elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kezelték. A vinflunint 320 mg/m² dózisban intravénás infúzió formájában alkalmazták minden 3 hetes ciklus

1. napján a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A paklitaxelt 175 mg/m² dózisban 3 órán keresztül beadott intravénás infúzió formájában alkalmazták minden

3 hetes ciklus 1. napján, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A docetaxelt 75 mg/m² dózisban alkalmazták intravénás infúzió formájában minden 3 hetes ciklus

1. napján a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A kezelés medián időtartama az összes kezelt betegre vonatkozóan 2,8 hónap volt az atezolizumab-karon, 2,1 hónap a vinflunin- és a paklitaxel-karon, illetve 1,6 hónap a docetaxel-karon.

   Az elsődleges elemzési populáció demográfiai és kiindulási betegségjellemzői egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 31–88 év), a betegek 77,1%-a férfi volt. A betegek többsége fehérbőrű (72,1%) volt, a kemoterápiás karon a betegek 53,9%-a kapott vinflunint, a betegek 71,4%-a rendelkezett legalább egy rossz prognosztikai kockázati tényezővel, és a betegek 28,8%-ának volt májáttéte kiinduláskor. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (45,6%) vagy 1 (54,4%) volt. A betegek 71,1%-ánál a primer tumor helye a húgyhólyagban volt, míg a betegek 25,4%-ának a húgyúti traktus felső szakaszán lévő UC-je volt. A betegek 24,2%-a korábban csak platinabázisú adjuváns- vagy neoadjuváns-kezelésben részesült, és betegségük 12 hónapon belül progrediált.

   Az IMvigor211 vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági végpontok a vizsgálói értékelésen alapuló RECIST 1.1 verziója (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetén 1.1 verzió) szerint értékelt objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak. Az OS tekintetében a kezelési kar és a kontrollkar között történő összehasonlításokat az IC2/3, az IC1/2/3 és az ITT (intention-to-treat, kezelni szándékozott; vagyis az összes vizsgálatba bevont beteg) populációkban hierarchikus, rögzített sorrendben végezték a tesztelést, kétoldalas (5%-os) stratifikált lograng-próba alapján, az alábbiak szerint; 1. lépés: IC2/3 populáció; 2. lépés: IC1/2/3 populáció;

   1. lépés: összes vizsgálatba bevont beteget tartalmazó populáció (all comers). A 2. és 3. lépésben az OS eredményeit csak akkor tesztelhették formálisan statisztikai szignifikancia szempontjából, ha az előző lépés eredménye statisztikailag szignifikáns volt.

      A túlélés követésének medián értéke 17 hónap volt. Az IMvigor211 vizsgálat elsődleges elemzése szerint az OS elsődleges végpontja nem teljesült. Az atezolizumab nem mutatott statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt a kemoterápiával összehasonlítva a korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegeknél. Az előre meghatározott hierarchikus tesztsorrend szerint az IC2/3 populációt vizsgálták először, melynél az OS relatívhazárd- (HR) értéke

      0,87 (95%-os megbízhatósági tartomány [confidence interval, CI]: 0,63; 1,21: az OS medián értéke 11,1 hónap az atezolizumabra és 10,6 hónap a kemoterápiára vonatkozóan) volt. A stratifikált lograng-próba p-értéke 0,41 volt, így ebben a populációban az eredmények nem tekinthetőek statisztikailag szignifikánsnak. Következésképpen az OS tekintetében nem lehet elvégezni a statisztikai szignifikancia formális elemzését az IC1/2/3, illetve az összes vizsgálatba bevont beteget (all comers) tartalmazó populációkra vonatkozóan, és ezeknek az elemzéseknek az eredményei exploratívnak tekinthetőek. Az összes vizsgálatba bevont beteget tartalmazó populációra vonatkozó legfontosabb eredményeket a 4. táblázat összesíti. Az 1. ábra mutatja az OS Kaplan–Meier-görbéjét az összes vizsgálatba bevont beteget tartalmazó populációra vonatkozóan.

      Az ITT populációban egy frissített, exploratív túlélési analízist végeztek el, 34 hónapos medián túlélési követési időnél. A medián OS 8,6 hónap volt (95%-os CI: 7,8; 9,6) az atezolizumab-karon és 8,0 hónap (95%-os CI: 7,2; 8,6) a kemoterápiás karon, a relatív hazárd (HR) 0,82

      (95%-os CI: 0,71; 0,94) volt. Az 12 hónapos OS-arányok elsődleges analízise során megfigyelt tendenciának megfelelően, számszerűleg magasabb, 24 hónapos és 30 hónapos OS-arányokat figyeltek meg az atezolizumab-karon lévő betegeknél, a kemoterápiás karhoz képest, az ITT populációban. A

      24. hónapnál életben lévő betegek százalékos aránya (KM- [Kaplan–Meier-féle] becslés) 12,7% volt a kemoterápiás karon és 22,5% az atezolizumab-karon; valamint 30. hónapnál (KM-becslés) 9,8% volt a kemoterápiás karon és 18,1% az atezolizumab-karon.

   2. táblázat: Az IMvigor211 vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása az összes betegre vonatkozóan

      Hatásossági végpont	Atezolizumab (n=467)	Kemoterápia (n=464)
      Elsődleges hatásossági végpont
      Teljes túlélés (OS)*
      Halálesetek száma (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
      Eseményekig eltelt medián idő (hónap)	8,6	8,0
      95%-os CI	7,8; 9,6	7,2; 8,6
      Stratifikáltǂ relatív hazárd (95%-os CI)	0,85 (0,73; 0,99)
      12 hónapos OS-arány (%)**	39,2%	32,4%
      Másodlagos és exploratív végpontok
      Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST 1.1 verzió)
      Események száma (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
      A PFS medián időtartama (hónap)	2,1	4,0
      95%-os CI	2,1; 2,2	3,4; 4,2
      Stratifikált relatív hazárd (95%-os CI)	1,10 (0,95; 1,26)
      Vizsgáló által értékelt ORR (RECIST 1.1 verzió)	n = 462	n = 461
      Megerősített választ adók száma (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
      95%-os CI	10,45; 16,87	10,47; 16,91
      Teljes választ adók száma (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
      Részleges választ adók száma (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
      Stabil betegek száma (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
      Vizsgáló által értékelt DOR (RECIST 1.1 verzió)	n = 62	n = 62
      Medián, hónapokban kifejezve***	21,7	7,4
      95%-os CI	13,0; 21,7	6,1; 10,3

      CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, ORR = objektív válaszarány, OS = teljes túlélés,

      PFS = progressziómentes túlélés, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió

      • Egy összes bevont betegre vonatkozóan elvégzett OS-elemzést végeztek stratifikált lograng-próba alapján és az eredmény csak leíró jelleggel került megadásra (p = 0,0378); az előre meghatározott elemzés hierarhiája szerint, az OS-analízisre vonatkozó p-érték a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan nem tekinthető statisztikailag szignifikánsnak.

        ǂ A kemoterápia (vinflunin vs. taxán), a tumort infiltráló immunsejtek státusza (< 5% vs. ≥ 5%), a prognosztikai kockázati faktorok száma (0 vs. 1-3), és a májáttétek jelenléte (igen vs. nem) alapján startifikálva.

        ** Kaplan-Meier-féle becslés alapján

        *** A válasz fennállt az atezolizumab-karon a válaszadók 63%-ánál, és a kemoterápiás karon a válaszadók 21%-ánál.

        1. ábra: A teljes túlélés (OS), Kaplan–Meier-görbe (IMvigor211 vizsgálat)

           IMvigor210 (GO29293): egykarú vizsgálat, amelyet olyan korábban nem kezelt, urotheliealis carcinomában szenvedő betegekkel végeztek, akiknél ciszplatin-kezelés nem volt alkalmazható, illetve olyan urothelialis carcinomában szenvedő betegekkel végeztek, akik korábban kemoterápiát kaptak

           Egy II. fázisú multicentrikus, nemzetközi, két kohorszos, egykaros klinikai vizsgálatot (IMvigor210) végeztek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben (urothelialis hólyagrákként is nevezett) szenvedő betegeknél.

           A vizsgálatba összesen 438 beteget vontak be, akiket két kohorszba soroltak. Az 1. kohorszba a korábban nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegek tartoztak, akiknél a ciszplatin-bázisú kemoterápia nem volt megfelelő, illetve nem volt alkalmazható, vagy akiknél a platinabázisú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiás kezelés után legalább 12 hónap eltelte után progrediált a betegség. A 2. kohorszba azok a betegek tartoztak, akik legalább egy platinabázisú kemoterápiás kezelést már kaptak a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC kezelésére, vagy akiknél a platinabázisú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiás kezelést követő 12 hónapon belül a betegség progrediált.

           Az 1. kohorszban 119 beteget 1200 mg atezolizumabbal kezeltek, amelyet intravénás infúzió formájában 3 hetente a betegség progressziójáig kaptak. A medián életkor 73 év volt. A legtöbb beteg férfi (81%), és a betegek többsége fehérbőrű volt (91%).

           Az 1. kohorszban 45 betegnek (38%) az ECOG-teljesítménystátusza 0 volt, 50 betegnek (42%) az

           ECOG-teljesítménystátusza 1 volt és 24 betegnek (20%) az ECOG-teljesítménystátusza 2 volt, 35 betegnek (29%) nem voltak Bajorin-féle kockázati tényezői (ECOG-teljesítménystátusz ≥2 és

           visceralis metasztázis), 66 betegnek (56%) egy Bajorin-féle kockázati tényezője, 18 betegnek (15%) két Bajorin-féle kockázati tényezője volt, 84 károsodott vesefunkciójú beteg (71%) (glomerulusfiltrációs ráta [GFR] <60 ml/perc), és 25 (21%) májmetasztázissal rendelkező beteg volt.

           Az 1. kohorsz elsődleges hatásossági végpontja a megerősített objektív válaszarány (ORR) volt, egy független értékelő intézmény (IRF, independent review facility) RECIST 1.1-verziót alkalmazó vizsgálata alapján.

           Az elsődleges elemzést akkor végezték el, amikor megtörtént minden beteg legalább 24 hetes utánkövetése. A kezelés medián időtartama 15,0 hét volt, a túlélésre vonatkozó követés medián időtartam 8,5 hónap volt a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan. A RECIST 1.1-verziója alapján az IRF által megállapított objektív válaszadási arány (ORR) klinikailag releváns volt, azonban az előre meghatározott történelmi kontroll 10%-os válaszadási arányával történő összehasonlításakor az elsődleges végpontra vonatkozóan nem volt statisztikailag szignifikáns az eredmény. A megerősített válaszadási arány (ORR) az IRF-RECIST 1.1 verzió alapján 21,9% volt (95%-os CI: 9,3; 40,0) azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1-expresszió ≥5%, 18,8% volt (95%-os CI: 10,9; 29,0) azoknál a betegeknél, akiknél a PD-L1-expresszió ≥1% és 19,3% volt (95%-os CI: 12,7; 27,6) az összes vizsgálatba bevont betegre vonatkozóan. A válasz időtartamának medián értékét (DOR) egyik PD-L1-expresszió szerinti alcsoportban, illetve az összes vizsgálatba bevont beteget magába foglaló csoportban sem érték el. A teljes túlélés (OS) nem volt érett az eseményt mutató betegek hozzávetőlegesen 40%-os aránya mellett. A teljes túlélés (OS) medián értéke minden alcsoportra vonatkozóan (PD-L1-expresszió ≥5% és ≥1%) és az összes vizsgálatba bevont beteg esetén

           10,6 hónap volt.

           Az 1. kohorszra vonatkozóan egy frissített elemzést végeztek, melyben a túlélésre vonatkozó utánkövetés medián időtartama 17,2 hónap volt. Ennek eredményeit az 5. táblázat foglalja össze. A válasz időtartamának (DOR) medián értékét egyik PD-L1-expresszió szerinti alcsoportban, illetve az egész betegcsoportra vonatkozóan sem érték el.

   3. táblázat: Az IMvigor210 vizsgálat 1. kohorszából származó frissített hatásossági adatok összefoglalása

      Hatásossági végpont	PD-L1-expresszió ≥5% a tumort infiltráló immunsejteken	PD-L1-expresszió ≥1% a tumort infiltráló immunsejteken	Az összes, vizsgálatba bevont beteg
      ORR (IRF által értékelt; RECIST 1.1 verzió)	n=32	n=80	n=119
      Válaszadók száma (%)	9 (28,1%)	19 (23,8%)	27 (22,7%)
      95%-os CI	13,8; 46,8	15,0; 34,6	15,5; 31,3
      Teljes választ adók száma (%) 95%-os CI	4 (12,5%)(3,5; 29,0)	8 (10,0%)(4,4; 18,8)	11 (9,2%)(4,7; 15,9)
      Részleges választ adók száma (%) 95%-os CI	5 (15,6%)(5,3; 32,8)	11 (13,8%)(7,1; 23,3)	16 (13,4%)(7,9; 20,9)
      DOR (IRF által értékelt; RECIST 1.1 verzió)	n=9	n=19	n=27
      Eseményt mutató betegek száma (%)	3 (33,3%)	5 (26,3%)	8 (29,6%)
      Medián (hónap) (95%-os CI)	NE (11,1; NE)	NE (NE)	NE (14,1; NE)
      PFS (IRF által értékelt; RECIST 1.1 verzió)	n=32	n=80	n=119
      Eseményt mutató betegek száma (%)	24 (75,0%)	59 (73,8%)	88 (73,9%)
      Medián (hónap) (95%-os CI)	4,1 (2,3; 11.8)	2.9 (2,1; 5.4)	2,7 (2,1; 4.2)
      OS	n=32	n=80	n=119
      Eseményt mutató betegek száma (%)	18 (56,3%)	42 (52,5%)	59 (49,6%)
      Medián (hónap) (95%-os CI)	12,30 (6,0; NE)	14,1 (9,2; NE)	15,9 (10,4; NE)
      1 éves OS-arány (%)	52,4%	54,8%	57,2%

      CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, IC = daganatot infiltráló immunsejtek, IRF = független

      értékelő intézmény, NE = nem megbecsülhető, ORR = objektív válaszarány, OS = teljes túlélés, PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió

      Az 1. kohorsz végső elemzésének időpontjában a betegek túlélésének medián követési ideje 96,4 hónap volt. A medián OS 12,3 hónap volt (95%-os CI: 6,0; 49,8) a PD-L1-et ≥5%-ban expresszáló betegeknél (a terápiás indikációban szereplő betegek).

