TEMOZOLOMIDE ACCORD 20 MG KEMÉNY KAPSZULA
- temozolomide
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TEMOZOLOMIDE 20 MG
A Temozolomide Accord az alább felsorolt betegségek kezelésére javallott:
-
újonnan diagnosztizált glioblastoma multiformében szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.
-
olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiformében vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.
A Temozolomide Accord-ot csak agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti. Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Glioblastoma multiforméval újonnan diagnosztizált felnőtt betegek
A Temozolomide Accord-ot fokális sugárkezeléssel kombinálva alkalmazzák (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).
Kombinációs fázis
A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m2 dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60 Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetenként, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adagolása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:
-
abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/l
-
thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l
-
általános toxicitási kritériumok (common toxicity criteria - CTC) nem hematológiai toxicitás
≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).
A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az
-
táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.
1. táblázat. A TMZ adagolásának megszakítása, illetve leállítása sugárkezelés és TMZ kombinációs kezelés esetén Toxicitás TMZ megszakításaa TMZ leállítása abszolút neutrofilszám ≥ 0,5 és < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l thrombocytaszám ≥ 10 és < 100 x 109/l < 10 x 109/l CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) CTC 2-es súlyossági fok CTC 3-as vagy 4-es súlyossági fok a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül: abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l; thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).
Monoterápiás fázis
Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban alkalmazzák. Az első ciklus adagja (monoterápia) 150 mg/m2 naponta egyszer, 5 napon keresztül, amelyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust
200 mg/m2-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni az adagot.
Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap adagja napi 200 mg/m2 marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.
A kezelés során a 22. napon teljes vérképellenőrzés szükséges(21 nappal az első TMZ dózis után). A temozolomid adagot a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani.
-
táblázat: A TMZ dózisszintek a monoterápiás kezelés során
Dózisszint TMZ adag (mg/m2/nap) Megjegyzés -1 100 Korábbi toxicitás miatti csökkentés 0 150 Az 1. ciklus dózisa 1 200 A 2-6. ciklus dózisa, ha nincs toxicitás -
táblázat: A TMZ adagjának csökkentése, illetve a kezelés leállítása monoterápiás kezelés során
| Toxicitás | Csökkentse a TMZ adagját 1dózisszinttela | Állítsa le a TMZ kezelést |
| Abszolút neutrofilszám | <1,0 × 109/l | lásd lábjegyzet „b” |
| Thrombocytaszám | <50 × 109/l | lásd lábjegyzet „b” |
| CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia,hányinger és hányás) | CTC 3-as súlyossági fok | CTC 4-es súlyossági fokb |
| a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található b: a TMZ kezelést le kell állítani amennyiben: | ||
-
az 1-es dózisszint (100 mg/m2) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez
-
a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem
Recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában szenvedő felnőtt és 3 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászatibetegek:
A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át
200 mg/m2-es TMZ adagot kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő adag 150 mg/m2 naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m2-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd
4.4 pont).
Speciális populációk
Gyermekek
A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Károsodott máj- vagy veseműködésű betegek
A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhén vagy mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májelégtelenségben (Child-C stádium) vagy veseelégtelenségben való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag csökkentésére lenne szükség. Azonban óvatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.
Idős betegek
A 19-78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
A Temozolomide Accord-ot éhgyomorra kell bevenni.
A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni. Ha az adag bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második adag nem adható.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.
Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).
Opportunista fertőzések és reaktiválódó fertőzések
Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).
Pneumocystis jirovecii pneumonia
Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49 nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia súlyossági foka ≤ 1 lesz.
A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák. Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül.TMZ-vel kezelt betegeknél halálos kimenetelű légzési elégtelenséget jelentettek, különösen a kombinációban dexamethasonnal vagy más szteroidokkal kezeltek esetében.
HBV
Jelentettek a hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.
Hepatotoxicitás
Májkárosodásról, köztük fatális májelégtelenségről számoltak be a TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt. Amennyiben ezek eredménye kóros, a kezelőorvosnak a temozolomid elindítása előtt fel kell mérnie az előnyöket/kockázatokat, beleértve a fatális májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós teszteket a ciklus közepén meg kell ismételni. Minden betegnél ellenőrizni kell a májfunkciós vizsgálatokat minden egyes kezelési ciklus végén. Azoknál a betegeknél, akiknél a kóros májműködés jelentős mértékű, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásának előnyeit/kockázatait. A májtoxicitás az
utolsó temozolomid-kezelést követően több héttel vagy ennél hosszabb idő elteltével is bekövetkezhet.
Meningoencephalitis herpetica
A forgalomba hozatal után jelzett esetekben meningoencephalitis herpeticát (köztük végzetes kimenetelűeket is) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegeknél, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.
Malignus folyamatok
Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).
Hányáscsillapító kezelés
TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.
Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek:
Antiemetikus profilaxis ajánlott a kombinációs kezelés kezdő adagja előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.
Recidiváló vagy progrediáló malignus gliomában szenvedő betegek:
Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.
Laboratóriumi paraméterek
TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel - mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim - történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l A kezelés
22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül teljes vérképvizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, amíg az ANC nagyobb lesz mint 1,5 × 109/l, és a thrombocytaszám pedig > 100 × 109/l.
Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50 × 109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt az adagot 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következő: 100 mg/m2, 150 mg/m2 és 200 mg/m2. Az ajánlott legalacsonyabb dózis: 100 mg/m2.
Gyermekek
A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásáról nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Idős betegek (70 év felett)
Idős betegeknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest.
Ezért különös óvatosság szükséges, ha a TMZ-t idős betegeknek adják.
Nőbetegek
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.
Férfi betegek
A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó adag alkalmazása után legalább
3 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. A ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert.
Nátrium
Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Egy független fázis I vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a temozolomid felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil- triazénoimidazol- karboxamid (MTIC) expozíciót.
Amennyiben a TMZ-t étellel együtt vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.
Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Accord-ot étel nélkül kell bevenni.
A fázis II vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexamethasonnal, prochlorperazinnal, phenytoinnal, carbamazepinnel, ondasetronnal,
H2-receptor antagonistákkal vagy phenobarbitallal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproátsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.
Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).
A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.
Gyermekek
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.
Terhesség
Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m2 TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy foetotoxicus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezért a Temozolomide Accord terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Férfi fertilitás
A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk és javasolni kell nekik, hogy az utolsó adag alkalmazása után legalább 3 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.
A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok
A klinikai vizsgálatokban TMZ-vel kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, a hányás, a székrekedés, az anorexia, a fejfájás, a kimerültség, a convulsiók és a kiütések voltak. Gyakran jelentették a legtöbb hematológiai mellékhatást; a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig a 4. táblázat után található.
Recidiváló vagy progrediáló gliomában szenvedő betegeknél a hányinger (43%) és a hányás (36%) általában 1. vagy 2. fokú volt (0 – 5 hányásos epizód 24 óra alatt), amelyek vagy maguktól megszűntek, vagy hatásosan kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a TMZ forgalomba hozatalát követő használat során jelentett mellékhatások felsorolását a 4 táblázat tartalmazza. Ezek a reackiók szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. Agyakorisági csoportok egyezményes definíciói a
következők: Nagyon gyakori (≥1/10), Gyakori (≥1/100-<1/10), Nem gyakori (≥1/1000-- <1/100), Ritka (≥1/10000-1/1000), Nagyon Ritka (<1/10000); Nem ismert (a rendelekzésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| 4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Gyakori: | Fertőzések, herpes zoster, pharyngitisa, szájüregicandidiasis |
| Nem gyakori: | Opportunista fertőzések (köztük PCP), sepsis†, herpeszes agyvelőgyulladás†, cytomegalovírus (CMV) fertőzés, CMV reaktiváció, hepatitis B vírus†, herpes simplex, reaktiválódó fertőzés, sebfertőzés,gastroenteritisb |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok | |
| Nem gyakori: | Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagosmalignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia,lymphopenia, leukopenia, anaemia |
| Nem gyakori: | Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia†,pancytopenia, petechiák |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Allergiás reakció |
| Nem gyakori: | Anafilaxia |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Cushingoid tünetekc |
| Nem gyakori: | Diabetes insipidus |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Anorexia |
| Gyakori: | Hyperglykaemia |
| Nem gyakori: | Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedés |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Nyugtalanság, amnézia, depresszió, szorongás,zavartság, álmatlanság |
| Nem gyakori: | Viselkedési zavar, érzelmi labilitás, hallucináció,apátia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Convulsiók, hemiparesis, aphasia/dysphasia, fejfájás |
| 4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások | |
| Gyakori: | Ataxia, egyensúlyzavar, kognitív zavar, koncentrációzavar, tudatszint-csökkenés, szédülés, hypoesthesia, memóriazavar, neurológiai zavar, neuropathiad, paraesthesia, aluszékonyság,beszédzavar, ízérzés-zavar, tremor |
| Nem gyakori: | Status epilepticus, hemiplegia, extrapiramidális zavar, szaglászavar, járászavar, hyperaesthesia,érzészavar, koordinációzavar |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori: | Hemianopia, homályos látás, látászavare,látótérkiesés, diplopia, szemfájdalom |
| Nem gyakori: | Csökkent látásélesség, szemszárazság |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |
| Gyakori: | Süketségf, vertigo, tinnitus, fülfájásg |
| Nem gyakori: | Halláskárosodás, hyperacusis, otitis media |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Nem gyakori: | Palpitatio |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Haemorrhagia, tüdőembólia, mélyvénás trombózis,hypertonia |
| Nem gyakori: | Agyvérzés, kipirulás, hőhullámok |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Pneumonia, dyspnoe, sinusitis, bronchitis, köhögés,felső légúti fertőzés |
| Nem gyakori: | Légzési elégtelenség†, interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis,orrdugulás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás |
| Gyakori: | Stomatitis, hasi fájdalomh, dyspepsia, dysphagia |
| Nem gyakori: | Hasi feszülés, széklet-inkontinencia,emésztőrendszeri zavar, aranyér, szájszárazság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem gyakori: | Májelégtelenség†, májkárosodás, hepatitis,cholestasis, hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Kiütés, alopecia |
| Gyakori: | Erythema, bőrszárazság, viszketés |
| Nem gyakori: | Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson szindróma, angiooedema, erythema multiforme, erythroderma, bőrhámlás, fényérzékenységi reakció,csalánkiütés, exanthema, dermatitis, fokozott izzadás, pigmentáció-zavar |
| Nem ismert: | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
| 4. táblázat: Temozolomiddal kezelt betegeknél előforduló mellékhatások | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori: | Myopathia, izomgyengeség, arthralgia, hátfájás,csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Gyakori vizelés, vizelet-visszatartási képtelenség |
| Nem gyakori: | Vizeletürítési zavar |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori: | Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea,vaginitis, emlőfájdalom, impotencia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Kimerültség |
| Gyakori: | Láz, influenzaszerű tünetek, asthenia, rossz közérzet,fájdalom, oedema, perifériás oedemai |
| Nem gyakori: | Állapotromlás, hidegrázás, arc-oedema,nyelv-elszíneződés, szomjúságérzés, fogbetegség |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori: | Emelkedett májenzim-szintekj, fogyás, hízás |
| Nem gyakori: | Emelkedett gamma-GT |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Gyakori: | Sugárkárosodásk |
a Beleértve a pharyngitist, a nasopharyngealis pharyngitist, a streptococcus okozta pharyngitist
b Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroenteritist
c Beleértve a cushingoid tüneteket, a Cushing szindrómát
d Beleértve a neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a polyneuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, a perifériás motoros neuropathiát
e Beleértve a csökkent látásélességet, a szem-rendellenességeket
f Beleértve a süketséget, a kétoldali süketséget, a neuroszenzoros süketséget, az egyoldali süketséget
g Beleértve a fülfájást, a kellemetlen érzést a fülben
h Beleértve a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortot
i Beleértve perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot
j Beleértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett GPT/ALAT szinteket, az emelkedett GOT/ASAT szinteket, az emelkedett májenzim-szinteket
k Beleértve a sugárkárosodást, a sugárkezelés okozta bőrkárosodást
† Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is
Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme
Laboratóriumi eredmények
Myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus szer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője, előfordult.
A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és mellékhatásokat együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám- eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.
Recidiváló, vagy progrediáló malignus glioma
Laboratóriumi eredmények
3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek sorrendben 19%, illetve 17%-ánál jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió megjósolható volt (rendszerint az első néhány ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, általában 1-2 hét. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés veszélyét, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.
Nem
A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi beteg esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC <0,5 × 109/l) a nők
12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20 × 109/l) a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. 400 recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4- es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők
8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. 288, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikaivizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.
Gyermekek
Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adagolták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m2-es (az 5 napos ciklusra számított teljes adag) adagokat értékelték betegekben. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt és bármely dózis esetében előfordult, de a magasabb dózisok esetén várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során
10 000 mg-ot (teljes adag egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Vannak beszámolók olyan betegekről, akik az előírt adagot több mint 5 napon keresztül (legfeljebb
64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy a nélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó, netán fatális kimenetelű
volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - TEMOZOLOMIDE 20 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek - Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X03 Hatásmechanizmus
A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív monometil-triazénoimidazol-karboxamiddá (MTIC). Valószínűleg a MTIC citotoxicitása elsősorban a guanin O6 helyzetű alkilációjával, valamint az N7 helyzetben bekövetkező további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforme
Összesen 573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n=287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n=286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ (75 mg/m2) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28 napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrolcsoport kizárólag
RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocysitis jirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.
Az után követés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 beteg közül 62-nél (22%).
Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; CI 95%) (log-rang p <0,0001).
A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérő terápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).
1.ábra: Az összesített túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier görbék (beválasztás szerinti populáció)
A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS=2, n=70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.
Recidiváló vagy progrediáló malignus glioma
Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS]
≥70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két - szájon át alkalmazott temozolomid - klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 betegen végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 betegen végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel vs. procarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrosourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MRI vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) az MRI felvételek alapján 8% volt.
A randomizált vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint procarbazinnal (21% vs. 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a procarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ (60%), mint a procarbazin karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.
A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a procarbazinnál, és ugyanezt tapasztalták az állapot-pontszám vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7-2,1 hónappal hosszabbak voltak TMZ, mint procarbazin esetén (log-rang p = <0,01 - 0,03).
Recidiváló anaplasticus astrocytoma
Egy multicentrikus, fázis II prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to- treat, ITT) populációban n=162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.
Gyermekek
A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermekgyógyászati betegeken (3-18 éves kor között), a
28 naponként, 5 napon át napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.
A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer.
A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.
Felszívódás
Felnőtt betegeknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-vel jelölt TMZ orális adagolása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.
Eloszlás
A TMZ fehérjekötődése alacsony (10-20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.
Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér- agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.
Elimináció
A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően az adag körülbelül 5-10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a
fennmaradó rész temozolomid-sav, 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláros metabolitok formájában választódik ki.
A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, az eloszlási térfogat és a felezési idő a dózistól függetlenek.
Speciális populációk
A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.
Gyermekgyógyászati betegeknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél; azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m2 volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.
Gyógyszerészeti jellemzők - TEMOZOLOMIDE 20 MG
5 mg kemény kapszula Kapszulatartalom:
vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid
karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav
sztearinsav
Kapszulahéj: zselatin
víz
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) indigokármin (E132)
Jelölőfesték:
sellak propilénglikol
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
20 mg kemény kapszula Kapszulatartalom:
vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid
karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav
sztearinsav
Kapszulahéj:
zselatin víz
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
Jelölőfesték:
sellak propilénglikol
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
100 mg kemény kapszula Kapszulatartalom:
vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid
karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav
sztearinsav
Kapszulahéj:
zselatin víz
titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172)
Jelölőfesték:
sellak propilénglikol
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
140 mg kemény kapszula Kapszulatartalom:
vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid
karboximetil-keményítő nátrium A típus
borkősav sztearinsav
Kapszulahéj:
zselatin víz
titán-dioxid (E171) indigokármin (E132)
Jelölőfesték:
sellak propilénglikol
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
180 mg kemény kapszula Kapszulatartalom:
vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid
karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav
sztearinsav
Kapszulahéj:
zselatin víz
titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
Jelölőfesték:
sellak propilénglikol
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
250 mg kemény kapszula Kapszulatartalom:
vízmentes laktóz kolloid szilícium-dioxid
karboximetil-keményítő nátrium A típus borkősav
sztearinsav
Kapszulahéj: zselatin
víz
titán-dioxid (E171)
Jelölőfesték: sellak propilénglikol
fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
Üveg
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti üvegben tárolandó. Az üveget tartsa jól lezárva
Tasak
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Üveg
Polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötővel ellátott, III-as típusú borostyánsárga színű üveg, ami 5 vagy 20 kemény kapszulát tartalmaz.
Dobozonként egy üveget tartalmaz.
Tasak
Poliészter/alumínium/polietilén (PET/alu/PE) tasak. Mindegyik tasak 1 kemény kapszulát tartalmaz.
Kiszerelés: 5 vagy 20 kemény kapszula egyenként tasakba zárva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, kerülni kell a benne lévő por bőrrel vagy nyálkahártyával történő érintkezését. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Accord-ot haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.
A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A szer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyielőírások szerint kell végrehajtani.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható