TECOVIRIMAT SIGA 200 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TECOVIRIMAT 200 MG
A Tecovirimat SIGA a következő vírusfertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, valamint legalább
13 kg testtömegű gyermekeknél:
-
Feketehimlő
-
Tehénhimlő
A Tecovirimat SIGA javallott továbbá a felnőtteknél és legalább 13 kg testtömegű gyermekeknél alkalmazott feketehimlő elleni oltást követően, a vakcinia vírus replikációja okozta szövődmények kezelésére (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A Tecovirimat SIGA a hivatalos ajánlások szerint alkalmazandó.
Adagolás
A tekovirimatkezelést mihamarabb el kell indítani a diagnózis felállítása után (lásd 4.1 pont).
Felnőttek és legalább 13 kg testtömegű gyermekek
Az ajánlott adagok ismertetése az 1. táblázatban található.
-
táblázat: Testtömeg szerinti ajánlott adag
Testtömeg Adagolás Kapszulák száma 13 kg és kevesebb mint 25 kg között 200 mg 12 óránként 14 napig Egy darab Tecovirimat SIGA 200 mgkapszula 25 kg és kevesebb mint 40 kg között 400 mg 12 óránként 14 napig Két darab Tecovirimat SIGA 200 mgkapszula 40 kg és kevesebb, mint120 kg között 600 mg 12 óránként 14 napig Három darab Tecovirimat SIGA 200 mgkapszula 120 kg vagy ennél több 600 mg 8 óránként 14 napig Három darab Tecovirimat SIGA 200 mgkapszula Ismételt adagolás hányás esetén
Ha a tekovirimat kemény kapszula bevételét követő 30 percen belül következik be a hányás, azonnal beadható még egy adag. Ha a beteg a tekovirimat kemény kapszula bevétele után több mint 30 perccel hány, nem szabad még egy adagot bevennie, hanem 12 óra elteltével az adagolást a megszokott módon kell folytatnia.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A tekovirimatot nem szabad 13 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknek adni. Az adagra vonatkozóan a 13 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekekre vonatkozóan nem állapítottak meg ajánlásokat.
Az alkalmazás módja
Oralis alkalmazásra.
A tekovirimat kemény kapszulát közepes vagy nagy zsírtartalmú étkezést követően kell bevenni, 30 percen belül (lásd 5.2 pont).
Ha a beteg nem tudja lenyelni a tekovirimat kemény kapszulát, a kapszula felbontható és a tartalma összekeverhető körülbelül 30 ml folyadékkal (pl. tejjel) vagy pépes állagú étellel (pl. joghurttal), amit az étkezés befejezését követő 30 percen belül el kell fogyasztani (lásd 5.2 és 6.3 pont).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Más gyógyszerek egyidejű alkalmazása
A repaglinid és a tekovirimat egyidejű alkalmazása enyhe vagy közepes fokú hypoglykaemiát okozhat (lásd 4.5 pont). A tekovirimat és a repaglinid egyidejű alkalmazása esetén monitorozni kell a vércukorszintet és a hypoglykaemiás tüneteket.
A midazolám és a tekovirimat egyidejű alkalmazása csökkentheti a midazolám hatásosságát (lásd 4.5 pont). Tekovirimat és midazolám egyidejű alkalmazása esetén monitorozni kell a midazolám hatásosságát.
Vesekárosodás
A tekovirimatot körültekintően kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel erre a populációra vonatkozóan kevés klinikai adat áll rendelkezésre, és előfordulhat, hogy esetükben magasabb szabadgyógyszer-szint és metabolitszint figyelhető meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A tekovirimatot körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel erre a populációra vonatkozóan kevés klinikai adat áll rendelkezésre, és előfordulhat, hogy esetükben magasabb szabadgyógyszer-szint és metabolitszint figyelhető meg (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Legyengült immunrendszerű populáció
A tekovirimat biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták legyengült immunrendszerű egyéneknél. Az állatmodelleket alkalmazó nem klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a tekovirimat hatásossága csökkenhet legyengült immunrendszerű egyének esetében. (Lásd 5.1 pont).
Segédanyagok
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Ez a gyógyszer „sunset yellow” (E110) színezőanyagot tartalmaz. Allergiás reakciókat okozhat.
Más gyógyszerek tekovirimatot tartalmazó készítményekre gyakorolt hatása
A tekovirimat az UGT1A1, 1A3 és 1A4 szubsztrátja. A tekovirimat együttes alkalmazása ezen UGT-k erős inhibitoraival vagy induktoraival várhatóan nem fejt ki klinikailag jelentős hatást a tekovirimat - expozícióra.
A tekovirimatot foszfátkötőkkel szemben vizsgálták embereknél, az eredmények a tekovirimat expozíciójának enyhe növekedését mutatták. Az eredményeket lásd a 2. táblázatban.
-
táblázat: Kölcsönhatások és adagolási ajánlások a tecovirimattal
Gyógyszerek terápiás terület szerinta A tekovirimat szintjére kifejtett hatás.Az AUC, Cmax átlagos százalékos változása Ajánlás a tekovirimattal való együttes alkalmazásra vonatkozóan Foszfátkötőka: Kalcium-acetát Tekovirimat: AUC: ↑ 16%Cmax: ↑ 9% Foszfátkötőkkel való együttes alkalmazás esetén a tekovirimat-plazmakoncentráció növekedésének kockázata nem zárható ki. A Tecovirimat SIGA és a foszfátkötők együttes alkalmazása esetén figyelemmel kell kísérni a mellékhatások jeleit vagy tüneteit. Lantán-karbonát Tekovirimat: AUC: ↑ 23%Cmax: ↑ 21% Szevelamer-karbonát Tekovirimat: AUC: ↑ 27%Cmax: ↑ 16% Szukroferri oxi-hidroxid Tekovirimat: AUC: ↑ 21%Cmax: ↑ 15% aEzeket a kölcsönhatásokat egészséges felnőtteknél vizsgálták.
A tekovirimat más gyógyszerekre gyakorolt hatása
A tekovirimat és M4 metabolitja a citokróm P450 (CYP)3A és CYP2B6 induktorai. A tekovirimattal való egyidejű alkalmazás a CYP3A4 vagy CYP2B6 érzékeny szubsztrátjai plazma expozícióinak csökkenéséhez vezethet, ami a hatás csökkenését eredményezheti. A tekovirimat és a CYP3A4, illetve a CYP2B6 szűk terápiás ablakkal rendelkező szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén monitorozás javasolt. Példákat a 3. táblázatban talál.
A tekovirimat a CYP2C8 és a CYP2C19 gyenge inhibitora. A tekovirimattal való egyidejű alkalmazás a CYP2C8 vagy CYP2C19 érzékeny szubsztrátjai plazmaexpozíciójának emelkedéséhez vezethet, ami növelheti a mellékhatások előfordulását. A tekovirimat és a CYP2C8, illetve a CYP2C19 szűk terápiás ablakkal rendelkező szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén monitorozás javasolt. Példákat a
-
táblázatban talál.
3. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások és dózisajánlások más gyógyszerekkel való egyidejű
alkalmazás esetén
| Gyógyszerek terápiás terület szerinta | A gyógyszerszintekre kifejtett hatás.Az AUC, Cmax átlagos százalékos változása | Ajánlások a tekovirimattal való egyidejűalkalmazásra vonatkozóan |
| Antidepresszáns: | ||
| Bupropiona (150 mg) | A bupropion-szint csökkenéseAUC: ↓ 15%Cmax: ↓ 14% | Nincs szükség a dózis módosítására. A buproprion hatásosságát monitorozni kell. |
| Antidiabetikumok: | ||
| Repaglinida (2 mg) | Repaglinid: AUC: ↑ 27%Cmax: ↑ 27% | A tekovirimat a CYP2C8 gyenge inhibitora és a replaglinid plazmakoncentrációjának emelkedését okozta. |
| A repaglinid és a tekovirimat egyidejű alkalmazása enyhe vagy közepes fokú hypoglykaemiát okozhat. A tekovirimatot és a repaglinidet egyidejűleg kapó betegeknél monitorozni kell a vércukorszintet és ahypoglykaemiás tüneteket. | ||
| Gombaellenes szerek | ||
| Vorikonazol | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↑Cmax: ↑ | A vorikonazol-plazmakoncentráció emelkedésének kockázata nem zárható ki (CYP2C19 szubsztrát).A tekovirimat és a vorikonazol kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Vírusellenes szer – nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor | ||
| Rilpivirin | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | A rilpivirin-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát).A tekovirimat és a rilpivirin kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| CCR5-antagonisták | ||
| Maravirok | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | A maravirok-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát).A tekovirimat és a maravirok kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| KIR deprimáló szer: | ||
| Midazoláma (2 mg) | Midazolám: AUC: ↓ 32%Cmax: ↓ 39% | A tekovirimat a CYP3A4 gyenge induktora és a midazolám plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezetett.A midazolám hatásosságát monitorozni kell, és a dózist szükség szerint módosítani. |
| HMG Co-A-reduktázgátlók | ||
| Atorvasztatin | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | Az atorvasztatin-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát).A tekovirimat és az atorvasztatin kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Immunszuppresszív szerek | ||
| Takrolimusz | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | A takrolimusz-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát).A tekovirimat és a takrolimusz kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Kábító fájdalomcsillapítók | ||