      A 2. kohorszban az elsődleges együttes (co-primary) végpontok az IRF által a RECIST 1.1. verziója alapján értékelt megerősített objektív válaszadási arány és a vizsgáló által a Módosított RECIST (mRECIST) kritériumok alapján megállapított objektív válaszadási arány voltak. 310 beteg részesült 3 hetente 1200 mg intravénás infúzió formájában atezolizumab-kezelésben a kedvező klinikai hatás elvesztéséig. A 2. kohorsz elsődleges elemzését akkor végezték el, amikor minden beteg legalább 24 hetes utánkövetése megtörtént. A vizsgálat teljesítette az elsődleges együttes (co-primary) végpontját a 2. kohorszra vonatkozóan; az IRF által a RECIST 1.1. verziója alapján értékelt és a

      vizsgáló által mRECIST alapján megállapított, statisztikailag szignifikáns objektív válaszadási arány (ORR) volt kimutatható, összehasonlítva az előre meghatározott történelmi kontroll 10%-os válaszadási arányával.

      A 2. kohorszra vonatkozóan a túlélési idő medián 21,1 hónapos utánkövetése mellett is végeztek elemzést. A megerősített, IRF-RECIST 1.1 verzió által mért ORR-érték 28,0% volt (95%-os CI: 19,5; 37,9) a PD-L1-t ≥ 5%-ban expresszáló betegeknél, 19,3% (95%-os CI: 14,2; 25,4) volt a

      PD-L1-t ≥ 1%-ban expresszáló betegeknél és 15,8% (95%-os CI: 11,9; 20,4) volt a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan. A megerősített ORR a vizsgáló által értékelt mRECIST alapján 29,0% (95%-os CI: 20,4; 38,9) volt a PD-L1-t ≥ 5%-ban expresszáló betegeknél, 23,7% (95%-os CI: 18,1; 30,1) volt a PD-L1-t ≥ 1%-ban expresszáló betegeknél, és 19,7% (95%-os CI: 15,4; 24,6) volt a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan. A teljes válaszok aránya az IRF-RECIST 1.1 verzió alapján a vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozóan 6,1% (95%-os CI: 3,7; 9,4) volt. A

2. kohorszban a válasz időtartamának (DOR) mediánját egyik PD-L1-expresszió szerinti alcsoportban, illetve az összes bevont beteg esetén sem érték el, azonban a PD-L1-t < 1%-ban (13,3 hónap, 95%-os CI: 4,2; NE) expresszáló betegek csoportja elérte ezt az értéket. A 12 hónapos OS-arány 37% volt az összes betegre vonatkozóan.

A 2. kohorsz végső elemzésének időpontjában a betegek túlélésének medián követési ideje 46,2 hónap volt. A medián OS 11,9 hónap (95%-os CI: 9,0; 22,8) volt a PD-L1-et ≥5%-ban expresszáló,

9,0 hónap (95%-os CI: 7,1; 11,1) a PD-L1-et ≥1%-ban expresszáló betegeknél és 7,9 hónap (95%-os CI: 6,7; 9,3) az összes betegre vonatkozóan.

IMvigor130 (WO30070): III. fázisú vizsgálat, amelyben az atezolizumabot monoterápiában és platinabázisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták olyan betegeknél, akik kezeletlen, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedtek.

Egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, részben (csak az A és a C karon) vak elrendezésű vizsgálatot (IMvigor130) végeztek, az A karon az atezolizumab+platinabázisú kombinációs kemoterápia (például ciszplatin vagy karboplatin, gemcitabinnal), illetve az atezolizumab-monoterápia (nyílt elrendezésű B kar) hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából, összehasonlítva a placebo+platinabázisú kombinációs kemoterápiával (C kar), lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-ben szenvedő betegeknél, akik nem részesültek korábbi szisztémás kezelésben a metasztatikus megbetegedésben. Az elsődleges együttes hatásossági végpontok a következők voltak: a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) az A karon a C karral összehasonlítva, valamint a teljes túlélés (OS) az A karon a C karral, majd a B karon a C karral összehasonlítva, hierarchikus elrendezés szerint elemezve. A teljes túlélés statisztikailag nem volt szignifikáns az A és a C kar összehasonlításakor, ezért nem lehetett további formális elemzést végezni az előre meghatározott hierarchikus tesztsorrend szerint.

A független adatértékelő bizottság (independent Data Monitoring Committee, iDMC) javaslata alapján, a túlélési adatok korai felülvizsgálatát követően, az atezolizumab-monoterápia-karon az alacsony tumor PD-L1-expressziós státuszú (az immunsejtek PD-L1-expressziója alacsonyabb mint 5%, immunhisztokémiailag VENTANA PD-L1 [SP142] teszttel vizsgálva) betegek bevonását leállították, miután ebben az alcsoportban a teljes túlélés csökkenését figyelték meg egy nem tervezett,

korai elemzés során, azonban erre az után került sor, hogy már megtörtént a betegek túlnyomó többségének bevonása.

Az atezolizumab-monoterápiás (n=360) és a csak kemoterápiás (n=359) vizsgálati karokra bevont 719 beteg közül sorrendben 50, illetve 43 beteg volt ciszplatin-kezelésre alkalmatlan a Galsky-kritériumok szerint, és magas PD-L1-expressziójú daganattal rendelkezett (az immunsejtek PD-L1-expressziója ≥5% VENTANA PD-L1 [SP142] teszttel végzett immunhisztokémiai vizsgálat során). A betegek ezen alcsoportjában végzett feltáró elemzésben az OS nem stratifikált relatív hazárdja 0,56 volt (95%-os CI: 0,34; 0,91). A medián OS 18,6 hónap (95%-os CI: 14,0; 49,4) volt az atezolizumab-monoterápiás karon, míg 10,0 hónap (95%-os CI: 7,4; 18,1) volt a csak kemoterápiás karon (lásd

1. ábra).

   1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a magas PD-L1-expressziójú daganattal

      rendelkező, ciszplatin-kezelésre nem alkalmas betegeknél (a B és a C kar összevetése)

      Nem kissejtes tüdőcarcinoma

      Korai stádiumú NSCLC adjuváns kezelése Intravénás készítmény

      IMpower010 (GO29527): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet olyan reszekált NSCLC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik a reszekció után ciszplatin-alapú kemoterápiában részesültek.

      A GO29527 (IMpower010) egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált vizsgálat, amelyet az IB (≥4 cm-es tumor) – IIIA stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegeknél (az Union for International Cancer Control [UICC]/American Joint Committee on Cancer [AJCC] által kidolgozott stádiumbesorolási rendszer 7. kiadása alapján) az adjuváns kezelésként adott atezolizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére végeztek.

      Az alábbi kiválasztási kritériumok azok, amelyek meghatározzák a magas kiújulási kockázatú betegeket, akik a terápiás javallatba tartoznak, és a 7. kiadású stádiumbeosztási rendszer szerinti II-IIIA stádiumú betegpopulációt tükrözik:

      Olyan tumor, amelynek a mérete ≥5 cm; vagy bármilyen méretű tumor, amelyhez N1 vagy N2 státusz társul; vagy a mellkasi struktúrákra terjedő tumorok (olyan tumor, amely közvetlenül a parietalis pleurába, a mellkasfalba, a rekeszizomba, a nervus phrenicusba, a mediastinalis pleurába, a parietalis pericardiumba, a mediastinumba, a szívbe, a nagyerekbe, a légcsőbe, a nervus laryngeus recurrens ágába, a nyelőcsőbe, a csigolyatest(ek)be, a carinába hatol); vagy a főhörgőt a carinától <2 cm-re distalisan, de a carina érintettsége nélkül érintő tumor; vagy a teljes tüdő atelectasiáját vagy obstruktív

      pneumonitiszét okozó tumor; vagy olyan tumor, ami a primer tumorral azonos lebenyben vagy azonos oldali másik lebenyben különálló góc(ok)kat ad.

      A vizsgálat nem terjedt ki azokra az N2 státuszú betegekre, akiknél a tumor a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a légcsövet, a nervus laryngeus recurrens ágát, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát érintette, vagy akiknél különálló daganatos góc(ok) volt(ak) egy másik ipsilateralis lebenyben.

      Összesen 1280 bevont betegnél teljes tumor-reszekciót végeztek és alkalmasak voltak arra, hogy legfeljebb 4 ciklus ciszplatin-alapú kemoterápiát kapjanak. A ciszplatin-alapú kemoterápiás kezelési sémákat a 6. táblázat ismerteti.

      1. táblázat: Adjuváns kemoterápiás kezelési sémák (IMpower010)

         Adjuváns ciszplatin alapú kemoterápia:Ciszplatin 75 mg/m2 intravénásan minden 21 napos ciklus 1. napján a következő kezelési sémák egyikével	Vinorelbin 30 mg/m2 intravénásan, 1. nap és 8. nap
         	Docetaxel 75 mg/m2 intravénásan, 1. nap
         	Gemcitabin 1250 mg/m2 intravénásan, 1. nap és 8. nap
         	Pemetrexed 500 mg/m2 intravénásan, 1. nap (nem laphámsejtes)

         A ciszplatin-alapú kemoterápia (legfeljebb 4 ciklus) befejezése után összesen 1005 beteget randomizáltak 1:1 arányban az atezolizumab (A kar) vagy a legjobb szupportív kezelés (BSC) (B kar) karok egyikére. A betegek fix dózisú 1200 mg atezolizumabot kaptak iv. infúzióban 3 hetente

         16 cikluson keresztül, kivéve, ha a betegség kiújult vagy elfogadhatatlan toxicitás lépett fel. A randomizálást a nem, a betegség stádiuma, a szövettan és a PD-L1-expresszió szerint stratifikálták.

         Kizárták azokat a betegeket, akiknél a kórelőzményben autoimmun betegség szerepelt, akik a randomizálást megelőző 28 napban élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinát kaptak, akik a randomizálás előtti 4 hétben szisztémás immunstimuláns gyógyszereket, vagy akik a randomizálás előtti két hétben szisztémás immunszupresszív gyógyszereket kaptak. Tumorértékeléseket a randomizálási szakasz kiindulásakor, az 1. ciklus 1. napját követő első évben 4 havonta, majd az

         5. évig 6 havonta, ezt követően évente végeztek.

         Az ITT populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 26–84 év), és a betegek 67%-a volt férfi. A betegek többsége fehér bőrű (73%) és 24%-a ázsiai volt. A betegek többsége aktuálisan vagy korábban dohányzott (78%), a kiinduláskori ECOG-teljesítménystátusz 0 (55%) vagy 1 (44%) volt. A betegek 12%-ának betegsége IB stádiumú, 47%-nak II. stádiumú, és 41%-nak IIIA stádiumú volt. VENTANA PD-L1 (SP263) vizsgálattal mérve a PD-L1-expresszió a tumorsejteken a betegek 55%-ánál ≥1% volt, míg 26%-ánál ≥50% volt.

         Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által meghatározott betegségmentes túlélés (DFS) volt. A DFS a randomizálás időpontjától az alábbiak bármelyikének első előfordulásáig eltelt időt jelentette: első dokumentált betegségkiújulás, új primer NSCLC vagy bármely okból bekövetkező halálozás, amelyik legelőször bekövetkezett. Az elsődleges hatásossági célkitűzés a DFS értékelése volt a II–IIIA stádiumú, a tumorsejteken ≥1% PD-L1-expressziójú betegpopulációban. A legfontosabb másodlagos hatásossági célkitűzések a DFS értékelése volt II–IIIA stádiumú, a tumorsejteken ≥50%

         PD-L1-expressziójú betegpopulációban, valamint a teljes túlélés (OS) értékelése az ITT populációban.

         A DFS időközi elemzése időpontjában a vizsgálat teljesítette az elsődleges végpontot. A II–IIIA stádiumú, a tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopuláció (n=209) körében végzett elemzésben DFS-javulást figyeltek meg az atezolizumab-karon a BSC-karhoz képest. A DFS végső elemzésének elvégzésekor nyert eredmények konzisztensek voltak 65 hónapos medián követési idő elteltével.

