THROMBOREDUCTIN 0,5 MG KEMÉNY KAPSZULA

A Thromboreductin a megemelkedett thrombocytaszám csökkentésére, és az ahhoz kapcsolódó klinikai tünetek enyhítésére javallott veszélyeztetett essentialis thrombocythaemiában szenvedő betegeknél.

A veszélyeztetett essentialis thrombocythaemiás beteget az alábbi jellemzők közül egynek vagy többnek a jelenléte határozza meg:

• 60év feletti életkor,

• a thrombocytaszám meghaladja az 1000×10⁹/l értéket,

• a thrombocytaszám 300×10⁹/l–nél nagyobb mértékű növekedése 3hónapon belül,

• anamnézisben előforduló súlyos thrombohaemorrhagiás vagy ischaemiás események,

• vaszkuláris rizikófaktorok.

Adagolás

A Thromboreductin-terápiát olyan orvos kezdeményezheti, akinek tapasztalata van az essentialis thrombocythaemia kezelésében.

A Thromboreductin adagolását minden egyes betegnél egyedileg kell meghatározni, és azt az orvosnak folyamatosan ellenőriznie kell.

A Thromboreductin ajánlott dózisa napi 0,5mg–1mg. A kezdő dózist legalább egy hétig tartani kell. Egy hét elteltével a dózis egyénileg titrálható azon legkisebb hatásos dózisra, amely a thrombocytaszám 600×10⁹/l értéken tartásához szükséges. Ideális esetben a vérlemezkeszám 150×10⁹/l és 400×10⁹/l közé esik.

A dózis növelése egyetlen egyheti periódus alatt sem haladhatja meg a napi 0,5mg mennyiséget, továbbá a maximális egyszeri dózis nem lehet több 2,5mg‑nál. A teljes napi dózis nem haladhatja meg az 5mg/nap dózist.

Ha a teljes napi dózis meghaladja a napi 0,5mg-ot, a Thromboreductin-t naponta kétszer (12óránként) vagy háromszor (8óránként) kell alkalmazni.

A Thromboreductin‑kezelés hatását rendszeresen kontrollálni kell (lásd 4.4pont). A kezelés kezdetén, az optimális terápiás hatás eléréséig a thrombocytaszámot hetente szükséges ellenőrizni (a thrombocytaszám normalizálódásáig, illetve 600×10⁹/l alá csökkenéséig), ezt követően pedig a kezelőorvos megítélése szerinti rendszeres időközönként.

Általában a thrombocytaszám csökkenése a kezelés kezdetétől számított 14‑21. napon figyelhető meg, és a betegek többsége esetében a megfelelő és fenntartható terápiás válasz napi 1 és 3mg közötti dózisnál jelentkezik.

A Thromboreductin-t folyamatos terápia formájában kell alkalmazni. A Thromboreductin‑kezelés abbahagyásakor a thrombocytaszám 4‑8 napon belül megemelkedik, és 10‑14 napon belül visszatér a kezelés megkezdése előtti értékre.

Idősek

Idősek anagrelid-kezelésekor nem volt szükség az életkor miatti dózismódosításra.

Vesekárosodás

Erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus farmakokinetikai adatok. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt meg kell vizsgálni az anagrelid‑kezelés lehetséges kockázatait és előnyeit (lásd 4.3, 4.4 és 5.1pont). Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance<30ml/perc) az anagrelid‑kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Májkárosodás

Erre a betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus farmakokinetikai adatok. A májban történő metabolizmus az anagrelid-clearance fő útja, ennélfogva a májfunkció feltételezhetően befolyásolja ezt a folyamatot. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén az anagrelid‑kezelés potenciális kockázatait és előnyeit a kezelés megkezdése előtt ki kell értékelni (lásd 4.3 és 4.4pont). A közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek anagreliddel történő kezelése ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Gyermekek és serdülők

Az anagrelid biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél 18éves korig nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.2pontban találhatóak, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. A Thromboreductin kapszulát egészben kell lenyelni, kis mennyiségű folyadékkal.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• III. fokozatú, kedvezőtlen előny/kockázat aránnyal járó, vagy IV. fokozatú cardiovascularis betegségben szenvedők (South West Oncology Group).

• Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearence<30ml/perc).

• Közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek.

Általában

Az anagrelid csak abban az esetben alkalmazható, ha a terápia potenciális előnyei felülmúlják a lehetséges kockázatokat.

A terápia során a beteg fokozott klinikai megfigyelésre szorul, ami magába foglalja a teljes vérképet (haemoglobin, fehérvérsejt- és vérlemezkeszám), a májfunkció (pl. GPT/ALAT és GOT/ASAT) és a vesefunkció (szérum kreatinin és urea), valamint az elektrolitok (kálium, magnézium és kalcium) meghatározását.

A kezelés megszakítása és thrombosisveszély

Az adagolás megszakítása vagy a kezelés megszüntetése esetén a thrombocyták számának „megugrása” változó mértékű lehet, de a thrombocytaszám az anagreliddel folytatott kezelés abbahagyása után 4 napon belül elkezd emelkedni és 10‑14 napon belül visszaáll a kezelés előtti szintre, és esetlegesen a kiindulási érték fölé is emelkedhet. Ezért a thrombocytaszámot gyakran kell ellenőrizni (lásd 4.2pont).

Kerülni kell a kezelés hirtelen megszakítását a thrombocytaszám hirtelen emelkedésének veszélye miatt, ami potenciálisan halálos kimenetelű, trombózisos szövődményekhez, mint például agyi infarctushoz vezethet. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogyan ismerhetik fel a trombotikus szövődményekre, például agyi vagy myocardialis infarctusra utaló korai jeleket és tüneteket, és a tünetek jelentkezése esetén forduljanak orvoshoz.

Szív- és érrendszer:

Súlyos szív- és érrendszeri nemkívánatos eseményekről, köztük torsade de pointes, kamrai tachycardia, cardiomyopathia, cardiomegalia és pangásos szívelégtelenség eseteiről számoltak be (lásd 4.8pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha az anagrelidet olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a QT-intervallum megnyúlás ismert kockázati tényezői állnak fenn, például congenitalis hosszú QT-szindróma, akiknek az anamnézisében ismert a QTc szerzett megnyúlása, illetve olyan gyógyszereket szednek, melyek megnyújthatják a QTc-intervallumot és hypokalaemiát okozhatnak.

A QTc-intervallumra gyakorolt hatás szoros ellenőrzése javasolt.

Azokban a populációkban is elővigyázatosság szükséges, amelyekben magasabb lehet az anagrelidnek vagy a 3‑hidroxi-anagrelid nevű aktív metabolitjának a maximális plazmakoncentrációja (Cmax), például májkárosodás vagy CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.5pont).

Az anagrelid-kezelés megkezdése előtt ajánlott egy kezelés előtti cardiovascularis kivizsgálást végezni, amelybe beletartozik egy kiindulási EKG és egy echocardiographiás vizsgálat. A kezelés során figyelni kell a betegeknél az olyan cardiovascularis hatásokra utaló bizonyítékok megjelenését, amelyek további cardiovascularis vizsgálatot és kivizsgálást tehetnek szükségessé. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát az anagrelid alkalmazása előtt rendezni, és a kezelés során rendszeres időközönként ellenőrizni kell.

Az anagrelid a ciklikus AMP-foszfodieszteráz-III inhibitora, és pozitív inotróp és kronotróp hatása miatt az anagrelid minden életkorban elővigyázatossággal alkalmazandó ismert vagy feltételezett szívbetegségben szenvedő betegeknél. Továbbá súlyos cardiovascularis nemkívánatos események fordultak elő olyan betegeknél is, akiknél nem feltételeztek szívbetegséget, és akiknél a kezelés előtti cardiovascularis vizsgálat normál eredményeket adott.

Szívdobogásérzés és fejfájás gyakran előfordul, főleg a kezelés kezdetén (lásd 4.8pont). Ezek a nemkívánatos hatások a napi 0,5-1,0mg kezdő dózis lassú emelésével csökkenthetők és általában néhány héten belül elmúlnak.

Pulmonalis hypertensio

Anagreliddel kezelt betegeknél pulmonalis hypertensio eseteiről számoltak be. Az anagrelid-terápia megkezdése előtt és a terápia alatt ellenőrizni kell a betegeket cardiopulmonalis alapbetegség jeleinek és tünetek észlelése érdekében.

Májkárosodás (lásd 4.2 és 4.3pont)

Májkárosodás esetén a májfunkciós vizsgálatokat gyakran el kell végezni, különösen a kezelés elején.

Vesekárosodás (lásd 4.2 és 4.3pont)

Vesekárosodás esetén gyakran kell vesefunkciós vizsgálatokat végezni, különösen a kezelés elején.

A Thromboreductin laktózt tartalmaz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A Thromboreductin egyéb gyógyszerekkel való esetleges kölcsönhatására vonatkozóan csak korlátozott számban végeztek farmakokinetikai és/vagy farmakiodinámiás vizsgálatokat.

Az alábbi gyógyszereket alkalmazták anagreliddel együtt: acetilszalicilsav, paracetamol, béta‑blokkolók, ACE-gátlók, klopridogrel, kumarin, folsav, amlodipin, karbamazepin, hidroklorotiazid, indapamid, furoszemid, vas, izoszorbid-mononitrát, levotiroxin-Na, szimvasztatin, tiklopidin, ranitidin, hidroxikarbamid, allopurinol és digoxin. Az acetilszalicilsav kivételével (fokozott vérzésveszély) nem észleltek számottevő mellékhatást.

Egyéb hatóanyagok hatása az anagrelidre:

Az anagrelid hatása egyéb anyagokra:

Az essentialis thrombocythaemia (ET) kezelésére ajánlott dózisokban az anagrelid elméletileg potencírozhatja egyéb vérlemezkefunkciót gátló vagy módosító gyógyszerek, pl. az acetilszalicilsav hatását.

Anagrelid és acetilszalicilsav ismételt dózisainak együttadása fokozhatja az egyes gyógyszerek thrombocyta-aggregációt gátló hatását az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest. Néhány ET-ben szenvedő, egyidejűleg acetilszalicilsavval és anagreliddel kezelt beteg esetében major vérzések jelentkeztek. Ezért az ET-ban szenvedő betegekre vonatkozó adatok hiánya miatt az anagrelid és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazásának lehetséges kockázatait a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni, különösen olyan betegek esetében, akiknél magas a haemorrhagia kockázata.

Élelmiszer-kölcsönhatások

A táplálék késlelteti az anagrelid felszívódását, de számottevően nem módosítja a szisztémás expozíciót. A táplálék hatása a biohasznosulásra nem tekinthető klinikailag relevánsnak az anagrelid alkalmazása szempontjából.

Megállapították, hogy a grépfrútlé gátolja a CYP1A2-t és ezért csökkentheti az anagrelid clearance-ét.

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat az anagrelid terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert, ezért a Thromboreductin szedése nem ajánlott terhesség idején. Amennyiben az anagrelid alkalmazására terhesség alatt kerül sor, vagy ha a beteg a gyógyszer szedése idején esik teherbe, akkor figyelmeztetni kell őt a magzatot fenyegető esetleges kockázatokra.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek a Thromboreductin‑kezelés során megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az anagrelid / az anagrelid metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert adatok az anagrelid / az anagrelid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az anagreliddel való kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Az anagrelid termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Hím patkányoknál nem tapasztaltak a reproduktív paraméterekre gyakorolt hatást az anagrelid alkalmazása során. A terápiás tartományt meghaladó dózisokkal kezelt nőstény patkányoknál az anagrelid megzavarta az implantációt (lásd 5.3pont).

Járművezetésre vagy gépkezelésre gyakorolt hatásait még nem vizsgálták. A klinikai fejlesztés során gyakran számoltak be szédülésről.

A Thromboreductin-t szedő betegeknek nem ajánlott a gépjárművezetés és a gépek kezelése, ha szédülést tapasztalnak.

Az anagrelid leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás, szívdobogásérzés, oedemák, hányinger, hasmenés, melyek többnyire enyhék és a kezelés során tovább mérséklődnek.

Ezek a mellékhatások az anagrelid farmakológiai hatásából (a foszfodieszteráz III gátlásából, lásd 5.1pont) fakadnak. A napi 0,5-1,0mg kezdő dózis lassú emelésével ezek a hatások csökkenthetők.

A mellékhatások szervrendszerek és az alábbi előfordulási gyakoriságok szerint csoportosítva kerülnek felsorolásra:

nagyon gyakori (≥1/10)

gyakori (≥1/100–<1/10)

nem gyakori (≥1/1000–<1/100)

ritka (≥1/10000–<1/1000)

nagyon ritka (<1/10000)

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: anaemia, véraláfutás

Nem gyakori: thrombocytopenia, vérzés, bevérzés

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: oedema

Nem gyakori: testtömeg-növekedés

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: fejfájás

Gyakori: vertigo, paraesthesia, álmatlanság

Nem gyakori: depresszió, idegesség, szájszárazság, migrén, hypaesthesia

Nem ismert: agyi infarctus*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Nem gyakori: látászavarok, conjunctivitis

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: tinnitus

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori: palpitatio, tachycardia, hypertonia

Nem gyakori: szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, arrhythmia, szupraventrikuláris tachycardia, kamrai tachycardia, syncope

Ritka: pitvarfibrilláció, angina pectoris, myocardialis infarctus*, orthostatikus hypotonia, Prinzmetal angina

Nem ismert: torsade de pointes

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: orrvérzés

Nem gyakori: pulmonalis hypertensio, dyspnoe, légúti fertőzés

Ritka: pleurális effusio, pneumonia, asthma

Nem ismert: tüdőfibrózis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: hányinger, hasmenés, dyspepsia

Nem gyakori: hányás, flatulencia, székrekedés, hasi fájdalom

Ritka: gastritis, étvágytalanság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: ekcéma

Nem gyakori: alopecia, pruritus

Ritka: bőrkiütés

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori: hátfájás

Nem gyakori: myalgia, arthralgia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: veseelégtelenség, húgyúti fertőzés

Ritka: nycturia

Nem ismert: tubulointerstitialis nephritis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Ritka: emelkedett májenzimértékek

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: fáradtságérzés

Nem gyakori: fájdalom, gyengeség

Ritka: influenzaszerű tünetek, hidegrázás, rossz közérzet

* Agyi infarctus, myocardialis infarctus – lásd 4.4 A kezelés megszakítása és thrombosisveszély.

Az anagrelid alábbi mellékhatásairól említést tesz a szakirodalom:

Pancytopenia, folyadékvisszatartás, testtömegcsökkenés, konfúzió, amnézia, szomnolencia, koordinációs zavarok, dysarthria, diplopia, cardiomegalia, cardiomyopathia, pericardiális effusio, vazodilatáció, pleurális effusio, pulmonáris hypertensio, tüdőinfiltrációk, allergiás alveolitis, anorexia, pancreatitis, gastrointestinalis vérzés, gastrointestinalis zavarok, colitis, gingiva vérzés, bőrszárazság, a szérum-kreatininszint emelkedése, mellkasi fájdalom, láz, asthenia, impotencia.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az anagrelid a javasolt dózisoknál nagyobb dózisokban csökkenti a vérnyomást, ami egyúttal tachycardiával is jár. Az anagrelid egyszeri 5mg-os dózisa szédüléssel kísért vérnyomáscsökkenést okozhat.

Az anagrelid túladagolásával kapcsolatban kevés közlemény jelent meg. A megfigyelt tünetek között sinus tachycardia és hányás szerepelt. A tünetek konzervatív kezelés hatására elmúltak.

Az anagrelidnek nincs specifikus antidotuma.

Túladagolás esetén a beteg gondos klinikai megfigyelése szükséges. Ebbe beletartozik a thrombocytaszám rendszeres ellenőrzése, tekintettel a thrombocytopenia kockázatára. Szükség esetén a thrombocytaszám helyreállásáig ritkítani kell az adagolást, vagy fel kell függeszteni a gyógyszer alkalmazását.