| Metadon | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | A metadon-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP2B6 szubsztrát).A tekovirimat és a metadon kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Nem szteroid gyulladásgátló | ||
| Flurbiprofena (50 mg) | Flurbiprofen: AUC: ↔Cmax: ↔ | Nincs szükség a dózis módosítására. |
| 5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5) | ||
| Szildenafil Tadalafil Vardenafil | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | A PDE-5-gátló-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát).A tekovirimat és a PDE-5-gátlók kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Proteázgátlók (PI-k) | ||
| Darunavir | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↓Cmax: ↓ | A darunavir-plazmakoncentráció csökkenésének kockázata nem zárható ki (CYP3A4 szubsztrát).A tekovirimat és a darunavir kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Protonpumpagátlók: | ||
| Omeprazola (20 mg) | OmeprazolAUC: ↑ 73%Cmax: ↑ 83% | A tekovirimat a CYP2C19 gyenge inhibitora és az omeprazol plazmakoncentrációinak emelkedéséhez vezetett.A tekovirimat és a protonpumpagátlók kombinációját körültekintően kell alkalmazni. |
| Lanzoprazol Rabeprazol | A kölcsönhatásokat nem vizsgálták.Várható: AUC: ↑Cmax: ↑ | |
a Ezeket a kölcsönhatásokat egészséges felnőtteknél azért vizsgálták, hogy a napi kétszeri 600 mg tekovirimat ismételt adagolásának a tesztszubsztrátok egyszeri dózisú farmakokinetikájára kifejtett hatását felmérjék.
Vakcina
Vakcinák és ezen gyógyszer közötti interakciós vizsgálatokat nem végeztek embereknél. Egyes állatkísérletek arra utalnak, hogy a tekovirimat és az élő, feketehimlő elleni vakcina (vakcinia vírus) egyidejű alkalmazása csökkentheti a vakcinára adott immunválaszt.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A tekovirimat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).
A tekovirimat alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy a tekovirimat, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai/biztonságossági adatok a tekovirimat kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A tekovirimat alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység
A tekovirimat termékenységre kifejtett hatását embereknél nem vizsgálták.
A tekovirimat a termékenység heretoxicitás miatti csökkenését okozta hím egereknél (lásd 5.3 pont).
A tekovirimat kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülés előfordulhat és figyelmeztetni kell őket, hogy legyenek óvatosak gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben, amíg ki nem derül, hogy a tekovirimat hogyan befolyásolja őket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a fejfájás (12,3%) és a hányinger (4,5%) volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A mellékhatásokat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosítottuk. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori
(≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat: Klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások gyakorisága szervrendszeri kategóriák szerint
| Szervrendszeri kategória | Nagyongyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Csökkent haematocrit érték Csökkent haemoglobin érték LeukopeniaThrombocytopenia | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy | ||
| Máj- és epebetegségek, illetvetünetek | Emelkedett májfunkciós vizsgálati értékek | ||
| Pszichiátriai kórképek | Szorongás Depresszió DysphoriaIngerlékenység Pánikroham | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Szédülés | Figyelemzavar Ízérzés zavaraKóros elektroenkefalogram InsomniaMigrén Somnolentia Paraesthesia |
| Szívbetegségek és aszívvel kapcsolatos tünetek | Emelkedet szívfrekvencia Palpitatio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Oropharyngealis fájdalom | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyoromtáji fájdalom Hasi diszkomfortérzés HasmenésHányinger Hányás | Haspuffadás AphthaKicserepesedett ajkak Obstipatio Szájszárazság DyspepsiaEructatio FlatulentiaGastrooesophagealis refluxbetegségRenyhe bélmozgás Oralis paraesthesia | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Tapintható purpura Generalizált viszketés KiütésViszkető kiütés | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Arthralgia Arthrosis | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Hidegrázás KimerültségIdegesség, nyugtalanságérzés Rossz közérzetFájdalom Láz Szomjúság |
Gyermekek és serdülők
A tekovirimatot gyermekek és serdülők körében nem vizsgálták. Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - TECOVIRIMAT 200 MG
Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szer szisztémás alkalmazásra, egyéb vírusellenes szerek, ATC kód: J05AX24.
Hatásmechanizmus
A tekovirimat gátolja az orthopoxvírus VP37 fehérjéjének hatását, amelyet egy nagymértékben konzervált gén kódol az orthopoxvírus nemzetség valamennyi tagjánál. A tekovirimat gátolja a VP37 és a celluláris Rab9 GTP-áz és TIP47 közötti kölcsönhatást, ami megakadályozza a kijutásra képes, burokkal rendelkező virionok kialakulását, amelyek szükségesek a vírus sejtek közti és nagy hatótávolságú terjedéséhez.
Sejtkultúrákban kifejtett hatás
Sejtkultúra vizsgálatokban, a vírus által indukált citopátiás hatás 50%-os csökkenéséhez (EC50) vezető hatásos tekovirimat-koncentráció 0,016–0,067 μM volt a feketehimlő-vírus, 0,014–0,039 µM a majomhimlő-vírus (mpox), 0,015 µM a nyúlhimlővírus és 0,009 µM a vakcinia vírus esetében.
Rezisztencia
A majomhimlő (mpox) virológiai értékelése során kimutattak bizonyítékot a rezisztenciára, amelyet az izolátumok <1%-ában dokumentáltak. A tekovirimat viszonylag alacsony rezisztenciabarrierrel rendelkezik, és bizonyos aminosavak szubsztitúciója a VP37 célfehérjében nagy mértékben csökkentheti a tekovirimat vírusellenes hatását. A rezisztenciamutációk olyan betegeknél alakultak ki, akik tartós tekovirimat-kezelésben részesültek a majomhimlő miatt, különösen immunkompromittált, például alacsony CD4 T-sejtszámú HIV-pozitív betegek körében. A tekovirimattal szembeni rezisztencia lehetősége fel kell, hogy merüljön a terápiára nem reagáló, illetve az olyan betegeknél, akiknél a kezdeti reagálás után visszaesés tapasztalható.
Klinikai hatásosság
A feketehimlő, a tehénhimlő, illetve a feketehimlő elleni oltást követően a vakcinia vírus replikációjával összefüggő szövődmények kezelésére vonatkozó humán hatásossági adatok nem állnak rendelkezésre.
Nem klinikai hatásosság
Hatásossági vizsgálatokat majomhimlő vírussal megfertőzött cynomolgus makákókon – az emberi feketehimlő modelljeként széles körben elfogadott letális modell alkalmazásával – és nyúlhimlő vírussal megfertőzött újzélandi fehér (New Zealand White, NZW) nyulakon végeztek. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a túlélés volt. A nem humán főemlősökkel végzett vizsgálatokban a cynomolgus makákókat intravénásan alkalmazott, 5 × 107 plakk-képző egységnyi (plaque-forming unit, PFU) majomhimlő vírus halálos adagjával fertőzték meg. A tekovirimatot naponta egyszer alkalmazták szájon át 10 mg/ttkg-os adagokban 14 napig, a megfertőzést követő 4., 5. vagy 6. nappal kezdődően. A nyulakkal végzett vizsgálatokban az NZW nyulakat intradermálisan alkalmazott 1000 plakk-képző egységnyi nyúlhimlő vírus halálos adagjával fertőzték meg. A tekovirimatot naponta egyszer alkalmazták szájon át 40 mg/ttkg-os adagokban 14 napig, a megfertőzést követő 4. nappal kezdődően. Ezekben a vizsgálatokban a tekovirimat adagolás időzítésének célja a hatásosság értékelése olyan esetekben, amikor a kezelést azután kezdik el, hogy az állatnál kialakultak a betegség jelei, nevezetesen a bőr himlős elváltozásai a cynomolgus makákóknál, illetve a láz nyulaknál. Egyes állatoknál a betegség klinikai jelei a megfertőzés utáni 2–3. napon nyilvánultak meg, de a megfertőzés utáni 4. napon már minden állatnál jelen voltak. A túlélést minden modell esetében a kezeletlen állatok esetében a halál bekövetkeztéig eltelt átlagos idő 3–6-szorosát jelentő időtartamig monitorozták.
A 14 napos tekovirimatkezelés a túlélés statisztikailag szignifikáns javulásához vezetett a placebóhoz viszonyítva, kivéve, amikor cynomolgus makákóknak adták a megfertőzés utáni 6. nappal kezdődően (5. táblázat).
5. táblázat: Az orthopoxvírus betegség klinikai jeleit mutató cynomolgus makákóknál és NZW nyulaknál tapasztalt túlélési arányok a tekovirimatkezelés klinikai vizsgálataiban
| A kezelésindításaa | Százalékos túlélési arány(túlélők száma/n) | p-értékb | Túlélési arány különbségec (95%-os CI)d | ||
| Placebo | Tekovirimat | ||||
| Cynomolgus makákók | |||||
| 1. vizsgálat | 4. nap | 0% (0/7) | 80% (4/5) | 0,0038 | 80% (20,8%; 99,5%) |
| 2. vizsgálat | 4. nap | 0% (0/6) | 100% (6/6) | 0,0002 | 100% (47,1%; 100%) |
| 3. vizsgálat | 4. nap | 0% (0/3) | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%; 99,6%) |
| 5. nap | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%; 99,6%) | ||
| 6. nap | 50% (3/6) | 0,1231 | 50% (-28,3%; 90,2%) | ||
| NZW nyulak | |||||
| 4. vizsgálat | 4. nap | 0% (0/10) | 90% (9/10) | < 0,0001 | 90% (50,3%; 99,8%) |
| 5. vizsgálat | 4. nap | NAe | 88% (7/8) | NA | NA |
aA tekovirimatkezelés elindításának napja, a megfertőzéstől számítva.
bA p-érték az 1 oldalas Boschloo-féle próbából származik (ahol a Berger-Boos módosítással
kapott gamma értéke = 0,000001) a placebóhoz viszonyítva.
cSzázalékos túlélési arány a tekovirimattal kezelt állatoknál mínusz a százalékos túlélési arány a placebóval kezelt állatoknál.
dPontos 95%-os konfidenciaintervallum a túlélési arányok különbségének pontszám-statisztikája alapján.
eA vizsgálatba nem vontak placebokontrollos csoportot.
JELMAGYARÁZAT: NA = Nincs adat Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A nem humán főemlős modellt és a nyúl PK/PD modellt a tekovirimatkezelés és a túlélés közötti expozíció-válasz kapcsolat megállapítása érdekében fejlesztették ki. Az emberek számára a dózist és az adagolási rendet ezt követően választották ki, olyan expozíciókat biztosítva ezáltal, amelyek meghaladták az állatoknál alkalmazott teljes hatású dózisokkal összefüggő expozíciókat. A PK/PD modellek elemzése arra utal, hogy a Cmin és az AUC a leginkább előrejelző értékű PK paraméterek a gyógyszerhatásosság tekintetében.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tekovirimat vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az orthopoxvírus okozta betegség (feketehimlő, tehénhimlő és vakcinia) kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – etikai okokból kifolyólag – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Felszívódás
A tekovirimat a maximális plazmakoncentrációt az étkezés közben, per os történő bevétel után 4-6 órával éri el.
A tekovirimat közepes zsír- és kalóriatartalmú (~ 600 kalória és ~ 25 gramm zsír) étkezés közben történő bevétele 39%-kal növelte a gyógyszerexpozíciót (AUC) az éhgyomorra bevett tekovirimathoz képest.
Eloszlás
A tekovirimat 77,3–82,2%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egyetlen 600 mg-os
[14C]-tekovirimat dózis egészséges alanyoknál történő alkalmazását követően a teljes radioaktivitás koncentrációja minden időpontban alacsonyabb volt a teljesvérben, mint a plazmában, és a teljesvér/plazma arány 0,62–0,90 között mozgott valamennyi időpontban. A tekovirimat nagy eloszlási térfogattal rendelkezik (1356 l).
Biotranszformáció
Humán vizsgálatok alapján, a tekovirimat metabolizmusa során a következő metabolitok képződnek: M4 (N-{3,5-di-oxo-4-aza-tetraciklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-il}amin), M5 (3,5-di-oxo-4-amino-tetraciklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en) és TFMBA (4-[tri-fluor-metil]-benzoesav).
Farmakológiai szempontból egyik metabolit sem aktív.
A tekovirimat az UGT1A1 és az UGT1A4 szubsztrátja. A vizeletben az elsődleges tekovirimat-glükuronid konjugátum és az M4-glükuronid konjugátum fordul elő a legnagyobb mennyiségben a dózis 24,4%-át, illetve 30,3%-át téve ki, az előbbiekben említett metabolitok sorrendjében. A plazmában azonban a fő metablitok között egyik glükuronid-konjugátum sem szerepelt.
Elimináció
Egészséges alanyoknál alkalmazott egyetlen [14C]-tekovirimat adagot követően a [14C]-radioaktivitás körülbelül 95%-át vizeletből és székletből nyerték vissza az adagolást követő 192 órás időszakban. Az alkalmazott [14C]-radioaktivitás körülbelül 73%-át a vizeletből, a 23%-át pedig a székletből nyerték vissza, ami arra utal, hogy a renalis útvonal a kiválasztás fő útvonala. Az anyavegyület renalis kiválasztása minimális volt, kevesebb mint 0,02%. A renalis rendszeren keresztül kiválasztott gyógyszer nagy része glükuronidált formában volt jelen. A széklettel a tekovirimat főként változatlan formában ürült ki. A tekovirimat terminális felezési ideje 19,3 óra volt.
Linearitás/nem-linearitás
A 100–600 mg-os dózistartományban a tekovirimat lineáris farmakokinetikát mutat. Különleges betegcsoportok
A tekovirimat farmakokinetikája tekintetében, egészséges alanyoknál nem voltak megfigyelhetőek klinikailag jelentős különbségek az életkor, a nem vagy a rassz alapján.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban (a becsült GFR alapján) szenvedő alanyoknál nem voltak megfigyelhetőek klinikailag jelentős különbségek a tekovirimat farmakokinetikája tekintetében.
Májkárosodás
Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos (Child–Pugh-féle pontszám alapján A, B, vagy C) májkárosodásban szenvedő alanyoknál nem voltak megfigyelhetőek klinikailag jelentős különbségek a tekovirimat farmakokinetikája tekintetében.
Előfordulhat azonban, hogy a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nem kötött gyógyszer és a metabolitok szintje magasabb lesz (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A tekovirimat farmakokinetikáját gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. A legalább 13 kg testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú alanyok esetében ajánlott adagolási séma várhatóan a 18 és 50 év közötti életkorú felnőtt alanyokéhoz hasonló tekovirimat-expozíciót eredményez, populációs farmakokinetikai modellezés és szimulációs megközelítés alapján.
Gyógyszerészeti jellemzők - TECOVIRIMAT 200 MG
Kapszulatöltet
vízmentes kolloid szilícium-dioxid kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464)
laktóz-monohidrát magnézium-sztearát
mikrokristályos cellulóz (E460) nátrium-laurilszulfát (E487)
Kapszulahéj
zselatin
brillantkék FCF (E133)
eritrozin (E127) sunset yellow (E110) titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték
sellak (E904)
titán-dioxid (E171) izopropil-alkohol ammónium-hidroxid (E527) butil-alkohol
propilénglikol szimetikon
5 év.
A felbontott kapszulák étellel vagy folyadékkal összekevert tartalmát 30 percen belül el kell fogyasztani (lásd 6.6 pont).
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer összekeverés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárva. 84 kemény kapszulát tartalmazó csomagolás (2 db, 42 kapszulát tartalmazó tartály).