         A tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II-IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy

         ALK-átrendeződések nélküli betegpopulációra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket a DFS és az OS tekintetében a 7. táblázat foglalja össze. A DFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a

2. ábrán látható.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények összegzése a tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II-IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopulációban (IMpower010)

      Hatásossági végpont	A kar(Atezolizumab)	B kar(Legjobb szupportív kezelés)
      Vizsgáló által értékelt DFS*	n=106	n=103
      Események száma (%)	34 (32,1%)	55 (53,4%)
      DFS median időtartama (hónap)	NE	42,9
      95%-os CI	(NE)	(32,0; NE)
      Stratifikáltǂ relatív hazárd (95%-os CI)	0,52 (0,33; 0,80)
      OS*	n=106	n=103
      Események száma (%)	22 (20,8%)	41 (39,8%)
      OS medián időtartama (hónap)	NE	87,1
      95%-os CI	(NE)	(72,0; NE)
      Stratifikáltǂ relatív hazárd (95%-os CI)	0,47 (0,28; 0,80)

      DFS = betegségmentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem megbecsülhető

      • A DFS és az OS elemzése a 2024. január 26-án lezárt adatokkal frissült.

        ǂ Stádium, nem és hisztológia szerinti stratifikáció.

        1. ábra: A tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II–IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy ALK-átrendeződések nélküli betegpopuláció betegségmentes túlélésére vonatkozó

           Kaplan-Meier-görbe (IMpower010)

           A BSC-karhoz képest az atezolizumab-karon megfigyelt DFS-javulás rendre megfigyelhető volt a

           tumorsejteken ≥50% PD-L1-expressziójú, II–IIIA stádiumú, EGFR-mutációk vagy

           ALK-átrendeződések nélküli betegpopuláció előre meghatározott alcsoportjainak többségében, köztük a nem laphámsejtes NSCLC-ben (nem stratifikált relatív hazárd: 0,40, 95%-os CI: 0,23; 0,70; medián DFS: NE vs. 36,8 hónap) és a laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél is (nem stratifikált relatív hazárd: 0,67, 95%-os CI: 0,34; 1,32; a medián DFS nem volt becsülhető).

           Előrehaladott NSCLC első vonalbeli kezelése

           Intravénás készítmény

           IMpower150 (GO29436): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegekkel végeztek, paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban, bevacizumabbal vagy anélkül.

           Az IMpower150 egy III. fázisú, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált vizsgálat volt, melyet a paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban, bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek, kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegekkel.

           Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálás előtti 28 napban, a randomizálás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláló szereket vagy 2 héten belül szisztémás immunszupresszív gyógyszereket kaptak, aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttéteik voltak, képalkotó vizsgálattal megállapítható volt a mellkas nagy ereinek egyértelmű daganatos infiltrációja vagy a tüdőléziók egyértelmű cavitatiója. A tumor vizsgálatát 6 hetenként végezték el az 1. ciklus 1. napját követő

           48 héten át, utána pedig 9 hetenként. Értékelték a daganatminták PD-L1-expresszióját a tumorsejteken (TC) és a tumort infiltráló immunsejteken (IC), az eredmények felhasználásával pedig meghatározták a PD-L1-expresszió alcsoportjait az alábbiakban részletezett elemzésekhez.

           Összesen 1202 beteget vontak be a vizsgálatba, akiket 1:1:1 arányban randomizáltak a 8. táblázatban bemutatott kezelések egyikére. A randomizálást a nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálták.

   2. táblázat: Intravénás kezelési sémák (IMpower150)

      Kezelési séma	Indukció(Négy vagy hat, 21 napos ciklus)	Fenntartó kezelés(21 napos ciklusok)
      A	Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaxel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)
      B	Atezolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd(15 mg/ttkg) + paklitaxel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd (15 mg/ttkg)
      C	Bevacizumabd (15 mg/ttkg) + paklitaxel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6)	Bevacizumabd (15 mg/ttkg)

      a Az atezolizumabot a vizsgáló által meghatározott klinikai előny megszűnéséig adagolták

      ^b A paklitaxel kezdő dózisa az ázsiai rasszhoz/etnikumhoz tartozó betegeknél 175 mg/m² volt, ugyanis az ázsiai országokból származó betegeknél összességében a hematológiai toxicitás magasabb szintű volt, mint a nem ázsiai országokból származóknál.

      c A paklitaxelt és a karboplatint 4 vagy 6 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták, amelyik ezek közül hamarabb bekövetkezett.

      d. A bevacizumabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták.

      A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői kellő egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 31–90), és a betegek 60%-a volt férfi. A betegek többsége (82%) fehér bőrű volt. A betegek hozzávetőlegesen 10%-ának volt ismert EGFR-mutációja, 4%-ának volt ismert ALK-átrendeződése, 14%-ának

      májáttétei voltak a vizsgálat kezdetén, és többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (80%). A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (43%) vagy 1 (57%) volt. A betegek 51%-ánál a daganatminták PD-L1-expressziója ≥1% volt a tumorsejteken vagy ≥1% a tumort infiltráló immunsejteken, 49%-uknál pedig a daganatminták PD-L1-expressziója <1% volt a tumorsejteken, és

      <1% a tumort infiltráló immunsejteken.

      A PFS végső elemzésének időpontjában a betegek követési idejének mediánja 15,3 hónap volt. Az ITT populáció – amelybe beletartoztak azok az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegek, akiket korábbiakban tirozinkináz-inhibitorokkal kellett volna kezelni – klinikailag jelentős PFS-javulást mutatott a B karon, szemben a C karral (HR: 0,61, 95%-os CI: 0,52; 0,72; medián PFS 8,3, ill. 6,8 hónap).

      Az OS (teljes túlélés) interim analízisének időpontjában a betegek követésének mediánja 19,7 hónap volt. Ennek az elemzésnek, valamint az ITT populáció frissített PFS-analízisének a kulcsfontosságú eredményeit a 9. és a 10. táblázat összesíti. Az OS Kaplan–Meier-görbéjét az ITT populációban a

3. ábra mutatja be. A 5. ábra az OS-eredményeit összesíti az ITT- és a PD-L1-alcsoportokban. A PFS frissített eredményei is megtalálhatók az 6. és a 7. ábrán.

1. táblázat: A frissített hatásossági eredményeinek összefoglalása az ITT populációban (IMpower150)

   Hatásossági végpont	A kar (atezolizumab + paklitaxel + karboplatin)	B kar (atezolizumab +bevacizumab + paklitaxel+ karboplatin)	C kar (bevacizumab + paklitaxel + karboplatin)
   Másodlagos végpontok#
   Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1)*	n=402	n=400	n=400
   Események száma (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)	355 (88,8%)
   A PFS medián időtartama(hónap)	6,7	8,4	6,8
   95%-os CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)	(6,0; 7,0)
   Stratifikált relatív	0,91 (0,78; 1,06)	0,59 (0,50; 0,69)	---
   hazárdǂ^(95%-os CI)
   p-érték1,2	0,2194	<0,0001
   12 hónapos PFS (%)	24	38	20
   OS interim analízise*	n=402	n=400	n=400
   Halálesetek száma (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)	230 (57,5%)
   Az eseményekig eltelt	19,5	19,8	14,9
   medián idő (hónap)
   95%-os CI	(16,3; 21,3)	(17,4; 24,2)	(13,4; 17,1)
   Stratifikált relatív hazárd‡^	0,85 (0,71; 1,03)	0,76 (0,63; 0,93)	---
   (95%-os CI)
   p-érték1,2	0,0983	0,006
   6 hónapos OS (%)	84	85	81
   12 hónapos OS (%)	66	68	61
   A vizsgáló által értékelt összesített legjobb válasz3* (RECIST 1.1)	n=401	n=397	n=393
   Kezelésre reagálók száma(%)	163 (40,6%)	224 (56,4%)	158 (40,2%)
   95%-os CI	(35,8; 45,6)	(51,4; 61,4)	(35,3; 45,2)
   Teljes remisszió száma (%)	8 (2,0%)	11 (2,8%)	3 (0,8%)
   Részleges remisszió száma(%)	155 (38,7%)	213 (53,7%)	155 (39,4%)

   Hatásossági végpont	A kar (atezolizumab + paklitaxel + karboplatin)	B kar (atezolizumab +bevacizumab + paklitaxel+ karboplatin)	C kar (bevacizumab + paklitaxel + karboplatin)
   Másodlagos végpontok#
   Vizsgáló által értékelt n=163 n=224 n=158DOR* (RECIST v1.1)Medián, hónapokban 8,3 11,5 6,0 kifejezve95%-os CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

   # Az elsődleges hatásossági végpontok a PFS és az OS voltak, és ezeket az ITT – vad típusú populációban értékelték, vagyis az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeket kizárták.

   1Stratifikált lograng-próba alapján

   2Tájékoztatási céllal megadva; az ITT populációban a B kar és a C kar összehasonlítását valamint az A kar és C

   kar összehasonlítását formálisan még nem vizsgálták az előre meghatározott analízis hierarchia szerint

   3Az összesített legjobb válasz a teljes remisszió és a részleges remisszió esetén

   ‡ Nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálva

   ^C kar az összehasonlítás alapja minden relatív hazárd esetén

   *Frissített PFS-analízis és interim OS-analízis a klinikai adatok lezárásakor, 2018. január 22.-én PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió.

   CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, OS = teljes túlélés.

2. táblázat: Az A kar versus B kar frissített hatásossági eredményeinek összefoglalása az ITT populációban (IMpower150)

   Hatásossági végpont	A kar (atezolizumab + paklitaxel + karboplatin)	B kar (atezolizumab + bevacizumab +paklitaxel + karboplatin)
   Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1)*	n=402	n=400
   Események száma (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)
   A PFS medián időtartama (hónap)	6,7	8,4
   95%-os CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)
   Stratifikált relatív hazárd‡^ (95%-os CI) p-érték1,2	0,67 (0,57; 0,79)<0,0001
   OS interim analízise*	n=402	n=400
   Halálesetek száma (%)Az eseményekig eltelt medián idő (hónap)95%-os CI	206 (51,2%)19,5(16,3; 21,3)	192 (48,0%)19,8(17,4; 24,2)
   Stratifikált relatív hazárd‡^ (95%-os CI) p-érték1,2	0,90 (0,74; 1,10)0,3000

   1Stratifikált lograng-próba alapján

   2Tájékoztatási céllal megadva; az ITT populációban az A kar és a B kar összehasonlítását formálisan nem

   vizsgálták az előre meghatározott analízis hierarchia szerint

   ‡ Nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálva

   *Frissített PFS-analízis és interim OS-analízis a klinikai adatok lezárásakor, 2018. január 22.-én

   ^Minden relatív hazárd esetén az A kar az összehasonlítás alapja

   1. ábra: Az ITT populáció teljes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower150 vizsgálat)

   2. ábra: Az ITT populáció teljes túlélésének forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján, a B és a C kar összehasonlítása (IMpower150 vizsgálat)

   3. ábra: Az ITT populáció progressziómentes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower150 vizsgálat)

   4. ábra: Az ITT populáció progressziómentes túlélésének forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján, a B és a C kar összehasonlítása (IMpower150 vizsgálat)

      A teljes túlélés (OS) időközi elemzésének előre meghatározott alcsoportelemzései a teljes túlélés

      javulását mutatták a B karon, a C karral összehasonlítva, EGFR-mutációval vagy

      ALK-átrendeződéssel (relatív hazárd 0,54, 95%-os CI: 0,29; 1,03; medián OS nem érte el vs. 17,5 hónap) és májáttétekkel (relatív hazárd 0,52, 95%-os CI: 0,33; 0,82; medián OS 13,3 vs 9,4 hónap) rendelkező betegeknél. A progressziómentes túlélés javulását szintén igazolták

      EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel (relatív hazárd 0,55, 95%-os CI: 0,35; 0,87; medián PFS 10,0 vs. 6,1 hónap) és májáttétekkel rendelkező betegeknél (relaítv hazárd 0,41, 95%-os CI: 0,26; 0,62; medián PFS 8,2 vs. 5,4 hónap). A teljes túlélés eredmények hasonlóak voltak a 65 év alatti, és a 65 éves vagy annál idősebb alcsoportokban. A 75 éves vagy annál idősebb betegekre vonatkozó adatok mennyisége túlságosan korátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. Az összes alcsoport analízisre formális statisztikai vizsgálatot nem terveztek.

      IMpower130 (GO29537): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél végeztek, nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban

      Az GO29537 (IMpower130) egy III. fázisú, nyílt, randomizált vizsgálat volt, melyet a

      nab-paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban alkalmazott atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek, kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeknek korábban tirozinkináz-gátló kezelésben kellett részesülniük.

      A betegek stádiumát az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. kiadása alapján határozták meg. Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálás előtti 28 napban, a randomizálás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláló szereket vagy 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak, és aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttéteik voltak. Nem voltak alkalmasak a részvételre azok a betegek sem, akiket korábban CD137-agonistákkal vagy immunellenőrzőpont-blokkoló terápiákkal (anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitestek) kezeltek. Be lehetett azonban vonni azokat a betegeket, akik korábban anti-CTLA-4-kezelésben részesültek, feltéve, hogy az utolsó dózist legalább 6 héttel a randomizáció előtt kapták, és az anti-CTLA-4 nem idézett elő immunmediált súlyos mellékhatásokat (NCI CTCAE 3. és 4. fokozat). A tumor vizsgálatát 6 hetenként végezték el az 1. ciklust követő 48 hétben, utána pedig 9 hetenként. Értékelték a daganatminták PD-L1-expresszióját a tumorsejteken (TC) és a tumort infiltráló immunsejteken (IC), az eredmények felhasználásával pedig meghatározták a PD-L1-expresszió alcsoportjait az alábbiakban részletezett elemzésekhez.

      A vizsgálatba bevont betegeket – beleértve az EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeket – 2:1 arányban randomizálták a 11. táblázatban bemutatott kezelések egyikére. A randomizálást a nem, a májáttétek megléte és a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek

      PD-L1-expressziója szerint stratifikálták. A B kezelési sémában részesülő betegek a betegség

      progresszióját követően átléphettek a másik kezelési sémába, és atezolizumab-monoterápiát kaphattak.

3. táblázat: Intravénás kezelési sémák (IMpower130)

   Kezelési séma	Indukció(Négy vagy hat, 21 napos ciklus)	Fenntartó kezelés(21 napos ciklusok)
   A	Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaxel (100 mg/m2)b,c + karboplatin (AUC 6)c	Atezolizumab (1200 mg)a
   B	Nab-paklitaxel (100 mg/m2)b,c + karboplatin(AUC 6)c	Legmegfelelőbb szupportívkezelés vagy pemetrexed

   a Az atezolizumabot a vizsgáló által meghatározott klinikai előny megszűnéséig adagolták

   b A nab-paklitaxelt a ciklusok 1., 8. és 15. napján adták be

   c A nab-paklitaxelt és a karboplatint 4 vagy 6 cikluson keresztül, a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták, amelyik ezek közül hamarabb bekövetkezett

   A vizsgálati populáció (n=679) demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 18-86). A betegek többsége férfi (59%), és fehér bőrű (90%) volt. A betegek 14,7%-ának májáttétei voltak a vizsgálat kezdetén, és többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (90%). A betegek többségénél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 1 (59%) és a daganatminták PD-L1-expressziója < 1% (kb.

   52%) volt. A B karon lévő, az indukciós kezelést követően stabil betegség (SD), részleges válasz (PR) vagy teljes válasz (CR) stádiumában lévő 107 beteg közül 40-en váltottak pemetrexed-del történő fenntartó kezelésre.

   Az elsődleges elemzést valamennyi betegnél elvégezték, kivéve az EGFR-mutációval vagy

   ALK-átrendeződéssel rendelkező betegeket, mely ITT – vad típusú populációként definiálva (n=679). A betegek túlélésre vonatkozó követésének medián időtartama 18,6 hónap volt, és az atezolizumab + nab-paklitaxel + karboplatin karon az OS és a PFS javulását mutatták a kontrolhoz képest. A kulcsfontosságú eredményeket a 12. táblázat összesíti. Az OS és PFS Kaplan–Meier-görbéit a 8. és

   10. ábra mutatja be. Az OS és PFS feltáró eredményeit a PD-L1-expresszió alapján a 9. és 11. ábra összesíti. A májáttétes betegeknél a PFS vagy az OS javulását nem tapasztalták az atezolizumab +

   nab-paklitaxel + karboplatin karon, szemben a nab-paklitaxel + karboplatin karral (relatív hazárd: 0,93, 95%-os CI: 0,59; 1,47 a PFS-re, relatív hazárd: 1,04, 95%-os CI: 0,63; 1,72 az OS-re).

   A nab-paklitaxel + karboplatin karon a betegek 59%-a kapott a betegség progresszióját követően daganatellenes immunterápiát, amely keresztezett kezelésként az atezolizumabot is magában foglalta (az összes beteg 41%-a), szemben az atezolizumab + nab-paklitaxel + karboplatin kar 7,3%-ával.

   Egy hosszabb követés utáni (medián: 24,1 hónap) feltáró analízis szerint a medián OS mindkét karon

   változatlan az elsődleges elemzéshez képest, relatív hazárd: 0,82 (95%-os CI: 0,67; 1,01).

4. táblázat: Az IMpower130 hatásossági eredményeinek összefoglalása az elsődleges elemzési

(ITT – vad típusú) populációban

‡ Nem, valamint a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója szerint stratifikálva

^A megerősített ORR és DOR feltáró végpontok

PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió.

CI = konfidenciaintervallum, ORR = objektív válaszarány, DOR = válasz időtartama, OS = teljes túlélés

1. ábra: A teljes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower130 vizsgálat)

2. ábra: A teljes túlélés forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján (IMpower130 vizsgálat)

3. ábra: A progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower130 vizsgálat)

4. ábra: A progressziómentes túlélés Forest plot ábrája a PD-L1-expresszió alapján (IMpower130 vizsgálat)

   IMpower110 (GO29431): Randomizált, III. fázisú vizsgálat kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél

   Egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált vizsgálatot (IMpower110) végeztek az atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére kemoterápiával még nem kezelt, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél. A betegek PD-L1-expressziója ≥1% volt a tumorsejteken (a PD-L1-re festődő tumorsejtek aránya ≥1%) vagy ≥1% volt a tumort infiltráló immunsejteken (a PD-L1-re festődő tumort infiltráló immunsejtek a tumor területének ≥1%-át fedik le) a VENTANA PD-L1 (SP142) vizsgálat értékelése alapján.

   Összesen 572 beteget, 1:1 arányban, atezolizumab-kezelésre („A” vizsgálati kar) vagy kemoterápiára („B” vizsgálati kar) randomizáltak. Az atezolizumabot 1200 mg dózisban alkalmazták 3 hetente intravénás infúzió formájában, a vizsgáló által megítélt kedvező klinikai hatás elvesztéséig, illetve elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A kemoterápiás kezelési sémákat a 13. táblázat ismerteti. A randomizálást nem, ECOG teljesítménystátusz, szövettan, valamint a tumorsejtek és a tumort infiltráló immunsejtek PD-L1-tumorexpressziója szerint stratifikálták.

   13. táblázat: Kemoterápiás intravénás kezelési sémák (IMpower110)

   Kezelési séma	Indukció(Négy vagy hat 21 napos ciklus)	Fenntartó kezelés (21 napos ciklusok)
   B (Nem laphámsejtes)	Ciszplatina (75 mg/m²) + pemetrexeda (500 mg/m²) VAGY karboplatina (AUC 6) + pemetrexeda (500 mg/m²)	Pemetrexedb,d (500 mg/m²)
   B(Laphámsejte s)	Ciszplatina (75 mg/m²) + gemcitabina,c (1250 mg/m2)VAGY karboplatina (AUC 5) + gemcitabina,c (1000 mg/m2)	A legmegfelelőbbszupportív kezelésd

   a A ciszplatint, a karboplatint, a pemetrexedet és a gemcitabint 4 vagy 6 cikluson keresztül, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig alkalmazták

   b A pemetrexedet fenntartó kezelés formájában alkalmazták 21 naponként a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig

   c A gemcitabint mindegyik ciklus 1. és 8. napján alkalmazták

   d Nem volt megengedett az átlépés a kontroll vizsgálati karról (platinaalapú kemoterápia) az atezolizumabot kapó vizsgálati karra („A” vizsgálati kar)

   Azokat a betegeket kizárták a vizsgálatból, akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség szerepelt, akiket a randomizálás előtti 28 napban élő, attenuált vakcinával oltottak be, továbbá azokat, akik a bevonás előtti 4 héten belül szisztémás immunstimuláns gyógyszereket, illetve a bevonás előtti 2 héten belül szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak, illetve akiknek aktív vagy kezeletlen

   KIR-metasztázisuk volt. A tumorértékelésre 6 hetente került sor az 1. ciklus 1. napját követő első

   48 héten keresztül majd ezt követően 9 hetente.

   A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között azoknál a betegeknél, akiknek a PD-L1-expressziója ≥1% volt a tumorsejteken vagy ≥1% volt a tumort infiltráló immunsejteken, nem rendelkeztek EGFR-mutációkkal vagy ALK-átrendeződéssel (n=554). A medián életkor 64,5 év volt (tartomány: 30–87) és a betegek 70%-a férfi volt. A betegek többsége fehér bőrű (84%) és ázsiai (14%) volt. A legtöbb beteg aktív vagy korábbi dohányos volt (87%), és a betegek kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (36%) vagy 1 (64%) volt. Összesen a betegek 69%-ánál állt fenn nem laphámsejtes betegség és 31%-uknál állt fenn laphámsejtes betegség. A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők általánosságban reprezentatívak voltak a szélesebb körű vizsgálati populációra és kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között azoknál a magas

   PD-L1-expressziót mutató betegeknél (PD-L1 ≥50% tumorsejteken vagy ≥10% immunsejteken), akik

   nem rendelkeztek EGFR-mutációkkal vagy ALK-átrendeződéssel (n=205).

   Az elsődleges végpont az OS volt. A teljes túlélés interim analízisének időpontjában a magas PD-L1-expressziót mutató, ugyanakkor EGFR-mutációkkal vagy ALK-átrendeződéssel nem rendelkező betegeknél (n=205) a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az atezolizumab-kezelésre („A” vizsgálati kar) randomizált betegeknél, a kemoterápiával („B” vizsgálati kar) összehasonlítva (relatív hazárd: 0,59, 95%-os CI: 0,40, 0,89; medián OS: 20,2 hónap, ill. 13,1 hónap), a kétoldalú p-érték 0,0106 volt. A túlélés medián követési ideje a magas PD-L1-expressziót mutató betegek körében 15,7 hónap volt.

   Ezeknél a betegeknél egy hosszabb utánkövetéssel (medián: 31,3 hónap) végzett feltáró OS-elemzés során a medián teljes túlélés, az atezolizumab-karon nem változott az elsődleges interim analízishezhez képest (20,2 hónap), a kemoterápiás karon pedig 14,7 hónap lett (relatív hazárd: 0,76, 95%-os CI: 0,54; 1,09). A feltáró elemzés kulcsfontosságú eredményeit a 14. táblázat összesíti. Az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a magas PD-L1-expressziójú betegek körében a

5. és a 13. ábra mutatja be. A betegek nagyobb arányánál következett be halálozás az első 2,5 hónap során az atezolizumab-karon (16/107, 15,0%), mint a kemoterápiás karon (10/98, 10,2%). Nem sikerült a korai halálesetekkel összefüggő specifikus tényező(ke)t azonosítani.

14. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása magas PD-L1-expressziójú (≥50% a

tumorsejteken vagy ≥10% a tumort infiltráló immunsejteken) betegeknél (IMpower110)

‡ Nem és az ECOG-teljesítménystátusz (0 vagy 1) szerint stratifikálva

PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió; CI = konfidenciaintervallum, ORR = objektív válaszarány; DOR = válasz időtartama; OS = teljes túlélés; NE = nem megbecsülhető.

1. ábra: Magas PD-L1-expressziójú (≥50% a tumorsejteken vagy ≥10% a tumort infiltráló

   immunsejteken) betegek teljes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower110)

2. ábra: Magas PD-L1-expressziójú (≥50% a tumorsejteken vagy ≥10% a tumort infiltráló immunsejteken) betegek progressziómentes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower110)

   A teljes túlélés atezolizumab-karon megfigyelt javulás a kemoterápiás karral összehasonlítva konzisztensen kimutatható volt a magas PD-L1-expresszióval rendelkező betegek különböző alcsoportjaiban, beleértve a nem laphámsejtes NSCLC-s betegeket (relatív hazárd [HR]: 0,62, 95%-os CI: 0,40; 0,96; medián OS 20,2, illetve 10,5 hónap) és a laphámsejtes NSCLC-s betegeket egyaránt (HR: 0,56, 95%-os CI: 0,23; 1,37; medián OS: nem érték el, illetve 15,3 hónap). A 75 éves vagy annál idősebb betegekre, illetve a soha nem dohányzó betegekre vonatkozó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni ezekre az alcsoportokra.

   IPSOS vizsgálat (MO29872): Randomizált, III. fázisú vizsgálat, amelyet még nem kezelt, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő, platinaalapú kemoterápiára nem alkalmas betegekkel végeztek

   Az MO29872 (IPSOS) vizsgálat egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat, amelyet azzal a céllal végeztek, hogy összehasonlítsák az atezolizumab hatásosságát és biztonságosságát egy monoterápiás kemoterápiás kezeléssel (vinorelbin vagy gemcitabin a vizsgálóorvos választása szerint) olyan, még nem kezelt betegeknél, akiknél előrehaladott vagy recidiváló (az AJCC 7. kiadása szerinti IIIB stádiumú, multimodális kezelésre nem alkalmas) vagy metasztatikus (IV. stádiumú) NSCLC állt fenn és akik platinaalapú kemoterápiára alkalmatlannak minősültek.

   A következő beválasztási kritériumok határozzák meg a terápiás javallatnak megfelelő, platinaalapú kemoterápiára nem alkalmas betegeket: 80 évesnél idősebb korú vagy 3-as ECOG-teljesítménystátuszú betegek, illetve 2-es ECOG-teljesítménystátuszú betegek releváns társbetegségekkel, vagy idősebb (≥70 éves) betegek releváns társbetegségekkel. A releváns társbetegségek olyan szívbetegségek, idegrendszeri rendellenességek, pszichiátriai kórképek, érrendszeri betegségek, renalis rendellenességek, anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek vagy pulmonalis rendellenességek, amelyek ellenjavallottá teszik a platinaalapú terápia alkalmazását a kezelőorvos megítélése szerint.

   Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket akik 70 évesnél fiatalabbak és az ECOG-teljesítménystátuszuk 0 vagy 1 volt; akiknek aktív vagy nem kezelt központi idegrendszeri áttétei voltak; akik élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálás előtti 4 héten belül; akik szisztémás

   immunstimuláló vagy szisztémás immunszuppresszáns gyógyszereket kaptak a randomizálás előtti 4 héten belül. EGFR-mutációval vagy ALK-átrendeződésekkel érintett betegek sem vehettek részt a vizsgálatban. A betegek alkalmasságát nem befolyásolta a daganatuk PD-L1-státusza.

   A betegeket 2:1 arányban randomizálták, úgy, hogy atezolizumabot („A” vizsgálati kar) vagy kemoterápiát („B” vizsgálati kar) kapjanak. Az atezolizumabot 1200 mg fix dózisban, intravénás infúzió formájában alkalmazták 3 hetente. A kemoterápiás kezelési sémákat a 15. táblázat ismerteti. A kezelést a betegség RECIST 1.1 verzió szerinti progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A randomizálást a szövettan (laphámsejtes/nem laphámsejtes), a PD-L1-expresszió (VENTANA PD-L1 (SP142) vizsgálattal meghatározott PD-L1-IHC-státusz: TC3 vagy IC3, illetve TC0/1/2 és IC0/1/2, illetve nem ismert) és az agyi áttétek (vannak/nincsenek) szerint stratifikálták.

   1. táblázat: Kezelési sémák (IPSOS)

      Kezelési séma
      A	1200 mg atezolizumab iv. infúzióban mindegyik 21 napos ciklus 1. napján.
      B	Vinorelbin: 25-30 mg/m2 dózisú iv. infúzió vagy 60-80 mg/m2 dózis szájon át alkalmazva a 21 napos ciklusok 1. és 8. napján, vagy a 28 napos ciklusok 1., 8. és15. napján, vagy hetente történő alkalmazás, vagyGemcitabin 1000-1250 mg/m2 dózisú iv. infúzió a 21 napos ciklusok 1. és 8. napján, vagy a 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján.

      Összesen 453 beteget vontak be a vizsgálatba (ITT populáció). A populáció főleg fehér bőrű (65,8%) és férfi (72,4%) betegekből állt. A betegek medián életkora 75 év volt, a betegek 72,8%-a 70 éves vagy idősebb volt. A betegek 1,5%-ának 0, 15%-ának 1, 75,9%-ának 2 és 7,5%-ának 3 volt az ECOG-teljesítménystátusza. Összességében a betegek 13,7%-ánál állt fenn multimodális kezelésre nem alkalmas, IIIB stádiumú betegség, 86,3%-uknál pedig IV. stádiumú betegség állt fenn. VENTANA PD-L1 (SP263) vizsgálattal mérve, a betegek 46,8%-ánál a PD-L1-expresszió <1% a tumorsejteken, 28,7%-ánál a PD-L1-expresszió 1-49% a tumorsejteken, és 16,6%-ánál a PD-L1-expresszió ≥50% a tumorsejteken, míg a betegek 7,9%-ának ismeretlen volt a PD-L1-expressziós státusza.

      A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés (OS) volt. Az OS végső elemzésének időpontjában a medián követési idő 41,0 hónap volt. A hatásossági adatokat a 16. táblázat és a 14. ábra mutatja be.

   2. táblázat: A hatásosság összefoglalása platinaalapú kemoterápiára nem alkalmas, NSCLC-s betegeknél (IPSOS)

      Hatásossági végpont	Atezolizumab (n = 302)	Kemoterápia (n = 151)
      Elsődleges végpont
      OS
      Események száma (%)	249 (82,5%)	130 (86,1%)
      Eseményekig eltelt medián idő (hónap)(95%-os CI)	10,3 (9,4; 11,9)	9,2 (5,9; 11,2)
      Stratifikált relatív hazárd (95%-os CI) ǂ	0,78 (0,63; 0,97)
      p-érték (stratifikált lograng)	p = 0,028
      Másodlagos végpontok
      Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST 1.1 verzió)
      Események száma (%)	276 (91,4%)	138 (91,4%)
      A PFS medián időtartama (hónap) (95%-os CI)	4,2 (3,7; 5,5)	4,0 (2,9; 5,4)
      Stratifikált relatív hazárd (95%-os CI) ǂ	0,87 (0,70; 1,07)
      ORR (RECIST 1.1 verzió)
      Megerősített választ adók száma (%)	51 (16,9%)	12 (7,9%)
      DOR (RECIST 1.1 verzió)
      Medián, hónapokban kifejezve (95%-os CI)	14,0 (8,1; 20,3)	7,8 (4,8; 9,7)
      CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, ORR = objektív válaszarány, OS = teljes túlélés,PFS = progressziómentes túlélés, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzióǂ A becsült relatív hazárd és a 95%-os CI Cox-féle modellből származik, amelyben a kezelési csoportegyüttjáró változóként szerepelt. A stratifikált analízishez szövettani altípust, PD-L1-IHC-státuszt ésagyi áttéteket (vannak/nincsenek) adtak hozzá stratifikációs faktorként.

3. ábra: Platinaalapú kemoterápiára nem alkalmas, NSCLC-s betegek (IPSOS) teljes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe

   NSCLC második vonalbeli kezelése

   Szubkután készítmény

   IMscin001 (BP40657): randomizált Ib/III. fázisú vizsgálat, amelyet olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél végeztek, akik korábban platinatartalmú kemoterápiás kezelésben részesültek.

   Az IMscin001 (BP40657) egy Ib/III. fázisú, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált vizsgálat volt, amelyben a szubkután Tecentriq készítmény farmakokinetikai jellemzőit, hatásosságát és biztonságosságát értékelték intravénás atezolizumabbal összehasonlítva, olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik még nem részesültek daganatellenes immunterápiában, és akiknél a korábbi platinaalapú kemoterápia nem bizonyult hatásosnak. Az IMscin001 vizsgálatot úgy tervezték meg, hogy kimutassa az 1. ciklusban adott atezolizumab

   (2. ciklus dózisbeadása előtt) mélyponti szérumkoncentrációjának (Cmélyponti) és az 1. ciklusban adott szubkután atezolizumab 0–21 nap közötti, modell alapján előrejelzett AUC-értékének noninferioritását az intravénás atezolizumabbal összehasonlítva (elsődleges társvégpont). A másodlagos végpontok a hatásosság (PFS, ORR, OS, DOR), és a biztonságosság voltak.

   A vizsgálat 2. részébe (III. fázisú) 371 beteget vontak be és randomizáltak 2:1 arányban, 3 hetente adott 1875 mg szubkután Tecentriq-kel végzett vagy 3 hetente adott 1200 mg intravénás atezolizumabbal végzett kezelésre. Dóziscsökkentés nem volt engedélyezett.

   Nem vehettek részt a vizsgálatban olyan betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun betegség szerepelt; akiknek aktív vagy kortikoszteroiddal kezelt agyi metasztázisa volt; akik a randomizálást megelőző 4 hétben élő, attenuált vakcinát kaptak; akik a randomizálást megelőző 4 hétben szisztémás immunstimuláló szert kaptak vagy a randomizálást megelőző 2 hétben szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak.

   A medián életkor 64 év volt (értéktartomány: 27–85 év), és a betegek 69%-a férfi volt. A betegek többsége (67%) fehérbőrű volt. Hozzávetőlegesen a betegek kétharmadának (65%) volt nem laphámsejtes betegsége, 5%-ának volt ismert EGFR-mutációja, 2%-ának volt ismert

   ALK-átrendeződése, a betegek 40%-ának volt PD-L1 pozitív (TC≥1% és/vagy IC≥1%) daganata, 16%-ának voltak kiinduláskor inaktív központi idegrendszeri áttétei, 26%-ának ECOG teljesítménystátusz szerinti pontszáma 0 volt, 74%-ának az ECOG teljesítménystátusz szerinti pontszáma 1 volt, és többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (70%). A betegek 80%-a kapott már egy terápiás kezelést.

   Az elsődleges elemzés idején a medián túlélési utánkövetés 4,7 hónap volt, és még nem voltak érett OS eredmények. A szubkután Tecentriq karon 86 (35%) haláleset, az intravénás atezolizumab karon 37 (30%) haláleset történt. A frissített post hoc elemzésre 9 hónappal az elsődleges elemzés után került sor, 9,5 hónapos medián túlélési utánkövetéssel. A frissített elemzés hatásossági eredményeit a lenti

   1. táblázat ismerteti.

   1. táblázat: A frissített hatásossági elemzések eredményeinek összefoglalása (IMscin001)

      Hatásossági végpont	Szubkután Tecentriq	Intravénás Tecentriq
      Vizsgáló által értékelt objektív válaszadási arány(ORR) (RECIST 1.1 verzió)*	n=245	n=124
      Megerősített válaszadók száma (%)	27 (11,0%)	13 (10,5%)
      95%-os CI	(7,39; 15,63)	(5,70; 17,26)
      Vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) (RECIST 1.1 verzió)*	n=247	n=124
      Események száma (%)	219 (88,7%)	107 (86,3%)
      Medián (hónap) (95%-os CI)	2,8 (2,7; 4,1)	2,9 (1,8; 4,2)
      Teljes túlélés (OS)*	n=247	n=124
      Események száma (%)	144 (58,3%)	79 (63,7%)
      Medián (hónap) (95%-os CI)	10,7 (8,5; 13,8)	10,1 (7,5; 12,1)

      CI = konfidenciaintervallum; ORR = objektív válaszadási arány; OS = teljes túlélés;

      PFS = progressziómentes túlélés; RECIST = (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió

      • leíró elemzések

        Intravénás készítmény

        OAK (GO28915): randomizált III. fázisú vizsgálat, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik megelőzően kemoterápiás kezelésben részesültek.

        Az OAK egy III. fázisú, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált vizsgálat, amelyben az atezolizumab hatékonyságát és biztonságosságát értékelték docetaxellel összehasonlítva, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknek betegsége a platinabázisú kezelés során vagy azt követően progrediált. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, akiknél aktív vagy kortikoszteroid-függő agyi áttét állt fenn, vagy akik élő, attenuált vakcinát kaptak a vizsgálatba történő bevonást megelőző 28 napban, illetve szisztémás immunstimuláns kezelésben részesültek a vizsgálatba történő bevonást megelőző

        4 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszerkészítményt kaptak a vizsgálatba történő bevonást megelőző 2 héten belül. A tumor értékelések az első 36 hétben 6 hetente, majd a későbbiekben 9 hetente történtek. A tumormintákban prospektíven értékelték a tumorsejtek és a tumorinfiltráló immunsejtek PD-L1-expresszióját.

        Összesen 1225 beteget vontak be a vizsgálatba, és az elemzési terv szerint az első 850 randomizált beteg került be az elsődleges hatásossági elemzésbe. A randomizációt a tumorinfiltráló immunsejtek PD-L1-expressziós státusza, a korábbi kemoterápiás kezelési sémák száma, valamint a szövettan alapján stratifikálták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták atezolizumab- vagy docetaxel-karra.

        Az atezolizumab fix, 1200 mg-os dózisban, 3 hetente, intravénás infúzió formájában került beadásra. A dóziscsökkentés nem volt megengedett. A betegeket a vizsgáló által megállapított kedvező klinikai hatás megszűnéséig kezelték. A docetaxelt 75 mg/m² dózisban, intravénás infúzió formájában alkalmazták minden 3 hetes ciklus 1. napján, a betegség progressziójáig. Az összes kezelt beteg esetén a kezelés medián időtartama 2,1 hónap volt a docetaxel-karon és 3,4 hónap volt az atezolizumab-karon.

        Az elsődleges elemzési populáció demográfiai jellemzői és a kiindulási betegség-jellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 33-85 év) és a betegek 61%-a férfi volt. A betegek többsége fehér bőrű volt (70%). Hozzávetőlegesen a betegek háromnegyedének (74%) volt nem laphámsejtes szövettani eredménye, 10%-ának volt ismert

        EGFR-mutációja és 0,2%-ának volt ismert ALK-átrendeződése, a betegek 10%-ának központi idegrendszeri áttétei voltak a vizsgálat kezdetén, és többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (82%). A kiindulási ECOG szerinti teljesítménystátusz 0 (37%) vagy 1 (63%) volt. A betegek hetvenöt százaléka megelőzően csak egy platinabázisú kezelésben részesült.

        Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A 18. táblázat foglalja össze ennek a vizsgálatnak a 21 hónapos medián túlélési utánkövetésére vonatkozó legfontosabb eredményeit. A

        15. ábra mutatja a beválasztás szerinti (intent to treat (ITT)) populációban a teljes túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier-görbéket. A 16. ábra a beválasztás szerinti (intent to treat (ITT)) populáció, valamint a PD-L1-alcsoportok teljes túlélési eredményeit foglalja össze, mely alapján az atezolizumab-kezelésben részesülő minden alcsoportban kedvezőbb teljes túlélés igazolódott, beleértve azokat a betegeket is, akik tumorsejtjeinek, illetve tumorinfiltráló immunsejtjeinek a PD-L1-expressziója < 1% volt a tumorsejteken (TC) és a tumorinfiltráló immunsejteken (IC).

   2. táblázat: Az elsődleges elemzési populációra vonatkozó hatásossági adatok összefoglalása

      (OAK vizsgálat) (összes vizsgálatba bevont beteg)*

      Hatásossági végpont	Atezolizumab (n=425)	Docetaxel (n=425)
      Elsődleges hatásossági végpont
      Teljes túlélés (OS)
      Halálesetek száma (%)	271 (64%)	298 (70%)
      Eseményekig eltelt medián idő (hónap)	13,8	9,6
      95%-os CI	(11,8; 15,7)	(8,6; 11,2)
      Stratifikáltǂ relatív hazárd (95%-os CI)	0,73 (0,62; 0.87)
      p-érték**	0,0003
      12 hónapos teljes túlélés (%)***	218 (55%)	151 (41%)
      18 hónapos teljes túlélés (%)***	157 (40%)	98 (27%)
      Másodlagos végpontok
      Vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) (RECIST 1.1 verzió)
      Események száma (%)	380 (89%)	375 (88%)
      Progressziómentes túlélés mediánidőtartama (hónap)	2,8	4,0
      95%-os CI	(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
      Stratifikált relatív hazárd (95%-os CI)	0,95 (0,82; 1,10)
      Vizsgáló által értékelt objektív válaszadási arány (ORR) (RECIST 1.1 verzió)
      Válaszadók száma (%)	58 (14%)	57 (13%)
      95%-os CI	(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
      Vizsgáló által értékelt objektív válaszadási időtartam (DOR) (RECIST 1.1 verzió)	n=58	n=57
      Medián (hónap)	16,3	6,2
      95%-os CI	(10,0; NE)	(4,9; 7,6)

      CI = konfidenciaintervallum, DOR = válasz időtartama, NE = nem megbecsülhető, ORR = objektív válaszadási arány, OS = teljes túlélés, PFS = progressziómentes túlélés, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió

      *Az elsődleges elemzési populáció az első 850 randomizált betegből áll.

      ǂA tumorinfiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója, korábbi kemoterápiás kezelési sémák száma és szövettan alapján stratifikálva.

      **Stratifikált lograng-próba alapján.

      ***A Kaplan-Meier-féle becslés alapján

4. ábra: Az elsődleges elemzési populáció teljes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (összes vizsgálatba bevont beteg) (OAK vizsgálat)

5. ábra: Az elsődleges elemzési populáció teljes túlélésének forest plot ábrája a

   PD-L1-expresszió alapján (OAK vizsgálat)^a

   aStratifikált relatív hazárd a beválasztás szerinti populációra (ITT) és azokra a populációkra vonatkozóan, amelyekben a tumorsejtek (TC) vagy a tumorinfiltráló immunsejtek (IC) PD-L1-expressziós státusza ≥ 1%. A többi exploratorikus alcsoportra vonatkozóan a relatív hazárd nem stratifikált.

   Atezolizumab alkalmazása esetén a teljes túlélés javulását figyelték meg docetaxelhez képest, mind a nem-laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél (relatív hazárd 0,73, 95%-os CI: 0,60; 0,89, medián teljes túlélés 15,6 hónap atezolizumab esetén, illetve 11,2 hónap docetaxel esetén), mind a laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél (relatív hazárd 0,73, 95%-os CI: 0,54; 0,98, a medián teljes túlélés 8,9 hónap atezolizumab esetén, illetve 7,7 hónap docetaxel esetén). A megfigyelt OS (teljes túlélés) javulását a betegek különböző alcsoportjain keresztül következetesen kimutatták, beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálatba történő beválasztáskor agyi áttétük volt (relatív hazárd: 0,54, 95%-os CI: 0,31; 0,94; medián teljes túlélés 20,1 hónap atezolizumab esetén, illetve 11,9 hónap docetaxel esetén), valamint azokat a betegeket, akik soha nem dohányoztak (relatív hazárd 0,71, 95%-os CI: 0,47; 1,08, medián teljes túlélés 16,3 hónap atezolizumab esetén, illetve 12,6 hónap docetaxel esetén). Azonban, az EGFR-mutációval rendelkező betegeknél a teljes túlélés nem javult atezolizumab esetén docetaxellel összehasonlítva (relatív hazárd: 1,24, 95%-os CI: 0,71; 2,18, medián teljes túlélés 10,5 hónap atezolizumab esetén, illetve 16,2 hónap docetaxel esetén).

   A mellkasi fájdalom fokozódásáig hosszabb idő volt megfigyelhető az atezolizumabbal kezelt csoportban, mint a docetaxel mellett, amit a betegek által kitöltött EORTC QLQ-LC13 (European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Lung Cancer, Európai Rákkutató és Terápiás Szervezet életminőség-kérdőív tüdődaganatra vonatkozó modul) kérdőív alapján határoztak meg (relatív hazárd: 0,71, 95%-os CI: 0,49; 1,05, a medián értéket egyik karon sem érték el). Az egyéb, tüdőcarcinomához köthető tünetek fokozódásáig (pl. köhögés, nehézlégzés és kar/vállfájdalom) eltelt idő az EORTC QLQ-LC13 alapján meghatározva hasonlónak bizonyult atezolizumab, illetve docetaxel esetén. Ezeket az eredményeket körültekintéssel kell értelmezni a vizsgálat nyílt elrendezése miatt.

   POPLAR (GO28753): II. fázisú randomizált vizsgálat, amelyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik megelőzően kemoterápiás kezelésben részesültek.

   Egy II. fázisú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, nyílt, kontrollos vizsgálatot (POPLAR) végeztek olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegekkel, akiknek betegsége a platinabázisú kezelés alatt vagy azt követően progrediált, a PD-L1-expressziótól függetlenül. Az elsődleges hatásossági kimenetel a teljes túlélés volt. Összesen 287 beteget randomizáltak 1:1 arányban atezolizumab (1200 mg intravénás infúzió formájában 3 hetente, a kedvező klinikai hatás megszűnéséig) vagy docetaxel (75 mg/m² intravénás infúzió formájában, minden 3 hetes ciklus 1. napján, a betegség progressziójáig) karra. A randomizáció stratifikálása a tumorinfiltráló immunsejtek PD-L1-expressziója, a korábbi kemoterápiás kezelések száma, valamint a szövettan alapján történt. Egy frissített elemzés szerint, melyben összesen 200 megfigyelt haláleset volt és a medián túlélés időtartamának utánkövetése 22 hónap volt, a teljes túlélés medián időtartama az atezolizumabbal kezelt betegeknél 12,6 hónap, míg a docetaxellel kezelt betegeknél 9,7 hónap volt (relatív hazárd: 0,69, 95%-os CI: 0,52; 0,92). Az objektív válaszadási arány 15,3% illetve 14,7%, a válasz medián időtartama 18,6 hónap volt atezolizumab esetén, illetve 7,2 hónap volt docetaxel esetén.

   Kissejtes tüdőcarcinoma

   Intravénás készítmény

   IMpower133 (GO30081): I/III. fázisú randomizált vizsgálat, kemoterápiával még nem kezelt, kiterjedt stádiumú SCLC-ben szenvedő betegeknél, karboplatinnal és etopoziddal kombinációban.

   Az IMpower133 egy I/III. fázisú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melyet a karboplatinnal és etopoziddal kombinációban alkalmazott atezolizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére végeztek, kemoterápiával még nem kezelt ES-SCLC-ben szenvedő betegeknél.

   Kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknek aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri áttéteik voltak, a kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálás előtti 4 hétben, a randomizálás előtti 1 héten belül szisztémás immunszuppresszív

   gyógyszereket kaptak. A tumor értékelését 6 hetenként végezték el az 1. ciklus 1. napját követő

   48 héten át, utána pedig 9 hetenként. Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a megállapított kritériumoknak, és akik beleegyeztek abba, hogy a betegség progressziója után is kezelést kapjanak, a kezelés befejezéséig 6 hetenként végezték el a tumor vizsgálatát.

   Összesen 403 beteget vontak be a vizsgálatba, akiket 1:1 arányban randomizáltak a 19. táblázatban bemutatott kezelések egyikére. A randomizálást a nem, az ECOG-teljesítménystátusz és az agyi áttétek megléte szerint stratifikálták.

   1. táblázat: Intravénás kezelési sémák (IMpower133)

      Kezelési séma	Indukció(Négy 21 napos ciklus)	Fenntartó kezelés (21 napos ciklusok)
      A	atezolizumab (1200 mg)a + karboplatin (AUC 5)b +etopozid (100 mg/m2)b,c	atezolizumab (1200 mg) a
      B	placebo + karboplatin (AUC 5)b + etopozid (100 mg/m2)b,c	placebo

      a Az atezolizumabot a vizsgáló által meghatározott klinikai előny megszűnéséig adagolták

      b A karboplatint és az etopozidot 4 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig adták, amelyik ezek közül hamarabb bekövetkezett

      c Az etopozidot az egyes ciklusok 1., 2. és 3. napján adták

      A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 64 év volt (tartomány: 26–90), a betegek 10%-a 75 éves vagy annál idősebb volt. A betegek többsége férfi (65%) és fehér bőrű (80%) volt, 9%-ának agyi áttétei voltak és a többségük aktuálisan vagy korábban dohányzott (97%). A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (35%) vagy 1 (65%) volt.

      Az elsődleges elemzés időpontjában a betegek túlélésének medián követési ideje 13,9 hónap volt. Az OS statisztikailag szignifikáns növekedését figyelték meg az atezolizumab karboplatinnal és etopoziddal kombinációban történő alkalmazásakor a kontroll karhoz képest (HR: 0,70, 95%-os CI: 0,54; 0,91; medián OS: 12,3 hónap vs. 10,3 hónap). Egy hosszabb követés utáni (medián: 22,9 hónap) feltáró OS-analízis szerint, a medián OS mindkét karon változatlan volt az elsődleges OS interim analízishez képest. Az elsődleges analízisből származó PFS-, ORR- és DOR-eredményeket, valamint az OS végső, feltáró analízisének eredményeit a 20. táblázat összesíti. Az OS és a PFS Kaplan–Meier-görbéjét a 17. és 18. ábra mutatja be. Adatok az agyi metasztázissal rendelkező betegekről túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy következtetést lehessen levonni erre a populációra vonatkozóan.

   2. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása (IMpower133)

      Kulcsfontosságú hatásossági végpontok	A kar(Atezolizumab + karboplatin + etopozid)	B kar(Placebo + karboplatin + etopozid)
      Elsődleges együttes végpontok
      OS analízise*	n=201		n=202
      Halálesetek száma (%)	142 (70,6%)		160 (79,2%)
      Az eseményekig eltelt medián idő (hónap)	12,3		10,3
      95%-os CI	(10,8; 15,8)		(9,3; 11,3)
      Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,76 (0,60, 0,95)
      p-érték	0,0154***
      12 hónapos OS (%)	51,9		39,0
      Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1) **	n=201		n=202
      Események száma (%)	171 (85,1%)		189 (93,6%)
      A PFS medián időtartama (hónap)	5,2		4,3
      95%-os CI	(4,4; 5,6)		(4,2; 4,5)
      Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,77 (0,62, 0,96)
      p-érték	0,0170
      6 hónapos PFS (%)12 hónapos PFS (%)	30,912,6		22,45,4
      További végpontok
      Vizsgáló által értékelt ORR (RECIST 1.1)** ^	n=201		n=202
      Kezelésre reagálók száma (%)	121 (60,2%)		130 (64,4%)
      95%-os CI	(53,1; 67,0)		(57,3; 71,0)
      Teljes válaszok száma (%)	5 (2,5%)		2 (1,0%)
      Részleges válaszok száma (%)	116 (57,7%)		128 (63,4%)
      Vizsgáló által értékelt DOR (RECIST 1.1)** ^	n =121		n = 130
      Medián, hónapokban kifejezve	4,2		3,9
      95%-os CI	(4,1; 4,5)		(3,1; 4,2)

      PFS = progressziómentes túlélés; RECIST = (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió; CI = konfidenciaintervallum; ORR = objektív válaszarány; DOR = válasz időtartama; OS = teljes túlélés

      ‡ Nem és ECOG-teljesítménystátusz szerint stratifikálva

      • Feltáró OS végső analízis a klinikai adatzáráskor, 2019. január 24.-én

        ** PFS-, ORR- és DOR-analízis a klinikai adatzáráskor 2018. április 24.-én

        *** Kizárólag leíró célból

        ^ A megerősített ORR és DoR feltáró végpontok

6. ábra: A teljes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower133)

7. ábra: A progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpower133)

   Tripla-negatív emlőcarcinoma

   Intravénás készítmény

   IMpassion130 (WO29522): Randomizált III. fázisú vizsgálat, melyet lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő, metasztatikus betegségük miatt korábban még nem kezelt betegekkel végeztek

   Az IMpassion130 egy III. fázisú, kettős vak, kétkarú, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, placebokontrollos vizsgálat, melyet a nab-paklitaxellel kombinációban alkalmazott atezolizumab biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek metasztatikus betegség miatt

   kemoterápiával még nem kezelt, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus TNBC-ben szenvedő betegeknél. A betegeknek alkalmasnak kellett lenniük taxán-monoterápiára (azaz nem állt fenn gyors klinikai progresszió, nem voltak életveszélyes visceralis metasztázisok, illetve nem volt szükség a tünetek és/vagy a betegség miatt gyors beavatkozásra) és a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik az előző 12 hónapban neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiában részesültek, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepelt, akik élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizációt megelőző 4 hétben, akik szisztémás immunstimuláns kezelésben részesültek a randomizációt megelőző 4 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket kaptak a randomizációt megelőző 2 héten belül, vagy akiknél kezeletlen, tüneteket okozó vagy kortikoszteroid-függő agyi áttét állt fenn. A tumorértékelések 8 hetente (±1 hét) történtek az 1. ciklus 1. napját követő első 12 hónap során, majd ezt követően 12 hetente (±1 hét).

   Összesen 902 beteget vontak be a vizsgálatba, akiket a májáttétek jelenléte, a korábbi taxán-kezelés és a tumort infiltráló immunsejtek (IC) PD-L1-expressziós státusza szerint stratifikáltak (a PD-L1-pozitív tumort infiltráló immunsejtek [IC] aránya a tumor területének <1%-át vs. a tumor területének ≥ 1%-át teszik ki), amelyet a VENTANA PD-L1 (SP142) vizsgálattal értékeltek.

   A betegeket úgy randomizálták, hogy 840 mg atezolizumabot vagy placebót kaptak intravénás infúzióban minden 28 napos ciklus 1. és 15. napján, plusz nab-paklitaxelt (100 mg/m²) intravénás infúzióban minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A betegeket a betegség RECIST 1.1 verziója szerinti radiológiai progresszióig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kezelték. Az atezolizumab-kezelést folytathatták, amikor a nab-paklitaxelt elfogadhatatlan toxicitás kialakulása miatt leállították. A kezelési ciklusok medián száma az atezolizumab esetén 7, a nab-paklitaxel esetén 6 volt minden kezelési karon.

   A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegség jellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A betegek többsége (99,6%) nő, 67,5%-a fehérbőrű, 17,8%-a ázsiai volt. A medián életkor 55 év volt (tartomány: 20–86). A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (58,4%) vagy 1 (41,3%) volt. Kiinduláskor a bevont betegek összesen

   41%-ánál a PD-L1-expresszió ≥1% volt, a betegek 27%-ánál májáttétek, 7%-ánál pedig tüneteket nem okozó agyi áttétek voltak jelen. A betegek körülbelül fele kapott (neo)adjuváns elrendezésben taxánt (51%) vagy antraciklint (54%). A PD-L1 ≥1%-os expresszióval rendelkező betegek demográfiai adatai és kiindulási daganatos betegsége általában jól reprezentálták a szélesebb vizsgálati populációt.

   Az elsődleges együttes (co-primary) hatásossági végpontok közé a következők tartoztak: a vizsgáló által a RECIST 1.1 verziója szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) az ITT populációban és a PD-L1 ≥1%-os expresszióval rendelkező betegeknél, valamint a teljes túlélés (OS) az

   ITT populációban és a PD-L1 ≥1%-os expresszióval rendelkező betegeknél. A másodlagos hatásossági végpontok közé a RECIST 1.1 verziója szerinti objektív válaszarány (ORR) és a válasz időtartama (DOR) tartozott.

   Az IMpassion130 vizsgálat PFS-, ORR- és DOR-eredményeit a PD-L1≥ 1%-os expresszióval rendelkező betegeknél, a végső PFS-analízis időpontjában 13 hónapos medián túlélésre vonatkozó követéssel a 21. táblázat, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 19. ábra mutatja be. A

   PD-L1 <1%-os expresszióval rendelkező betegeknél a PFS-ben nem mutatkozott javulás, amikor atezolizumabot alkalmaztak nab-paklitaxellel (HR: 0,94, 95%-os CI: 0,78; 1,13).

   A végső OS-analízist PD-L1 ≥1%-os expresszióval rendelkező betegeknél végezték 19,12 hónapos medián követéssel. Az OS eredményeit a 21. táblázat, a Kaplan–Meier-görbéket a 20. ábra mutatja be. A PD-L1 <1%-os expresszióval rendelkező betegeknél nem mutatkozott javulás az OS-ben, amikor atezolizumabot alkalmaztak nab-paklitaxellel (HR: 1,02, 95%-os CI: 0,84; 1,24).

   Feltáró alcsoportanalízist végeztek a PD-L1 ≥1%-os expresszióval rendelkező betegeknél, a korábbi (neo)adjuváns-kezelések, BRCA1/2-mutáció és a kiinduláskor tüneteket nem okozó agyi metasztázisok státusza alapján.

   A korábban (neo)adjuváns-kezelésben részesült betegeknél (n = 242) az elsődleges (végső) PFS relatív hazárdja 0,79; a végső OS relatív hazárdja 0,77 volt, míg a korábban (neo)adjuváns-kezelésben nem részesült betegeknél (n = 127) az elsődleges (végső) PFS relatív hazárdja 0,44; a végső OS relatív hazárdja 0,54 volt.

   Az IMpassion130 vizsgálatban, 614 tesztelt beteg közül 89 (15%) beteg hordozott patogén BRCA1/2 mutációt. A PD-L1+/BRCA1/2 mutáns alcsoportból 19 beteg kapott atezolizumab plusz nab-paklitaxelt és 26 beteg kapott placebo plusz nab-paklitaxelt. A feltáró analízis alapján és az alacsony mintaszámot figyelembe véve a BRCA1/2 mutáció jelenléte úgy tűnik, hogy nincs hatással az atezolizumab és nab-paklitaxel PFS klinikai előnyére.

   A kiinduláskor tüneteket nem okozó agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknél a hatásosság nem bizonyított, bár a betegek száma alacsony volt; a medián PFS 2,2 hónap volt az atezolizumab plusz nab-paklitaxel karon (n = 15), szemben az 5,6 hónappal a placebo plusz nab-paklitaxel karon (n=11) (HR: 1,40; 95%-os CI 0,57; 3,44).

   1. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása a PD-L1 ≥ 1%-os expresszióval

   rendelkező betegeknél (IMpassion130)

   Főbb hatásossági végpontok	Atezolizumab + nab-paklitaxel	Placebo + nab-paklitaxel
   Elsődleges hatásossági végpontok	n=185	n=184
   Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1) – Elsődleges analízis3
   Események száma (%)	138 (74,6%)	157 (85,3%)
   PFS medián időtartama (hónap)	7,5	5,0
   95%-os CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
   Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,62 (0,49; 0,78)
   p-érték1	<0,0001
   12 hónapos PFS (%)	29,1	16,4
   Vizsgáló által értékelt PFS (RECIST v1.1) – Frissített feltáró analízis4
   Események száma (%)	149 (80,5%)	163 (88,6%)
   PFS medián időtartama (hónap)	7,5	5,3
   95%-os CI	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
   Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,63 (0,50-0,80)
   p-érték1	<0,0001
   12 hónapos PFS (%)	30,3	17,3
   OS1,2,5
   Halálesetek száma (%)	120 (64,9%)	139 (75,5%)
   Eseményig eltelt medián időtartam (hónap)	25,4	17,9
   95%-os CI	(19,6; 30,7)	(13,6; 20,3)
   Stratifikált relatív hazárd‡ (95%-os CI)	0,67 (0,53; 0,86)
   Másodlagos és exploratív végpontok
   Vizsgáló által értékelt ORR (RECIST 1.1)3	n=185	n=183
   Válaszadók száma (%)	109 (58,9%)	78 (42,6%)
   95%-os CI	(51,5; 66,1)	(35,4; 50,1)
   Teljes válaszok száma (%)	19 (10,3%)	2 (1,1%)
   Részleges válaszok száma (%)	90 (48,6%)	76 (41,5%)
   Stabil betegségek száma	38 (20,5%)	49 (26,8%)
   Vizsgáló által értékelt DOR3	n=109	n=78
   Medián (hónap)	8,5	5,5
   95%-os CI	(7,3; 9,7)	(3,7; 7,1)
   1 Stratifikált lograng-próba alapján.2 A PD-L1 ≥ 1%-os expresszióval rendelkező betegek teljes túlélésének kezelési karok közötti összehasonlítását formálisan nem tesztelték, az előre meghatározott analízis hierarchia szerint.3 A PFS, ORR, DOR végső analízise és az OS első interim analízise szerint a 2018. április 17.-i klinikai adatzárás idején4 A PFS feltáró analízise szerint a 2019. január 2.-i klinikai adatzárás idején5 Az OS végső analízise szerint a 2020. április 14-i klinikai adatzárás idején‡ A májáttétek jelenléte és a korábbi taxánkezelés alapján stratifikálva.PFS = progressziómentes túlélés, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió, CI = konfidenciaintervallum, ORR = objektív válaszarány,DOR = válasz időtartama, OS = teljes túlélés, NE = nem megbecsülhető

8. ábra: A PD-L1 ≥ 1%-os expresszióval rendelkező betegek progressziómentes túlélésére

   vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpassion130 vizsgálat)

9. ábra: A PD-L1 ≥ 1%-os expresszióval rendelkező betegek teljes túlélésére vonatkozó Kaplan–Meier-görbe (IMpassion130 vizsgálat)

Az EORTC QLQ-C30 alapján meghatározott, betegek által jelentett általános egészségi állapot/egészséggel összefüggő életminőség (HRQoL) romlásáig eltelt idő (10 pontos vagy annál nagyobb mértékű tartós csökkenés a kiindulási pontszámhoz képest) hasonló volt minden kezelési csoportban, ami azt jelzi, hogy minden beteg megőrizte a kiindulási HRQoL értékét egy hasonló időtartamon át.

Hepatocellularis carcinoma

Intravénás készítmény

IMbrave150 (YO40245): Randomizált III. fázisú vizsgálat bevacizumabbal kombinációban olyan, nem reszekábilis HCC-ben szenvedő betegeknél, akik nem kaptak korábbi szisztémás kezelést

Az IMbrave150 egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amit a bevacizumabbal kombinált atezolizumab hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, korábban szisztémás kezelést még nem kapott, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus és/vagy nem reszekábilis HCC-ben szenvedő betegeknél végeztek. Összesen 501 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy atezolizumabot (1200 mg) és 15 mg/ttkg bevacizumabot kaptak 3 hetenként intravénás infúzióban, vagy 400 mg szorafenibet kaptak szájon át napi kétszer. A randomizálást földrajzi régió, macrovascularis invázió és/vagy extrahepaticus terjedés, kiindulási

α-fötoprotein (AFP) és ECOG-teljesítménystátusz alapján rétegezték. A betegeket mindkét vizsgálati karon a klinikai előny elvesztéséig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kezelték. A betegek abbahagyhatták akár az atezolizumabot, akár a bevacizumabot (pl. nemkívánatos események miatt) és egy hatóanyagos terápiával folytathatták a kezelést a klinikai előny elvesztéséig vagy az egyedüliként megmaradt hatóanyaggal összefüggő elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig.

A vizsgálatba olyan felnőtteket választottak be, akiknek betegsége nem volt alkalmas vagy progrediált a műtéti és/vagy lokoregionális kezelés után, Child–Pugh A besorolásúak voltak, az

ECOG-teljesítménystátuszuk 0/1 volt és nem kaptak korábban szisztémás kezelést. A vérzés (végzetes eseményeket is beleértve) a bevacizumab ismert mellékhatása, a felső gastrointestinalis vérzés pedig gyakori és életet veszélyeztető szövődmény a HCC-ben szenvedő betegeknél. Emiatt a betegeknél kötelező volt a varixok jelenlétének értékelése a kezelés előtti 6 hónapon belül és kizárták a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél varixvérzés állt fenn a kezelés előtti 6 hónapban, vagy akiknél nem kezelt vagy elégtelenül kezelt varixok voltak jelen vérzéssel vagy vérzés nagy kockázatával. Az aktív hepatitis B-fertőzött betegeknél a HBV DNS értékének 500 NE/ml-nél kevesebbnek kellett lennie a vizsgálati kezelés elkezdése előtt 28 napon belül és standard anti-HBV-kezelést kellett alkalmazni a vizsgálatba való belépést legalább14 nappal megelőzően és a vizsgálat teljes hossza alatt.

Azokat a betegeket is kizárták, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos ascites állt fenn; akiknek az anamnesisében hepaticus encephalopathia szerepelt; akiknek ismert fibrolamellaris HCC-je, akiknek szarkomatoid HCC-je, akiknek kevert cholangio-hepatocellularis carcinomája volt, akiknek aktív HBV- és HCV-társfertőzése volt, akiknek az anamnesisében autoimmun betegség szerepelt; akik élő, attenuált vakcinát kaptak a randomizálást megelőző 4 héten belül; akik szisztémás immunstimuláló szereket kaptak a randomizálás előtti 4 héten belül vagy szisztémás immunszupresszív gyógyszereket kaptak a randomizálás előtti 2 héten belül; akiknek nem kezelt vagy kortikoszteroid-dependens agyi áttétei voltak. Tumorértékelésre 6 hetenként került sor az 1. ciklus 1. napját követő 54 héten át, utána pedig 9 hetenként.

A vizsgálati populáció demográfiai jellemzői, valamint kiindulási betegségjellemzői jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 26–88 év) és a betegek 83%-a férfi volt. A betegek többsége ázsiai (57%) és fehér bőrű (35%) volt. A betegek 40%-a származott Ázsiából (Japánt leszámítva), 60%-uk a világ többi részéről. A betegek körülbelül 75%-ánál mutatkozott macrovascularis invázió és/vagy extrahepaticus terjedés, 37%-uknál volt az AFP kiindulási értéke ≥ 400 ng/ml. A kiindulási ECOG-teljesítmény státusz 0 (62%) vagy 1 (38%) volt. A HCC kialakulásának elsődleges kockázati tényezője a hepatitis B-vírusfertőzés volt a betegek 48%-ánál, a hepatitis C-vírusfertőzés a betegek 22%-ánál, valamint nem vírus eredetű betegség a betegek 31%-ánál. A HCC-t a Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) szerinti C stádiumba sorolták a betegek 82%-ánál, B stádiumba a betegek 16%-ánál és A stádiumba a betegek 3%-ánál.

Az elsődleges hatásossági társvégpontok az OS, valamint a független értékelő intézmény (IRF, independent review facility) által értékelt PFS voltak a RECIST 1.1 verziója szerint. Az elsődleges elemzés időpontjában a betegek túlélésének medián követési ideje 8,6 hónap volt. Az adatok az OS és az IRF által értékelt PFS RECIST 1.1 verzió szerinti statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a

atezolizumab és bevacizumab kombináció alkalmazásakor, szorafenibbel összehasonlítva. Továbbá az IRF által igazolt objektív válaszarány (ORR) statisztikailag szignifikáns javulását is megfigyelték a RECIST 1.1 verziója, valamint a HCC indikációra módosított RECIST (mRECIST) szerint értékelve. Az elsődleges elemzésből származó fő hatásossági eredményeket a 22. táblázat foglalja össze.

Elvégeztek egy újabb, leíró hatásossági elemzést, 15,6 hónapos medián túlélési követési idő után. A medián OS 19,2 hónap (95%-os CI: 17,0; 23,7) volt az atezolizumab + bevacizumab karon, szemben a 13,4 hónappal (95%-os CI: 11,4; 16,9) a szorafenib karon (HR: 0,66 [95%-os CI: 0,52; 0,85]). Az IRF által értékelt medián PFS, RECIST 1.1 verzió szerint 6,9 hónap (95%-os CI: 5,8; 8,6) volt az atezolizumab + bevacizumab karon, szemben a 4,3 hónappal (95%-os CI: 4,0; 5,6) a szorafenib karon (HR: 0,65 [95%-os CI: 0,53; 0,81]).

Az IRF által értékelt ORR, RECIST 1.1 verzió szerint 29,8% (95%-os CI: 24,8; 35,0) volt az atezolizumab + bevacizumab karon és 11,3% (95%-os CI: 6.9; 17,3) a szorafenib karon. Az IRF által értékelt medián válasz időtartama (DOR), RECIST 1.1 verzió szerint a megerősített választ adók esetén 18,1 hónap (95%-os CI: 14,6; NE) volt az atezolizumab + bevacizumab-karon, szemben a 14,9 hónappal (95%-os CI: 4,9; 17,0) a szorafenib-karon.

Az OS (újabb elemzés) és a PFS (elsődleges elemzés) Kaplan–Meier-görbéit a 21. és 22. ábra mutatja be.

22. táblázat: A hatásosság összefoglalása (IMbrave150 elsődleges elemzés)

‡ Földrajzi régió (Ázsia, Japánt leszámítva, illetve a világ többi része), macrovascularis invázió és/vagy extrahepaticus terjedés (jelen van vagy nincs jelen) és kiindulási AFP (<400 vs. ≥400 ng/ml) alapján stratifikálták.

1 Kétoldalú stratifikált lograng-próba alapján

2 Nominál p-értékek a kétoldalú Cochran–Mantel–Haenszel-teszt alapján

+ cenzorált értéket jelöl

PFS = progressziómentes túlélés; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1) = válaszértékelési kritériumok szolid daganatok esetében 1.1 verzió; HCC mRECIST = módosított RECIST-értékelés hepatocellularis carcinomában; CI = konfidenciaintervallum; ORR = objektív válaszarány; DOR = válasz időtartama; OS = teljes túlélés; NE = nem megbecsülhető

1. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéi az ITT populációban (IMbrave150 újabb elemzés)

2. ábra: Az IRF-PFS RECIST 1.1 verzió szerinti Kaplan–Meier-görbéi az ITT populációban

   (IMbrave150 elsődleges elemzés)

   Hatásosság időseknél

   A hatásosság tekintetében nem figyeltek meg számottevő különbségeket a 65 éves vagy annál idősebb,

   illetve az annál fiatalabb, atezolizumab-monoterápiával kezelt betegeknél. Az

   IMpower150 vizsgálatban a 65 éves vagy annál magasabb életkor az atezolizumab hatásának csökkenésével járt együtt azoknál a betegeknél, akik az atezolizumabot karboplatinnal és paklitaxellel kapták kombinációban.

   Az IMpower150, az IMpower133, az IMpower110 és az IMscin001 vizsgálatban a 75 éves vagy annál idősebb betegekre vonatkozó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni.

   Gyermekek és serdülők

   Intravénás készítmény

   Az atezolizumab biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelésére egy korai fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek olyan gyermek- és serdülőkorú (18 éves kor alatti, n=69) valamint fiatal felnőtt (18–30 éves, n=18) betegeknél, akiknek relapszusos vagy progresszív szolid tumora, valamint Hodgkin-limfómája és non-Hodgkin-limfómája volt. A betegek 15 mg/ttkg intravénás atezolizumab-kezelést kaptak 3 hetente (lásd 5.2 pont).

   Szubkután készítmény

   Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek vizsgálatokat a Tecentriq oldatos injekcióval.

A 23. táblázatban láthatók az IMscin001 vizsgálatban kapott, modell alapján előrejelzett atezolizumab-expozíció-értékek 3 hetente adott 1875 mg szubkután Tecentriq, illetve intravénás atezolizumab (iv. 1200 mg 3 hetente) beadása után.

Az 1. ciklus atezolizumab Cmélyponti-értéke (vagyis a 2. ciklus dózisbeadása előtt) noninferioritást mutatott a Tecentriq oldatos injekciónál az intravénás atezolizumabhoz képest, 1,05-os geometriaiátlag-aránnyal (Geometric mean ratio; GMR) (90%-os CI: 0,88–1,24).

Az 1. ciklusnál, a 0–21. napig tartó időszakra vonatkozó, modell alapján előrejelzett AUC-érték (AUC0-21d) geometriaiátlag-aránya 0,87 volt (90%-os CI: 0,83–0,92).

A 3 hetente adott 1875 mg Tecentriq oldatos injekció beadása után a maximális szisztémás akkumuláció aránya 2,2 volt.

A modell alapján előrejelzett Cmélyponti és a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC-értékek hasonlóan alakultak a szubkután Tecentriq készítmény és az intravénás atezolizumab esetében (lásd 23. táblázat). A farmakokinetikai elemzés arra utal, hogy a dinamikus egyensúlyi állapot 6–9 hetes többszöri dózisbeadás után érhető el.

a Modell alapján előrejelzett gyógyszerexpozíció populációs farmakokinetikai elemzés alapján

Felszívódás

A Tecentriq oldatos injekció szubkután injekcióként alkalmazandó.

Az IMscin001 vizsgálat randomizált részéből származó 1. ciklus adatainak populációs farmakokinetikai elemzése alapján az abszolút biohasznosulás 61% volt, és az elsőrendű felszívódási arány (Ka) 0,37 (1/nap).

Az atezolizumab maximális szérumkoncentrációjának (Cmax) geometriai középértéke

189 mikrogramm/ml volt, és a maximális szérumkoncentráció eléréséig eltelt medián idő (tmax) 4,5 nap volt.

Eloszlás

Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt jelzi, hogy típusos betegnél a centrális kompartment megoszlási térfogata 3,28 l, a dinamikus egyensúlyi állapotú megoszlási térfogat 6,91 l.

Biotranszformáció

Az atezolizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták. Az antitestek főként katabolizmus útján ürülnek ki a szervezetből.

Elimináció

Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt jelzi, hogy az atezolizumab clearence-e napi 0,200 l és a

jellemző terminális eliminációs felezési ideje 27 nap. Különleges betegcsoportok

Populációs farmakokinetikai és expozíció-válasz elemzéseken alapulva az életkor (21–89 év), a regionális és az etnikai hovatartozás, a vesekárosodás, az enyhe májkárosodás, a PD-L1-expresszió szintje, illetve az ECOG-teljesítménystátusz értéke nincs hatással az atezolizumab farmakokinetikájára. A testtömeg, a nem, a pozitív ADA-státusz, az albuminszintek és a tumorterhelés statisztikailag szignifikáns tényezők, de nincs klinikailag releváns hatásuk az atezolizumab farmakokinetikájára. A dózis módosítása nem ajánlott.

Idősek

Az atezolizumabbal időskorú betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. Az életkor hatását az atezolizumab farmakokinetikájára egy populációs farmakokinetikai elemzés során értékelték. A 21 és 89 év közötti tartományba eső (medián életkor 62 év) betegek (n=472) adatai alapján az életkor nem bizonyult az intravénás atezolizumab farmakokinetikáját jelentősen befolyásoló kovariánsnak. Nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbséget az atezolizumab farmakokinetikájára vonatkozóan a 65 évnél fiatalabb (n=274), a 65–75 éves (n=152) és a 75 évnél idősebb (n=46) betegeknél (lásd

4.2 pont).

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a szubkután atezolizumab farmakokinetikájára vonatkozóan a 65 évesnél fiatalabb (n=138), a 65 és 75 év közötti (n=89) és a 75 évesnél idősebb (n=19) betegeknél.

Gyermekek és serdülők

Egy korai fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, gyermek- és serdülőkorú (18 éves kor alatti, n=69) valamint fiatal felnőtt (18–30 éves, n=18) betegeknél végzett vizsgálat farmakokinetikai eredményei azt mutatják, hogy az intravénás atezolizumab clearence-e és megoszlási térfogata hasonló volt a

15 mg/ttkg atezolizumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél valamint az 1200 mg intravénás atezolizumabbal 3 hetente kezelt fiatal felnőtteknél, testtömeg szerinti normalizálás esetén, úgy, hogy a gyermek- és serdülőkorú betegeknél az expozíció csökkenő trendet mutat a testtömeg csökkenésével. Ezen különbségek nem jártak együtt az atezolizumab koncentrációjának a terápiás célexpozíció alá történő csökkenésével. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért végleges következtetést nem lehet levonni.

Gyermekeknél és serdülőknél nem végeztek vizsgálatokat a Tecentriq oldatos injekcióval.

Vesekárosodás

Az atezolizumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés során nem találtak klinikailag lényeges különbségeket az intravénás atezolizumab clearance-e tekintetében enyhe (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] 60–89 ml/perc/1,73 m², n=208) vagy közepesen súlyos (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m², n=116) vesekárosodásban szenvedő betegeknél összehasonlítva a normál (eGFR-érték

90 ml/perc/1,73 m²,vagy annál nagyobb, n=140) veseműködésű betegekkel. Csak néhány beteg szenvedett súlyos vesekárosodásban (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m², n=8) (lásd 4.2 pont). A súlyos vesekárosodásnak az atezolizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert.

Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a szubkután atezolizumab clearance-e tekintetében enyhe (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] 60-89 ml/perc/1,73 m², n=111) vagy közepesen súlyos (eGFR 30–59 ml/perc/1,73 m², n=32) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, összehasonlítva a normál veseműködésű (eGFR-érték 90 ml/perc/1,73 m²,vagy annál nagyobb, n=103) betegekkel.

Májkárosodás

Az atezolizumabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés során nem voltak klinikailag lényeges különbségek az intravénás vagy szubkután atezolizumab clearance-e tekintetében az enyhe májkárosodásban szenvedő (a bilirubinszint megegyezik a normálérték felső határával vagy annál alacsonyabb és emellett a

GOT-szint a normálérték felső határánál magasabb, vagy a bilirubinszint a normálérték felső határának 1,0–1,5-szeres értéke közé esik és emellett bármilyen értékű a GOT-szint) vagy a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (a bilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-szeres és

3-szoros értéke közé esik és emellett bármilyen értékű a GOT-szint) a normál májfunkciójú (bilirubinszint és GOT-szint a normálérték felső határa alatt van vagy eléri azt) betegekkel összehasonlítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő (bilirubinszint nagyobb a normálérték felső határának 3-szorosánál és emellett bármilyen értékű a GOT-szint) betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A májkárosodás súlyosságát a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) (Nemzeti Onkológiai Intézet Szerv-rendellenességekkel Foglalkozó Munkacsoportja) májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján határozták meg (lásd 4.2 pont). A súlyos májkárosodás (a bilirubinszint a normálérték felső határának 3-szorosánál nagyobb és emellett bármilyen értékű a GOT-szint ) hatása az atezolizumab farmakokinetikájára nem ismert

Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) Hisztidin

Ecetsav Metionin

Poliszorbát 20 (E432) Szacharóz Injekcióhoz való víz

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

Bontatlan injekciós üveg

3 év.

Előkészített fecskendő

Miután átkerült az injekciós üvegből a fecskendőbe, a Tecentriq oldatos injekció az elkészítés után

2 °C–8 °C-on tárolva legfeljebb 30 napon át, szórt nappali fényben, legfeljebb 30 °C-on tárolva pedig legfeljebb 8 órán át őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni, amint átkerült az injekciós üvegből a fecskendőbe, mivel a gyógyszer nem tartalmaz sem antimikróbás tartósítószert, sem bakteriosztatikus anyagot. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, ami általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2 °C–8 °C hőmérsékelten tárolva, kivéve, ha az előkészítést ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A fecskendő előkészítése utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

15 ml oldatos injekciót tartalmazó, butilgumi dugóval és lila, műanyag, lepattintható védőlappal

ellátott alumíniumkupakkal lezárt, I.-es típusú injekciós üveg. Egy doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz.