TIBSOVO 250 MG FILMTABLETTA

A Tibsovo azacitidinnel kombinációban olyan izocitrát-dehidrogenáz-1 (IDH1) R132 mutációval rendelkező, újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik standard indukciós kemoterápiára nem alkalmasak (lásd 5.1 pont).

A Tibsovo monoterápiaként olyan IDH1 R 132 mutációval rendelkező, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban legalább egy elsővonalbeli szisztémás terápiát kaptak (lásd 5.1 pont).

A kezelést daganatos betegségek kezelésére használt gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.

A Tibsovo alkalmazása előtt megfelelő diagnosztikus vizsgálattal igazolni kell, hogy a betegnél fennáll az IDH1 R 132 mutáció.

Adagolás

Akut myeloid leukaemia

Az ajánlott adag napi egyszer 500 mg ivozidenib (2 db 250 mg-os tabletta) szájon át szedve, minden ciklus 1–28. napján.

Az ivozidenibet az 1. ciklus 1. napján kell elkezdeni szedni azacitidinnel kombinációban, amit minden 28 napos ciklus 1-7. napján naponta egyszer, 75 mg/testfelszín-m² adagban, intravénásan vagy

szubkután kell beadni. Az első kezelési ciklusban az azacitidin dózisának 100%-át be kell adni. A betegeket legalább 6 cikluson át javasolt kezelni.

Az azacitidin adagolásával és beadási módjával kapcsolatban, kérjük, olvassa el az azacitidin teljes alkalmazási előírását.

A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség nem progrediál vagy amíg a beteg már nem tolerálja a kezelést.

Cholangiocarcinoma

Az ajánlott adag napi egyszer 500 mg ivozidenib (2 db 250 mg-os tabletta) szájon át szedve.

A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség nem progrediál vagy amíg a beteg már nem tolerálja a kezelést.

Kihagyott vagy késve bevett dózisok

Amennyiben a beteg kihagyott vagy nem a szokásos időben vett be egy dózist, akkor a tablettákat minél hamarabb, az elmulasztott bevételi időponthoz képest 12 órán belül be kell venni. Tizenkét órán belül nem szabad két adagot bevenni. A tablettákat másnap a szokásos időben kell bevenni.

Ha a beteg egy adag bevételét követően hány, nem szabad pótlólag újabb tablettákat bevenni. A tablettákat másnap a szokásos időben kell bevenni.

Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt és a beteg monitorozása

A kezelés megkezdése előtt elektrokardiográfia (EKG) vizsgálatot kell végezni. A szívfrekvenciával korrigált QT- (QTc) értéknek 450 ms alatt kell lennie a kezelés megkezdése előtt. Rendellenes QT esetén a kezelőorvosnak gondosan újra kell értékelnie az ivozidenib alkalmazásának előnyeit és kockázatait. Abban az esetben, ha a QTc-intervallum megnyúlása 480 ms és 500 ms között van, az ivozidenib-kezelést csak kivételes esetben szabad megkezdeni a beteg szoros monitorozása mellett.

EKG-t kell végezni a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 3 hetében legalább hetente, majd ezt követően havonta, ha a QTc-intervallum ≤ 480 ms marad. A QTc-intervallum eltéréseit azonnal kezelni kell (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Erre utaló tünetegyüttes esetén, amennyiben klinikailag indokolt, EKG-t kell végezni.

Az ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek, illetve a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell a Tibsovo-kezelés alatt. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a beteget óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-szakasz megnyúlására. Az együttes alkalmazás előtt EKG-t kell végezni, utána legalább 3 hétig hetente, majd ezt követően klinikailag indokolt esetben (lásd alább, valamint a 4.4, 4.5 és 4.8 pontokat).

A teljes vérképet és a vérkémiai értékeket értékelni kell a Tibsovo-kezelés megkezdése előtt, a kezelés első hónapjában legalább hetente egyszer, a második hónapban kéthetente egyszer, és a kezelés teljes időtartama alatt minden orvosi ellenőrzésnél, amennyiben klinikailag indokolt.

Az adagolás módosítása közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása esetén

Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók alkalmazása elkerülhetetlen, akkor az ivozidenib ajánlott dózisát napi egyszeri 250 mg-ra kell csökkenteni (1 db 250 mg-os tabletta). Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátló alkalmazását abbahagyják, a CYP3A4-gátló felezési idejének ötszörösét meghaladó időtartam után az ivozidenib dózisát 500 mg-ra kell emelni (lásd fentebb, valamint a 4.4 és 4.5 pontokat).

A mellékhatások kezelésére és a dózis módosítására vonatkozó ajánlások

1. táblázat – A dózis módosítására vonatkozó ajánlások mellékhatások jelentkezése esetén

   Mellékhatás	Javasolt intézkedés
   Differenciálódási szindróma(lásd 4.4 és 4.8 pont)	klinikai állapota javul.
   Leukocytosis (fehérvérsejtszám> 25 × 109/l vagy ha a kiindulási értékhez képest a teljes fehérvérsejtszám abszolút növekedése > 15 × 109/l, lásd 4.4 és 4.8 pont)	rendeződött.
   QTc-intervallum megnyúlása> 480 és 500 ms között van(2. fokozat, lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont)	indokolt.

   • Ha felmerül a differenciálódási szindróma gyanúja, a beteget legalább 3 napig szisztémás kortikoszteroidokkal kell kezelni, melyek dózisát csak a tünetek megszűnését követően lehet fokozatosan csökkenteni. A kezelés idő előtti abbahagyása a tünetek kiújulását eredményezheti.

   • A beteg hemodinamikai monitorozása szükséges a tünetek megszűnéséig, legalább 3 napig.

   • Ha a súlyos jelek/tünetek a szisztémás kortikoszteroid alkalmazásának megkezdését követő 48 óra után is fennállnak, akkor a Tibsovo-kezelést meg kell szakítani.

   • Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 500 mg-os dózisban folytatni kell, ha a jelek/tünetek közepesen súlyosak vagy enyhébbek, és a beteg

   • El kell kezdeni a hidroxikarbamid-kezelést az intézményes szakmai irányelvek szerint, és amennyiben klinikailag indokolt, leukaferezist kell végezni.

   • A hidroxikarbamid dózisát csak a leukocytosis javulását vagy megszűnését követően lehet fokozatosan csökkenteni. A kezelés idő előtti abbahagyása a tünetek kiújulását eredményezheti.

   • Ha a leukocytosis nem javul a hidroxikarbamid-kezelés megkezdését követően, akkor a Tibsovo-kezelést meg kell szakítani.

   • Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 500 mg-os dózisban folytatni kell, ha a leukocytosis

   • A beteg elektrolitszintjeit monitorozni kell és ha klinikailag indokolt, akkor az elektrolitokat pótolni kell.

   • Az egyidejűleg szedett, ismerten QTc-intervallum megnyúlást okozó gyógyszereket át kell tekinteni és az ezekkel történő kezelést módosítani kell (lásd 4.5 pont).

   • A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani, amíg a QTc-intervallum nem csökken 480 ms-ra vagy az alá.

   • Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 500 mg-os dózisban folytatni kell, ha a QTc-intervallum 480 ms-ra vagy az alá csökkent.

   • Miután a QTc-intervallum 480 ms-ra vagy az alá csökkent, a betegnél EKG-t kell végezni 3 hétig legalább hetente, illetve amikor klinikailag

   QTc-intervallum megnyúlása > 500 ms (3. fokozat, lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont)
   QTc-intervallum megnyúlása életveszélyes kamrai arrhythmia jeleivel/tüneteivel(4. fokozat, lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont)
   Egyéb 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatások	(3. fokozatú toxicitás esetén) napi 500 mg vagy (4. fokozatú toxicitás esetén) napi 250 mg dózissal kell folytatni.Tibsovo-kezelést le kell állítani.

   • A beteg elektrolitszintjeit monitorozni és ha klinikailag indokolt, akkor az elektrolitokat pótolni kell.

   • Az egyidejűleg szedett, ismerten QTc-intervallum megnyúlást okozó gyógyszereket át kell tekinteni és az ezekkel történő kezelést módosítani kell (lásd 4.5 pont).

   • A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani és a betegnél 24 óránként EKG-t kell végezni, amíg a QTc-intervallum a kiindulási értékhez képest 30 ms-on belülre vagy 480 ms alá csökken.

   • Ha a QTc-intervallum megnyúlása > 550 ms, az ivozidenib-kezelés már tervezett megszakítása mellett az EKG folyamatos monitorozását fontolóra kell venni, amíg a QTc 500 ms alá csökken.

   • Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 250 mg-os dózisban folytatni kell, ha a QTc-intervallum a kiindulási értékhez képest 30 ms-on belülre vagy 480 ms-ra vagy az alá csökken.

   • Miután a QTc-intervallum a kiindulási értékhez képest 30 ms-on belülre vagy 480 ms-ra, illetve az alá csökkent, az EKG-t 3 hétig legalább hetente, illetve klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell.

   • Ha a QTc-intervallum megnyúlásának más etiológiáját azonosítják, a dózis napi egyszeri 500 mg ivozidenibre emelhető.

   • A kezelést véglegesen le kell állítani.

   • A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani, amíg a toxicitás 1. vagy alacsonyabb fokozatra javul, vagy visszatér a kiindulási fokozatra, majd a kezelést

   • Ha a 3. fokozatú toxicitás (második alkalommal) újra jelentkezik, a Tibsovo dózisát napi 250 mg-ra kell csökkenteni a toxicitás rendeződéséig, majd napi 500 mg dózissal folytatni.

   • Ha a 3. fokozatú toxicitás (harmadik alkalommal) vagy a 4. fokozatú toxicitás újra jelentkezik, a

   1. fokozat: enyhe, 2. fokozat: közepesen súlyos, 3. fokozat: súlyos, 4. fokozat: életveszélyes.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Idős betegeknél (65 éves vagy idősebb) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.8 és 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre adat 85 éves vagy idősebb betegek kezeléséről.

   Vesekárosodás

   Enyhe (eGFR ≥ 60 – < 90 ml/perc/1,73 m²) vagy közepesen súlyos (eGFR ≥ 30 –

   < 60 ml/perc/1,73 m²) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegeknél az ajánlott dózis nem került meghatározásra. A Tibsovo súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B és C osztály) szenvedő betegeknél az ajánlott dózis nem került meghatározásra. A Tibsovo közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A Tibsovo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok.

   Az alkalmazás módja

   A Tibsovo szájon át alkalmazandó.

   A tablettákat napi egyszer, minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni. A beteg nem ehet a tabletta bevétele előtti 2 órában, valamint a tabletta bevételét követő 1 órában (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni.

   A beteget figyelmeztetni kell, hogy a kezelés alatt ne fogyasszon grépfrútot vagy grépfrút levet (lásd 4.5 pont).

   A betegeket figyelmeztetni kell arra is, hogy ne nyeljék le a tablettákat tartalmazó tartályban található nedvességmegkötő szilikagélt (lásd 6.5 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Erős CYP3A4-induktorok vagy dabigatrán hatóanyagú gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Veleszületett hosszú QT-szindróma.

Családi kórtörténetben szereplő hirtelen halál vagy polimorf kamrai arrhythmia.

500 ms feletti QT/QTc-intervallum, a korrekciós módszertől függetlenül (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Differenciálódási szindróma akut myeloid leukaemiás betegeknél

Differenciálódási szindrómát jelentettek az ivozidenib-kezelést követően (lásd 4.8 pont).

Ha nem kezelik, a differenciálódási szindróma életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd alább és a 4.2 pontot).

A differenciálódási szindróma a myeloid sejtek gyors proliferációjával és differenciálódásával jár. A tünetek a következők: nem fertőzés okozta leukocytosis, perifériás ödéma, láz, nehézlégzés, pleuralis folyadékgyülem, hypotensio, hypoxia, tüdőödéma, pneumonitis, pericardialis folyadékgyülem, bőrkiütés, folyadék-túlterhelés, tumorlízis-szindróma és emelkedett kreatininszint.

A betegeket tájékoztatni kell a differenciálódási szindróma jeleiről és tüneteiről, figyelmeztetni kell őket, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezeket tapasztalják és, hogy mindig tartsák maguknál a Betegfigyelmeztető kártyát.

Ha felmerül a differenciálódási szindróma gyanúja, a beteget szisztémás kortikoszteroidokkal kell kezelni és meg kell kezdeni a beteg hemodinamikai monitorozását a tünetek megszűnéséig, de legalább 3 napig.

Ha a betegnél leukocytosis jelentkezik, el kell kezdeni a hidroxikarbamid-kezelést az intézményes szakmai irányelvek szerint, és amennyiben klinikailag indokolt, leukaferezist kell végezni (lásd 4.2 pont).

A kortikoszteroidok és a hidroxikarbamid dózisát csak a tünetek megszűnését követően lehet fokozatosan csökkenteni. A kortikoszteroid- és/vagy hidroxikarbamid-kezelés idő előtti abbahagyása a differenciálódási szindróma tüneteinek kiújulását eredményezheti. A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani, ha a súlyos jelek/tünetek a szisztémás kortikoszteroid alkalmazásának megkezdését követő 48 óra után is fennállnak, majd a kezelést napi egyszeri 500 mg ivozidenibbel kell folytatni, ha a jelek/tünetek közepesen súlyosak vagy enyhébbek és a beteg klinikai állapota javul.

A QTc-intervallum megnyúlása

A QTc-intervallum megnyúlását jelentették az ivozidenib-kezelést követően (lásd 4.8 pont).

EKG-t kell végezni a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 3 hetében legalább hetente, majd ezt követően havonta, ha a QTc-intervallum ≤ 480 ms marad (lásd 4.2 pont). Bármilyen eltérést azonnal kezelni kell (lásd 4.2 pont). Erre utaló tünetegyüttes esetén, amennyiben klinikailag indokolt, EKG-t kell végezni. Súlyos hányás és/vagy hasmenés esetén a szérum elektrolitszintek eltéréseit ki kell vizsgálni, különös tekintettel a hypokalaemiára és a magnéziumszintre.

A betegeket tájékoztatni kell a QT-intervallum-megnyúlás kockázatáról, és annak jeleiről és tüneteiről (palpitáció, szédülés, syncope vagy akár szívleállás) és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy keressék fel kezelőorvosukat, ha ezeket a tüneteket észlelik.

Az ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek, illetve a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell a Tibsovo-kezelés alatt. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a betegeket óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-intervallum megnyúlására. Az együttes alkalmazás előtt EKG-t kell végezni, a kezelés első 3 hetében legalább hetente, majd ezt követően akkor, ha az klinikailag indokolt. Ha nem kerülhető el a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása, az ivozidenib ajánlott dózisát napi egyszeri 250 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Ha a differenciálódási szindróma jeleinek/tüneteinek kezelésére a furoszemid (egy OAT3-szubsztrát) alkalmazása klinikailag indokolt, a betegeket szorosan monitorozni kell, figyelve az elektrolitháztartás egyensúlyának zavarára és a QTc-intervallum megnyúlására.

A pangásos szívelégtelenségben szenvedő vagy elektrolitszint eltéréssel rendelkező betegeket az ivozidenib-kezelés ideje alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, melynek során rendszeres EKG és elektrolitszint-vizsgálatokat kell végezni.

A Tibsovo-kezelést végleg le kell állítani, ha a betegnél életveszélyes arrhythmia jeleivel vagy tüneteivel jelentkező QTc-intervallum-megnyúlás alakul ki.

Az ivozidenibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek vagy az albuminszintje alacsonyabb, mint a normáltartomány alsó határa, vagy túl alacsony a testtömegük.

Súlyos vesekárosodás

Az ivozidenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták súlyos vesekárosodásban

(eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²) szenvedő betegeknél. A Tibsovo súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az ivozidenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C osztály) szenvedő betegeknél. A Tibsovo közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható, és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A Tibsovo óvatosan alkalmazható enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

CYP3A4-szubsztrátok

Az ivozidenib indukálja a CYP3A4 izoenzimet, így csökkentheti a CYP3A4-szubsztrátok szisztémás expozícióját. Amennyiben itrakonazol vagy ketokonazol alkalmazását nem lehet elkerülni, a betegnél figyelni kell, hogy nem csökken-e az antifungális kezelés hatásossága (lásd 4.5 pont).

Fogamzóképes nőbetegek / fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőbetegeknél terhességi tesztet kell végezni a Tibsovo-kezelés megkezdése előtt és a betegnek el kell kerülnie a teherbeesést a kezelés ideje alatt (lásd 4.6 pont).

Fogamzóképes nőbetegeknek, valamint azoknak a férfibetegeknek, akiknek a nő partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 1 hónapig.

Az ivozidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók szisztémás koncentrációját, ezért egyidejűleg valamilyen barrier-elvű fogamzásgátló módszer alkalmazása is javasolt (lásd 4.5 és 4.6 pont).

Laktóz-intolerancia

A Tibsovo laktóz tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Egyéb gyógyszerek hatása az ivozidenibre

Erős CYP3A4-induktorok

Az ivozidenib egy CYP3A4-szubsztrát. Mivel az erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti az ivozidenib plazmakoncentrációját, ezért alkalmazásuk a Tibsovo-kezelés ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az ivozidenib farmakokinetikájának értékelésére erős CYP3A4-induktorok jelenlétében.

Közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók

Egészséges alanyoknál egyszeri 250 mg ivozidenib és 200 mg itrakonazol 18 napon keresztül történő napi egyszeri adagolása 169%-kal (90%-os CI: 145; 195) növelte az ivozidenib AUC értékét, míg a Cmax nem változott. Közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növeli az ivozidenib plazmakoncentrációját. Ez növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát, és a Tibsovo-kezelés során lehetőség szerint fontolóra kell venni olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását, melyek nem közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a beteget óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-szakasz megnyúlására. Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók alkalmazása nem kerülhető el, az ivozidenib ajánlott dózisát napi egyszeri 250 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

• A közepesen erős CYP3A4-gátlók közé tartoznak: az aprepitant, a ciklosporin, a diltiazem, az eritromicin, a flukonazol, a grépfrút és grépfrútlé, az izavukonazol, a verapamil és az atazanavir.

• Az erős CYP3A4-gátlók közé tartoznak: a klaritromicin, az itrakonazol, a ketokonazol, a pozakonazol, a ritonavir és a vorikonazol.

Ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek

Ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek (pl. antiarrhythmiás gyógyszerek, fluorokinolonok, 5-HT3-receptorantagonisták, triazol típusú antifungális szerek) egyidejű alkalmazása növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát és ha lehetséges, alkalmazásuk a Tibsovo-kezelés ideje alatt kerülendő. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a beteget óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-szakasz megnyúlására (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Az ivozidenib hatása egyéb gyógyszerekre

Kölcsönhatás transzporterekkel

Az ivozidenib gátolja a P-glikoproteint, ugyanakkor potenciálisan indukálhatja is a P-glikoproteint. Ennélfogva az ivozidenib megváltoztathatja az elsősorban P-glikoprotein által szállított hatóanyagok (pl. dabigatrán) szisztémás expozícióját. A dabigatrán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd

4.3 pont).

Az ivozidenib gátolja az OAT3, az organikus anion-transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) és az organikus anion-transzporter polipeptid 1B3 (OATP1B3) transzportereket. Ennélfogva növelheti az OAT3- és OATP1B1/1B3-szubsztrátok szisztémás expozícióját. OAT3-szubsztrátok (pl. benzilpenicillin, furoszemid) vagy érzékeny OATP1B1/1B-szubsztrátok (pl. atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin) egyidejű alkalmazása lehetőség szerint kerülendő a Tibsovo-kezelés ideje alatt (lásd 5.2 pont). A betegeket óvatosan kell kezelni, ha nem lehetséges megfelelő alternatív gyógyszerek alkalmazása.

Ha a differenciálódási szindróma jeleinek/tüneteinek kezelésére a furoszemid alkalmazása klinikailag indokolt, a betegeket szorosan monitorozni kell, figyelve az elektrolitháztartás egyensúlyának zavarára és a QTc-intervallum megnyúlására.

Enzimindukció

Citokróm P450 (CYP) izoenzimek

Az ivozidenib indukálja a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 izoenzimeket és indukálhatja a CYP2C19 izoenzimet is. Ennélfogva az ivozidenib csökkentheti ezen izoenzimek szubsztrátjainak szisztémás expozícióját. A Tibsovo-kezelés során mérlegelni kell olyan megfelelő alternatív gyógyszerek alkalmazását, amelyek nem szűk terápiás indexű CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- vagy CYP2C9-szubsztrátok, vagy CYP2C19-szubsztrátok. Amennyiben ilyen gyógyszerek alkalmazását

nem lehet elkerülni, a betegnél figyelni kell, hogy nem csökken-e a szubsztrát hatásossága (lásd 5.2 pont).

• A szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok közé tartoznak: az alfentanil, a ciklosporin, az everolimusz, a fentanil, a pimozid, a kinidin, a szirolimusz, a takrolimusz és az atazanavir.

• A szűk terápiás indexű CYP2B6-szubsztrátok közé tartoznak: a ciklofoszfamid, az ifoszfamid és a metadon.

• A szűk terápiás indexű CYP2C8-szubsztrátok közé tartoznak: a paklitaxel, a pioglitazon és a rapiglinid.

• A szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok közé tartoznak: a fenitoin és a warfarin.

• A CYP2C19-szubsztrátok közé tartozik: az omeprazol.

Az itrakonazol és a ketokonazol nem alkalmazható a Tibsovo-val egyidejűleg az antifungális kezelés hatásosságának várható csökkenése miatt.

Az ivozidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók szisztémás koncentrációját, ezért egyidejűleg valamilyen barrier-elvű fogamzásgátló módszer alkalmazása is javasolt az utolsó dózis bevételét követő legalább 1 hónapig (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferázok (UGT-k)

Az ivozidenib potenciálisan képes indukálni az UGT-ket, ezáltal csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak (pl. lamotrigin, raltegravir) a szisztémás expozícióját. A Tibsovo-kezelés ideje alatt olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását kell fontolóra venni, melyek nem UGT-szubsztrátok.

Amennyiben ilyen gyógyszerek alkalmazását nem lehet elkerülni, a betegnél figyelni kell, hogy nem csökken-e az UGT-szubsztrát hatásossága (lásd 5.2 pont).

Fogamzóképes nőbetegek / fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőbetegeknél terhességi tesztet kell végezni a Tibsovo-kezelés megkezdése előtt és a betegnek el kell kerülnie a teherbeesést a kezelés ideje alatt (lásd 4.4 pont).

Fogamzóképes nőbetegeknek, valamint azoknak a férfibetegeknek, akiknek a nő partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 1 hónapig.

Az ivozidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók szisztémás koncentrációját, ezért egyidejűleg valamilyen alternatív, pl. barrier-elvű, fogamzásgátló módszer alkalmazása is javasolt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elégséges adat az ivozidenib terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont).

A Tibsovo alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt, valamint olyan fogamzóképes nőbetegeknél, akik nem használnak hatékony fogamzáságátló módszert. A betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha a gyógyszert a terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg (vagy a kezelt férfibeteg nőpartnere) teherbe esik a kezelés alatt vagy az utolsó dózis bevétele utáni egy hónapon belül.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az ivozidenib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Nem végeztek állatkísérleteket annak megállapítására, hogy az ivozidenib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat.

A szoptatást fel kell függeszteni a Tibsovo-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább egy hónapig.

Termékenység

Emberekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat az ivozidenib termékenységre gyakorolt hatásáról. Nem végeztek állatkísérleteket az ivozidenib termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. A reproduktív szerveket érintő nem kívánatos hatásokat figyeltek meg egy 28 napos ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban (lásd 5.3 pont). Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.

Az ivozidenib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetési és gépkezelési képességének vizsgálatakor.

Újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia azacitidinnel kombinációban

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a hányás (40%), a neutropenia (31%), a thrombocytopenia (28%), a

QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (21%) és az álmatlanság (19%) voltak.

A leggyakoribb súlyos mellékhatások a differenciálódási szindróma (8%) és a thrombocytopenia (3%) voltak.

Az ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt betegek esetében a mellékhatások miatt leállított ivozidenib-kezelések gyakorisága 6% volt. A kezelés leállítását okozó mellékhatások a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (1%), az álmatlanság (1%), a neutropenia (1%) és a thrombocytopenia (1%) voltak.

A mellékhatások miatt megszakított ivozidenib-kezelések gyakorisága 35% volt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (24%), a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (7%), a thrombocytopenia (7%), a leukopenia (4%) és a differenciálódási szindróma (3%) voltak.

Az ivozidenib dózisának mellékhatások miatti csökkentésének gyakorisága 19% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (10%), a neutropenia (8%) és a thrombocytopenia (1%) voltak.

Mellékhatások táblázatos összefoglalása

A mellékhatások gyakorisága az AG120-C-009 vizsgálaton alapszik, melyben 72 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteget randomizáltak és kezeltek ivozidenib (napi 500 mg) és azacitidin kombinációjával. A Tibsovo-kezelés időtartamának mediánja 8 hónap (0,1 – 40,0 hónap közötti tartomány). A mellékhatások gyakoriságának meghatározásakor a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságát vették alapul, ahol egy adott mellékhatás esetében

a nemkívánatos események egy részének kiváltó oka az ivozideniben kívül más is lehetett, például maga a betegség, az egyéb gyógyszerek vagy egyéb független okok.

A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.

1. táblázat – Az AG120-C-009 klinikai vizsgálatban résztvevő, ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt, újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél (N=72) jelentett mellékhatások

   Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Differenciálódási szindróma, leukocytosis, thrombocytopenia, neutropenia
   	Gyakori	Leukopenia
   Pszichiátriai kórképek	Nagyon gyakori	Álmatlanság
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Fejfájás, szédülés
   	Gyakori	Perifériás neuropathia
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hányás1
   	Gyakori	Oropharyngealis fájdalom
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Végtagfájdalom, arthralgia, hátfájdalom
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	QT-megnyúlás az elektrokardiogramon

   1 Gyűjtőkifejezés, mely magában foglalja a hányást és az öklendezést

   Korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinoma

   A biztonságossági profil összefoglalása

   A leggyakoribb mellékhatások a fáradtság (43%), a hányinger (42%), a hasi fájdalom (35%), a hasmenés (35%), az étvágycsökkenés (24%), az ascites (23%), a hányás (23%), az anaemia (19%) és a

   bőrkiütés (15%) voltak.

   A leggyakoribb súlyos mellékhatások az ascites (2%), a hyperbilirubinaemia (2%) és a cholestatikus icterus (2%) voltak.

   Az ivozidenibbel kezelt betegek esetében a mellékhatások miatt leállított kezelések gyakorisága 2% volt. A kezelés leállítását okozó mellékhatások az ascites (1%) és a hyperbilirubinaemia (1%) voltak.

   A mellékhatások miatt megszakított ivozidenib-kezelések gyakorisága 16% volt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a hyperbilirubinaemia (3%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (3%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (3%), az ascites (2%) és a fáradtság (2%) voltak.

   Az ivozidenib dózisjának mellékhatások miatti csökkentésének gyakorisága 4% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (3%), a neutropenia (8%) és a perifériás neuropathia (1%) voltak.

   Mellékhatások táblázatos összefoglalása

   A mellékhatások gyakorisága az AG120-C-005 vizsgálaton alapszik, melyben 123 korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő beteget randomizáltak és

   kezeltek napi 500 mg ivozidenibbel. A Tibsovo-kezelés időtartamának mediánja 2,8 hónap volt (0,1-45,1 hónap közötti tartomány; átlag (szórás [SD]) 6,7 (8,2) hónap).

   A mellékhatások gyakoriságának meghatározásakor a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságát vették alapul, ahol egy adott mellékhatás esetében a nemkívánatos események egy részének kiváltó oka az ivozideniben kívül más is lehetett, például maga a betegség, az egyéb gyógyszerek vagy egyéb független okok.

   A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori

   (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.

2. táblázat – Az AG120-C-005 klinikai vizsgálatban résztvevő, ivozidenibbel kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél (N=123) jelentett mellékhatások

   Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Anaemia
   Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Étvágycsökkenés
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Perifériás neuropathia, fejfájás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Ascites, hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	Gyakori	Cholestatikus icterus, hyperbilirubinaemia
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	Nagyon gyakori	Bőrkiütés1
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	Nagyon gyakori	Fáradtság
   	Gyakori	Elesés
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	Nagyon gyakori	Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett bilirubinvérszint
   	Gyakori	QT-intervallum-megnyúlás az elektrokardiogramon, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, csökkent fehérvérsejtszám, csökkentvérlemezkeszám

   1 Gyűjtőkifejezés, mely magában foglalja a bőrkiütést, a maculo-papulosus kiütést, az erythemát, a maculosus kiütést, a generalizált exfoliatív dermatitist, a gyógyszerkiütést és gyógyszer-túlérzékenységet.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Differenciálódási szindróma akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont)

   Az AG120-C-009 vizsgálatban a Tibsovo és azacitidin kombinációjával kezelt 72 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteg közül 14% tapasztalt differenciálódási szindrómát. Egy betegnél sem kellett leállítani a kezelést a differenciálódási szindróma miatt és csak a betegek kisebb hányadánál (3%) volt csak szükség az adagolás megszakítására a jelek/tünetek kezelése érdekében. A 10 beteg, akiknél differenciálódási szindróma jelentkezett, mindegyike felépült a Tibsovo-kezelés után vagy a kezelés megszakítását követően. A differenciálódási szindróma kialakulásáig eltelt idő mediánja 20 nap volt. A kombinációs kezelés alatt a differenciálódási szindróma már a kezelés megkezdése után 3 nappal jelentkezett, de akár 46 nappal később is megjelenhetett.

   A QTc-intervallum megnyúlása (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont)

   Az AG120-C-009 vizsgálatban az ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt 72 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteg közül 21%-nál tapasztaltak QT-intervallum-megnyúlást az elektrokardiogramon; 11% esetében 3. vagy annál magasabb fokozatú volt a mellékhatás. Az EKG-k értékelése alapján az ivozidenibbel és azacitidinnel kombinációban kezelt betegek 15%-ánál, akiknél legalább egy kontrol EKG-vizsgálatot végeztek, a QTc-intervallum > 500 ms volt, míg 24%-uknál pedig a QTc a kiindulási értékhez képest > 60 ms-mal növekedett. A betegek 1%-a hagyta abba az ivozidenib-kezelést az elektrokardiogramon észlelt QT-intervallum-megnyúlás miatt, míg a kezelés megszakítása és a dózis csökkentése a betegek 7%-ánál, illetve 10%-ánál volt szükséges. Az ivozidenibbel kezelt betegeknél a QT-intervallum-megnyúlás megjelenéséig eltelt medián idő 29 nap volt. Előfordult, hogy az elektrokardiogramon a QT- intervallum-megnyúlás már a kezelés megkezdése után 1 nappal jelentkezett, de akár 18 hónappal később is megjelenhetett.

   Az AG120-C-005 vizsgálatban az ivozidenib-monoterápiával kezelt 123 lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő beteg közül 10%-nál tapasztaltak QT-intervallum-megnyúlást az elektrokardiogramon; 2% esetében 3. vagy annál magasabb fokozatú volt a mellékhatás. Az EKG-k értékelése alapján a betegek 2%-ánál a QTc-intervallum > 500 ms volt, míg 5%-uknál pedig a QTc a kiindulási értékhez képest > 60 ms-mal növekedett. A dózis csökkentésére a betegek 3%-ánál volt szükség a jelek/tünetek kezelése érdekében. Az ivozidenib-monoterápiával kezelt betegeknél a QT-intervallum-megnyúlás megjelenéséig eltelt medián idő 28 nap volt.

   Előfordult, hogy az elektrokardiogramon a QT-intervallum-megnyúlás már a kezelés megkezdése után 1 nappal jelentkezett, de akár 23 hónappal később is megjelenhetett.

   Különleges betegcsoportok

   Májkárosodás

   Az ivozidenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C osztály) szenvedő betegeknél. A mellékhatások gyakoribb előfordulására utaló tendenciát figyeltek meg enyhe máskárosodásban (Child–Pugh A osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

Túladagolás esetén a toxicitás valószínűleg az ivozidenibbel kapcsolatos mellékhatások súlyosbodásában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív ellátásban kell részesíteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ivozidenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere.