TEMOZOLOMIDE PHARMACENTER 20 MG KEMÉNY KAPSZULA
- temozolomide
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TEMOZOLOMIDE 20 MG
A Temozolomide Pharmacenter javallott:
- újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő felnőtt betegek kezelésére besugarazással (radioterápia – RT) egyidejűleg, és azt követően, monoterápiában történő kezelésére.
- olyan malignus gliomában, például glioblastoma multiforméban vagy anaplasticus astrocytomában szenvedő 3 éves vagy annál idősebb gyermekek, valamint felnőttek kezelésére, akiknél a standard kezelést követően kiújulás vagy progresszió jelentkezik.
A Temozolomide Pharmacenter-t csak az agydaganatok kezelésében jártas onkológus szakorvos rendelheti.
Hányáscsillapító kezelés alkalmazható (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Glioblastomamultiformévalújonnandiagnosztizáltfelnőttek
A Temozolomide Pharmacenter-t fokális sugárkezeléssel kombinálva kell alkalmazni (kombinációs fázis), melyet legfeljebb 6 temozolomid (TMZ) monoterápiás kezelési ciklus követ (monoterápiás fázis).
Kombinációsfázis
A TMZ szájon át alkalmazandó, napi 75 mg/m² dózisban, 42 napon át, fokális sugárkezeléssel kombinálva (60Gy alkalmazása 30 részletben). A dózis csökkentése nem javasolt, azonban a következő TMZ-kezelés későbbre halasztásáról, illetve a terápia leállításáról hetente, a hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok alapján kell dönteni. A TMZ adása a 42 napos kombinációs fázis teljes időtartama alatt folytatható (legfeljebb 49 napig), amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:
-
abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count; ANC) ≥ 1,5 × 109/l;
-
thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l;
-
Általános Toxicitási Kritériumok (common toxicity criteria CTC) nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).
A kezelés alatt heti rendszerességgel teljes vérkép ellenőrzés szükséges. A kombinációs fázis során a TMZ-kezelést átmenetileg meg kell szakítani, illetve véglegesen le kell állítani amennyiben az 1. táblázatban foglalt hematológiai és nem hematológiai toxicitási kritériumok teljesülnek.
| 1.táblázatATMZadagolásánakmegszakítása,illetveleállításasugárkezelésésTMZkombinációskezelésesetén | ||
| Toxicitás | TMZ megszakítása | TMZ leállítás |
| abszolút neutrofilszám | ≥ 0,5 és < 1,5 × 109/l | < 0,5 × 109/l |
| thrombocytaszám | ≥ 10 és < 100 × 109/l | < 10 × 109/l |
| CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) | CTC 2-es súlyossági fok | CTC 3-as vagy 4-es súlyossági fok |
a: a TMZ-vel történő kombinációs kezelés folytatható, amennyiben a következő feltételek mindegyike teljesül:
abszolút neutrofilszám: ≥ 1,5 × 109/l, thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l; CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 1-es súlyossági fok (kivéve alopecia, hányinger és hányás).
Monoterápiásfázis
Négy héttel a TMZ + RT kombinációs fázis befejezése után a TMZ-t legfeljebb 6 monoterápiás kezelési ciklusban kell adagolni. Az első ciklus dózisa (monoterápia) 150 mg/m² naponta egyszer, 5 napon keresztül, melyet 23 nap terápiamentes időszak követ. A második ciklust 200 mg/m²-es emelt dózissal kell végezni, amennyiben az 1. ciklus alatt a CTC nem hematológiai toxicitás ≤ 2-es súlyossági fokú (kivéve alopecia, hányinger és hányás), az abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5×109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l volt. Amennyiben a 2. ciklusban dózisemelés nem történt, a további ciklusok során már nem szabad emelni a dózist. Ha azonban sor került dózisemelésre, a további ciklusok során az első 5 nap dózisa napi 200 mg/m² marad, kivéve, ha toxikus hatás jelentkezik. A monoterápiás fázis alatti dóziscsökkentést, illetve a terápia leállítását a 2. és 3. táblázatban foglaltak alapján kell végrehajtani.
A kezelés során a 22. napon teljes vérkép ellenőrzés szükséges (az első TMZ dózis beadása utáni 21. napon). A dózist a 3. táblázatban foglaltak alapján kell csökkenteni, avagy a kezelést leállítani
| 2.táblázatATMZdózisszintekamonoterápiáskezeléssorán | ||
| Dózisszint | TMZ dózis (mg/m²/nap) | Megjegyzés |
| –1 | 100 | Korábbi toxicitás miatti csökkentés |
| 0 | 150 | Az 1. ciklus dózisa |
| 1 | 200 | Toxicitás jelentkezésnek hiányában a 2 – 6. ciklus dózisa |
| 3.táblázatATMZdózisánakcsökkentése,illetveakezelésleállításamonoterápiáskezeléssorán | ||
| Toxicitás | Csökkentse a TMZ dózisát 1 dózisszinttela | Állítsa le a TMZ kezelést |
| abszolút neutrofilszám | < 1,0 × 109/l | lásd „b” lábjegyzet |
| thrombocytaszám | < 50 × 109/l | lásd „b” lábjegyzet |
| CTC nem hematológiai toxicitás (kivéve alopecia, hányinger és hányás) | CTC 3-as súlyossági fok | CTC 4-esb súlyossági fok |
a: a TMZ dózisszintek felsorolása a 2. táblázatban található
b: a TMZ-kezelést le kell állítani amennyiben:
• a –1-es dózisszint (100 mg/m²) is elfogadhatatlan mértékű toxicitást eredményez
• a dóziscsökkentést követően ismét jelentkezik ugyanaz a 3-as súlyossági fokú nem hematológiai toxicitás (kivéve
alopecia, hányinger és hányás).
Recidiváló,illetveprogrediálómalignusgliomábanszenvedőfelnőttés3évesvagyannálidősebbgyermekek és serdülők
A kezelési ciklus 28 napos. A korábban kemoterápiával nem kezelt betegeknek szájon át 200 mg/m²-es TMZ dózist kell adni naponta egyszer, az első 5 napon át, amit 23 napos kezelési szünet követ (összesen 28 nap). A korábban kemoterápiával kezelt betegeknél a kezdő dózis 150 mg/m² naponta egyszer, amit a második ciklusban napi egyszeri 200 mg/m²-re kell emelni, s ezt 5 napon keresztül kell adni, amennyiben nem jelentkezik hematológiai toxicitás (lásd 4.4 pont).
Különlegesbetegcsoportok
Gyermekekésserdülők
A 3 éves vagy annál idősebb betegek esetében a TMZ csak recidiváló, illetve progrediáló malignus gliomában alkalmazható. Ezen gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.4 és 5.1 pont). A TMZ biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A 3 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelése, a pontosabb dózis adása érdekében, szükség esetén olyan más készítmény alkalmazásával valósítható meg, amelyből lehetséges 5 mg-os hatáserősség adása.
Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedőbetegek
A TMZ farmakokinetikája normál, illetve enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló. A TMZ súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) vagy vesekárosodásban való alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A TMZ farmakokinetikai tulajdonságai alapján azonban nem valószínű, hogy súlyos máj- vagy bármilyen fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis csökkentésére lenne szükség. Azonban elővigyázatosság szükséges, ha a TMZ-t ilyen esetekben alkalmazzák.
Idősek
A 19 – 78 éves betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai vizsgálatok alapján a TMZ clearance-ét az életkor nem befolyásolja. Az idős betegek azonban (> 70 év) neutropenia és thrombocytopenia tekintetében fokozottan veszélyeztetettnek tűnnek (lásd 4.4 pont).
Azalkalmazásmódja
A Temozolomide Pharmacenter kemény kapszulát éhgyomorra kell bevenni.
A kapszulát egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni, nem szabad felnyitni vagy szétrágni. Ha a dózis bevételét követően a beteg hány, ugyanazon a napon második dózis nem adható.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Dakarbazinnal (DTIC) szembeni túlérzékenység.
Súlyos myeloszuppresszió (lásd 4.4 pont).
Opportunistafertőzések ésreaktiválódófertőzések
Opportunista fertőzéseket (mint például Pneumocystis jirovecii pneumonia) és reaktiválódó fertőzéseket (mint például HBV, CMV) figyeltek meg a TMZ-kezelés során (lásd 4.8 pont).
Herpeszes agyvelőgyulladás (meningoencephalitis herpetica)
A forgalomba hozatal után jelzett esetekben herpeszes agyvelőgyulladást (többek között végzetes kimenetelűeket) észleltek a sugárterápiával kombinált temozolomiddal kezelt betegek körében, beleértve azokat az eseteket is, amikor egyidejűleg szteroidokat alkalmaztak.
Pneumocystisjiroveciipneumonia
Egy 42 napra meghosszabbított sémát alkalmazó tájékozódó jellegű vizsgálat során kimutatták, hogy a TMZ-t és RT-t egyidejűleg kapó betegek különösen veszélyeztetettekké váltak Pneumocystisjirovecii pneumonia (PCP) kialakulására. Ezért a PCP elleni profilaxis alkalmazása szükséges minden olyan TMZ és RT kombinációjában részesülő betegnél, aki a 42 napos sémát kapja (maximum 49nap), függetlenül a lymphocytaszám alakulásától. Amennyiben lymphocytopenia alakul ki, a profilaxist folytatni kell mindaddig, amíg a lymphocytopenia mértéke vissza nem tér ≤ 1-re.
A PCP előfordulása gyakoribb lehet, ha a TMZ-t hosszabb ideig tartó adagolási séma szerint alkalmazzák.
Minden TMZ-kezelésben részesülő beteget azonban, különösen a szteroiddal kezelteket, a PCP kialakulása szempontjából gondos megfigyelés alatt kell tartani, adagolási sémától függetlenül. Halálos kimenetelű légzési elégtelenséggel járó eseteket jelentettek TMZ-t kapó betegeknél, különösen dexametazonnal vagy más szteroidokkal történő kombinációban alkalmazva.
HBV
Jelentettek a hepatitis B-vírus (HBV) reaktivációja miatt kialakuló hepatitist, amely néhány esetben halállal végződőtt. Hepatitis B szeropozitív betegeknél (beleértve azokat, akiknél a betegség aktív) a kezelés megkezdése előtt hepatológussal kell konzultálni. A kezelés alatt a betegeket ellenőrizni kell, és annak megfelelően kell kezelni.
Hepatotoxicitás
Májkárosodást, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenséget is, jelentettek TMZ-vel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt kiindulási májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha ezek rendellenesek, az orvosnak a temozolomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelnie kell az előnyt/kockázatot, beleértve a halálos kimenetelű májelégtelenség lehetőségét is. A 42 napos kezelési ciklusban részt vevő betegeknél a májfunkciós vizsgálatokat a ciklus felénél meg kell ismételni. A májfunkciós vizsgálati eredményeket az összes betegnél, minden kezelési ciklus után ellenőrizni kell. A jelentős májfunkciós eltéréseket mutató betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a kezelés folytatásának előnyét/kockázatát. Az utolsó temozolomid-kezelés után több hétig vagy még hosszabb ideig májtoxicitás léphet fel.
Malignusfolyamatok
Nagyon ritkán myelodysplasiás szindrómát és másodlagos rosszindulatú folyamatokat, köztük myeloid leukaemiát is jelentettek (lásd 4.8 pont).
Hányáscsillapítókezelés
A TMZ alkalmazása kapcsán nagyon gyakran jelentkezik hányinger és hányás. A TMZ adása előtt vagy után hányáscsillapító kezelés alkalmazható.
Újonnandiagnosztizáltglioblastomamultiformébanszenvedőfelnőttek
Antiemetikus profilaxis ajánlott a TMZ kombinációs kezelés kezdő dózisa előtt, és kifejezetten ajánlott a monoterápiás fázis alatt.
Recidiválóvagyprogrediálómalignusgliomábanszenvedőbetegek
Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi ciklusok során súlyos (3. vagy 4. fokú) hányás jelentkezett, hányáscsillapító kezelésre lehet szükség.
Laboratóriumiparaméterek
TMZ-vel kezelt betegeknél előfordulhat myeloszuppresszió, beleértve az elhúzódó pancytopeniát, mely aplasticus anaemiát eredményezhet, s ez néhány esetben halálos kimenetelű volt. Némely esetben, a párhuzamosan szedett, aplasticus anaemiával összefüggésbe hozható gyógyszerekkel – mint pl. karbamazepin, fenitoin és szulfametoxazol/trimetoprim – történő expozíció komplikálja a kiértékelést. A kezelés megkezdése előtt a következő laboratóriumi értékeknek kell teljesülniük: ANC ≥ 1,5 × 109/l és a thrombocytaszám ≥ 100 × 109/l. A kezelés 22. napján (az első dózis beadása utáni 21. napon), avagy e naptól számított 48 órán belül, teljes vérkép vizsgálatot kell végezni, s ezt mindaddig hetente meg kell ismételni, ameddig az ANC > 1,5 × 109/l, a thrombocytaszám pedig >100 × 109/l. Amennyiben az ANC az 1,0 × 109/l-es érték alá, vagy a thrombocytaszám az 50×109/l-es érték alá csökken a ciklusok bármelyike során, a következő ciklus alatt a dózist 1 dózisszinttel csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dózisszintek a következők: 100 mg/m², 150 mg/m² és 200 mg/m². Az ajánlott legkisebb dózis: 100 mg/m².
Gyermekek és serdülők
A TMZ 3 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősebb gyermekeknél és serdülőknél is csak nagyon korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont).
Idősek(70 évfelett)
Időseknél a neutropenia és a thrombocytopenia kockázata nagyobb a fiatalabb betegekhez képest. Ezért különös elővigyázatosság szükséges, ha a TMZ-t időseknek adják.
Nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.
Férfiak
A TMZ-vel kezelt férfiaknak javasolni kell, hogy az utolsó dózis alkalmazása után legalább 3 hónapig kerüljék a gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan (lásd 4.6 pont).
Laktóz
Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Egy különálló I. fázisú vizsgálatban a TMZ ranitidinnel történő együttadása nem változtatta meg a TMZ felszívódásának mértékét, illetve az aktív metabolit, a monometil-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC) expozíciót.
Amennyiben a TMZ-t étkezés során vették be, a Cmax 33%-kal, míg a görbe alatti terület (AUC) 9%-kal csökkent.
Mivel nem lehet kizárni, hogy a Cmax változása klinikailag jelentős, a Temozolomide Pharmacenter-t étkezés nélkül kell bevenni.
A II. fázisú vizsgálatokban megfigyelt populáció-farmakokinetikai elemzések alapján a dexametazonnal, proklórperazinnal, fenitoinnal, karbamazepinnel, ondanszetronnal, H2-receptor-antagonistákkal vagy fenobarbitállal történő együttadás nem változtatta meg a TMZ clearance-ét. Valproinsavval történő együttadás esetén a TMZ clearance-e kissé, de statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent.
Nem végeztek vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a TMZ hogyan hat más gyógyszerek metabolizmusára vagy eliminációjára. Mivel azonban a TMZ anyagcseréje nem a májon át történik, és a fehérjekötődése alacsony, nem valószínű, hogy befolyásolná más gyógyszerek farmakokinetikáját (lásd 5.2 pont).
A TMZ más myeloszuppresszív szerrel történő kombinálása növeli a myeloszuppresszió valószínűségét.
Gyermekekésserdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Azokban a preklinikai vizsgálatokban, amelyekben patkányok és nyulak 150 mg/m² TMZ dózist kaptak, teratogén és/vagy fötotoxikus hatást mutattak ki (lásd 5.3 pont). A Temozolomide Pharmacenter terhes nőknek nem adható. Ha terhesség alatti alkalmazása szükséges, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a TMZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért a TMZ-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Fogamzóképesnők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a TMZ-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legalább 6 hónapig, hogy elkerüljék a teherbe esést.
Férfi fertilitás
A TMZ-nek genotoxikus hatásai lehetnek. Ezért a TMZ-vel kezelt férfiaknak hatékony fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk és javasolni kell, hogy az utolsó dózis alkalmazása után legalább 3 hónapig ne vállaljanak gyermeknemzést, és hogy a kezelés előtt kérjenek tanácsot a spermájuk fagyasztott tárolására vonatkozóan, mert a TMZ-kezelés következtében fennáll az irreverzibilis terméketlenség kialakulásának lehetősége.
A TMZ fáradtság és aluszékonyság miatt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságosságiprofilösszefoglalása
Klinikaivizsgálatok soránszerzetttapasztalatok
A klinikai vizsgálatokban TMZ-vel kezelt betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, a hányás, a székrekedés, az anorexia, a fejfájás, a kimerültség, a convulsiók és a kiütések voltak. Gyakran jelentették a legtöbb hematológiai mellékhatást; a 3. vagy 4. fokú laboratóriumi eltérések gyakorisága pedig a 4. táblázat után található.
Recidiváló vagy progrediáló gliomában szenvedő betegeknél a hányinger (43%) és a hányás (36%)
általában 1. vagy 2. fokú volt (0 – 5 hányásos epizód 24 óra alatt), amelyek vagy maguktól megszűntek, vagy hatásosan kezelhetők voltak a szokásos hányáscsillapítókkal. A súlyos hányinger és hányás gyakorisága 4% volt.
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a TMZ forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatások felsorolását a 4. táblázat tartalmazza. Ezek a reakciók szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak osztályozva. A gyakorisági csoportok egyezményes definíciói a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| 4.táblázat:Temozolomiddalkezeltbetegeknélelőfordulómellékhatások | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Gyakori: | Fertőzések, herpes zoster, pharyngitisa, szájüregi candidiasis |
| Nem gyakori: | Opportunista fertőzések (köztük PCP), sepsis†, herpeszes agyvelőgyulladás†, cytomegalovírus (CMV) fertőzés, CMV reaktiváció, hepatitis B vírus†, herpes simplex, reaktiválódó fertőzés, sebfertőzés, gastroenteritisb |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | |
| Nem gyakori: | Myelodysplasiás szindróma (MDS), másodlagos malignitások, beleértve a myeloid leukaemiát is |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Lázas neutropenia, neutropenia, thrombocytopenia, lymphopenia, leukopenia, anaemia |
| Nem gyakori: | Elhúzódó pancytopenia, aplasticus anaemia†, pancytopenia, petechiák |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Allergiás reakció |
| Nem gyakori: | Anafilaxia |
| Endokrin betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Cushingoid tünetekc |
| Nem gyakori: | Diabetes insipidus |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Anorexia |
| Gyakori: | Hyperglykaemia |
| Nem gyakori: | Hypokalaemia, alkalikus foszfatázszint emelkedése |
| Pszichiátriai kórképek | |
| Gyakori: | Nyugtalanság, amnézia, depresszió, szorongás, zavartság, álmatlanság |
| Nem gyakori: | Viselkedési zavar, érzelmi labilitás, hallucináció, apátia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Convulsiók, hemiparesis, aphasia/dysphasia, fejfájás |
| Gyakori: | Ataxia, egyensúlyzavar, kognitív zavar, koncentrációzavar, tudatszintcsökkenés, szédülés, hypoesthesia, memóriazavar, neurológiai zavar, neuropathiad, paraesthesia, aluszékonyság, beszédzavar, ízérzészavar, tremor |
| Nem gyakori: | Status epilepticus, hemiplegia, extrapiramidális zavar, szaglászavar, járászavar, hyperaesthesia, érzészavar, koordinációzavar |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |
| Gyakori: | Hemianopia, homályos látás, látászavare, látótérkiesés, diplopia, szemfájdalom |
| Nem gyakori: | Csökkent látásélesség, szemszárazság |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei | |
| Gyakori: | Süketségf, vertigo, tinnitus, fülfájásg |
| Nem gyakori: | Halláskárosodás, hyperacusis, otitis media |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |
| Nem gyakori: | Palpitatio |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Haemorrhagia, tüdőembólia, mélyvénás trombózis, hypertonia |
| Nem gyakori: | Agyvérzés, kipirulás, hőhullámok |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Pneumonia, dyspnoe, sinusitis, bronchitis, köhögés, felsőlégúti fertőzés |
| Nem gyakori: | Légzési elégtelenség†, interstitialis pneumonitis/pneumonitis, pulmonalis fibrosis, orrdugulás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori: | Hasmenés, székrekedés, hányinger, hányás |
| Gyakori: | Stomatitis, hasi fájdalomh, dyspepsia, dysphagia |
| Nem gyakori: | Hasi feszülés, széklet-inkontinencia, emésztőrendszeri zavar, aranyér, szájszárazság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem gyakori: | Májelégtelenség†, májkárosodás, hepatitis, cholestasis, hyperbilirubinaemia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon gyakori: | Kiütés, alopecia |
| Gyakori: | Erythema, bőrszárazság, viszketés |
| Nem gyakori: | Toxicus epidermalis necrolysis, Stevens–Johnson-szindróma, angiooedema, erythema multiforme, erythroderma, bőrhámlás, fényérzékenységi reakció, csalánkiütés, exanthema, dermatitis, fokozott izzadás, pigmentáció-zavar |
| Nem ismert: | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori: | Myopathia, izomgyengeség, arthralgia, hátfájás, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomfájdalom |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |
| Gyakori: | Gyakori vizelés, vizelet-visszatartási képtelenség |
| Nem gyakori: | Vizeletürítési zavar |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek | |
| Nem gyakori: | Hüvelyi vérzés, menorrhagia, amenorrhoea, vaginitis, emlőfájdalom, impotencia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Nagyon gyakori: | Kimerültség |
| Gyakori: | Láz, influenzaszerű tünetek, asthenia, rossz közérzet, fájdalom, oedema, perifériás oedemai |
| Nem gyakori: | Állapotromlás, hidegrázás, arc-oedema, nyelv-elszíneződés, szomjúságérzés, fogbetegség |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Gyakori: | Emelkedett májenzim-szintekj, fogyás, hízás |
| Nem gyakori: | Emelkedett gamma-GT |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | |
| Gyakori: | Sugárkárosodásk |
a Beleértve a pharyngitist, a nasopharyngealis pharyngitist, a streptococcus okozta pharyngitist
b Beleértve a gastroenteritist, a vírusos gastroenteritist
c Beleértve a cushingoid tüneteket, a Cushing-szindrómát
d Beleértve a neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a polyneuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát, a perifériás motoros neuropathiát
e Beleértve a csökkent látásélességet, a szem-rendellenességeket
f Beleértve a süketséget, a kétoldali süketséget, a neuroszenzoros süketséget, az egyoldali süketséget
g Beleértve a fülfájást, a kellemetlen érzést a fülben
h Beleértve a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortot
i Beleértve perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot
j Beleértve az emelkedett májfunkciós értékeket, az emelkedett GPT/ALAT-szinteket, az emelkedett GOT/ASAT-szinteket, az emelkedett májenzim-szinteket
k Beleértve a sugárkárosodást, a sugárkezelés okozta bőrkárosodást
† Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is
Újonnandiagnosztizáltglioblastomamultiforme
Laboratóriumi eredmények
Előfordult myelosupressio (neutropenia és thrombocytopenia), mely a legtöbb citotoxikus gyógyszer, így a TMZ esetében is, az adagolás ismert korlátozó tényezője. A kombinációs és a monoterápiás kezelési fázis során tapasztalt laboratóriumi eltéréseket és nemkívánatos eseményeket együtt értékelve, 3-as és 4-es súlyossági fokú neutrofilsejtszám-eltéréseket, beleértve a neutropeniás eseteket is, a betegek 8%-ánál figyeltek meg. 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytaszám-eltéréseket, beleértve a thrombocytopeniás eseteket is, a TMZ-kezelésben részesülő betegek 14%-ánál észleltek.
Recidiváló,vagyprogrediálómalignusglioma
Laboratóriumi eredmények
3. vagy 4. fokú thrombocytopenia és neutropenia a malignus glioma miatt kezelt betegek 19%-ában, illetve 17%-ában jelentkezett. Ez kórházi felvételhez és/vagy a TMZ-kezelés leállításához 8%-ban, illetve 4%-ban vezetett. A myeloszuppresszió előre megjósolható volt (rendszerint az első ciklus folyamán, ami a mélypontját a 21. és 28. nap között érte el), a gyógyulás gyors volt, és rendszerint 1-2 héten belül bekövetkezett. Kumulatív myeloszuppresszióra utaló bizonyítékot nem észleltek. A thrombocytopenia jelenléte fokozhatja a vérzés kockázatát, neutropenia vagy leukopenia esetén pedig fokozott a fertőzés kialakulásának kockázata.
Nem
A klinikai vizsgálati tapasztalatok populáció-farmakokinetikai analízisénél 101 nő és 169 férfi esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb neutrofilszám, valamint 110 nő és 174 férfi esetében állt rendelkezésre a legalacsonyabb thrombocytaszám. A terápia első ciklusa során nagyobb arányban jelentkezett 4-es súlyossági fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 109/l), a nők 12%-ánál, míg a férfiak 5%-ánál, és thrombocytopenia (<20×109/l), a nők 9%-ánál, míg a férfiak 3%-ánál. Négyszáz recidiváló gliomás eset adatait áttekintve 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 8%-ánál lépett fel a férfiak 4%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 8%-ánál jelentkezett a férfiak 3%-ához képest a terápia első ciklusa során. Kétszáznyolcvannyolc, újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő beteggel végzett klinikai vizsgálat során 4-es súlyossági fokú neutropenia a nők 3%-ánál lépett fel a férfiak 0%-ához képest, és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia a nők 1%-ánál jelentkezett a férfiak 0%-ához képest a terápia első ciklusa során.
Gyermekekésserdülők
Végeztek vizsgálatokat szájon át adott TMZ-vel, kiújult agytörzsi glioblasztómában vagy kiújult, high grade astrocytomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (3 – 18 éves), olyan adagolási séma szerint, melyben 5 napon át naponta adták a gyógyszert 28 naponként. A korlátozott mennyiségű adatok ellenére a gyermekeknél észlelt tolerancia várhatóan a felnőttekéhez hasonló. A TMZ biztonságosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
Feltételezettmellékhatásokbejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikailag az 500, 750, 1000 és 1250 mg/m²-es (az 5 napos ciklusra számított teljes dózis) dózisokat értékelték betegeknél. A dózislimitáló toxicitás hematológiai eredetű volt, és bármely dózis esetében előfordult, de a nagyobb dózisok esetén ez várhatóan súlyosabb. Egy beteg túladagolás során 10000mg-ot (teljes dózis egy 5 napig tartó ciklusban) vett be, mellékhatásként pancytopeniát, pyrexiát, több szervrendszert érintő működési elégtelenséget és halált jelentettek. Beszámoltak olyan betegekről, akik az előírt dózist több mint 5 napon keresztül (legfeljebb 64 napig) szedték, melynek során a nemkívánatos események között csontvelő-szuppressziót jelentettek fertőzéssel vagy anélkül, mely esetenként súlyos és elhúzódó és fatális kimenetelű volt. Túladagolás esetén hematológiai ellenőrzés szükséges. Szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - TEMOZOLOMIDE 20 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek – Egyéb alkiláló szerek, ATC kód: L01A X 03
Hatásmechanizmus
A temozolomid egy triazén, amely fiziológiás pH-n gyors kémiai konverzión keresztül alakul át az aktív vegyületté, mely a monometil-triazénoimidazol-karboxamid (MTIC). A MTIC citotoxicitása a guanin O6 helyzetű alkilációjával, majd ezt követően N7 helyzetben bekövetkező, további alkilációjával függ össze. A kialakuló sejtkárosodásokhoz hozzájárul a metilezett melléktermék rendellenes reparációja is.
Klinikaihatásosságésbiztonságosság
Újonnandiagnosztizáltglioblastomamultiforme
573 beteget randomizáltak TMZ + RT-ben részesülő (n = 287), illetve kizárólag RT-ben részesülő (n= 286) csoportba. A TMZ + RT csoport betegei az RT első napjától az utolsó napjáig, 42 napon át (maximum 49 napon keresztül), napi egyszeri TMZ- (75 mg/m²) kezelésben is részesültek. Ezt 4 héttel az RT befejezése után TMZ-monoterápia követte (150-200 mg/m2) az 1-től az 5. napig 28napos ciklusonként, maximum 6 cikluson keresztül. A kontrollcsoport kizárólag RT-ben részesült. Mind az RT, mind a kombinált RT és TMZ-kezelés alatt követelmény volt a Pneumocystisjirovecii pneumonia (PCP) profilaxis.
Az utánkövetés időszaka alatt a kizárólag RT-ben részesülő csoport 282 betege közül 161-nél (57%) alkalmaztak utólagos TMZ-kezelést, míg a TMZ + RT kombinációjában részesülő 277 (22%) beteg közül 62-nél volt erre szükség.
Az összesített túlélés tekintetében a kockázati arány (hazard ratio=HR) a TMZ-t kapott betegek javára 1,59 volt (HR = 1,33 – 1,91; 95%-os CI) (log-rang p < 0,0001). A 2 éves, illetve annál hosszabb túlélés becsült valószínűsége az RT + TMZ csoport esetében nagyobb (26% a 10%-hoz képest). Az újonnan diagnosztizált glioblastoma multiforméban szenvedő betegek esetében az RT mellett kísérőterápiaként, majd ezt követően monoterápiaként alkalmazott TMZ statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a túlélést a kizárólag RT alkalmazása esetén tapasztalható túléléshez képest (1. ábra).
1.ábraAzösszesítetttúlélésrevonatkozóKaplan-Meiergörbék(beválasztásszerintipopuláció)
A vizsgálat eredményei nem voltak egységesek a rossz teljesítési státusszal (WHO PS = 2, n = 70) rendelkező betegekből képzett alcsoportra vonatkoztatva, amely esetén az összesített túlélés és a progresszióig eltelt idő mindkét karra vonatkozóan hasonló volt. E betegcsoport esetében azonban úgy tűnik, hogy elfogadhatatlan rizikó nem volt jelen.
Recidiválóvagyprogrediálómalignusglioma
Azokra a glioblastoma multiforméban szenvedő betegekre (Karnofsky perfomance status [KPS] ≥ 70) vonatkozó klinikai hatékonysági adatok, akiknél a műtét és RT után romlás vagy kiújulás jelentkezett, két, szájon át alkalmazott TMZ-vel végzett klinikai vizsgálaton alapulnak. Az egyik egy 138 beteggel végzett, nem összehasonlító vizsgálat volt (29% kapott előzőleg kemoterápiát), a másikban 225 beteggel végeztek randomizált, aktív kontrollos vizsgálatot TMZ-vel és prokarbazinnal (előzetesen 67%-uk kapott nitrozourea alapú kemoterápiát). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amit MR-vizsgálattal vagy a neurológiai státusz romlásával határoztak meg. A nem összehasonlító vizsgálatban a PFS 6 hónap után 19% volt, a progressziómentes túlélés középértéke 2,1 hónap, és a teljes túlélés középértéke 5,4 hónap volt. Az objektív válaszarány az MR-felvételek alapján 8% volt.
A randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban a PFS a 6. hónapban szignifikánsan nagyobb volt TMZ-vel, mint prokarbazinnal (21% vs 8% - chi2 p = 0,008), ahol a PFS középértéke 2,89, illetve 1,88 hónap volt (log rang p = 0,0063). A túlélés középértéke 7,34, illetve 5,66 hónap volt a TMZ, illetve a prokarbazin esetében (log rang p = 0,33). A 6. hónapban a túlélő betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a TMZ- (60%), mint a prokarbazin-karon (44%) (chi2 p = 0,019). A korábban kemoterápiában részesült betegek közül azoknál volt hasznos a kezelés, akiknél a KPS ≥ 80 volt.
A neurológiai állapot romlásáig eltelt idő szempontjából a TMZ jobb volt a prokarbazinnál, és ugyanez volt észlelhető a teljesítmény-státusz romlása vonatkozásában is (csökkenés 70 Karnofsky pont alá, vagy legalább 30 pontos csökkenés). A progresszióig eltelt idő középértékei ezeken a végpontokon 0,7 – 2,1 hónappal hosszabbak voltak a TMZ, mint a prokarbazin esetén (log-rang p=<0,01 – 0,03).
Recidiváló anaplasticusastrocytoma
Egy multicentrikus, II. fázisú prospektív vizsgálatban értékelték az orális TMZ biztonságosságát és hatékonyságát anaplasticus astrocytoma első relapszusában szenvedő betegeknél, a 6 hónapos PFS 46%-os volt. A PFS középértéke 5,4 hónap volt. A teljes túlélés középértéke 14,6 hónap volt. A válaszarány a központi értékelő rendszer alapján 35% volt (13 teljes válasz [complete response - CR] és 43 részleges válasz [partial response - PR]) a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban n = 162. 43 betegnél stabil betegséget figyeltek meg. A 6 hónapos eseménymentes túlélés az ITT populációban 44% volt, az eseménymentes túlélés középértéke 4,6 hónap volt, ami hasonló a progressziómentes túlélés esetében kapott eredményhez. A megfelelő szövettani populáció esetében a hatékonysági eredmények hasonlóak voltak. A radiológiailag objektív válasz vagy a progressziómentes állapot fenntartása jelentősen összefüggött az életminőség fennmaradásával vagy javulásával.
Gyermekekés serdülők
A szájon át alkalmazott TMZ-t vizsgálták recidiváló agytörzsi gliomában vagy recidiváló, high grade astrocytomában szenvedő gyermek és serdülők bevonásával (3-18 éves kor között), a 28 naponként, 5 napon át, napi adagolást előíró sémát alkalmazva. A TMZ-re kialakuló tolerancia hasonló, mint a felnőttek esetében.
A TMZ fiziológiás pH-értéken spontán hidrolizál 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-karboxamiddá (MTIC), az aktív molekulává. A MTIC spontán hidrolizálódik 5-amino-imidazol-4-karboxamiddá (AIC), mely a purin- és nukleinsav-bioszintézis ismert köztiterméke, és metilhidrazinná, mely feltehetőleg az aktív alkilálószer. A MTIC citotoxicitása valószínűleg elsősorban a DNS, főképp a guanin O6 és N7-es pozíciójának alkilálásából adódik. A TMZ görbe alatti területéhez viszonyítva a MTIC-expozíció kb. 2,4%-ra, az AIC expozíció pedig 23%-ra tehető. In vivo a MTIC felezési ideje (t1/2), hasonlóan a TMZ felezési idejéhez, 1,8 óra.
Felszívódás
Felnőtteknek orálisan adva a TMZ gyorsan felszívódik, a csúcskoncentráció a bevételt követően már 20 perccel kialakul (az átlagos időtartam 0,5 és 1,5 óra között van). 14C-pal jelölt TMZ orális adása után a széklettel kiválasztott 14C a beadást követően 7 nappal átlagosan 0,8% volt, ami teljes felszívódásra utal.
Eloszlás
A TMZ fehérjekötődése alacsony (10 – 20%), és így a magas fehérjekötődésű szerekkel kölcsönhatás nem várható.
Az emberi PET vizsgálatok és a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a TMZ gyorsan átjut a vér-agy gáton, és megjelenik a cerebrospinalis folyadékban. Ezt egy betegnél igazolták; a cerebrospinalis folyadék expozíció a TMZ AUC-je alapján körülbelül 30%-a a plazmáénak, ami megfelel az állatkísérletek adatainak.
Elimináció
A plazma felezési idő (t1/2) körülbelül 1,8 óra. A 14C elimináció főként a veséken át történik. Orális adást követően a dózis körülbelül 5 – 10%-a ürül változatlanul a vizelettel 24 óra után, a fennmaradó rész temozolomidsav, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) vagy azonosítatlan poláris metabolitok formájában választódik ki.
A plazmakoncentráció dózisfüggő módon nő. A plazma clearance, a megoszlási térfogat és a felezési idő a dózistól független.
Különleges betegcsoportok
A TMZ populációalapú farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a plazma TMZ clearance-e független az életkortól, vesefunkciótól vagy dohányzástól. Egy másik, önálló farmakokinetikai vizsgálatban az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma farmakokinetikai profilja hasonló volt a normál májműködésű betegeknél megfigyelthez.
Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb volt az AUC, mint felnőtteknél, azonban a maximális tolerálható dózis (MTD) 1000 mg/m² volt ciklusonként gyermekeknél és felnőtteknél is.
Gyógyszerészeti jellemzők - TEMOZOLOMIDE 20 MG
Kapszulatöltet
Vízmentes laktóz
A típusú karboximetilkeményítő-nátrium
Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Borkősav
Sztearinsav
Kapszulahéj
Zselatin
Titán-dioxid (E 171)
Nátrium-lauril-szulfát
Színezőanyag
Temozolomide Pharmacenter20mgkeménykapszula
Titán-dioxid (E 171)
Sárga vas-oxid (E172)
Temozolomide Pharmacenter100mgkeménykapszula
Titán-dioxid (E 171)
Temozolomide Pharmacenter 140mgkeménykapszula
Titán-dioxid (E 171)
Indigókármin (E 132)
Temozolomide Pharmacenter180mgkeménykapszula
Titán-dioxid (E 171)
Sárga vas-oxid (E172)
Vörös vas-oxid (E 172)
Temozolomide Pharmacenter 250mgkeménykapszula
Titán-dioxid (E 171)
Sárga vas-oxid (E172)
Vörös vas-oxid (E 172)
Jelölő festék:
Sellak (E904)
Etil-alkohol (E1510)
Izopropil-alkohol
Butil-alkohol
Propilénglikol
Erősen koncentrált ammónium-hidroxid (E527)
Fekete vas-oxid (E172)
Kálium-hidroxid
5 db kemény kapszula fehér színű, átlátszatlan polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal lezárt, fehér színű, átlátszatlan, szilika géllel és nedvszívó vattával ellátott HDPE tartályban és karton dobozban, vagy Alu-Alu buborékcsomagolásban, karton dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
A kapszulát nem szabad felnyitni. Ha a kapszula megsérül, vigyázni kell, hogy a benne lévő por ne érjen bőrhöz vagy nyálkahártyához. A bőrre vagy nyálkahártyára került Temozolomide Pharmacenter-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel.
A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a kapszulákat gyermekektől elzárva kell tartani, lehetőleg zárt szekrényben. A gyógyszer véletlen bevétele gyermekeknél halálos lehet.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két keresztes)
-
II./2 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható