Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TEPKINLY 48 MG
A Tepkinly relabált vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.
A Tepkinly lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott.
A Tepkinly relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően.
A Tepkinly kizárólag a daganat elleni terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazható. Az epkoritamab alkalmazásának megkezdése előtt az 1. ciklusban legalább 1 dózis felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha citokinvihar-szindróma (CRS) alakulna ki. A tocilizumab egy további dózisához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab dózis alkalmazását követő 8 órán belül.
Adagolás
Javasolt premedikáció és adagolási séma
Monoterápiában alkalmazott Tepkinly
A Tepkinly-t 28 napos ciklusokból álló dóziseszkalációs adagolási séma szerint kell alkalmazni, a diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél az 1. táblázat szerint, a follicularis lymphomában szenvedő betegeknél pedig a 2. táblázat szerint.
1. táblázat: Tepkinly kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma diffúz nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegeknél
| A dózisok ütemezése | Kezelési ciklus | Napok | Epkoritamab dózis (mg)a |
| Hetente | 1. ciklus | 1. | 0,16 mg (dóziseszkaláció 1. lépése) |
| 8. | 0,8 mg (dóziseszkaláció 2. lépése) | ||
| 15. | 48 mg (első teljes dózis) | ||
| 22. | 48 mg | ||
| Hetente | 2–3. ciklus | 1., 8., 15., 22. | 48 mg |
| Kéthetente | 4–9. ciklus | 1., 15. | 48 mg |
| Négyhetente | 10. és további ciklusok | 1. | 48 mg |
| aA 0,16 mg-os adag a kezdő dózis, a 0,8 mg-os egy köztes dózis, a 48 mg-os a teljes dózis. | |||
2. táblázat: Tepkinly háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma follicularis lymphomában szenvedő betegeknél
| A dózisok ütemezése | Kezelési ciklus | Napok | Epkoritamab dózis (mg)a |
| Hetente | 1. ciklus | 1. | 0,16 mg (dóziseszkaláció 1. lépése) |
| 8. | 0,8 mg (dóziseszkaláció 2. lépése) | ||
| 15. | 3 mg (dóziseszkaláció 3. lépése) | ||
| 22. | 48 mg (első teljes dózis) | ||
| Hetente | 2–3. ciklus | 1., 8., 15., 22. | 48 mg |
| Kéthetente | 4–9. ciklus | 1., 15. | 48 mg |
| Négyhetente | 10. és további ciklusok | 1. | 48 mg |
| aA 0,16 mg-os adag a kezdő dózis, a 0,8 mg-os egy köztes dózis, a 3 mg-os egy második köztes dózis, a 48 mg-os a teljes dózis. | |||
A Tepkinly a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig alkalmazható.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott Tepkinly
A Tepkinly-t 28 napos ciklusokban kell alkalmazni, összesen 12 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
3. táblázat: Tepkinly háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban, follicularis lymphomában szenvedő betegeknél
| A dózisok ütemezése | Kezelési ciklus | Napok | Epkoritamab dózis (mg) |
| Hetente | 1. ciklus | 1 | 0,16 mg (dóziseszkaláció1. lépése) |
| 8 | 0,8 mg (dóziseszkaláció 2. lépése) | ||
| 15 | 3 mg (dóziseszkaláció 3. lépése) | ||
| 22 | 48 mg (első teljes dózis) | ||
| 2. és 3. ciklus | 1, 8, 15 és 22 | 48 mg | |
| Négyhetente | 4–12. ciklus | 1 | 48 mg |
A Tepkinly-t lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban kell alkalmazni; a lenalidomidot 20 mg-os dózisban, szájon át, napi egyszer (az 1–21. napon) kell alkalmazni az 1–12. ciklusokban, míg a rituximabot 375 mg/m² dózisban, intravénásan kell alkalmazni, hetente az 1. ciklusban (az 1., 8., 15. és 22. napon), majd négyhetente a 2–5. ciklusokban (az 1. napon).
További információkért lásd a lenalidomid és a rituximab készítmények alkalmazási előírását.
Premedikáció és profilaxis
A citokinvihar-szindróma (cytokine release syndrome, CRS) miatt ajánlott premedikáció részleteit a 4. táblázat ismerteti.
4. táblázat: Epkoritamab premedikáció
| Ciklus | Premedikációt igénylő betegek | Premedikációa | Az alkalmazás módja |
| 1. ciklus | Minden beteg |
Dexametazon (15 mg per os vagy intravénásan) vagy prednizolon (100 mg per os vagy intravénásan) vagy ezzel egyenértékű gyógyszer
|
|
|
|
||
| 2. és további ciklusok | Azok a betegek, akiknél az előző dózis során 2. vagy 3. súlyossági fokú CRS jelentkezettb |
Dexametazon (15 mg per os vagy intravénásan) vagy prednizolon (100 mg per os vagy intravénásan) vagy ezzel egyenértékű gyógyszer
|
|
|
a Az epkoritamabbal kombinációban alkalmazott szerekhez adott premedikáció a kezelőorvos megítélése alapján az epkoritamabhoz adott premedikációnak is tekinthető, feltéve, hogy az alkalmazott dózisok legalább egyenértékűek. b 4. súlyossági fokú CRS esemény előfordulását követően véglegesen le kell állítani az epkoritamab alkalmazását. c A GCT3013-01 optimalizálási vizsgálat alapján. |
További információkért lásd a lenalidomid és a rituximab alkalmazási előírását az adott premedikációs ajánlásokra vonatkozóan.
A Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) és a herpeszvírus-fertőzések elleni profilaxis kifejezetten ajánlott az epkoritamab-kezelés során.
A Tepkinly megfelelően hidrált betegeknek adható be.
Határozottan ajánlott, hogy minden beteg tartsa be a következő, folyadékbevitelre vonatkozó iránymutatást az 1. ciklusban, kivéve, ha az orvosilag ellenjavallt:
- 2-3 l folyadékbevitel minden egyes epkoritamab dózis beadását megelőző 24 órában
- Vérnyomáscsökkentő gyógyszer alkalmazásának felfüggesztése minden egyes epkoritamab dózis beadását megelőző 24 órában
- 500 ml izotóniás intravénás (iv.) folyadékpótlás az epkoritamab beadásának napján az adagolást megelőzően; ÉS
- 2-3 l folyadékbevitel minden egyes epkoritamab dózis beadását követő 24 órában.
A klinikai tumorlízis-szindróma (TLS) fokozott kockázatának kitett betegeknél hidrálás és húgysavszint-csökkentő gyógyszerrel végzett profilaxis javasolt.
Az epkoritamab beadását követően a CRS és/vagy az immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS) kialakulására utaló jelek és tünetek észlelése érdekében a betegeket monitorozni kell és az aktuális protokoll szerint kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell a CRS-sel és az ICANS-szel összefüggő jelekről és tünetekről, és arról, hogy ezek tapasztalása esetén azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.4 pont).
A dózis módosítása és a mellékhatások kezelése
Citokinvihar-szindróma (CRS)
Az epkoritamabbal kezelt betegeknél CRS alakulhat ki.
Fel kell mérni és kezelni kell a láz, a hypoxia és a vérnyomásesés egyéb okait. Ha CRS gyanúja merül fel, a kezelést az 5. táblázatban szereplő ajánlásoknak megfelelően kell végezni. Azokat a betegeket, akiknél CRS jelentkezett, a következő tervezett epkoritamab-kezelés során gyakrabban kell ellenőrizni.
5. táblázat: A CRS súlyossági besorolása és kezelési útmutatója
| Súlyossági foka | Ajánlott kezelés | Epkoritamab dózis módosításah |
|
1. súlyossági fok
|
Biztosítson szupportív kezelést, pl. lázcsillapítást és intravénás folyadékpótlást Dexametazonb alkalmazása kezdhető Előrehaladott kor, nagy tumorterheltség, keringő tumorsejtek, lázcsillapítókra nem reagáló láz esetén
Ha 24 órán belül nem tapasztalható javulás, mérlegelni kell a tocilizumab alkalmazásátd Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd a 6. táblázatot. |
A CRS esemény rendeződéséig függessze fel az epkoritamab-kezelést |
|
2. súlyossági fok
|
Biztosítson szupportív kezelést, pl. lázcsillapítást és intravénás folyadékpótlást Dexametazonb alkalmazása megfontolandó Anticitokin-terápia, tocilizumabd alkalmazása ajánlott Ha a CRS nem reagál a dexametazonra és a tocilizumabra:
Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd a 6. táblázatot. |
A CRS esemény rendeződéséig függessze fel az epkoritamab-kezelést |
|
3. súlyossági fok
|
Biztosítson szupportív kezelést, pl. lázcsillapítást és intravénás folyadékpótlást Dexametazontc kell alkalmazni Anticitokin-terápia, tocilizumabd alkalmazása ajánlott Ha a CRS nem reagál a dexametazonra és a tocilizumabra:
Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd a 6. táblázatot. |
A CRS esemény rendeződéséig függessze fel az epkoritamab-kezelést 72 órát meghaladó ideig tartó 3. súlyossági fokú CRS esetén az epkoritamab-kezelést véglegesen le kell állítani. Kettőnél több, különálló, 3. súlyossági fokú CRS esetén az epkoritamabkezelést véglegesen le kell állítani, akkor is, ha azok 72 órán belül 2. súlyossági fokúra javultak. |
|
4. súlyossági fok
|
Biztosítson szupportív kezelést, pl. lázcsillapítást és intravénás folyadékpótlást Dexametazontc kell alkalmazni Anticitokin-terápia, tocilizumabd alkalmazása ajánlott. Ha a CRS nem reagál a dexametazonra és a tocilizumabra:
Együttesen fennálló CRS és ICANS esetén lásd a 6. táblázatot. |
Véglegesen állítsa le az epkoritamab-kezelést |
|
aA CRS súlyossági besorolása az ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy – Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság) konszenzusos besorolása alapján történt. bA dexametazont napi 10–20 mg dózisban kell alkalmazni (vagy azzal egyenértékű gyógyszert kell alkalmazni). cA dexametazont 6 óránként, 10–20 mg dózisban kell intravénásan alkalmazni. d8 mg/ttkg tocilizumab intravénásan 1 órán át (dózisonként ne lépje túl a 800 mg-ot). Szükség szerint legalább 8 óra elteltével megismételhető a tocilizumab beadása. 24 órán belül legfeljebb 2 dózist adjon be. eAz alacsony áramlási sebesség az oxigén ≤ 6 l/perc sebességgel történő szállítását jelenti. fA nagy áramlási sebesség az oxigén ≥ 6 l/perc sebességgel történő szállítását jelenti. gRiegler L és tsai. (2019) hHa az epkoritamabot relabált vagy refrakter FL esetén kombinációban alkalmazzák, mérlegelni kell a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését az esemény rendeződéséig |
Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
A betegeket meg kell figyelni az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. Ha ICANS gyanúja merül fel, a 6. táblázatban szereplő ajánlások szerint végezze a kezelést.
6. táblázat: Az ICANS súlyossági besorolása és kezelési útmutatója
| Fokozata | Ajánlott kezelés | Epkoritamab dózis módosításag |
|
1. súlyossági foka ICE-pontszámb 7–9a vagy csökkent tudati éberséga: spontán ébredés |
Kezelés dexametazonnalc Az ICANS rendeződéséig fontolja meg nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:
Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén:
|
Az esemény rendeződéséig függessze fel az epkoritamab-kezelést |
|
2. súlyossági foka ICE-pontszámb 3–6 vagy csökkent tudati éberséga: szólításra felébred |
Kezelés dexametazonnale Az ICANS rendeződéséig fontolja meg nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:
Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén:
|
Az esemény rendeződéséig függessze fel az epkoritamab-kezelést |
|
3. súlyossági foka ICE-pontszámb 0–2 vagy csökkent tudati éberséga: kizárólag érintésre/rázásra ébred fel, vagy görcsrohamoka :
|
Kezelés dexametazonnalf
Az ICANS rendeződéséig fontolja meg nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:
Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén:
|
Véglegesen állítsa le az epkoritamab-kezelést |
|
4. súlyossági foka ICE-pontszáma,b 0 Vagy csökkent tudati éberséga, amely a következőkben nyilvánulhat meg:
görcsrohamoka, amelyek a következők lehetnek:
vagy motoros problémáka :
vagy
|
Kezelés dexametazonnalf
Az ICANS rendeződéséig fontolja meg nem szedatív, görcsrohamok kezelésére szolgáló gyógyszer (pl. levetiracetám) alkalmazását Nem áll fenn párhuzamosan CRS:
Az ICANS és a CRS együttes fennállása esetén:
|
Véglegesen állítsa le az epkoritamab-kezelést |
|
a Az ICANS súlyossági besorolása az ASTCT ICANS konszenzusos besorolása alapján történt. Az ICANS súlyossági fokának a meghatározása azon legsúlyosabb esemény alapján történik (ICE-pontszám, tudati szint, görcsrohamok, motoros problémák, emelkedett intrakraniális nyomás/cerebralis oedema), ami nem társítható más kiváltó okokhoz b Ha a beteg felébreszthető, és alkalmas az immuneffektorsejt okozta encephalopathia (ICE) felmérés elvégzésére, végezze el a következő paraméterek értékelését: orientáció (év, hónap, város, kórház = 4 pont); tárgyak megnevezése (nevezzen meg három tárgyat, pl. mutasson a fali órára, egy tollra és egy gombra = 3 pont); parancsok követése (pl. „mutasson kettőt az ujjaival” vagy „csukja be a szemeit, majd nyújtsa ki a nyelvét” = 1 pont); írás (képes leírni egy átlagos mondatot = 1 pont); és figyelem (számoljon vissza tízesével száztól = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető fel, és nem tudja elvégezni az ICE-felmérést (4. súlyossági fokú ICANS = 0 pont). c 12 óránként 10 mg dexametazon intravénásan d Alternatívaként az anakinra vagy a sziltuximab alkalmazható. Riegler L és tsai. (2019) e 12 óránként 10–20 mg dexametazon intravénásan f 6 óránként 10–20 mg dexametazon intravénásan g Ha az epkoritamabot relabált vagy refrakter FL esetén kombinációban alkalmazzák, mérlegelni kell a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését az esemény rendeződéséig. |
||
7. táblázat: Ajánlott dózismódosítás egyéb mellékhatások miatt
| Mellékhatás1 | Súlyossági fok1 | Teendő |
| Fertőzés (lásd 4.4 pont) | 1-4. súlyossági fok |
|
| Neutropenia vagy lázas neutropenia (lásd 4.8 pont) | Abszolút neutrofilszám <0,5 × 109/l |
|
| Thrombocytopenia (lásd 4.8 pont) | Vérlemezkeszám <50 × 109/l |
|
| Egyéb mellékhatások (lásd 4.8 pont) | 3. vagy nagyobb súlyossági fok |
|
| 1A National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), 5.0 verzió | ||
Lázas neutropenia, valamint visszatérő ≥3. fokú neutropenia esetén mérlegelni kell granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazását. A neutropenia esetén szükséges dózismódosításokra vonatkozó részletes utasításokért lásd a lenalidomid alkalmazási előírását. Az immunglobulinszintek meghatározására vonatkozó ajánlásokért lásd a rituximab alkalmazási előírását.
Kihagyott vagy későn beadott dózis
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma
Ismételt kezdeti dóziseszkaláció (azonos az 1. ciklussal, standard CRS-profilaxissal) szükséges:
- Ha több mint 8 nap telik el a kezdő dózis (0,16 mg) és a köztes dózis (0,8 mg) között, vagy
- Ha több mint 14 nap telik el a köztes dózis (0,8 mg) és az első teljes dózis (48 mg) között, vagy
- Ha több mint 6 hét telik el a teljes dózisok (48 mg) között
Az ismételt dóziseszkalációs ciklust követően a betegnek a következő tervezett kezelési ciklus 1. napjával kell folytatnia a kezelést (azt a ciklust követően, amely során a dózis késve lett beadva).
Follicularis lymphoma
Ismételt kezdeti dóziseszkaláció (azonos az 1. ciklussal, standard CRS-profilaxissal) szükséges:
- Ha több mint 8 nap telik el a kezdő dózis (0,16 mg) és a köztes dózis (0,8 mg) között, vagy
- Ha több mint 8 nap telik el a köztes dózis (0,8 mg) és a második köztes dózis (3 mg) között, vagy
- Ha több mint 14 nap telik el a második köztes dózis (3 mg) és az első teljes dózis (48 mg) között, vagy
- Ha több mint 6 hét telik el bármely két teljes dózis (48 mg) között
Az ismételt dóziseszkalációs ciklust követően a betegnek a következő tervezett kezelési ciklus 1. napjával kell folytatnia a kezelést (azt a ciklust követően, amely során a dózis késve lett beadva).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Az epkoritamabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél.
Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem adható dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Az epkoritamabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (definíció szerint az összbilirubin ULN >3 × és bármekkora GOT eltérés) szenvedő betegeknél, közepesen súlyos májkárosodás (definíció szerint az összbilirubin ULN >1,5-3 × és bármekkora GOT eltérés) esetén pedig csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem adható a dózisra vonatkozó ajánlás (lásd 5.2 pont).
Idősek
A 65 éves vagy idősebb betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Tepkinly biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Tepkinly szubkután alkalmazásra szolgál. Kizárólag szubkután injekció formájában adható be lehetőleg a has alsó részébe vagy a combba. Az injekció beadási helyét javasolt a bal és a jobb oldal között váltogatni, különösen a heti alkalmazás időszakában (azaz az 1–3. ciklusban).
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Citokinvihar-szindróma (CRS)
Az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordult CRS, amely életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű is lehet. A CRS leggyakoribb jelei és tünetei közé tartozik a láz, a vérnyomásesés és a hypoxia. A több mint két betegnél jelentkező egyéb jelek és tünetek közé tartozott a hidegrázás, a tachycardia, a fejfájás és a nehézlégzés.
A legtöbb CRS esemény az 1. ciklus során következett be, és az első teljes dózisú epkoritamabhoz kapcsolódott. A CRS kockázatának a csökkentése érdekében adjon profilaktikus kortikoszteroidokat (lásd 4.2 pont).
Az epkoritamab beadását követően a betegeket megfigyelés alatt kell tartani a CRS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A CRS első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor el kell kezdeni a szupportív kezelést tocilizumabbal és/vagy kortikoszteroidokkal (lásd 4.2 pont, 5. táblázat). A betegeket tájékoztatni kell a CRS-hez kapcsolódó jelekről és tünetekről, és arról, hogy azonnal forduljanak a kezelőorvosukhoz, illetve azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor ezeket a jeleket vagy tünetek tapasztalják. A CRS súlyosságától függően a CRS kezeléséhez az epkoritamab ideiglenes késleltetésére vagy leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Hemofagocitás limfohisztiocitózis (HLH)
Az epkoritamabot kapó betegeknél hemofagocitás limfohisztiocitózist (HLH) jelentettek, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is. A HLH egy életveszélyes tünetegyüttes, amelyet láz, bőrkiütés, lymphadenopathia, hepato- és/vagy splenomegalia és cytopeniák jellemeznek. Gondolni kell a
HLH-ra, ha a CRS atípusos vagy elhúzódó formában jelentkezik. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a HLH klinikai jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A HLH gyanúja esetén az epkoritamab kezelést meg kell szakítani a diagnosztikai vizsgálat céljából és meg kell kezdeni a HLH kezelését. Ha a HLH fennállása igazolt, a Tepkinly-kezelést le kell állítani.
Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma (ICANS)
Az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordult ICANS, ideértve halálos kimenetelű eseményeket is. Az ICANS afázia, megváltozott tudati szint, csökkent kognitív képességek, motoros gyengeség, görcsrohamok és cerebralis oedema formájában jelentkezhet.
Az ICANS-esetek többsége az epkoritamab-kezelés 1. ciklusában fordult elő, néhány esetben azonban késleltetve jelentkezett.
Az epkoritamab beadását követően a betegeket megfigyelés alatt kell tartani az ICANS jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Az ICANS első jeleinek vagy tüneteinek megjelenésekor el kell kezdeni a kortikoszteroidokkal és a nem szedatív, görcsrohamok elleni gyógyszerekkel folytatott kezelést (lásd 4.2 pont, 6. táblázat). A betegeket tájékoztatni kell az ICANS-hoz kapcsolódó jelekről és tünetekről, és arról, hogy az események késleltetve is jelentkezhetnek. Figyelmeztetni kell a betegeket arra, hogy azonnal forduljanak a kezelőorvosukhoz, illetve azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor ezeket a jeleket vagy tünetek tapasztalják. Az epkoritamab-kezelést a javaslat szerint (lásd 4.2 pont) kell elhalasztani vagy leállítani.
Súlyos fertőzések
Az epkoritamab-kezelés a fertőzések magasabb kockázatához vezethet. A klinikai vizsgálatok során az epkoritamabbal kezelt betegeknél előfordultak súlyos vagy halálos fertőzések (lásd 4.8 pont).
Az epkoritamab alkalmazását kerülni kell olyan betegeknél, akiknél klinikai szempontból jelentős, aktív szisztémás fertőzés áll fenn.
Szükség szerint profilaktikus antimikrobiális szereket kell adni az epkoritamab-kezelést megelőzően és a kezelés során (lásd 4.2 pont). A betegeket az epkoritamab beadása előtt és után figyelemmel kell kísérni, hogy nem mutatják-e fertőzés jeleit és tüneteit, és adott esetben megfelelő kezelést kell biztosítani a számukra. Lázas neutropenia esetén meg kell vizsgálni a betegeket fertőzések szempontjából, majd a helyi terápiás irányelveket követve kell kezelést folytatni antibiotikumok, folyadék és egyéb szupportív kezelés alkalmazásával.
Hypogammaglobulinaemiáról is beszámoltak az epkoritamabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Az immunglobulin- (Ig-) szintet ellenőrizni kell a kezelés előtt és alatt. A betegeket a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni, beleértve a fertőzés elleni óvintézkedéseket és az antimikrobiális profilaxist.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteiről számoltak be, köztük halálos kimenetelű eseményekről is, olyan epkoritamabbal kezelt betegeknél, akik korábban más immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben is részesültek. Ha az epkoritamab-terápia során PML-re utaló neurológiai tünetek jelentkeznek, az epkoritamab-kezelést fel kell függeszteni, és megfelelő diagnosztikai méréseket kell végezni.
Tumorlízis-szindróma (TLS)
TLS-ről számoltak be epkoritamabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A TLS fokozott kockázatának kitett betegek számára hidrálás és húgysavcsökkentő hatóanyaggal végzett profilaktikus kezelés ajánlott. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a TLS jelei és tünetei szempontjából, különösen a magas tumorterheltségű vagy gyorsan proliferáló daganatban szenvedő betegeket, illetve a csökkent vesefunkciójú betegeket. A betegeknél ellenőrizni kell a vérkémiai értékeket és a rendellenességeket haladéktalanul kezelni kell.
Tumor fellángolása
Az epkoritamabbal kezelt betegeknél a tumor fellángolásáról (tumour flare) számoltak be (lásd 4.8 pont). A megjelenési formák közé tartozik a lokális fájdalom és duzzanat. Az epkoritamab
hatásmechanizmusával összhangban, a tumor fellángolása valószínűleg az epkoritamab beadását követően a T-sejteknek a tumoros területekre történő beáramlása okozhatja.
A tumor fellángolásának nem azonosították a specifikus kockázati tényezőit, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás fokozott kockázata és a fokozott morbiditás. Az epkoritamabbal kezelt betegeket monitorozni kell, és ki kell értékelni a tumor fellángolását a kritikus anatómiai helyeken.
CD20-negatív betegség
CD20-negatív DLBCL-ben illetve CD20-negatív FL-ben szenvedő betegek epkoritamabbal történő kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, így lehetséges, hogy a CD20-negatív DLBCL-ben illetve CD20-negatív FL-ben szenvedő betegeknél a kezelésből származó előny kisebb, mint a CD20-pozitív DLBCL-ben, illetve a CD20-pozitív FL-ben szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni a CD20-negatív DLBCL-ben és FL-ben szenvedő betegek epkoritamabbal történő kezelésének lehetséges kockázatait és előnyeit.
Betegkártya
A gyógyszert felíró orvos köteles tájékoztatni a beteget a CRS és ICANS kockázatáról, valamint a CRS és ICANS jeleiről és tüneteiről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy CRS-re és/vagy ICANS-re utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A betegeknek oda kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a kártyát mindig hordják maguknál. Ez a kártya ismerteti a CRS-sel és ICANS-szel járó tüneteket, amelyek jelentkezése esetén a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia.
Immunizálás
Az epkoritamab-kezelés alatt nem adható élő és/vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcina. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik élő kórokozót tartalmazó vakcinát kaptak.
Ismert hatású segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Ez a gyógyszer 28,8 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 27,33 mg/ml koncentrációnak felel meg.
Ez a gyógyszer 0,42 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, amely 0,4 mg/ml poliszorbát 80-nal egyenértékű, és allergiás reakciót válthat ki.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Az egyes gyulladáskeltő citokinek epkoritamab által okozott átmeneti emelkedése elnyomhatja a CYP450-enzim aktivitását. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeknél az epkoritamab-kezelés megkezdésekor a terápiás monitorozást is fontolóra kell venni.
Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás nőknél
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az epkoritamab-kezelés alatt és az utolsó dózistól számított legalább 4 hónapon keresztül. Az epkoritamab-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes korú nőknél ellenőrizze terhesség esetleges fennállását.
Terhesség
Hatásmechanizmusa alapján a terhes nőknek adott epkoritamab magzati károsodást okozhat, beleértve a B-sejtes lymphocytopeniát és a normál immunválaszok megváltozását. Az epkoritamab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek állati reprodukciós vizsgálatokat. Az IgG1-antitestek, mint amilyen az epkoritamab is, átjuthatnak a placentán, ami magzati expozíciót eredményezhet. Tájékoztassa a terhes nőket a magzatot érintő lehetséges kockázatról.
Az epkoritamab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az epkoritamab kiválasztódik-e az anyatejbe, illetve hatással van-e a tejtermelésre. Mivel ismert tény, hogy az IgG-antitestek jelen vannak a tejben, fennáll az esélye, hogy az epkoritamab a szoptatással átkerülhet az újszülöttbe. Az epkoritamab alkalmazásának ideje alatt, illetve az utolsó dózist követő legalább 4 hónapig a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Az epkoritamabbal összefüggésben nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). Az epkoritamab nemzőképességre és fogamzóképességre gyakorolt hatása nem ismert.
Az epkoritamab nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ICANS lehetősége miatt, az epkoritamabot kapó betegek a megváltozott tudatállapot kockázatának vannak kitéve (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy legyenek óvatosak a vezetés, kerékpározás, illetve nehézgépek vagy potenciálisan veszélyes gépek használata közben (illetve kerüljék ezeket, ha tüneteket tapasztalnak).
A biztonságossági profil összefoglalása
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
Az epkoritamab biztonságosságát a GCT3013-01 nevű, nem randomizált, egykaros vizsgálatban 382 betegnél értékelték: relabáló vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomában (n=167), follicularis lymphomában (n=129) és follicularis lymphomában (háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma n=86), akik már két vagy több vonalban kaptak szisztémás kezelést. Az értékeléshez minden olyan beteget tekintetbe vettek, akit 48 mg-os dózisra jelöltek ki, és aki legalább egy adag epkoritamabot kapott.
A következő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az epkoritamabbal összefüggésben.
Az epkoritamab-expozíció medián időtartama 4,9 hónap volt (tartomány: <1–30 hónap).
A leggyakoribb mellékhatások (≥ 20%) a CRS, az injekció beadási helyén fellépő reakciók, a fáradtság, a vírusfertőzés, a neutropenia, a mozgásszervi fájdalom, a láz és a hasmenés voltak.
Súlyos mellékhatások a betegek 50%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb súlyos mellékhatás (≥ 10%) a citokinvihar-szindróma (34%) volt. Tizennégy betegnél (3,7%) következett be halálos kimenetelű mellékhatás (pneumonia 9 betegnél (2,4%), vírusfertőzés 4 betegnél (1,0%) és ICANS 1 betegnél
(0,3%)).
A mellékhatások a betegek 6,8%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához. 14 beteg (3,7%) pneumonia, 8 beteg (2,1%) vírusfertőzés, 2 beteg (0,5%) fáradtság, és CRS, ICANS vagy hasmenés miatt pedig 1-1 beteg (0,3%) hagyta abba az epkoritamab-kezelést.
A dózis mellékhatások miatti késleltetésére a betegek 42%-ánál volt szükség. A dózis késleltetését okozó nemkívánatos reakciók (≥ 3%) a következők voltak: vírusfertőzés (17%), CRS (11%), neutropenia (5,2%), pneumonia (4,7%), felső légúti fertőzés (4,2%) és láz (3,7%).
Epkoritamab lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazva
Az epkoritamab lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban történő alkalmazásának biztonságosságát az M20-638 számú, nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelybe egy korábbi kezelési vonal szerinti kezelést követően relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő betegeket vontak be. A betegek lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot (N=243), vagy önmagában alkalmazott lenalidomidot és rituximabot kaptak (N=238).
A CRS és az ICANS kivételével az alábbiakban és a 9. táblázatban bemutatott biztonságossági eredmények azon 243 beteg teljes biztonságossági adatait tükrözik, akik lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kaptak a kétlépcsős vagy az ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs séma szerint. A CRS-re és az ICANS-ra vonatkozóan bemutatott adatok azon 133 beteget tükrözik, akik lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kaptak az ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs séma szerint.
Ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási séma
Az M20-638 vizsgálatban az ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs séma szerint, lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kapó betegek 26%-ánál (35/133) fordult elő bármilyen súlyossági fokú CRS.
A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kapó betegek 12%-ánál fordultak elő CRS-hez kapcsolódó súlyos mellékhatások. A betegek 11%-ánál függesztették fel (ideiglenesen) az epkoritamab adagolását CRS miatt. ICANS a betegek 0,8%-ánál fordult elő; egyetlen
1. súlyossági fokú eseményt jelentettek.
Teljes biztonságossági populáció
A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban, kétlépcsős vagy az ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs séma szerint alkalmazott epkoritamabot kapó 243 beteg körében a leggyakoribb (≥20%) mellékhatások a neutropenia, a bőrkiütés, a felső légúti fertőzések, a fáradtság, a hasmenés, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók, az anaemia, a székrekedés, a thrombocytopenia, a CRS, a hypogammaglobulinaemia, a COVID-19, a láz és a pneumonia voltak.
A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kapó betegek 44%-ánál fordultak elő súlyos mellékhatások. A betegek ≥5%-ánál előforduló súlyos mellékhatások közé tartozott a CRS, a pneumonia, a COVID-19 és a lázas neutropenia.
A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kapó betegek 6,6%-ánál állították le véglegesen az epkoritamab-kezelést mellékhatás miatt. Egynél több beteg esetében a
kezelés végleges leállításához vezető mellékhatások közé tartozott a pneumonia, a COVID-19, a felső légúti fertőzés és a neutropenia.
A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kapó betegek 70%-ánál halasztották el az epkoritamab dózisainak beadását mellékhatás miatt. A betegek ≥5%-ánál az epkoritamab dózisok beadásának elhalasztásához vezető mellékhatások közé tartozott a neutropenia, a felső légúti fertőzés, a COVID-19, a pneumonia, a bőrkiütés és a thrombocytopenia.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az epkoritamabbal kapcsolatban jelentett mellékhatások a 8. táblázatban kerülnek felsorolásra.
A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kapcsolatban jelentett mellékhatások a 9. táblázatban kerülnek felsorolásra.
Az epkoritamab klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatásai (8. és 9. táblázat) a MedDRA szervrendszeri osztályai szerint vannak felsorolva, és a következő egyezményt követik: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000).
Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben kerültek feltüntetésre.
táblázat: Epkoritamabbal kezelt, relabált vagy refrakter LBCL-ben vagy FL-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások
| Szervrendszer / preferált kifejezés vagy mellékhatás | Minden súlyossági fok | 3–4. súlyossági fok |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | ||
| Vírusfertőzésa | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Pneumoniab | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Felső légúti fertőzésc | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Gombás fertőzésd | Gyakori | |
| Szepszise | Gyakori | Gyakori |
| Cellulitis | Gyakori | Gyakori |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | ||
| Tumor fellángolása | Gyakori | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Neutropeniaf | Nagyon gyakori | Nagyon gyakori |
| Anaemiag | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Thrombocytopeniah | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Lymphopeniai | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Lázas neutropenia | Gyakori | Gyakori |
| Hemofagocitás limfohisztiocitózisj | Nem gyakori | Ritka |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Citokinvihar-szindrómaj | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Hypogammaglobulinaemia | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | ||
| Csökkent étvágy | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Hypokalaemia | Gyakori | Gyakori |
| Hypophosphataemia | Gyakori | Gyakori |
| Hypomagnesemia | Gyakori | Nem gyakori |
| Tumorlízis-szindrómak | Gyakori | Nem gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Fejfájás | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindrómaj | Gyakori | Nem gyakori |
| Szív- és érrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Szívritmuszavarl | Gyakori | Nem gyakori |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | ||
| Pleuralis folyadékgyülem | Gyakori | Gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | ||
| Hasmenés | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Hasi fájdalomm | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Hányás | Gyakori | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | ||
| Bőrkiütésn | Nagyon gyakori | |
| Viszketés | Gyakori | |
| A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei | ||
| Mozgásszervi fájdalomo | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | ||
| Az injekció beadási helyén fellépő reakciókp | Nagyon gyakori | |
| Fáradtságq | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Lázr | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Ödémas | Nagyon gyakori | Gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | ||
| Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (ALAT/GPT) szint | Gyakori | Gyakori |
| Megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-(ASAT/GOT) szint | Gyakori | Gyakori |
| Megemelkedett kreatininszint a vérben | Gyakori | |
| Lecsökkent nátriumszint avérbent | Gyakori | Nem gyakori |
| Megemelkedett alkalikus foszfatázszint | Gyakori | |
| A mellékhatások osztályozása az NCI CTCAE 5.0 verziója alapján történt.aA vírusfertőzés magában foglalja a COVID-19 fertőzést, a cytomegalovirus chorioretinitist, a cytomegalovirus colitist, a cytomegalovírus-fertőzést, a cytomegalovírus-fertőzés reaktivációt, a vírusos gastroenteritist, a herpes simplex-fertőzést, a herpes simplex reaktivációt, a herpes vírusfertőzést, a herpes zoster-fertőzést, az ajakherpeszt, a posztakut COVID-19 szindrómát és a varicella zoster vírusfertőzést.bA pneumonia a COVID-19 okozta pneumoniát és a pneumoniát is magában foglalja.cA felső légúti fertőzések közé tartozik a laryngitis, a pharyngitis, a respiratorikus szinciciális vírusfertőzés, a rhinitis, a rhinovírus fertőzés és a felső légút fertőzése.dA gombás fertőzés magában foglalja a candida-fertőzést, a nyelőcső-candidiasist, a szájüregi candidiasist és a szájgarati candidiasist.eA szepszis a bacteraemiát, a szepszist és a septicus sokkot foglalja magában.fA neutropenia a neutropeniát és a csökkent neutrofilszámot is magában foglalja.gAz anaemia az anaemiát és a szérum csökkent ferritinszintjét is magában foglalja.hA thrombocytopenia a csökkent thrombocytaszámot és a thrombocytopeniát is magában foglalja.iA lymphopenia magában foglalja a limphocytaszám-csökkenést és a lymphopaeniát.jAz American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) konszenzus kritériumai szerint besorolt események. | ||
kA klinikai tumorlízis-szindróma osztályozása a Cairo-Bishop besorolási rendszer szerint történt. lA szívritmuszavar magában foglalja a bradycardiát, a sinus bradycardiát, a sinus tachycardiát, a supraventricularis tachycardiát és a tachycardiát.
mA hasi fájdalom magában foglalja a hasi diszkomfortérzést, a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat és a hasi érzékenységet.
nA bőrkiütés a bőrkiütéseket, az erythemás bőrkiütést, a maculosus bőrkiütést, a maculo-papulosus bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést és a vesiculosus bőrkiütést is magában foglalja.
oA mozgásszervi fájdalom magában foglalja a hátfájást, a csontfájdalmat, a bordaívtől a medencéig terjedő hasi-háti régió fájdalmát, a mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalmat, a mozgásszervi fájdalmat, a myalgiát, a nyakfájást, a nem kardiológiai eredetű mellkasi fájdalmat, a fájdalmat, a végtagfájdalmat és a gerincfájdalmat.
pAz injekció beadási helyén kialakuló reakciók közé tartozik az injekció beadási helyén fellépő: suffusio, erythema, hypertrophia, gyulladás, csomó, nodulus, oedema, fájdalom, viszketés, kiütés, reakció, duzzanat és urticaria.
qA fáradtság magában foglalja a gyengeséget, fáradtságérzetet és letargiát.
rA láz a megemelkedett testhőmérsékletet és a lázat is magában foglalja.
sAz oedema az arc oedemát, a generalizált oedemát, az oedemát, a perifériás oedemát, a perifériás duzzanatot, a duzzanatot és az arcduzzanatot foglalja magában.
tA csökkent nátriumszint a vérben magában foglalja a csökkent nátriumszintet a vérben és a hyponatraemiát.
-
táblázat: A lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kezelt, relabált vagy refrakter FL-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások
Szervrendszer / preferált kifejezés vagy mellékhatás Minden fokozat 3–4. fokozat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzésa Nagyon gyakori Gyakori COVID-19b Nagyon gyakori Gyakori# Pneumoniac Nagyon gyakori Nagyon gyakori Cytomegalovírus-fertőzésd Gyakori Gyakori# Herpesvírus-fertőzése Gyakori Nem gyakori# Gombás fertőzésf Gyakori Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropeniag Nagyon gyakori Nagyon gyakori Anaemiah Nagyon gyakori Gyakori# Thrombocytopeniai Nagyon gyakori Gyakori Lymphopeniaj Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lázas neutropenia Gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Citokinvihar-szindróma‡ Nagyon gyakori Hypogammaglobulinaemiak Nagyon gyakori Nem gyakori Pszichiátriai kórképek Insomnia Nagyon gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Neurológiai változásokl Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori Immuneffektor sejttel összefüggőneurotoxicitás szindróma‡ Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Gyakori# Obstipáció Nagyon gyakori Nem gyakori# Hányinger Nagyon gyakori Mucositism Gyakori Bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütésn Nagyon gyakori Nagyon gyakori# Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Kimerültségo Nagyon gyakori Gyakori# Az injekció beadási helyén fellépő reakciókp Nagyon gyakori Láz Nagyon gyakori Nem gyakori# Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Csökkent kálium vérszintq Nagyon gyakori Gyakori# Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (ALAT/GPT) szint Nagyon gyakori Gyakori# Megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (ASAT/GOT) szint Nagyon gyakori Gyakori# §A nemkívánatos reakciók súlyossági besorolása a CTCAE 5.0 verziója alapján történt.‡A CRS és az ICANS súlyossági besorolása az ASTCT konszenzusos kritériumai alapján történt (Lee és mtsai., 2019).#Csak 3. súlyossági fokú nemkívánatos reakciók fordultak elő.aA felső légúti fertőzés magában foglalja az akut sinusitist, a laryngitist, a nasopharyngitist, a pharyngitist, a respiratorikus syncytialis vírusfertőzést, a rhinitist, a rhinovírus-fertőzést, a sinusitist és a felső légúti fertőzést.bA COVID–19 magában foglalja a COVID–19, a COVID–19 tüdőgyulladás, a koronavírus-fertőzés és a koronavírus okozta tüdőgyulladás kifejezéseket.cA pneumonia magában foglalja az atípusos pneumoniát, a bronchopulmonalis aspergillosist, a bronchiectasia fertőzés miatti exacerbatióját, a pneumocystis jirovecii pneumoniát, a pneumoniát, az acinetobacter által okozott pneumoniát, a bacterialis pneumoniát, a cytomegalovírus okozta pneumoniát, a gombás pneumoniát, a haemophilus okozta pneumoniát, az influenza okozta pneumoniát, a legionella okozta pneumoniát, a mycoplasma okozta pneumoniát, a parainfluenza vírus okozta pneumoniát, a, pneumococcus okozta pneumoniát, a pseudomonas okozta pneumoniat, a respiratorikus syncytialis vírus okozta pneumoniát és a vírusos pneumoniát.dA cytomegalovírus fertőzések közé tartozik a cytomegalovírus chorioretinitis, a cytomegalovírus colitis, a cytomegalovírus fertőzés, a cytomegalovírus fertőzés reaktivációja és a cytomegalovírus viraemia.eA herpesvírus fertőzés közé tartozik a veleszületett herpes simplex-fertőzés, a herpes simplex-fertőzés, a herpes simplex reaktivációja, a herpesvírus-fertőzés, a herpes zoster-fertőzés, az ajakherpes és a varicella zoster okozta vírusfertőzés.fA gombás fertőzések közé tartozik a candida-fertőzés, az oralis candidiasis, bőr candidiasis és a vulvovaginalis candidiasis.g A neutropenia magában foglalja a neutropeniát és a csökkent neutrofilszámot.hAz anaemia magában foglalja az anaemiát és csökkent szérum ferritinszintet.iA thrombocytopenia magában foglalja a csökkent vérlemezkeszámot és a thrombocytopeniát.jA lymphopenia magában foglalja a csökken limfocitaszámot és a lymphopeniát.kA hypogammaglobulinaemia magában foglalja a vér csökkent immunglobulin G szintjét, a hypogammaglobulinaemiát, a hypoglobulinaemiát és a csökkent immunglobulinszintet.lA neurológiai változások közé tartozik az egyensúly zavara, a koncentrációs nehézség, a kognitív rendellenesség, a zavart állapot, a figyelemzavar, a dysphonia, az essentialis tremor, a hypoacusis, a memória károsodása, a tremor és a vertigo.mA mucositis magában foglalja az aphthás fekélyt, a száj ulceratiót, a nyálkahártya fertőzését, a nyálkahártya gyulladást, az oropharyngealis fájdalmat és a stomatitist.nA bőrkiütés magában foglalja a következőket: alkalmazás helyén jelentkező bőrkiütés, hólyag, katéter helyén jelentkező kiütés, dermatitis, erythema, bőrkiütés, erythemás kiütés, macularis kiütés, maculo-papularis kiütés, papularis bőrkiütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés, bőr exfoliatio, bőrreakció, toxikus bőrkiütés és urticaria.oA kimerültség magában foglalja a következőket: asthenia, kimerültség, lethargia és rossz közérzet. pAz injekció beadási helyén fellépő reakciók közé tartozik az injekció beadásának helyén kialakuló cellulitis, erythema, gyulladás, csomó, fájdalom, viszketés, reakció és duzzanat.qA csökkent káliumszint magában foglalja a hypokalaemiát. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Citokinvihar-szindróma
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
Kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend (nagy B-sejtes lymphoma és follicularis lymphoma) A GCT3013-01 vizsgálatban a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint epkoritamabbal kezelt, nagy B-sejtes lymphomában és follicularis lymphomában szenvedő betegek 58%-ánál
(171/296) fordult elő bármilyen súlyosságú CRS. Az 1. súlyossági fokú 35%-ban, a 2. súlyossági fokú 21%-ban, a 3. súlyossági fokú pedig 2,4%-ban fordult elő. Rekurrens CRS a betegek 21%-ánál fordult elő. A kezdő dózist (1. ciklus, 1. nap) követően a betegek 9,8%-ánál, a köztes dózist (1. ciklus, 8. nap) követően a betegek 13%-ánál, az első teljes dózist (1. ciklus, 15. nap) követően a betegek 51%-ánál, a második teljes dózist (1. ciklus, 22. nap) követően a betegek 6,5%-ánál, míg a harmadik teljes dózist (2. ciklus, 1. nap) követően, illetve ezután a betegek 3,7%-ánál fordult elő bármilyen súlyosságú CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő az azt megelőző utolsó dózis epkoritamab után 2 nap volt (tartomány: 1–12 nap). Az első teljes dózist követően a megjelenés medián ideje 19,3 óra volt (tartomány: <0,1–7 nap). A CRS a betegek 99%-ánál rendeződött, a CRS medián időtartama pedig
2 nap volt (tartomány: 1–54 nap).
A 171 beteg közül, akiknél CRS következett be, a CRS leggyakoribb jelei és tünetei a következők voltak: láz (99%), vérnyomásesés (32%) és hypoxia (16%). A betegek ≥3%-ánál előforduló egyéb jelek és tünetek a következők voltak: hidegrázás (11%), tachycardia (a sinus tachycardiát is ideértve (11%)), fejfájás (8,2%), hányinger (4,7%) és hányás (4,1%). A májenzimek átmeneti emelkedése (GPT vagy GOT > 3 × ULN) a CRS-ben szenvedő betegek 4,1%-ánál fordult elő a CRS-sel egyidejűleg. A megfigyelési és kezelési útmutatásért lásd a 4.2 és 4.4 pontot.
Háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend follicularis lymphomában
A GCT3013-01 vizsgálatban a follicularis lymphoma kezelésére ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint epkoritamabbal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 49%-ánál (42/86) fordult elő bármilyen súlyossági fokú CRS. Az 1. súlyossági fokú CRS
40%-ban, a 2. súlyossági fokú 9%-ban fordult elő. 3. fokozatú vagy súlyosabb CRS eseményekről nem számoltak be. Rekurrens CRS a betegek 23%-ánál fordult elő. A legtöbb CRS esemény az 1. ciklus során következett be, amikor a betegek 48%-a tapasztalt mellékhatást. Az 1. ciklusban a kezdő dózist (1. ciklus, 1. nap) követően a betegek 12%-ánál, a köztes dózist (1. ciklus, 8. nap) követően a betegek 5,9%-ánál, a második köztes dózist (1. ciklus, 15. nap) követően a betegek 15%-ánál és az első teljes dózist (1. ciklus, 22. nap) követően a betegek 37%-ánál fordult elő CRS. A CRS megjelenéséig eltelt medián idő az azt megelőző utolsó epkoritamab dózis után 59 óra volt (tartomány: 1–8 nap). Az első teljes dózist követően a megjelenés medián ideje 61 óra volt (tartomány: 1–8 nap). A CRS a betegek 100%-ánál rendeződött, a CRS medián időtartama pedig 2 nap volt (tartomány: 1–14 nap).
A CRS okozta súlyos mellékhatások az epkoritamabot kapó betegek 28%-ánál fordultak elő.
CRS miatti dóziskésleltetés az epkoritamabot kapó betegek 19%-ánál fordult elő. Az epkoritamabot kapó betegeknél.
A 42 beteg közül, akiknél az ajánlott dózis mellett CRS következett be, a CRS leggyakoribb jelei és tünetei (≥10%) a következők voltak: láz (100%) és vérnyomásesés (14%). A kortikoszteroidok alkalmazása mellett a tocilizumabot a betegek 12%-ánál alkalmazták a CRS esemény kezelésére.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Az M20-638 vizsgálatban az ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs séma szerint, a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kezelt betegek 26%-ánál (35/133) fordult elő bármely fokozatú CRS. Az 1. súlyossági fokú CRS incidenciája 21% (28/133), míg a 2. súlyossági fok esetén ez az érték 5,3% (7/133) volt. Az elemzés időpontjában nem jelentettek ≥3. súlyossági fokú CRS-eseményt. Ismétlődő CRS a betegek 10%-ánál (13/133) fordult elő. A CRS-események többsége (88%) az 1. ciklus során jelentkezett. Az 1. ciklusban a CRS a betegek 6%-ánál (8/133) a bevezető
dózist (1. ciklus 1. nap) követően, 3,8%-ánál (5/133) az első köztes dózist (1. ciklus 8. nap) követően, 2,3%-ánál (3/132) a második köztes dózist (1. ciklus 15. nap) követően és 19%-ánál (25/132) az első teljes dózist (1. ciklus 22. nap) követően fordult elő. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő az összes dózist figyelembe véve a legutóbb alkalmazott epkoritamab-dózistól számítva 78 óra volt (tartomány: 0,2–12 nap). Az első 48 mg-os teljes dózist követően a kialakulásig eltelt medián idő 41 óra volt (tartomány: 0,3–12 nap). A CRS az esetek 100%-ában rendeződött, és a CRS-események medián időtartama 2 nap volt (tartomány: 0,1–26 nap).
Immuneffektorsejttel összefüggő neurotoxicitás szindróma
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
A GCT3013-01 vizsgálatban ICANS az epkoritamabbal kezelt betegek 4,7%-ánál (18/382) fordult elő; 3,1% esetén 1-es, míg 1,3%-nál 2-es súlyosságú volt az esemény. Egy betegnél (0,3%) következett be
5. súlyossági fokú (halálos kimenetelű) ICANS esemény. Az epkoritamab-kezelés kezdetétől
(1. ciklus, 1. nap) számítva az ICANS első megjelenésének a medián ideje 18 nap volt (tartomány: 8-141 nap). Az ICANS a betegek 94%-ánál (17/18) rendeződött a szupportív kezelés hatására. Az ICANS rendeződésének medián ideje 2 nap volt (tartomány: 1–9 nap). Annál a 18 betegnél, akiknél
ICANS jelentkezett, az ICANS 11%-uknál a CRS megjelenése előtt, 44%-uknál azzal párhuzamosan, míg 17%-uknál a CRS megjelenését követően jelentkezett; 28%-uknál pedig egyáltalán nem jelentkezett CRS.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Az M20-638 vizsgálatban az ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs séma szerint, a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kezelt, FL-ben szenvedő betegek 0,8%-ánál (1/133) fordult elő ICANS; egyetlen, 1. súlyossági fokú eseményt jelentettek. Az esemény az 1. ciklus
22. napján alkalmazott 48 mg-os dózist követően jelentkezett, és az ICANS 3 napon belül rendeződött.
Súlyos fertőzések
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
Nagy B-sejtes lymphoma
A GCT3013-01 vizsgálatban az epkoritamabbal kezelt, nagy B-sejtes lymphomában szenvedő betegek 25%-ánál (41/167) fordult elő bármilyen fokú súlyos fertőzés. A leggyakoribb súlyos fertőzések többek közt a következők voltak: COVID-19 (6,6%). COVID-19-cel összefüggő pneumonia (4,2%), pneumonia (3,6%), sepsis (2,4%), felső légúti fertőzés (1,8%), bacteriaemia (1,2%) és septicus sokk (1,2%). Az epkoritamab kezelés kezdetétől (1. ciklus 1. nap) az első súlyos fertőzés megjelenéséig eltelt medián idő 56 nap volt (tartomány: 4–631 nap), amelyhez 15 napos (tartomány: 4–125 nap) medián időtartam párosult. 5. súlyossági fokú fertőzés 7 betegnél (4,2%) fordult elő.
Follicularis lymphoma
A GCT3013-01 vizsgálatban bármilyen fokú súlyos fertőzés az epkoritamabbal kezelt, follicularis lymphomában szenvedő betegek 32%-ánál (68/215) fordult elő. A leggyakoribb súlyos fertőzések között szerepeltek a következők: COVID-19 (8,8%), COVID-19 tüdőgyulladás (5,6%), tüdőgyulladás (3,7%), húgyúti fertőzés (1,9%) és pneumocystis jirovecii pneumonia (1,4%)). Az első súlyos fertőzés megjelenéséig eltelt medián időtartam az epkoritamab-kezelés kezdetétől (1. ciklus, 1. nap) 81 nap volt (tartomány: 1-636 nap) 18 napos medián időtartammal (tartomány: 4-249 nap). 5. fokozatú
fertőzéses esemény 8 betegnél (3,7%) fordult elő, amelyek közül 6 (2,8%) COVID-19 vagy COVID-19 tüdőgyulladás következménye volt.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Az M20-638 vizsgálatban a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kezelt, FL-ben szenvedő betegek 33%-ánál (81/243) jelentettek súlyos fertőzést, beleértve az opportunista fertőzést is. A leggyakoribbak a pneumonia (10%), a COVID-19 (4,5%) és a
COVID-19-cel összefüggő pneumonia (3,7%) voltak. Az első súlyos fertőzés kialakulásáig eltelt medián idő a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab-kezelés kezdetétől (1. ciklus 1. nap) számítva 91 nap volt (tartomány: 2–418 nap), a medián időtartam 13 nap volt (tartomány: 1–123 nap).
Neutropenia
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
A GCT3013-01 vizsgálatban bármilyen súlyossági fokú neutropenia a betegek 28%-ánál (105/382) fordult elő, amelyek közül 23% volt 3-as vagy 4-es súlyossági fokú esemény. Az első
neutropenia / neutrofilszám-csökkenés kezdetéig eltelt medián idő 65 nap (tartomány: 2 és 750 nap között), a medián időtartam pedig 15 nap volt (tartomány: 2 és 415 nap között). A 105 beteg közül, akiknél neutropenia / neutrofilszám-csökkenés fordult elő, 61% kapott G-CSF-et az események kezelésére.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Az M20-638 vizsgálatban a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kezelt betegek 74%-ánál (180/243) fordult elő bármely súlyossági fokú neutropenia, beleértve a 3. súlyossági fokú (27% [66/243]) és a 4. súlyossági fokú (42% [101/243]) eseményeket. Az első neutropenia/csökkent neutrofilszám esemény kialakulásáig eltelt medián idő 57 nap volt (tartomány: 2–377 nap), a medián időtartam 22 nap volt (tartomány: 3–219 nap). A 3–4. súlyossági fokú neutropenia/csökkent neutrofilszám eseményt tapasztaló 167 beteg közül 87% (146/167) kapott G-CSF-et az események kezelésére.
Tumorlízis-szindróma
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
A GCT3013-01 vizsgálatban TLS a betegek 1,0%-ánál (4/382) fordult elő. Az első TLS megjelenéséig eltelt idő mediánja 18 nap volt (tartomány: 8 és 33 nap között), a medián időtartam pedig 3 nap volt (tartomány: 2 és 4 nap között).
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Az M20-638 vizsgálatban egy (1) betegnél fordult elő laboratóriumi TLS. Az esemény az 1. ciklus
-
napján jelentkezett, és 6 napon belül rendeződött. Klinikai TLS-t nem figyeltek meg a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabbal kezelt, FL-ben szenvedő betegeknél.
Tumor fellángolása
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
A GCT3013-01 vizsgálatban a tumor fellángolása a betegek 1,6%-ánál (6/382) fordult elő, és mindegyik esetben 2. súlyosságú fokú volt. A megjelenésig eltelt idő mediánja 19,5 nap (tartomány: 9-34 nap) és a medián időtartam 9 nap (tartomány: 1-50 nap) volt.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Az M20-638 vizsgálatban a betegek 1,2%-ánál (3/243) fordult elő a tumor fellángolása; 0,8% (2/243) tapasztalt 2. súlyossági fokú, és 0,4% (1/243) tapasztalt 3. súlyossági fokú eseményt. A kialakulásig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 7–20 nap), a medián időtartam 7,5 nap volt (tartomány: 3–12 nap).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - TEPKINLY 48 MG
Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok
ATC kód: L01FX27
Hatásmechanizmus
Az epkoritamab egy humanizált IgG1-bispecifikus antitest, amely a B-sejtek CD20 antigénjének egy specifikus extracelluláris epitópjához és a T-sejtek CD3 antigénjéhez kötődik. Az epkoritamab aktivitása az epkoritamab által a CD20 antigént expresszáló daganatos sejtekre és a CD3 antigént expresszáló endogén T-sejtekre gyakorolt egyidejű hatás függvénye, ami specifikus T-sejt-aktivációt és a CD20 antigént expresszáló B-sejtek T-sejt-mediált elpusztítását indukálja.
Az immunrendszerre gyakorolt célfüggetlen mechanizmusok, például az antitestdependens celluláris citotoxicitás (ADCC), a komplementdependens celluláris citotoxicitás (CDC) és az antitestdependens celluláris phagocytosis (ADCP) elkerülése érdekében az epkoritamab Fc régióját lecsendesítették.
Preklinikai vizsgálatokban az epkoritamab és a rituximab kombinációja nem eredményezett funkcionális kölcsönhatást, ugyanakkor komplementer NK-sejt-mediált antitestfüggő celluláris citotoxicitást (ADCC), valamint T-sejt-mediált citotoxicitást mutatott.
Farmakodinámiás hatások
Az epkoritamab indukálja a cirkuláló B-sejtek gyors és tartós deplécióját (a CD19 B-sejtek száma
≤ 10 sejt/µl) azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik a kezelés megkezdésekor kimutatható B-sejtekkel rendelkeztek. A DLBCL-ben szenvedő vizsgálati alanyok 21%-ánál (n = 33) és az FL-ben szenvedő vizsgálati alanyok 50%-ánál (n = 56) voltak kimutatható B-sejtek a kezelés megkezdésekor. Az
1. ciklusban az egyes adagolások után azonnal megfigyelték a keringő T-sejtek számának átmeneti csökkenését, amit a következő ciklusokban a T-sejtek expanziója követett.
A GCT3013-01 vizsgálatban LBCL-ben szenvedő betegeknél az epkoritamab ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerinti subcutan beadását követően a kiválasztott citokinek (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 és IL-10) keringési szintjének átmeneti és kismértékű emelkedése többnyire az első teljes dózis (48 mg) után következett be; a csúcsértékek a dózist követő 1–4 napban voltak mérhetők. A citokinszintek a következő teljes dózis előtt visszatértek a kiindulási szintre, habár az 1. ciklust követően is megfigyelhető volt citokinszám-növekedés.
A GCT3013-01 vizsgálatban FL-ben szenvedő betegeknél az epkoritamab ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerinti subcutan beadását követően megfigyelt, a CRS kockázatával összefüggő medián IL-6 szintek következetesen alacsonyak maradtak az első és az azt követő ciklusok után is, kiváltképp az első teljes dózis alkalmazását követően, összehasonlítva a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend alkalmazása során tapasztaltakkal.
Immunogenitás
Észleltek gyógyszer elleni antitesteket (anti-drug antibodies, ADA). A kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulási gyakorisága a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend mellett (0,16/0,8/48 mg) a kombinált DLBCL és FL populációban a GCT3013-01 vizsgálatban 3,4% volt (3,4% pozitív; 93,9% negatív és 2,7% meghatározatlan, n=261 értékelhető beteg), a GCT3013-04 vizsgálatban pedig 3,3% (3,3% pozitív; 95% negatív és 1,7% meghatározatlan, n= 60 értékelhető beteg).
A kezeléssel összefüggő ADA-k előfordulási gyakorisága a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend mellett (0,16/0,8/3/48 mg) a GCT3013-01 vizsgálatban az optimalizációs FL-kohorszban 7% volt (7% pozitív; 91,5% negatív és 1,4% meghatározatlan, n=71 értékelhető beteg). Egy beteg meghatározatlannak minősül, ha a vizsgálat kezdetén igazoltan ADA-pozitív, de a kezelés során nincs igazolt pozitív eredménye, vagy ha a kezelés során igazolt ADA-pozitivitás titere egyenlő vagy alacsonyabb, mint a kiindulási.
Az M20-638 vizsgálatban a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban, legfeljebb 12 cikluson át epkoritamabbal kezelt, FL-ben szenvedő betegek 2,1%-ánál (5/238) alakultak ki epkoritamab elleni antitestek.
Nincs bizonyíték arra, hogy az ADA-k befolyásolnák a farmakokinetikát, hatásosságot vagy biztonságosságot, habár az adatok mennyisége még korlátozott. A neutralizáló antitesteket nem értékelték.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Diffúz nagy B-sejtes lymphoma
A GCT3013-01 vizsgálat egy nyílt, több kohorszos, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely az epkoritamab-monoterápia értékelésére szolgált a két vagy több szisztémás kezelési vonalat követően relabált vagy refrakter nagy B-sejtes lymphomában (LBCL) szenvedő felnőtt betegek körében, a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (DLBCL) is ideértve. A vizsgálat egy dóziseszkalációs és egy kiterjesztett vizsgálati részt foglalt magában. A vizsgálat kiterjesztett része egy agresszív non-Hodgkin lymphoma (aNHL) kohorszot, egy indolens NHL (iNHL) kohorszot és egy köpenysejtes lymphoma (MCL) kohorszot tartalmazott. A pivotális aNHL-kohorsz LBCL-ben szenvedő betegekből állt
(n = 157), és DLBCL-ben (n = 139, ezek közül 12 betegnél volt MYC, BCL2 és/vagy
BCL6 átrendeződés, azaz DH/TH), agresszív („high-grade”) B-sejtes lymphomában (HGBCL) (n = 9), 3B súlyossági fokú follicularis lymphomában (FL) (n = 5) és primer mediastinális B-sejtes lymphomában (PMBCL) (n = 4) szenvedő betegeket foglalt magában. A DLBCL kohorszban a betegek 29%-a (40/139) indolens lymphomából transzformálódott DLBCL-ben szenvedett. A vizsgálatba bevont betegeknél dokumentált CD20+ érett B-sejtes daganatnak kellett fennállnia a
2016-os vagy 2008-as WHO osztályozás szerint, reprezentatív patológiai lelet alapján, a korábbi autológ haemopoeticus őssejt-transzplantációjuk (HSCT) sikertelen volt, vagy nem voltak jogosultak az autológ HSCT-re, limfocitaszámuk < 5×109/l volt, és korábban már legalább
1 anti-CD20 monoklonális antitestet is magában foglaló kezelésben részesültek.
A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a lymphoma a központi idegrendszert (CNS) is érintette, akik korábban allogén HSCT-n vagy szervtranszplantáción estek át, akik krónikus, folyamatban lévő fertőzéssel küzdöttek, akiknél ismert volt a T-sejtes immunválasz gyengülése, akiknél a kreatinin-clearance kisebb volt, mint 45 ml/perc, akiknél a glutamát-piruvát-transzamináz a normálérték felső határának > 3-szorosa volt, akiknél a kardiális ejekciós frakció kisebb volt, mint 45%, és akik ismerten klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek. A hatékonyságot 139 olyan, DLBCL-ben szenvedő betegnél értékelték, akik legalább egy dózis epkoritamabot kaptak subcutan injekció formájában a 4 hetes, azaz 28 napos ciklusokban. Az epkoritamab-monoterápiát az ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rendnek megfelelően a következőképpen alkalmazták:
-
1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 48 mg a 15. és 22. napon
-
2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., a 8., a 15. és a 22. napon
-
4–9. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. és 15. napon
-
10. és azt követő ciklusok: 48 mg epkoritamab az 1. napon
A betegek a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kapták tovább az epkoritamabot.
A demográfiai adatokat és a kiindulási jellemzőket a 10. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: A GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, DLBCL-ben szenvedő betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői
Jellemzők (n = 139) Kor Medián, év (min, max) 66 (22, 83) < 65 év, n (%) 66 (47) 65 – < 75 év, n (%) 44 (32) ≥ 75 év, n (%) 29 (21) Férfiak, n (%) 85 (61) Rassz, n (%) Kaukázusi 84 (60) Ázsiai 27 (19) Egyéb 5 (4) Nem jelentett 23 (17) ECOG-státusz; n (%) 0 67 (48) 1 67 (48) 2 5 (4) Betegség stádiumac a kezdeti diagnóziskor, n (%) III 16 (12) IV 86 (62) A lymphoma korábbi kezelési vonalainak a száma Medián (min, max) 3 (2, 11) 2, n (%) 41 (30) 3, n (%) 47 (34) ≥ 4, n (%) 51 (37) Diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) a kórtörténetben; n (%) De novo diffúz nagy B-sejtes lymphoma 97 (70) Indolens lymphomából kialakult diffúz nagy B-sejtes lymphoma 40 (29) Központi laboratórium által végzett FISH-elemzésd, n = 88 Double-hit lymphoma / triple hit lymphoma, n (%) 12 (14) Korábbi autológ HSCT 26 (19) Korábbi terápia; n (%) Korábbi CAR-T 53 (38) Primer refrakter betegséga 82 (59) Refrakter a korábbi lymphoma elleni kezelés ≥ 2 egymást követő kezelési vonalárab 104 (75) Refrakter a szisztémás antineoplasztikus terápia utolsó kezelésivonalárab 114 (82) Refrakter a korábbi anti-CD20-kezelésre 117 (84) Refrakter a CAR-T-kezelésre 39 (28) aA beteget akkor tekintették primer refrakternek, ha refrakter volt az elsővonalbeli lymphoma elleni kezelésre.bA beteget abban az esetben tekintették refrakternek, ha a betegség progresszióját tapasztalta a kezelés során vagy a kezelés befejezését követő < 6 hónapon belül. A beteget akkor tekintették relabáltnak, ha a betegség a kezelés befejezését követő ≥ 6 hónapon belül újra megjelent.cAnn Arbor-féle osztályozás szerint.dA központi laboratórium post-hoc FISH-analízist végzett Jellemzők (n = 139) a 88 DLBCL-ben szenvedő betegtől rendelkezésre álló, a diagnózishoz használt kiindulási tumorszövet-metszeten. Az elsődleges hatásossági végpont a 2014-es luganói kritériumok alapján meghatározott objektív válaszarány (ORR) volt, amelyet a független értékelőbizottság (IRC) értékelt. A medián utánkövetési idő 15,7 hónap volt (tartomány: 0,3–23,5 hónap). Az expozíció medián időtartama 4,1 hónap volt (tartomány: 0–23 hónap).
-
táblázat: A hatásosság eredményei a GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, DLBCL-ben szenvedő betegek esetébena
Végpont IRC-felmérés Epkoritamab (n = 139) ORRb, n (%) 86 (62) (95%-os CI) (53,3; 70) CRb; n (%) 54 (39) (95%-os CI) (30,7; 47,5) PR; n (%) 32 (23) (95%-os CI) (16,3; 30,9) DORb Medián (95%-os CI), hónap 15,5 (9,7; NR) DOCRb Medián (95%-os CI), hónap NR (12,0; NR) TTR, medián (tartomány), hónap 1,4 (1; 8,4) CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; DOR = terápiás válasz időtartama; DOCR = komplett remisszió időtartama; IRC = független értékelőbizottság; ORR = objektív válaszarány; PR = parciális válasz; TTR = tumorválaszig eltelt időaA 2014-es luganói kritériumok alapján egy független értékelőbizottság (IRC) határozta megbOlyan betegeket foglalt magában, akiknél a luganói kritériumok alapján kezdetben súlyosbodó betegség (PD) volt jelen, vagy akik a LYRIC alapjánnem megfelelően reagáltak a kezelésre, majd akiknél később parciális vagy teljes remisszió volt megfigyelhető. A komplett remisszióig eltelt medián idő 2,6 hónap volt (tartomány: 1,2–10,2 hónap).
Follicularis lymphoma
M20-638
Az M20-638 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, amelyben relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő, egy korábbi kezelési vonal szerinti kezelésben már részesült betegeknél értékelték a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot. A betegeket lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot, vagy önmagában alkalmazott lenalidomidot és rituximabot kapó csoportba randomizálták. A vizsgálatba olyan, hisztológiailag igazolt klasszikus follicularis lymphomában (korábban 1–3a fokozatú FL) szenvedő, II., III. vagy IV. stádiumú betegeket vontak be, akiknél: nem igazolódott szövettani transzformáció agresszív lymphomává és CD20+ betegség a WHO-klasszifikáció 5. kiadása szerinti legfrissebb reprezentatív patológiai lelet alapján; legalább egy korábbi, kemoterápiával kombinált anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazó lymphomaellenes kezelést követő relapszus/refrakter betegség állt fenn; az ECOG teljesítménystátusz 0-2 volt; nem állt fenn dokumentált lenalidomid-refrakteritás; a randomizációt megelőző 12 hónapban nem zajlott lenalidomid-kezelés; a kezelés megkezdése a vizsgáló orvos döntése alapján, a tünetek és/vagy a betegségteher (pl. GELF-kritériumok) szerint volt indokolt. A vizsgálatból kizárták a lymphomás
központi idegrendszeri érintettséggel rendelkező, korábban allograft transzplantáción átesett, aktív fertőzésben szenvedő vagy ismert károsodott T-sejtes immunitású betegeket. Szintén kizáró ok volt az 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó
GPT-szint, valamint a klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség. A betegek 28 napos ciklusokban, összesen 12 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kaptak epkoritamabot, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
Az epkoritamab ajánlott háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási sémája a következő volt:
-
1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 3 mg a 15. napon és 48 mg a
22. napon
-
2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., 8., 15. és 22. napon
-
4–12. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. napon
Mindkét kezelési karon a lenalidomidot szájon át, napi egyszeri 20 mg-os dózisban adták az
1-21. napon 12 cikluson keresztül, míg a rituximabot intravénásan, 375 mg/m2 dózisban adták az
1. ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, majd a 2–5. ciklus 1. napján.
A 12. táblázatban bemutatott kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a beválasztás szerinti (ITT) populáción alapulnak.
-
-
táblázat: Kiindulási demográfiai és betegségjellemzők, relabált vagy refrakter FL-ben szenvedő betegeknél az M20-638 vizsgálatban
Paraméter epkoritamab + lenalidomid és rituximab(N=243) lenalidomid és rituximab (N=245) Életkor, év Medián (tartomány) 60 (30, 84) 63 (24, 89) Életkor szerinti megoszlás, n (%) <65 év 155 (64) 139 (57) 65 – <75 év 68 (28) 71 (29) ≥75 év 20 (8) 35 (14) Nem, n (%) Férfi 139 (57) 138 (56) Rassz, n (%) Fehér 168 (71) 184 (76) Ázsiai 63 (27) 54 (22) Fekete vagy afroamerikai 6 (3) 2 (0,8) Amerikai indián vagy alaszkai őslakos 0 1 (0,4) Több rassz 1 (0,4) 1 (0,4) Nincs megadva 5 3 ECOG teljesítménystátusz, n (%) 0 166 (68) 170 (69) 1 72 (30) 68 (28) 2 5 (2) 7 (3) Ann Arbor-stádium, n (%) II 37 (15) 44 (18) III 74 (31) 68 (28) IV 132 (54) 133 (54) Nagy kiterjedésű elváltozása, n (%) 76 (32) 84 (35) Kiindulási FLIPI-pontszám, n (%) 0-1 63 (26) 56 (23) 2 79 (33) 76 (31) 3-5 100 (41) 113 (46) Korábbi kezelési vonalak száma Paraméter epkoritamab + lenalidomid és rituximab(N=243) lenalidomid és rituximab (N=245) Medián (min., max.) 1 (1, 7) 1 (1, 6) 1, n (%) 145 (60) 141 (58) 2, n (%) 58 (24) 61 (25) ≥3, n (%) 40 (17) 43 (18) Korábbi SCT, n (%) 23 (10) 18 (7) Refrakter az utolsó kezelési vonalra, n (%) 84 (35) 82 (34) Refrakter az anti-CD20-terápiára és az alkilezőszerrel végzett terápiára egyaránt, n(%) 91 (37) 91 (37) POD24, n (%) 106 (44) 93 (38) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FLIPI = follicular lymphoma nemzetközi prognosztikai index; SCT = őssejt-transzplantáció; POD24 = a betegség progressziója 24 hónapon belül.aNodalis vagy extranodalis >6 cm. A hatásosságot két elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR) alapján igazolták, amelyeket a Lugano 2014 kritériumok szerint a független értékelőbizottság (IRC) határozott meg. További hatásossági kimeneti mutatók közé tartozott a teljes válasz (CR) és a teljes túlélés (OS). Az M20-638 vizsgálat az IRC értékelése alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt mind a PFS, mind az ORR tekintetében a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab esetében a lenalidomid és rituximab önmagában történő alkalmazásához képest. Az ITT populációban a lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamabot kapó csoportba randomizált betegek esetében a vizsgálati utánkövetés medián időtartama 14,8 hónap volt (tartomány: 0–31). A lenalidomidot és rituximabot önmagában kapó csoportba randomizált betegek esetében a vizsgálati utánkövetés medián időtartama 14,6 hónap volt (tartomány: 0–30). A hatásossági eredményeket a 13. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: A M20-638 vizsgálat hatásossági eredményei relabált vagy refrakter FL-ben szenvedő betegeknél
Végponta epkoritamab + lenalidomid és rituximab lenalidomid és rituximab (N=243) (N=245) PFSb Események száma, n (%) 23 (9) 75 (31) Progresszív betegség 19 (83) 63 (84) Halál 4 (17) 12 (16) Medián érték (95%-os CI), hónap NR (21,9; NR) 11,2 (10,5; NR) Relatív hazárdc (95%-os CI) 0,21 (0,13; 0,33) p-értékd <0,0001 ORRb,e, n (%) 111 (96) 94 (81) (95%-os CI) (90,2; 98,6) (72,7; 87,7) p-értékf <0,0001 CRRb, n (%) 181 (74) 106 (43) (95%-os CI) (68,5; 79,8) (37,0; 49,7) p-értékf <0,0001 OS Események száma, n (%) 10 (4,1) 25 (10,2) Medián érték (95%-os CI), hónap NR (NR, NR) NR (NR, NR) HR (95%-os CI)g 0,38 (0,18; 0,80) Végponta epkoritamab + lenalidomid és rituximab lenalidomid és rituximab PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; NR = nem érték el; CRR = teljes válaszarány; ORR= objektív válaszarány; OS = teljes túlélés.aA Lugano-kritériumok (2014) szerint, PET-CT alkalmazásával, független értékelő bizottság (IRC) által meghatározva.bA PFS, az ORR és a CRR tekintetében az epkoritamab + lenalidomid + rituximab-kar statisztikai szuperioritást mutatott a lenalidomid + rituximab-karral szemben a 2025. január 10-i adatlezárás időpontjában, az utánkövetés medián időtartama 10,4 hónap volt.cA Cox-féle arányos hazárd modell szerinti, betegségelőzmény és régió szerint stratifikált relatív hazárd.dA log-rank teszt szerinti (egyoldalas), betegségelőzmény és régió szerint stratifikált p-érték.eAz ORR azon betegek arányát jeleni, akiknél a legjobb összesített válasz (BOR) CR vagy PR volt a Lugano-kritériumok (2014) szerinti, PET-CT-alapú értékelés alapján. Az ORR-t az első 232 randomizált betegnél mérték (karonként 116 beteg).fA p-érték (egyoldalas) a betegségelőzmény és régió szerint stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel-próbából származik.gAz OS elemzés a 2025. május 24-i adatlezáráskor nem érte el a statisztikai szignifikanciát és későbbi időpontban újra mérésre kerül. A PFS Kaplan–Meier-görbéje a Lugano 2014 kritériumok szerint, az IRC értékelése alapján került meghatározásra, és az 1. ábrán látható.
-
ábra: PFS Kaplan–Meier-görbéje (ITT populáció), M20-638 vizsgálat
Az OS Kaplan–Meier-görbéje a 2. ábrán látható.
-
ábra: OS Kaplan–Meier-ábrája (ITT populáció), M20-638 vizsgálat
GCT3013-01
A GCT3013-01 vizsgálat egy nyílt, több kohorszos, multicentrikus, egykarú vizsgálat volt, amely az epkoritamab-monoterápiát értékelte a két vagy több szisztémás kezelési vonalat követően relabált vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálat egy dóziseszkalációs részt, egy dózisexpanziós részt és egy háromlépcsős dóziseszkalációs optimalizáló részt foglalt magában. A vizsgálat expanziós része egy agresszív non-Hodgkin lymphoma (aNHL) kohorszot, egy indolens NHL (iNHL) kohorszot és egy köpenysejtes lymphoma (MCL) kohorszot foglalt magában. A pivotális iNHL-kohorsz FL-ben szenvedő betegekből állt. A vizsgálatba bevont betegeknél dokumentált CD20+ érett B-sejtes daganatnak kellett fennállnia a 2016-os vagy 2008-as WHO osztályozás szerint, reprezentatív patológiai lelet alapján, szövettanilag igazolt FL 1-3A-val a kezdeti diagnóziskor, a transzformáció klinikai vagy patológiás bizonyítéka nélkül. Minden betegnél relabált vagy refrakter betegség állt fenn az előző terápiával szemben, és korábban legalább 2 szisztémás daganat elleni kezelésben részesültek, beleértve legalább 1 anti-CD20 monoklonális antitestet tartalmazó terápiát és alkilezőszert vagy lenalidomidot. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek központi idegrendszeri lymphoma érintettsége, allogén HSCT vagy szolid szervtranszplantációja, vagy folyamatban lévő aktív fertőző betegsége volt, illetve minden olyan beteget, akiknél ismerten károsodott a T-sejtes immunitás, a kreatinin-clearance kevesebb, mint
45 ml/perc, a GPT pedig a felső normál határérték háromszorosa felett volt, és a szív ejekciós frakciója 45% alatt volt. A hatásosságot 128 olyan betegnél értékelték, akik legalább egy epkoritamab dózist kaptak subcutan injekció formájában 4 hetes, azaz 28 napos ciklusokban. Az epkoritamabot monoterápiában, a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rendnek megfelelően a következőképpen alkalmazták:
-
1. ciklus: 0,16 mg epkoritamab az 1. napon, 0,8 mg a 8. napon, 48 mg a 15. napon, és 48 mg a
22. napon
-
2–3. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1., a 8., a 15. és a 22. napon
-
4-9. ciklus: 48 mg epkoritamab az 1. és 15. napon
-
10. és azt követő ciklusok: 48 mg epkoritamab az 1. napon
A betegek a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kapták az epkoritamabot. A megkezdett ciklusok mediánja 8 volt, és a betegek 60%-a kapott 6 ciklust.
A demográfiai adatokat és a kiindulási jellemzőket a 14. táblázat tartalmazza.
-
-
táblázat: A GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, FL-ben szenvedő betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői
Jellemzők (n = 128) Kor Medián, év (min, max) 65 (39, 84) <65 év, n (%) 61 (48) 65 – <75 év, n (%) 50 (39) ≥ 75 év, n (%) 17 (13) Férfiak, n (%) 79 (62) Rassz, n (%) Kaukázusi 77 (60) Ázsiai 7 (6) Egyéb 2 (1,6) Nem jelentett 42 (33) ECOG-státusz; n (%) 0 70 (55) 1 51 (40) 2 7 (6) A korábbi kezelési vonalainak a száma, n (%) Medián (min, max) 3 (2; 9) 2 47 (37) 3 41 (32) ≥ 4 40 (31) Ann Arbor-féle osztályozás; (%) III/IV. stádium 109 (85) FLIPI a kiinduláskor, n (%) 2 31 (24) 3–5 78 (61) Nagy tumortömeg, n (%) 33 (26) Korábbi terápia; n (%) Autológ őssejt transzplantáció 24 (19) Kiméra antigén receptor (CAR) T-sejt terápia 6 (5) Rituximab plusz lenalidomid terápia 27 (21) PI3K inhibitor 29 (23) A betegség progressziója az első szisztémás kezelést követő 24 hónapon belül 67 (52) Refrakter az alábbiakra: Korábbi lymphoma elleni terápia ≥ 2 egymást követő vonala 70 (55) A szisztémás daganatellenes kezelés utolsó vonala 88 (69) Korábbi CD20-ellenes monoklonális antitest-kezelés 101 (79) CD20-ellenes monoklonális antitest és alkilálószer terápia egyaránt 90 (70) A hatásosságot a független felülvizsgálati bizottság (IRC) által értékelt, Luganói kritériumok (2014) alapján meghatározott objektív válaszarány (ORR) alapján állapították meg. A DOR medián utánkövetési ideje 16,2 hónap volt. A hatásossági eredményeket a 15. táblázat foglalja össze.
-
táblázat: Hatásossági eredmények a GCT3013-01 vizsgálatban részt vevő, FL-ben szenvedő betegeknél
| Végpont aIRC értékelés | epkoritamab (n=128) |
| ORRb , n (%) | 106 (83) |
| (95%-os CI) | (75,1; 88,9) |
| CRb, n (%) | 81 (63) |
| (95%-os CI) | (54,3; 71,6) |
| PR, n (%) | 25 (20) |
| (95%-os CI) | (13,1; 27,5) |
| DORb | |
| Medián (95%-os CI), hónap | 21,4 (13,7; NR) |
| DOCRb | |
| Medián (95%-os CI), hónap | NR (21,4; NR) |
| 12 hónapos becslés, % (95%-os CI) | 78,6 (67,3; 86,4) |
| TTR, medián (tartomány), hónap | 1,4 (1; 3) |
| CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; DOR = terápiás válasz időtartama; DOCR = komplett remisszió időtartama; IRC = független értékelő bizottság; ORR = objektív válaszarány; PFS = progressziómentes túlélés; TTR = tumorválaszig eltelt időa A 2014-es luganói kritériumok alapján egy független értékelő bizottság (IRC) határozta meg.b Olyan betegeket foglalt magában, akiknél a luganói kritériumok alapján kezdetben PD volt jelen, vagy akik a LYRIC alapján nem megfelelően reagáltak akezelésre, majd akiknél később PR/CR volt megfigyelhető. | |
A komplett remisszióig eltelt medián idő 1,5 hónap volt (tartomány: 1,2–11,1 hónap). Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az epkoritamab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelésére vonatkozóan, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan - PIP) foglaltaknak megfelelően szabályozva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Feltételes jóváhagyás
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
Monoterápiában alkalmazott epkoritamab
Az epkoritamab szubkután beadását követő populációs farmakokinetikát kétkompartmentes modellel írták le: elsőrendű szubkután felszívódással és célmediált gyógyszereliminációval. Az epkoritamab esetében mérsékelt vagy magas farmakokinetikai variabilitást figyeltek meg, amelyet az epkoritamab PK-paramétereinek 25,7% és 137,5% (CV) közötti interindividuális variabilitása (IIV) jellemez.
Az LBCL-ben szenvedő betegeknél a GCT3013-01 vizsgálatban a populációs farmakokinetikai modell felhasználásával egyénileg becsült expozíció alapján az ajánlott kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint szubkután beadott 48 mg-os epkoritamab dózist követően az epkoritamab Cmax értékének
mértani átlaga (% CV) 10,8 µg/ml (41,7%), az AUC0-7d értéke pedig 68,9 nap×µg/ml (45,1%) volt a heti adagolási séma végén. A Cmélyponti értéke a 12. héten 8,4 µg/ml (53,3%) volt. Az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga (% CV) 7,52 µg/ml (41,1%), az AUC0-14d értéke pedig 82,6 nap×µg/ml (49,3%) volt a kéthetente adott dózist magában foglaló ütemterv végén. A Cmélyponti értéke a kéthetente alkalmazott kezelés esetén 4,1 µg/ml (73,9%) volt. Az epkoritamab Cmax értékének mértani átlaga
(% CV) 4,76 µg/ml (51,6%), míg az AUC0-28d értéke 74,3 nap×µg/ml (69,5%) volt egyensúlyi állapotban a négyhetente alkalmazott kezelés során. A Cmélyponti értéke a négyhetente alkalmazott kezelés esetén 1,2 µg/ml (130%) volt.
Az epkoritamab expozíciós paraméterei FL-ben szenvedő betegeknél konzisztensek voltak az LBCL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt expozíciós paraméterekkel. Az epkoritamab-expozíciók
hasonlóak a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend és a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend alapján kezelt FL-betegeknél, kivéve az átmenetileg alacsonyabb mélyponti koncentrációkat, amint az várható volt a háromlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint az 1. ciklus 15. napján alkalmazott második köztes dózist (3 mg) követően, a kétlépcsős dóziseszkalációs adagolási rend szerint alkalmazott első teljes 48 mg-os dózishoz viszonyítva.
Felszívódás
A 48 mg-os teljes dózist kapó, LBCL-ben szenvedő betegeknél a csúcskoncentrációk 3–4 nap (Tmax) után jelentkeztek.
Eloszlás
A centrális eloszlási térfogat mértani átlaga (% CV) 8,27 l (27,5%), míg a dinamikus egyensúlyi állapot eloszlási térfogata 25,6 l (81,8%) volt a populációs PK-modell alapján.
Biotranszformáció
Az epkoritamab metabolikus útját közvetlenül nem vizsgálták. Más fehérjével végzett kezelésekhez hasonlóan várhatóan az epkoritamab is kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik a katabolikus útvonalakon keresztül.
Elimináció
Az epkoritamab várhatóan telíthető célmediált gyógyszer clearence-en megy keresztül. A clearance (l/nap) mértani átlaga (% CV) 0,441 (27,8%). Az epkoritamab felezési ideje koncentrációfüggő. A teljes dózisú epkoritamab (48 mg) populációs PK-modellből származtatott mértani átlagos felezési ideje az alkalmazás gyakorisága alapján 22 és 25 nap között mozgott.
Lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazott epkoritamab
Nem volt klinikailag szignifikáns különbség az epkoritamab farmakokinetikájában (az 1. ciklus AUC-értékeinek mértani átlagértékei közt legfeljebb 2% és az 1-3. ciklus Cátlag értékeinek mértani átlagértékei közt legfeljebb 23,7% különbség volt), amikor az epkoritamabot lenalidomiddal és rituximabbal kombinációban alkalmazták a monoterápiában alkalmazott epkoritamabhoz alkalmazásához képest.
Különleges betegcsoportok
Az életkor (20–89 év), a nem, a rassz / etnikum (kaukázusi, ázsiai és egyéb), az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodáshoz kapcsolódó kreatinin clearence (CrCl ≥ 30 ml/perc – CrCl < 90 ml/perc), valamint az enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN, vagy összbilirubin
1-1,5 × ULN és bármekkora GOT eltérés) a testtömegkülönbségek figyelembevétele után, nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az epkoritamab farmakokinetikájára (1. ciklus görbe alatti területe kb. 36%-on belül). Súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 30 ml/perc) vagy súlyos májkárosodásban (összbilirubin > 3 × ULN és bármekkora GOT eltérés) szenvedő betegeket nem
vizsgáltak. Nagyon korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok a közepesen súlyos májkárosodást illetően (összbilirubin > 1,5–3 × ULN és bármekkora GOT eltérés, n = 1). Ezért az epkoritamab farmakokinetikája nem ismert ezekben a populációkban.
Más terápiás fehérjékhez hasonlóan a testtömeg (39–172 kg) statisztikailag szignifikáns hatással van az epkoritamab farmakokinetikájára. Az expozíció-válasz elemzés és a klinikai adatok alapján, továbbá a kis testtömegű (pl. 46 kg) vagy nagy testtömegű (pl. 105 kg) betegek expozícióját, valamint a különböző testtömegkategóriákat (< 65 kg, 65 – < 85, ≥ 85) figyelembe véve kijelenthető, hogy az expozícióra gyakorolt hatás klinikailag nem releváns.
Gyermekek és serdülők
Az epkoritamab farmakokinetikáját gyermekek és serdülők esetén nem állapították meg.
Gyógyszerészeti jellemzők - TEPKINLY 48 MG
Nátrium-acetát-trihidrát Ecetsav
Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel és/vagy hígítószerekkel a 6.6 pontban felsoroltak kivételével.
Bontatlan injekciós üveg
2 év.
Az elkészített epkoritamab
A készítmény a használat során 24 órán keresztül mutatott kémiai és fizikai stabilitást 2 °C és 8 °C közötti tárolás esetén. Ezen időszak alatt az oldat legfeljebb 12 órán át tárolható szobahőmérsékleten (20–25 °C).
Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és a tárolási feltételek biztosítása a felhasználó felelőssége, és általában nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten történő tárolás esetén, kivéve akkor, ha az elkészítés ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
A napfénynek való kitettséget minimalizálni kell. A beadás előtt meg kell várni, hogy az epkoritamab oldat elérje a szobahőmérsékletet. A fel nem használt epkoritamab oldatot a megengedett tárolási idő után meg kell semmisíteni.
Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, az érintkezési helyen fluoropolimerrel bevont brómbutil gumidugóval, valamint alumínium tömítéssel, narancssárga, műanyagból, lepattintható kupakkal. Az injekciós üveg 48 mg hatóanyagot tartalmaz 0,8 ml oldatos injekcióban.
Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz.
Az epkoritamabot egészségügyi szakembernek kell elkészítenie és beadnia subcutan injekció formájában.
Minden epkoritamab injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.
Minden injekciós üveg töltetrámérést tartalmaz, ami lehetővé teszi a címkén szereplő mennyiség felszívását.
Az epkoritamab alkalmazása 28 napos ciklusokban történik a 4.2 pontban található adagolási sémát követve.
Az epkoritamabot az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, nincs-e benne részecske vagy elszíneződés. Az injekciós oldatnak színtelen vagy enyhén sárgás oldatnak kell lennie. Ne használja, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy idegen részecskék vannak benne.
A 48 mg-ot tartalmazó teljes dózis elkészítésére vonatkozó utasítások - nincs szükség hígításra
A Tepkinly 48 mg-os injekciós üveg használatra kész oldat formában kerül forgalomba, amely nem igényel hígítást alkalmazás előtt.
Az epkoritamabot aszeptikus technika alkalmazásával kell elkészíteni. Az oldatot nem szükséges szűrni.
| NE tegye keverőgépbe, és ne rázza erőteljesen az injekciós üveget. |
| 2) Szívja fel a dózistSzívjon fel 0,8 ml epkoritamabot egy fecskendőbe. |
| 3) Címkézze fel a fecskendőtCímkézze fel a fecskendőt, és tüntesse fel rajta a készítmény nevét, a dózist (48 mg), a dátumot és az időt. Az elkészített epkoritamab tárolására vonatkozó információt lásd a6.3 pontban. |
| 4) Az injekciós üveget és a fel nem használt epkoritamabot a helyi előírásoknak megfelelően semmisítse meg. |
-
Készítse elő az epkoritamab injekciós üvegét
-
Vegyen ki a hűtőszekrényből egy 48 mg epkoritamabot tartalmazó, narancssárga kupakkal ellátott injekciós üveget.
-
Legfeljebb 1 óráig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet.
-
Óvatosan forgassa meg az epkoritamab injekciós üvegét.
-
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.