TEPADINA 15 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TEPADINA 15 MG
A TEPADINA, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva az alábbiakra javallott:
-
egésztest-besugárzással (total body irradiation, TBI) vagy anélkül, allogén vagy autológ haematopoeticus-őssejt-transzplanciót (haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) megelőzően kondicionáló kezelésként, hematológiai betegségekben szenvedő felnőttek, serdülők és gyermekek számára;
-
szolid tumorok kezelésére felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegek számára, amennyiben a HPCT-vel támogatott nagy dózisú kemoterápia alkalmas a szolid tumor kezelésére.
A TEPADINA alkalmazását a haematopoeticus-őssejt-transzplanciót megelőző kondicionáló
kezelésben jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás
A TEPADINA-t eltérő dózisokban – a hematológiai betegségekben szenvedő vagy szolid tumoros
betegeknél – a HPCT-t megelőzően, más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.
A TEPADINA adagolása – felnőtt, serdülő és gyermekkorú betegekre vonatkozóan egyaránt – a
HPCT típusától (autológ vagy allogén) és a betegségtől függően van megadva.
Felnőttek
AUTOLÓG HPCT
Hematológiai kórképek
Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m2-től (3,38 mg/ttkg/nap) napi
300 mg/m2-ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 900 mg/m2-t
(24,32 mg/ttkg). LYMPHOMA
Az ajánlott dózis napi 125 mg/m2-től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 300 mg/m2-ig (8,10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 900 mg/m2-t (24,32 mg/ttkg).
KÖZPONTI IDEGRENDSZERI LYMPHOMA
Az ajánlott dózis napi 185 mg/m2 (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m2-t (10 mg/ttkg).
MYELOMA MULTIPLEX
Az ajánlott dózis napi 150 mg/m2-től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 750 mg/m2-t (20,27 mg/ttkg).
Szolid tumorok
Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 120 mg/m2-től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig
(6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 2, de legfeljebb
5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 800 mg/m2-t
(21,62 mg/ttkg).
EMLŐDAGANAT
Az ajánlott dózis napi 120 mg/m2-től (3,24 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3, de legfeljebb 5 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 800 mg/m2-t (21,62 mg/ttkg).
KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK
Az ajánlott dózis napi 125 mg/m2-től (3,38 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, 3, de legfeljebb 4 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 750 mg/m2-t (20,27 mg/ttkg).
PETEFÉSZEK-DAGANAT
Az ajánlott dózis napi 250 mg/m2 (6,76 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 500 mg/m2-t (13,51 mg/ttkg).
CSÍRASEJTTUMOROK
Az ajánlott dózis napi 150 mg/m2-től (4,05 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig (6,76 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva
azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 750 mg/m2-t (20,27 mg/ttkg).
ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 185 mg/m2-től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m2-ig (13 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 555 mg/m2-t (15 mg/ttkg). LYMPHOMA
Lymphoma esetén az ajánlott dózis napi 370 mg/m2 (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m2-t (10 mg/ttkg).
MYELOMA MULTIPLEX
Az ajánlott dózis napi 185 mg/m2 (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 185 mg/m2-t (5 mg/ttkg).
LEUKAEMIA
Az ajánlott dózis napi 185 mg/m2-től (5 mg/ttkg/nap) napi 481 mg/m2-ig (13 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 555 mg/m2-t (15 mg/ttkg).
THALASSAEMIA
Az ajánlott dózis napi 370 mg/m2 (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 370 mg/m2-t (10 mg/ttkg).
Gyermekek és serdülők
AUTOLÓG HPCT
Szolid tumorok
Szolid tumorok esetén az ajánlott dózis napi 150 mg/m2-től (6 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m2-ig
(14 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 2, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 1050 mg/m2-t (42 mg/ttkg).
KÖZPONTI IDEGRENDSZERI DAGANATOK
Az ajánlott dózis napi 250 mg/m2-től (10 mg/ttkg/nap) napi 350 mg/m2-ig (14 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az autológ HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg az 1 050 mg/m2-t (42 mg/ttkg).
ALLOGÉN HPCT
Hematológiai kórképek
Hematológiai kórképek esetén az ajánlott dózis napi 125 mg/m2-től (5 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig (10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi egy infúzióban vagy két infúzióra elosztva, egy napon, de legfeljebb 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, függően attól, hogy milyen kemoterápiás
gyógyszerekkel alkalmazzák kombinációban, illetve szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 375 mg/m2-t (15 mg/ttkg). LEUKAEMIA
Az ajánlott dózis napi 250 mg/m2 (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m2-t (10 mg/ttkg).
THALASSAEMIA
Az ajánlott dózis napi 200 mg/m2-től (8 mg/ttkg/nap) napi 250 mg/m2-ig (10 mg/ttkg/nap) terjed, amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a
250 mg/m2-t (10 mg/ttkg). REFRAKTER CYTOPENIA
Az ajánlott dózis napi 125 mg/m2 (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 3 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 375 mg/m2-t (15 mg/ttkg).
GENETIKAI KÓRKÉPEK
Az ajánlott dózis napi 125 mg/m2 (5 mg/ttkg/nap), amit napi egyszeri infúzióban, 2 egymást követő napon, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m2-t (10 mg/ttkg).
SARLÓSEJTES ANAEMIA
Az ajánlott dózis napi 250 mg/m2 (10 mg/ttkg/nap), amit napi két infúzióra elosztva, az allogén HPCT előtt kell beadni, szem előtt tartva azt, hogy a kondicionáló kezelés egész ideje alatt a teljes maximális kumulatív dózis nem haladhatja meg a 250 mg/m2-t (10 mg/ttkg).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tiotepa és metabolitjai kis mértékben választódnak ki a vizeletbe, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Ajánlott azonban a gyógyszer elővigyázatos alkalmazása (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvednek, különösen azoknál, akiknél ez súlyos fokú. Átmeneti májfunkciós eltérések esetén dózismódosítás nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Idősek
A tiotepa alkalmazását idős betegek vonatkozásában célzottan nem vizsgálták. A klinikai vizsgálatokban azonban a 65 év feletti betegek egy része azonos kumulatív dózist kapott, mint a többi beteg. A dózis módosítását nem tartották szükségesnek.
Az alkalmazás módja
A TEPADINA-t szakképzett egészségügyi dolgozónak kell beadnia centrális vénás kanülön keresztül, 2-4 órán át tartó infúzióban.
Az injekciós üveg tartalmát a TEPADINA 15 mg esetében 1,5 ml, míg a TEPADINA 100 mg esetében 10 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani.
A feloldott teljes mennyiséget a beadás előtt 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatban kell tovább hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint 500 mg, akkor1000 ml-ben). Gyermekek esetén, ha a dózis kisebb, mint 250 mg, akkor annyi 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot kell használni, hogy a TEPADINA végkoncentrációja 0,5 és 1,0 mg/ml között legyen. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és továbbhígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa-oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni (lásd 6.6 pont).
Az ajánlott adagban és gyakorisággal alkalmazott tiotepa-kezelés következményeként az összes betegnél erőteljes myelosuppressio alakul ki. Súlyos granulocytopenia, thrombocytopenia, anaemia vagy ezek bármilyen kombinációja kialakulhat. A kezelés alatt, valamint az értékek rendeződéséig gyakran kell teljes vérképet készíteni, beleértve a differenciált fehérvérsejtszám és thrombocytaszám meghatározását. Orvosilag indokolt esetben thrombocyta-szuszpenziót vagy vértranszfúziót kell adni, illetve növekedési faktorokat, mint például a granulocyta-kolónia-stimuláló faktort (G-CSF) kell alkalmazni. A tiotepával történő kezelés alatt és a transzplantációt követően legalább 30 napon keresztül javasolt a fehérvérsejt- és thrombocytaszám naponkénti ellenőrzése.
A neutropeniás időszak alatt a fertőzések megelőzése és kezelése céljából mérlegelendő (bakteriális, gombás, virális) fertőzés elleni szerek profilaktikus vagy empirikus használata.
A tiotepát májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták. Mivel a tiotepa főként a májon keresztül metabolizálódik, elővigyázatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik már a kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvednek, különösen azoknál, akiknél ez súlyos fokú. Ezen betegek kezelésekor a hepatotoxicitás korai felismerése érdekében javasolt a szérumtranszamináz, alkalikus foszfatáz és bilirubinszint transzplantációt követő rendszeres megfigyelése.
Azok a betegek, akik előzetes sugárterápiában, három vagy ennél több kemoterápiás ciklusban, vagy előzetes őssejt-transzplantációban részesültek, fokozottabban lehetnek kitéve a hepatikus
veno-okkluzív betegség kockázatának (lásd 4.8 pont).
Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében szívbetegség szerepel, és a tiotepát kapó betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést.
Elővigyázatosság szükséges, ha a beteg anamnézisében vesebetegség szerepel, és a veseműködés időszakos ellenőrzése mérlegelendő a tiotepával történő kezelés során.
A tiotepa pulmonalis toxicitást indukálhat, amely fokozhatja más citotoxikus anyagok (buszulfán, fludarabin és ciklofoszfamid) hatását (lásd 4.8 pont).
Korábbi agyi, vagy craniospinalis besugárzás hozzájárulhat súlyos toxikus reakciók (pl. encephalopathia) kialakulásához.
A betegeket fel kell világosítani, hogy a tiotepa, mint ismert humán karcinogén, növeli a szekunder rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatát.
Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinával (kivéve a sárgaláz elleni vakcina), fenitoinnal és foszfenitoinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.5 pontot).
A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A TEPADINA-t bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni (lásd a 4.5 pontot).
A tiotepa és a CYP2B6- vagy CYP3A4-gátlók együttes alkalmazása során a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni (lásd 4.5 pont).
Mint a legtöbb alkilező szer, a tiotepa is káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre. A férfi betegek a kezelés megkezdése előtt kérhetnek spermium-krioprezervációt, valamint a kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, továbbá a kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig (lásd 4.6 pont).
Specifikus interakciók a tiotepával
Élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak el kell telnie a terápia befejezte és a vakcináció között.
Úgy tűnik, hogy a tiotepa a CYP2B6 és a CYP3A4 enzimeken keresztül metabolizálódik. Együttes adása CYP2B6-gátlókkal (például klopidogrel és tiklopidin) vagy CYP3A4-gátlókkal (például azol típusú gombaellenes szerek, makrolidok, mint pl. az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin és a proteáz-inhibitorok) növelheti a tiotepa plazmakoncentrációját, és potenciálisan csökkentheti a TEPA aktív metabolit szintjét. Együttes adása citokróm P450-induktorokkal (mint pl. rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál) növelheti a tiotepa metabolizmusának mértékét, ami az aktív metabolit emelkedett plazmakoncentrációjához vezet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit gondosan figyelemmel kell kísérni.
A tiotepa gyenge gátlója a CYP2B6-nak, ezáltal potenciálisan növelheti a CYP2B6 által metabolizált szubsztrátok, mint az ifoszfamid, tamoxifen, bupropion, efavirenz és ciklofoszfamid plazmakoncentrációját. A CYP2B6 katalizálja a ciklofoszfamid aktív formájává,
4-hidroxiciklofoszfamiddá (4-OHCP) való metabolikus átalakulását, így a tiotepával történő együttes adása az aktív 4-OHCP koncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a tiotepa és e gyógyszerek együttes adása esetén a betegek klinikai paramétereit figyelemmel kell kísérni.
Együttes alkalmazása ellenjavallt a következőkkel
Sárgaláz elleni vakcina: fatális, generalizált, vakcina okozta oltási betegség kockázata.
Általánosságban, élő vírust, illetve baktériumot tartalmazó vakcinákat nem szabad beadni immunszuppresszív kemoterápiás szereket kapó betegnek, és legalább 3 hónapnak kell eltelnie a terápia befejezte és a vakcináció között.
Együttes alkalmazása nem javasolt a következőkkel
Élő, attenuált vakcinák (kivéve a sárgaláz elleni vakcinát): szisztémás, esetlegesen fatális betegség kockázata. A kockázat nagyobb azoknál a betegeknél, akik alapbetegségük következtében már immunszuppresszáltak.
Amikor csak lehetséges, inaktivált vírust tartalmazó vakcina alkalmazása ajánlott (poliomyelitis). Fenitoin: rohamok exacerbációjának kockázata a fenitoin emésztőrendszerből történő felszívódásának
csökkenése miatt, amit a citotoxikus gyógyszerek okoznak, vagy a toxicitás fokozódásának kockázata és a citotoxikus gyógyszerek hatásosságának csökkenése a fenitoin okozta megnövekedett hepatikus metabolizmus következtében.
Együttes alkalmazása mérlegelendő a következőkkel
Ciklosporin, takrolimusz: lymphoproliferatio kockázatával járó excesszív immunoszuppresszió.
Az alkilező kemoterápiás szerek, beleértve a tiotepát, 35%-70%-ban gátolják a plazma-pszeudokolinészterázokat. A szukcinil-kolin hatása 5-15 perccel elhúzódhat.
A tiotepát tilos ciklofoszfamiddal együtt adni, ha mindkét gyógyszer ugyanabban a kondicionáló kezelésben szerepel. A TEPADINA-t bármiféle ciklofoszfamid-infúziót követően szabad csak beadni.
A tiotepa együttes adása más mieloszuppresszív vagy mielotoxikus szerekkel (azaz ciklofoszfamid, melfalán, buszulfán, fludarabin, treoszulfán) fokozhatja a hematológiai mellékhatások kialakulásának kockázatát e gyógyszerek toxicitási profiljának átfedése miatt.
Minden citotoxikus anyagra jellemző interakció
A rosszindulatú daganatok esetén megnövekedett thromboticus kockázat miatt gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. Mivel rosszindulatú daganatok esetén magas a koagulációs státusz intra-individuális variabilitása, valamint potenciális interakció lehetséges az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia között, amennyiben a beteg orális antikoagulánsokkal való kezelése mellett döntenek, szükség van az INR- (International Normalised Ratio) monitorozás gyakoriságának fokozására.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, továbbá a kezelés befejezését követően még legalább 6 hónapig. A kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Férfi betegeknek a kezelés ideje alatt, és a kezelés befejezése után még legalább 3 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük (lásd 5.3 pont).
Terhesség
A tiotepa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a tiotepa, mint a legtöbb alkilező szer, embryofoetalis letalitást és teratogenitást okoz (lásd 5.3 pont). Következésképpen a tiotepa alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a tiotepa kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságai és az anyatejjel táplált újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt potenciális toxicitása miatt a tiotepával történő kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt.
Termékenység
Mint a legtöbb alkilező szer, a tiotepa káros hatással lehet a férfi, illetve női termékenységre.
Férfi betegek számára a kezelés megkezdése előtt spermium-krioprezerváció javasolt (lásd 5.3 pont).
A TEPADINA nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tiotepa alkalmazása mellett jelentkező mellékhatások, mint például a szédülés, fejfájás és homályos látás, befolyásolhatják ezeket a képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A tiotepa biztonságosságát klinikai vizsgálatokból származó publikált adatokban említett nemkívánatos események értékelésén keresztül vizsgálták. Ezekben a vizsgálatokban összesen 6588 felnőtt és 902 gyermekbeteg kapott tiotepát kondicionáló kezelés részeként, haemopoeticus-őssejt-transzplantációt megelőzően.
A hematológiai, hepatikus és respiratorikus rendszert érintő súlyos toxicitásokat a kondicionáló kezelés és transzplantációs folyamat várható következményeinek tekintették. Ide tartoznak a fertőzések és a graft versus host betegség (Graft versus host disease, GvHD), amelyek ha nem is közvetlenül, de fő okai voltak a morbiditásnak és a mortalitásnak, különösen allogén HPCT során. A különböző, tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezelésekben leggyakrabban jelentkező mellékhatások a fertőzések, a cytopenia, az akut GvHD és a krónikus GvHD, a gastrointestinalis zavarok, a haemorrhagiás cystitis, és a nyálkahártya-gyulladás.
Leukoencephalopathia
A tiotepa alkalmazását követően leukoencephalopathia eseteit figyelték meg korábban többféle kemoterápiával, köztük metotrexáttal és sugárkezeléssel kezelt felnőtt, serdülő- és gyermekkorú betegeknél. Az esetek egy része halállal végződött.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Felnőttek
Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel, és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő felnőtt betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –
<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzésre való fokozott hajlam Szepszis | Toxikus sokk szindróma | ||
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve acisztákat és polipokat is) | A kezelés következtében kialakuló szekunder rosszindulatú daganatok | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Leukopenia Thrombocytopenia Lázas neutropenia AnaemiaPancytopenia Granulocytopenia | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Akut graft versus host betegség Krónikus graft versus hostbetegség | Túlérzékenység | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hypopituitarismus | |||
| Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek | Anorexia Étvágycsökkenés Hyperglykaemia |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Pszichiátriai kórképek | Zavart állapotA mentális státusz változása | Szorongás | Delirium IdegességHallucináció Agitáció | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás Homályos látás Encephalopathia Konvulzió Paraesthesia | Intracranialis aneurisma Extrapyramidalis zavarKognitív zavar Haemorrhagia cerebri | Leukoencephalo-pathia | |
| Szembetegségekés szemészeti tünetek | Conjunctivitis | Cataracta | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szervbetegségei és tünetei | Halláskárosodás Ototoxicitás Tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Arrhythmia | Tachycardia Szívelégtelenség | Cardiomyopathia Myocarditis | |
| Érbetegségek éstünetek | LymphoedemaHypertensio | HaemorrhagiaEmbolia | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | Idiopathias pneumonia szindróma Epistaxis | Pulmonalis oedema Köhögés Pneumonitis | Hypoxia | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nausea Stomatitis Oesophagitis Hányás Diarrhoea Dyspepsia Hasi fájdalomEnteritis Colitis | Constipatio Gastrointestinalis perforációIleus | Gastrointestinalis fekély | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Hepatikus veno-okkluzív betegségHepatomegalia Sárgaság | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés Pruritus Alopecia | Erythema | Pigmentációs zavar Erythrodermás psoriasis | Súlyos, toxicus bőrreakciók, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalisnecrolysis eseteit is |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Hátfájás Myalgia Arthralgia | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Haemorrhagiás cystitis | Dysuria Oliguria VesekárosodásCystitis Haematuria | ||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek | Azoospermia Amenorrhoea Vaginalis haemorrhagia | Menopauza tünetei Női infertilitás Férfi infertilitás | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Pyrexia Asthenia Hidegrázás Generalizált oedema Gyulladás az infúzió helyén Fájdalom az infúzió helyénNyálkahártya-gyulladás | Többszervi elégtelenség Fájdalom | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye | Testtömeg-növekedésA vér emelkedett bilirubinszintje Emelkedett transzaminázszint A vér emelkedett amilázszintje | A vér emelkedett kreatininszintje A vér emelkedett karbamidszintje Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szintA vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintjeEmelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint |
Gyermekek és serdülők
Azokat a mellékhatásokat, amelyek legalább valószínűsíthetően kapcsolatba hozhatók a tiotepát is tartalmazó kondicionáló kezeléssel és melyek egy izolált esetnél gyakrabban fordultak elő serdülő és gyermekkorú betegeknél, az alábbi táblázat tartalmazza szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságokat az alábbiak szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem ismert |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Fertőzésre való fokozott hajlam Szepszis | Thrombocytopeniás purpura | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | A kezelés következtében kialakuló szekunder rosszindulatúdaganatok | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek | Thrombocytopenia Lázas neutropenia AnaemiaPancytopenia Granulocytopenia | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Akut graft versus host betegség Krónikus graft versus hostbetegség | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hypopituitarismus Hypogonadismus Hypothyreosis | ||
| Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek | AnorexiaHyperglykaemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | A mentális státusz változása | Az általános egészségügyi állapot következtében fellépő mentáliszavar | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás Encephalopathia Konvulzió Haemorrhagia cerebri MemóriazavarParesis | Ataxia | Leukoencephalo-pathia |
| A fül és az egyensúly-érzékelő szervbetegségei és tünetei | Hallászavar | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Szívmegállás | Cardiovascularis elégtelenség Szívelégtelenség | |
| Érbetegségek és tünetek | Vérzés | Hypertensio | |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Pneumonitis | Idiopathiás pneumonia szindróma Tüdővérzés Pulmonalis oedema EpistaxisHypoxia Légzésleállás | Pulmonális artériás hipertónia |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem ismert |
| Emésztőrendszeri betegségek éstünetek | Nausea Stomatitis HányásDiarrhoea Hasi fájdalom | Enteritis Bélelzáródás | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Hepatikus veno-okkluzív betegség | Májkárosodás | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségeiés tünetei | Kiütés Erythema HámlásPigmentációs zavar | Súlyos, toxicus bőrreakciók, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát és a toxicus epidermalis necrolysiseseteit is | |
| A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei | A növekedés visszamaradása | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Húgyhólyagbeteg-ségek | Veseelégtelenség Haemorrhagiáscystitis | |
| Általános tünetek, az alkalmazáshelyén fellépő reakciók | Pyrexia Nyálkahártya-gyulladás FájdalomTöbbszervi elégtelenség | ||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredménye | A vér emelkedett bilirubinszintje Emelkedett transzaminázszint A vér emelkedett kreatininszintje Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint | A vér emelkedett karbamidszintje A vér kóros elektrolitszinteA prothrombinidő megnövekedett aránya |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A tiotepa túladagolásával kapcsolatban nincs tapasztalat. A túladagolás esetén várható legfontosabb mellékhatások a myeloablatio és a pancytopenia.
A tiotepának nincs ismert antidotuma.
A hematológiai státuszt szorosan figyelemmel kell kísérni, és ha orvosilag indokolt, határozott támogató intézkedéseket kell hozni.
Farmakológiai tulajdonságok - TEPADINA 15 MG
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, alkilező szerek, ATC kód: L01AC01 Hatásmechanizmus
A tiotepa egy polifunkcionális citotoxikus szer, amely kémiailag és farmakológiailag a
mustárnitrogénnel rokon vegyület. A tiotepa radiomimetikus hatása feltételezhetően az etilén-imin-gyökök felszabadulása során jelentkezik, amely, úgy, mint a sugárterápia során, felszakítja a DNS kötéseit, például az N-7-guanin alkilezésével, a purinbázis és a cukor közötti kötés feltörésével és az alkilált guanin felszabadításával.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A kondicionáló kezelésnek citoredukciót, és ideális esetben a betegség eradikációját kell kiváltania. A tiotepa dózislimitáló toxikus hatása a csontvelő-abláció, ami lehetővé teszi, hogy az autológ HPCT adásával jelentős dóziseszkalációt lehessen elérni. Allogén HPCT esetén a kondicionáló kezelésnek kellő mértékben immunszuppresszív és myeloablatív hatásúnak kell lennie ahhoz, hogy megakadályozza a graft szervezet általi kilökődését. Erős myeloablatív tulajdonságainak köszönhetően, a tiotepa fokozza a recipiens immunszuppresszióját és myeloablatióját, erősítve ezzel a sejtmegtapadást, ami kompenzálja a GvHD-hez kapcsolódó GvL-hatások kiesését. Alkilező szerként a tiotepa gátolja legerőteljesebben az in vitro tumorsejt-növekedést, a gyógyszerkoncentráció legkisebb mértékű növekedése mellett. Mivel a tiotepa a myelotoxikus dózis feletti dóziseszkaláció ellenére sem okoz extramedulláris toxicitást, ezért évtizedek óta alkalmazzák más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva autológ és allogén HPCT előtt.
Az alábbiakban egy összefoglaló található a tiotepa hatásosságát alátámasztó, közzétett klinikai
vizsgálatok eredményeiről.
Autológ HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás (engraftment): A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak.
Betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS): a becsült 5 éves túlélés 43%, ami megerősíti, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony terápiás stratégia hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1 éven túli relapszusráta 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. A vizsgált kondicionáló kezelések némelyikénél 60%-nál alacsonyabb relapszusrátáról is beszámoltak 5 év után.
Teljes túlélés (overall survival, OS): Az OS értéke 22-63 hónapos utánkövetés esetén 29% és 87%
közötti volt.
Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (regimen related mortality, RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (transplant related mortality, TRM): 2,5% és 29% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 21% közöttiek 1 év után, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél.
Szolid tumorok
Sejtmegtapadás: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívnak bizonyultak. Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választás szolid tumoros betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél, a jelentések szerint, az 1 éven
túli relapszusráta 60% vagy ennél alacsonyabb volt, amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából. Néhány esetben 35%-os, illetve 45%-os relapszusrátáról számoltak be 5, illetve 6 év után.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 11,7–87 hónapos utánkövetés esetén 30% és 87% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 7,4% közöttiek, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros felnőttek esetén.
Allogén HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: Az összes leírt kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás a megítélések szerint a várt időben megtörtént (92%-100%). Következésképpen elmondható, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések myeloablatívak.
GvHD (graft versus host betegség): a vizsgált kondicionáló kezelések mindegyikénél az akut III-IV-es stádiumú GvHD alacsony incidenciájú (4%-24%).
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1-5 éves utánkövetéses időszakok százalékos eredményei megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében.
Relapszus: A tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések mindegyikénél az 1 éven túli relapszusráta 40%-nál alacsonyabb volt (amelyet az orvosok küszöbértéknek tekintettek a hatásosság bizonyítása szempontjából). Néhány esetben 40%-nál alacsonyabb relapszusrátáról is beszámoltak 5, illetve 10 év után.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 31% és 81% közötti volt 7,3-120 hónapos utánkövetés esetén. Kezeléssel összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): alacsony értékekről számoltak be, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő felnőtteknél.
Gyermekek és serdülők
Autológ HPCT
Szolid tumorok
Sejtmegtapadás: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokollnál a sejtmegtapadás megtörtént.
Betegségmentes túlélés (DFS): a leírt vizsgálatokban a 36-57 hónapos utánkövetés során a DFS 46% és 70% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek magas rizikójú szolid tumorokban szenvedtek, a DFS-eredmények megerősítik, hogy a tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések és az azokat követő autológ HPCT biztonságos szolid tumoros gyermekeknél.
Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésben a relapszusráta 12-57 hónap után 33% és 57% közötti volt. Figyelembe véve, hogy a betegek mindegyike recidív vagy rossz prognózisú szolid tumorokban szenved, ezek a ráták alátámasztják a tiotepa alapú kondicionáló kezelések hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 12,3-99,6 hónapos utánkövetés esetén 17% és 84% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 26,7% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 18% közöttiek voltak, megerősítve az autológ HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelések biztonságosságát szolid tumoros gyermekeknél.
Allogén HPCT
Hematológiai kórképek
Sejtmegtapadás: Az összes vizsgált, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelésnél a sejtmegtapadás 96%-100%-os sikerrel megtörtént. A hematológiai paraméterek a várt időre rendeződtek.
Betegségmentes túlélés (DFS): Az 1 évnél hosszabb utánkövetés során 40-75%-os arányokról
számoltak be. A DSF-eredmények megerősítik, hogy az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés hatékony választás hematológiai betegségekben szenvedő serdülők és gyermekek kezelésében.
Relapszus: Az összes leírt, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelési protokoll esetén a relapszusráta 15%–44% volt. Ezen adatok a hematológiai kórképek mindegyikénél alátámasztják a tiotepán alapuló kondicionáló kezelési protokollok hatásosságát.
Teljes túlélés (OS): Az OS értéke 9,4-121 hónapos utánkövetés esetén 50% és 100% közötti volt. Kezelési protokollal összefüggő halálozás gyakorisága (RRM) és a transzplantációval összefüggő halálozás gyakorisága (TRM): 0% és 2,5% közötti RRM-értékekről számoltak be. A TRM-értékek 0% és 30% közöttiek voltak, megerősítve az allogén HPCT-t megelőző, tiotepát tartalmazó kondicionáló kezelés biztonságosságát hematológiai betegségekben szenvedő serdülőknél és gyermekeknél.
Felszívódás
A tiotepa felszívódása a gastrointestinalis traktusból nem megbízható, savas közegben mutatott instabilitása miatt nem alkalmas szájon át történő alkalmazásra.
Eloszlás
A tiotepa egy erősen lipofil vegyület. Intravénás beadását követően a hatóanyag plazmakoncentrációja egy két kompartmentes modellel írható le, gyors eloszlási szakasszal. A tiotepa eloszlási térfogata nagy, 40,8 l/m2 és 75 l/m2 közötti értékekről számoltak be, ami a test teljes vízterében való eloszlását jelzi. A tiotepa látszólagos eloszlási térfogata függetlennek tűnik a beadott dózis mennyiségétől. A fehérjékhez nem kötődő frakció a plazmában 70-90%; gamma-globulinhoz jelentéktelen mértékben, albuminhoz minimálisan kötődik (10-30%).
Intravénás beadását követően a liquor gyógyszerexpozíciója közel azonos a plazmáéval; a tiotepa liquorban mért AUC-értékének a plazmában mért értékhez viszonyított átlagos aránya 0,93. A tiotepa első leírt aktív metabolitjának, a TEPA-nak, a liquorban és plazmában mért koncentrációja meghaladja az alapvegyület koncentrációját.
Biotranszformáció
A tiotepa gyors és nagymértékű hepatikus metabolizmuson megy át, és metabolitjai a beadást követően 1 órán belül kimutathatóak a vizeletben. A metabolitok aktív alkilező szerek, de szerepük a tiotepa daganatellenes hatásában tisztázásra szorul. A tiotepa oxidatív deszulfurizáción megy át a citokróm P450 CYP2B és CYP3A izoenzimcsaládok segítségével, amelynek során a fő és aktív metabolit, a TEPA (trietilén-foszforamid) képződik. A tiotepa és azonosított metabolitjai az alkilező hatás 54-100%-áért felelősek, jelezve más alkilező metabolitok jelenlétét. A GSH-konjugátumok
N-acetilcisztein-konjugátummá alakulása során GSH, ciszteinil-glicin és ciszteinkonjugátumok keletkeznek. Ezek a metabolitok nem találhatók meg a vizeletben, és amennyiben keletkeznek, valószínűleg az epe választja ki őket, vagy köztes metabolitként gyorsan tiotepa-merkapturáttá alakulnak.
Elimináció
A tiotepa teljes clearance-értéke a 11,4–23,2 l/óra/m2 tartományba esett. Az eliminációs felezési idő 1,5 és 4,1 óra között változott. Az azonosított metabolitok, a TEPA, a monoklór-tepa és a tiotepa-merkapturát mind kiválasztódnak a vizelettel. A tiotepa 6 óra, a TEPA pedig 8 óra elteltével szinte teljesen kiválasztódik a vizelettel. A tiotepa és metabolitjainak vizeletből történő visszanyerése átlagosan 0,5% az alapvegyület és a monoklór-tepa esetén, illetve 11% a TEPA és a tiotepa-merkapturát esetén.
Linearitás/nonlinearitás
Nincs egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy magas dózisú tiotepa alkalmazása esetén a metabolikus-clearance-mechanizmusok telítődnének.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek
A nagy dózisú tiotepa farmakokinetikája 2-12 éves gyermekeknél nem mutat különbséget attól a
hatástól, amit 75 mg/m2 dózist kapó gyermekeknél vagy hasonló dózist kapó felnőtteknél tapasztaltak.
Vesekárosodás
A vesekárosodás hatásait a tiotepa eliminációjára még nem értékelték.
Májkárosodás
A májkárosodás hatásait a tiotepa metabolizmusára és eliminációjára még nem értékelték.
Gyógyszerészeti jellemzők - TEPADINA 15 MG
A TEPADINA savas közegben nem stabil.
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
TEPADINA 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Felbontatlan injekciós üveg
30 hónap.
TEPADINA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
Felbontatlan injekciós üveg
3 év.
Feloldást követően
Feloldást követően, 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén, kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan
80 óra.
Hígítást követően
Hígítást követően, 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén, kémiai és fizikai stabilitása bizonyítottan legfeljebb 48 óra, 25 °C-on történő tárolás esetén pedig legfeljebb 6 óra.
A készítményt mikrobiológiai okok miatt a hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor az elkészített gyógyszer tárolási idejéért és körülményeiért a felhasználó felel, de az normál körülmények között a fentebb említett időnél nem lehet hosszabb, amennyiben a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Felbontatlan injekciós üveg
Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!
Feloldást és hígítást követően
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
TEPADINA 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
15 mg tiotepát tartalmazó, I-es típusú, átlátszó, (klórbutil) gumidugóval ellátott injekciós üveg. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
TEPADINA 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
100 mg tiotepát tartalmazó, I-es típusú, átlátszó, (butil vagy klórbutil) gumidugóval ellátott injekciós üveg.
Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
A TEPADINA elkészítése
Figyelembe kell venni a daganatellenes gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. Az infúzió elkészítésének minden lépésénél szigorúan be kell tartani az aszeptikus technikát, lehetőség szerint vertikális áramlású lamináris biztonsági fülke alkalmazásával. Mint más citotoxikus szer esetében, a TEPADINA-oldat kezelése és elkészítése során is elővigyázatosság szükséges a bőrrel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés elkerülése érdekében. A tiotepával történő véletlen érintkezés során helyi reakciók alakulhatnak ki. Ezért az infúziós oldat elkészítésekor kesztyű használata ajánlott. Ha a tiotepa-oldat véletlenül bőrrel érintkezik, a bőrt azonnal és alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha a tiotepa véletlenül nyálkahártyával érintkezik, azt vízzel alaposan le kell öblíteni.
A 15 mg-os TEPADINA feloldása
A TEPADINA-t 1,5 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani.
Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 1,5 ml injekcióhoz való steril vizet.
A fecskendő tartalmát a gumidugón keresztül fecskendezze az injekciós üvegbe.
Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd az injekciós üveget kézben tartva és fel-le forgatva, tartalmát keverje össze.
Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad beadni. Az összekevert oldatok alkalmanként opálossá válhatnak; ennek ellenére ezeket az oldatokat be lehet adni.
A 100 mg-os TEPADINA feloldása
A TEPADINA-t 10 ml injekcióhoz való steril vízzel kell feloldani.
Tűvel ellátott fecskendő segítségével aszeptikus körülmények között szívjon fel 10 ml injekcióhoz való steril vizet.
A fecskendő tartalmát a gumidugón keresztül fecskendezze az injekciós üvegbe.
Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd az injekciós üveget kézben tartva és fel-le forgatva, tartalmát keverje össze.
Csak színtelen, szemcséket nem tartalmazó oldatot szabad beadni. Az összekevert oldatok alkalmanként opálossá válhatnak; ennek ellenére ezeket az oldatokat be lehet adni.
További hígítás az infúziós zsákban
Az elkészített oldat hipotóniás, ezért azt a beadást megelőzően 500 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldattal tovább kell hígítani (amennyiben a dózis nagyobb, mint
500 mg, akkor1 000 ml-rel), illetve annyi 9 mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot kell használni, hogy a TEPADINA végkoncentrációja 0,5 és 1,0 mg/ml között legyen.
Alkalmazás
A TEPADINA infúziós oldatot a beadás előtt vizsgálja meg szemrevételezéssel. A precipitátumot tartalmazó oldatot ki kell dobni.
Minden infúzió előtt és után a tartósan behelyezett kanült át kell öblíteni körülbelül 5 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) infúzióhoz való nátrium-klorid-oldattal.
Az infúziós oldat betegnek való beadásakor 0,2 µm-es filterrel felszerelt infúziós szereléket kell használni. A szűrés nem módosítja az oldat hatását.
Megsemmisítés
A TEPADINA egyszeri alkalmazásra szolgál.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.