TICAGRELOR VIVANTA 90 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TICAGRELOR 90 MG
A Ticagrelor Vivanta acetilszalicilsavval (ASA) együtt adva az atherothromboticus események megelőzésére javallott
Adagolás
A Ticagrelor Vivanta filmtablettát szedő betegeknek minden nap alacsony, 75–150mg-os fenntartó dózisban acetilszalicilsavat is szedniük kell, kivéve, ha az kifejezetten ellenjavallt.
Acutcoronariaszindrómák
A Ticagrelor Vivanta-kezelést egyetlen, 180mg-os telítő dózissal kell kezdeni (két 90mg-os tabletta), és naponta kétszer 90mg-mal kell folytatni. A naponta kétszer 90mg Ticagrelor Vivanta-kezelés 12hónapig javasolt az acut coronaria szindrómás betegeknél, kivéve, ha az abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 5.1pont).
3hónap után meg lehet fontolni az acetilszalicilsav abbahagyását az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akik percutan coronaria intervención (PCI) estek át és fokozott a vérzési kockázatuk. Ebben az esetben, az önmagában adott tikagrelorral végzett thrombocytaaggregáció-gátló-kezeléssel 9hónapig kell folytatni a terápiát (lásd 4.4pont).
Anamnézisbenszereplőmyocardialisinfarctus
Naponta kétszer 60mg Ticagrelor Vivanta a javasolt adag az olyan betegek kiterjesztett kezelésére, akiknek az anamnézisében legalább egy éve myocardialis infarctus szerepel, és nagy náluk egy atherothromboticus esemény kockázata (lásd 5.1pont). A kezelést lehetőség szerint a kezdeti, egy éves Ticagrelor Vivanta 90mg vagy egyéb, adenozin-difoszfát- (ADP) receptor-inhibitor-kezelés után, megszakítás nélkül, fenntartó kezelésként lehet elkezdeni az olyan acut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél nagy egy atherothromboticus esemény kockázata. A kezelés szintén elkezdhető legfeljebb 2évvel a MI után, vagy a korábbi ADP-receptor-inhibitor-kezelés leállítását követő egy éven belül. A 3éven túli, kiterjesztett tikagrelor-kezelés hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Ha átállítás szükséges, a Ticagrelor Vivanta első dózisát az egyéb thrombocytagátló gyógyszerek utolsó dózisának alkalmazása után 24órával kell adni.
Kihagyottadag
A kezelés elmulasztását szintén kerülni kell. Annak a betegnek, aki elfelejt bevenni egy adag Ticagrelor Vivanta filmtablettát, csak egyetlen tablettát kell bevennie (a következő adagját), a tervezett időben.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek
Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
A tikagrelort súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Dózismódosítás nem javasolt, de a tikagrelort elővigyázatossággal kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2pont). Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2pont).
Gyermekekésserdülők
A tikagrelor biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A tikagrelornak nincs vonatkozó javallata sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekek kezelésére (lásd 5.1 és 5.2pont).
Azalkalmazásmódja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Ticagrelor Vivanta bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
Azoknál a betegeknél, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további félpohárnyi vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A keverék (CH8 vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is alkalmazható. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus szondát vízzel át kell öblíteni.
További információkért lásd a 6.6pontot.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.8pont).
-
Aktív, patológiás vérzés.
-
Az anamnézisben szereplő intracranialis vérzés (lásd 4.8pont).
-
A tikagrelor egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal, klaritromicinnel, nefazodonnal, ritonavirrel és atazanavirrel), mivel az egyidejű alkalmazás a tikagrelor-expozíció jelentős emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5pont).
Vérzésikockázat
Azoknál betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, a tikagrelor alkalmazását mérlegelni kell az atherothromboticus események prevenciója okozta kedvező hatással szemben (lásd 4.8 és 5.1pont). Ha a klinikailag indokolt, akkor a tikagrelort az alábbi betegcsoportoknál elővigyázatossággal kell alkalmazni:
-
vérzésre hajlamos betegek (pl. friss trauma, friss műtét, véralvadási zavar, aktív vagy a közelmúltban lezajlott gastrointestinalis vérzés) vagy olyan betegek, akiknél fokozottabb a trauma kockázata. A tikagrelor alkalmazása ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek aktív, patológiás vérzésük van, akiknek az anamnézisében intracranialis vérzés szerepel, valamint olyan betegeknél, akik súlyos májkárosodásban szenvednek (lásd 4.3pont).
-
olyan betegek, akik a tikagrelor alkalmazásához képest 24órán belül olyan gyógyszereket kapnak, amelyek növelhetik a vérzés kockázatát (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek [NSAID-ok], orális antikoagulánsok és/vagy fibrinolitikumok).
Két randomizált, kontrollos vizsgálat (TICO és TWILIGHT) az olyan akut coronaria szindrómás betegeknél, akik percutan coronaria intervención (PCI) estek át gyógyszerkibocsátó stent alkalmazásával, és akik a tikagrelorral és acetilszalicilsavval végzett kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelést (dual antiplatelet therapy, DAPT) követően 3hónap után abbahagyták az acetilszalicilsav szedését, és az önmagában adott tikagrelorral végzett thrombocytaaggregáció-gátló-kezeléssel (single antiplatelet therapy, SAPT) folytatták a terápiát 9hónapig, illetve 12hónapig, azt mutatta a kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés folytatásához viszonyítva, hogy csökkent a vérzési kockázat anélkül, hogy jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (major adverse cardiovascular events, MACE) figyeltek volna meg. Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata, az ASA-kezelés 3hónap elteltével történő abbahagyására és a tikagrelor egyszeri thrombocytaaggregáció-gátló-kezelésének 9hónapig történő folytatására vonatkozó döntést klinikai megítélés alapján kell meghozni, figyelembe véve a vérzés kockázatát a thromboticus események kockázatával szemben (lásd 4.2pont).
A thrombocyta-transzfúzió nem változtatta meg a tikagrelor thrombocytagátló hatását egészséges vizsgálati alanyoknál, és valószínűleg nincs klinikai előnye olyan betegeknél, akiknél vérzés áll fenn. Mivel a tikagrelor és a dezmopresszin együttes adása nem csökkentette a standardizált vérzési időt, ezért nem valószínű, hogy a dezmopresszin hatásos a vérzéses események kezelésére (lásd 4.5pont).
Az antifibrinolyticus kezelés (aminokapronsav vagy tranexámsav) és/vagy a rekombináns VIIa-faktor-kezelés fokozhatja a haemostasist. A vérzés okának azonosítása és a vérzés megszüntetése után a tikagrelor adása folytatható.
Műtét
A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden tervezett műtét és bármilyen új gyógyszer szedése előtt tájékoztassák kezelőorvosaikat és fogorvosaikat arról, hogy tikagrelort szednek.
A PLATO-vizsgálatban részt vevő, coronaria-bypass-graft műtéten (CABG) áteső betegeknél a tikagrelor alkalmazása esetén több vérzés fordult elő, mint a klopidogrel alkalmazásakor, ha azokat a műtét előtt 1nappal állították le, de a jelentős vérzések aránya a tikagrelor és a klopidogrel alkalmazása esetén hasonló volt, amikor a kezelést 2vagy több nappal a műtét előtt állították le (lásd 4.8pont). Ha egy beteg elektív műtéten esik át, és a thrombocytagátló hatás nem kívánatos, akkor a tikagrelor adását a műtét előtt 5nappal abba kell hagyni (lásd 5.1pont).
Korábbanischaemiásstroke-onátesettbetegek
A korábban ischaemiás stroke-on átesett, acut coronaria szindrómás betegek legfeljebb 12hónapig kezelhetők tikagrelorral (PLATO-vizsgálat).
A PEGASUS-vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknek az anamnézisében myocardialis infarctus szerepelt és korábban ischaemiás stroke-on estek át. Ezért, adatok hiányában, ezeknél a betegeknél az egy éven túli kezelés nem javasolt.
Májkárosodás
A tikagrelor alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3pont). Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a tikagrelor alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, ezért ezeknél a betegeknél elővigyázatosság javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont).
Betegek,akiknélfennállabradycardiáseseményekkockázata
A Holter EKG-monitorozás azt mutatta, hogy a javarészt tünetmentes ventricularis pauzák gyakorisága a tikagrelor-kezelés során megemelkedett, a klopidogrellel összehasonlítva. Azokat a betegeket, akiknél fokozott volt a bradycardiás események kockázata (például az olyan, pacemaker nélküli betegeket, akiknek sick sinus szindrómájuk, másod- vagy harmadfokú AV-blokkjuk, vagy bradycardiával összefüggő ájulásuk volt), a tikagrelor biztonságosságát és hatásosságát értékelő fő vizsgálatokból kizárták. A korlátozott klinikai tapasztalat miatt ezért ezeknél a betegeknél a tikagrelort körültekintően kell alkalmazni (lásd 5.1pont).
Továbbá elővigyázatosság szükséges, ha a tikagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő. Ugyanakkor, a PLATO-vizsgálatban a tikagrelor és egy vagy több olyan gyógyszer (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkoló, 33%-uknál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazem és verapamil, 4%-uknál digoxin) egyidejű adását követően, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő, nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot (lásd 4.5pont).
A PLATO-vizsgálat Holter alvizsgálata során, az acut coronaria szindróma akut fázisa alatt a tikagrelor alkalmazása mellett több betegnek volt 3másodperces vagy annál hosszabb ventricularis pauzája, mint a klopidogrel alkalmazásakor. A Holterrel kimutatott ventricularis pauzák a tikagrelor alkalmazásakor tapasztalt növekedése az acut coronaria szindróma akut fázisa alatt magasabb volt a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mint a teljes vizsgálati populációban, de nem volt magasabb 1hónapos tikagrelor-kezelés után vagy a klopidogrelhez képest. Ennek az eltérésnek, ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (beleértve a syncopét vagy a pacemaker-behelyezést) (lásd 5.1pont).
Tikagrelort szedő betegeknél bradyarrhythmiás események és AV-blokk előfordulását jelentették a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8pont), főként az acut coronaria szindrómás betegeknél, amikor a szív ischaemiája és az egyidejűleg szedett, szívfrekvenciát csökkentő vagy a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerek potenciálisan zavaró tényezők lehetnek. A kezelés módosítása előtt értékelni kell a betegek klinikai állapotát és az egyidejűleg szedett gyógyszereket, mint lehetséges kiváltó tényezőket.
Dyspnoe
Tikagrelorral kezelt betegeknél dyspnoéról számoltak be. A dyspnoe intenzitása rendszerint enyhe vagy közepes mértékű, és gyakran anélkül megszűnik, hogy a kezelés abbahagyására lenne szükség. Az asthmás/krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél a tikagrelor alkalmazáskor magasabb lehet a dyspnoe kialakulásának abszolút kockázata. A tikagrelort elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében asthma és/vagy COPD szerepel. A mechanizmus nem tisztázott. Ha egy beteg újonnan kialakult, tartós vagy súlyosbodó dyspnoéról számol be, akkor azt alaposan ki kell vizsgálni, és ha a beteg nem tolerálja, akkor a tikagrelor-kezelést le kell állítani. A további részleteket lásd a 4.8pontban.
Centrálisalvásiapnoe
Tikagrelort szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően centrális alvási apnoét jelentettek, beleértve a Cheyne–Stokes légzést is. Ha a centrális alvási apnoe gyanúja felmerül, további klinikai értékelést kell mérlegelni.
Kreatininszint-emelkedés
A kreatininszint a tikagrelor-kezelés ideje alatt emelkedhet. A mechanizmus még nem tisztázott. A vesefunkciót a rutin orvosi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell. Acut coronaria szindrómás betegeknél a vesefunkció ellenőrzése egy hónappal a tikagrelor-kezelés elkezdése után is javasolt, és különös figyelmet kell fordítani a ≥75éves betegekre, a közepes fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekre, valamint azokra, akik egyidejűleg angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) kezelést kapnak.
Húgysavszint-emelkedés
A tikagrelor-kezelés alatt hyperuricaemia fordulhat elő (lásd 4.8pont). Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hyperuricaemia vagy köszvényes arthritis szerepel. A tikagrelor alkalmazása húgysav-nephropathiában szenvedő betegeknél elővigyázatosságból nem javasolt.
Thromboticusthrombocytopeniáspurpura(TTP)
Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) nagyon ritka előfordulásáról számoltak be tikagrelor alkalmazása során. Thrombocytopenia és microangiopathiás haemolyticus anaemia jellemzi, mely akár neurológiai tünetekkel, veseműködési zavarral vagy lázzal járhat együtt. A TTP egy potenciálisan fatális állapot, mely azonnali kezelést tesz szükségessé, beleértve a plazmaferezist is.
Aheparinindukáltathrombocytopenia(HIT –heparininducedthrombocytopenia)kimutatásasoránathrombocytafunkciós tesztekre gyakorolt zavaró hatás
A HIT kimutatásához a heparin-indukálta thrombocytaaktivációs (HIPA – heparin induced platelet activation) tesztet alkalmazzák, amely során heparin jelenlétében az egészséges donorok thrombocytái aktiválódnak a beteg szérumában lévő thrombocytaellenes faktor 4/heparin antitestek hatására. A HIT kimutatásakor a thrombocytafunkciós tesztek (beleértve, de nem kizárólag a HIPA teszt) hamis negatív eredményeiről számoltak be olyan betegeknél, akik tikagrelort kaptak. Ez összefügg a betegek szérumában/plazmájában jelen lévő tikagrelor általi P2Y12-receptor-gátlással az egészséges donorok thrombocytáin. A HIT kimutatásához használt thrombocytafunkciós tesztek értelmezéséhez szükség van az egyidejű tikagrelor-kezelés ismeretére.
A tikagrelor-kezelés folytatásának előny-kockázat arányának értékelésére van szükség olyan betegeknél, akiknél HIT alakult ki, figyelembe véve a prothrombotikus állapotukat, valamint az egyidejű antikoaguláns és tikagrelor-kezelés okozta vérzés megnövekedett kockázatát.
Egyéb
A PLATO-vizsgálatban az acetilszalicilsav fenntartó dózisa és a tikagrelor klopidogrelhez viszonyított relatív hatásossága között megfigyelt összefüggés alapján a tikagrelor és az acetilszalicilsav nagy fenntartó dózisának (>300mg) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1pont).
Akezelésidőelőttiabbahagyása
Bármilyen thrombocytagátló-kezelés, köztük a tikagrelor alkalmazásának idő előtti leállítása az alapbetegség következtében a cardiovascularis eredetű halálozás, a myocardialis infarctus vagy a stroke fokozott kockázatát eredményezheti. Ezért a kezelés idő előtti leállítását kerülni kell.
A tikagrelor elsősorban CYP3A4-szubsztrát, és a CYP3A4 enyhe inhibitora. A tikagrelor P‑glikoprotein- (P-gp) szubsztrát és gyenge P-gp-inhibitor is, és növelheti a P-gp-szubsztrátok expozícióját.
Gyógyszerekésmáskészítményektikagrelorragyakorolthatása
CYP3A4-inhibitorok
-
Erős CYP3A4-inhibitorok – A ketokonazol és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor Cmax-értékét 2,4-szeresére,AUC-értékétpedig7,3-szeresérenövelte.AzaktívmetabolitCmax‑értéke 89%-kal, AUC-értéke pedig 56%-kal csökkent. A CYP3A4 más, erős inhibitorainak (klaritromicin, nefazadon, ritonavir és atazanavir) várhatóan hasonló a hatása, ezért az erős CYP3A4-inhibitorok tikagrelorral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).
-
Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok – A diltiazem és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor Cmax-értékét69%-kal,AUC-értékétpediga2,7-szeresérenövelte.Azaktív metabolit Cmax-értéke 38%-kal csökkent, AUC-értéke változatlan maradt. A tikagrelornak nem volt hatása a diltiazem plazmaszintjére. A CYP3A4 más, közepesen erős inhibitorainak (pl. amprenavir, aprepitant, eritromicin és flukonazol) várhatóan hasonló a hatása, és azok is adhatók együtt a tikagrelorral.0
-
A tikagrelor expozíciójának 2-szeres növekedését figyelték meg napi nagy mennyiségű grépfrútlé fogyasztását követően (3 × 200ml). Az expozíció ilyen mértékű növekedésének a legtöbb betegnél várhatóan nincs klinikai jelentősége.
CYP3A-induktorok
ArifampicinésatikagreloregyüttesalkalmazásaatikagrelorCmax-értékét73%-kal,AUC-értékétpedig 86%-kal csökkentette. Az aktív metabolit Cmax-értéke változatlan maradt, AUC-értéke pedig 46%-kal csökkent. Más CYP3A-induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) is várhatóan hasonlóan csökkentik a tikagrelor expozícióját. A tikagrelor és potens CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkentheti a tikagrelor expozícióját és hatásosságát, ezért együttes alkalmazásuk a tikagrelorral nem javasolt.
Ciklosporin(P-gp-ésCYP3A-inhibitor)
A ciklosporin (600mg) és a tikagrelor együttes alkalmazása a tikagrelor Cmax-értékét 2,3-szeresére, AUC-értékét pedig 2,8-szeresére növelte. Az aktív metabolit AUC-értéke 32%-kal növekedett, Cmax‑értéke pedig 15%-kal csökkent ciklosporin jelenlétében.
A tikagrelor és a tikagrelor-expozíciót esetleg szintén növelő más hatóanyagok, amelyek potens P‑gp‑inhibitorok és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok is (pl. verapamil, kinidin), együttes alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, akkor az együttadást körültekintően kell végezni.
Egyéb
Klinikai farmakológiai interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a tikagrelor heparinnal, enoxaparinnal és acetilszalicilsavval vagy dezmopresszinnel történő együttes adása a tikagrelor önmagában történő adásához képest nem volt semmilyen hatással a tikagrelor vagy az aktív metabolit farmakokinetikájára, sem az ADP-indukálta thrombocytaaggregációra. Ha az klinikailag indokolt, akkor a haemostasist megváltoztató gyógyszereket elővigyázatossággal kell a tikagrelorral kombinációban adni.
Az orális P2Y12-inhibitorok, köztük a tikagrelor és aktív metabolitja, expozíciójának elhúzódását és csökkenését figyelték meg olyan acut coronaria szindrómás betegeknél, akiket morfinnal kezeltek (a tikagrelor expozíció 35%-os csökkenése). Ez a kölcsönhatás a csökkent gastrointestinalis motilitással lehet kapcsolatos és egyéb opioidokra is vonatkozik. A klinikai jelentősége nem ismert, de az adatok a tikagrelor hatásosságának lehetséges csökkenését mutatják azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg tikagrelorral és morfinnal kezeltek. Azoknál az acut coronaria szindrómás betegeknél, akiknél a morfin adását nem lehet mellőzni és a gyors P2Y12-gátlás döntő fontosságú, parenterális P2Y12‑inhibitor alkalmazását lehet mérlegelni.
Atikagrelormásgyógyszerekregyakorolthatása
CYP3A4általmetabolizáltgyógyszerek
-
Szimvasztatin– A tikagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax‑értékét 81%-kal,AUC-értékétpedig56%-kalnövelte,aszimvasztatinsavCmax-értékét 64%-kal, AUC-értékét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A tikagrelor és a napi 40mg-ot meghaladó szimvasztatin-dózisok együttes alkalmazása szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a tikagrelor plazmaszintjére. A tikagrelornak hasonló hatása lehet a lovasztatinra. A tikagrelor és a 40mg-nál nagyobb szimvasztatin- vagy lovasztatin-dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt.
-
Atorvasztatin–Azatorvasztatinésatikagrelor együttesalkalmazásaazatorvasztatinsavCmax-értékét 23%-kal, AUC-értékét pedig 36%-kal növelte. Az AUC és a Cmax hasonló emelkedését észlelték minden atorvasztatinsav-metabolit esetén. Ezeket az emelkedéseket nem tartják klinikailag jelentősnek.
-
Más, a CYP3A4 által metabolizált sztatinokra gyakorolt hasonló hatás nem zárható ki. A PLATO-vizsgálatban tikagrelort kapó betegek különböző sztatinokat szedtek, és az ezeket a gyógyszereket szedő PLATO-kohorsz 93%-ánál nem észleltek a sztatin biztonságosságával összefüggő problémát.
A tikagrelor egy enyhe CYP3A4-inhibitor. A tikagrelor és a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (azaz a ciszaprid vagy az ergot alkaloidok) együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a tikagrelor növelheti ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját.
P-gp-szubsztrátok(beleértveadigoxintésciklosporintis)
A tikagrelor és a digoxin egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-értékét 75%-kal, AUC-értékét pedig 28%-kal növelte. A tikagrelorral történő együttes alkalmazásakor az átlagos mélyponti digoxin-szint mintegy 30%-kal nőtt, úgy, hogy néhány egyénnél a maximális emelkedés 2-szeres volt. A digoxin jelenléte nem befolyásolta a tikagrelor és aktív metabolitjának Cmax- és AUC-értékét. Ezért a szűk terápiás indexű, P-gp-függő gyógyszerek, mint például a digoxin és a tikagrelor együttes adásakor megfelelő klinikai és/vagy laboratóriumi monitorozás javasolt.
A tikagrelornak nem volt hatása a ciklosporin vérszintjére. A tikagrelor egyéb P-gp-szubsztrátokra gyakorolt hatását nem vizsgálták.
CYP2C9általmetabolizáltgyógyszerek
A tikagrelor és a tolbutamid együttes alkalmazása egyik gyógyszer plazmaszintjének változását sem idézte elő, ami arra utal, hogy a tikagrelor nem CYP2C9-inhibitor, és nem valószínű, hogy megváltoztatná olyan gyógyszerek CYP2C9 mediálta metabolizmusát, mint például a warfarin és a tolbutamid.
Rozuvasztatin
A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén át történő kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben a tikagrelor és a rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett kreatin-foszfokináz- (CPK-) szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.
Orálisfogamzásgátlók
A tikagrelor, valamint a levonorgesztrel és etinil-ösztradiol együttes alkalmazása megközelítőleg 20%‑kal növelte az etinil-ösztradiol-expozíciót, de nem változtatta meg a levonorgesztrel farmakokinetikáját. Nem várható az orális fogamzásgátlók hatásosságára gyakorolt, klinikailag jelentős hatás, ha a levonorgesztrelt és etinil-ösztradiolt egyidejűleg tikagrelorral adják.
Gyógyszerek,amelyekrőlismert,hogybradycardiátidéznekelő
A többnyire tünetmentes ventricularis pauzákra és bradycardiára vonatkozó megfigyelések miatt elővigyázatosság szükséges, ha a tikagrelort olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy bradycardiát idéznek elő (lásd 4.4pont). Ugyanakkor, a PLATO-vizsgálatban a tikagrelor és egy vagy több, ismerten bradycardiát előidéző gyógyszer (pl. a betegek 96%-ánál béta-blokkoló, 33%-ukál kalciumcsatorna-blokkoló diltiazem és verapamil, és 4%-ukál digoxin) egyidejű adását követően nem észleltek klinikailag jelentős mellékhatásokra utaló bizonyítékot.
Egyébegyidejűkezelés
A klinikai vizsgálatokban a kísérőbetegségek kezelésére a tikagrelort gyakran adták együtt hosszú ideig acetilszalicilsavval, protonpumpa-inhibitorokkal, sztatinokkal, béta-blokkolókkal, angiotenzin-konvertáló-enzim- (ACE) inhibitorokkal és angiotenzin-receptor-blokkolókkal, valamint rövid ideig heparinnal, kis molekulatömegű heparinnal, intravénás GpIIb/IIIa-inhibitorokkal (lásd 5.1pont). Ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős, kedvezőtlen kölcsönhatásokra utaló bizonyítékot.
A tikagrelor és a heparin, az enoxaparin vagy a dezmopresszin együttes alkalmazásának nem volt hatása az aktivált parciális thromboplastinidő (aPTT), az aktivált alvadási idő (ACT) és a Xa-faktor mérési eredményeire. Ugyanakkor, a lehetséges farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a tikagrelor és a haemostasist közismerten megváltoztató gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.
Az SSRI-k (pl. paroxetin, szertralin és citaloprám) alkalmazásakor előforduló cutan vérzéses rendellenességekről szóló beszámolók miatt, az SSRI-k tikagrelorral történő együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez növelheti a vérzés kockázatát.
Fogamzóképesnők
A fogamzóképes nőknek a tikagrelor-kezelés ideje alatt, a terhesség elkerülése érdekében megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Terhesség
A tikagrelor terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A tikagrelor alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a tikagrelor és a tikagrelor metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A tikagrelor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/ halasztják el, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A tikagrelor nincs hatással a hím vagy a nőstény állatok termékenységére (lásd 5.3pont).
A Ticagrelor Vivanta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tikagrelor-kezelés során szédülésről és zavartságról számoltak be. Ezért az ezeket a tüneteket tapasztaló betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
Abiztonságosságiprofilösszefoglalása
A tikagrelor biztonságossági profilját két nagyméretű, III-as fázisú végponti vizsgálatban értékelték (PLATO és PEGASUS), amelyekben több mint 39000beteg vett részt (lásd 5.1pont).
A PLATO vizsgálatban a tikagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a klopidogrel esetén (7,4% vs. 5,4%). A PEGASUS vizsgálatban a tikagrelort kapó betegeknél magasabb volt a vizsgálatban való részvétel nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a csak acetilszalicilsav-kezelést kapó betegeknél (16,1% az ASA mellé adott 60mg tikagrelor, illetve 8,5% az ASA-monoterápia esetén). A tikagrelorral kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatásokok a vérzés és a dyspnoe voltak (lásd 4.4pont).
Amellékhatásoktáblázatosfelsorolása
A tikagrelorral végzett vizsgálatok után, és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján az alábbi mellékhatásokat azonosították (1.táblázat).
A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva. A gyakorisági kategóriákat az alábbi megegyezés szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1.táblázat – Gyakoriság és szervrendszeri katagóriák alapján csoportosított mellékhatások
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Jó-,rosszindulatú ésnemmeghatározottdaganatok (beleértveacisztákat és polipokatis) | tumorvérzéseka | |||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | vérképzőszervi betegségek okozta vérzésekb | thromboticus thrombocytopeniás purpurac | ||
| Immunrendszeribetegségek és tünetek | túlérzékenység, beleértve az angiooedemát isc | |||
| Anyagcsere-éstáplálkozásibetegségek és tünetek | hyperuricaemiad | köszvény/ köszvényes arthritis | ||
| Pszichiátriai kórképek | zavartság | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | szédülés, ájulás, fejfájás | intracranialis vérzésm | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | szemvérzése | |||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | vertigo | fülvérzés | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | bradyarrhythmia, AV-blokkc | |||
| Érbetegségek és tünetek | hypotonia | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | dyspnoe | légzőrendszeri vérzésekf | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | gastrointestinalis vérzésg, hasmenés, hányinger, dyspepsia, székrekedés | retroperitonealis vérzés | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | subcutan vagy dermalis vérzésh, bőrkiütés, pruritus | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | izomvérzéseki | |||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | húgyúti vérzésj | |||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | reproduktív rendszeri vérzésekk | |||
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | emelkedett kreatininszint a vérbend | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | beavatkozás utáni vérzés, traumás vérzésekl |
a pl. húgyhólyagrákból, gyomorrákból, vastagbélrákból eredő vérzés
b pl. véraláfutásra, spontán kialakuló haematomára, haemorrhagiás diathesisre való fokozott hajlam
c A forgalomba hozatalt követően azonosították
d A gyakoriságok laboratóriumi megfigyelésekből származnak (a kezelés elkezdésekor a referencia tartományon belüli vagy annál alacsonyabb húgysavszint emelkedése a normálérték felső határa fölé. A kreatininszintnek a vizsgálat megkezdésekor mérthez viszonyított, több mint 50%-os emelkedése), és nem nyers nemkívánatos esemény jelentési gyakoriság.
e pl. conjunctivalis, retinalis, intraocularis vérzés
f pl. epistaxis, haemoptoe
g pl. gingiva vérzés, rectalis vérzés, gyomorfekély vérzés
h pl. ecchymosis, bőrvérzés, petechiák
i pl. haemarthros, izomvérzés
j pl. haematuria, haemorrhagiás cystitis
k pl. hüvelyi vérzés, haematospermia, postmenopausalis vérzés
l pl. contusio, traumás haematoma, traumás vérzés
m pl. beavatkozással összefüggő, spontán vagy traumás intracranialis vérzés
Egyes kiválasztottmellékhatásokleírása
Vérzés
VérzésselkapcsolatosmegállapításokaPLATOvizsgálatban
A PLATO vizsgálatban előforduló vérzési arányok összefoglaló eredményét a 2.táblázat mutatja be.
2.táblázat – Az összesített vérzéses események elemzése, Kaplan–Meier-féle becslés a 12.hónapban (PLATO)
| 90mg tikagrelor naponta kétszern = 9235 | klopidogrel n = 9186 | p-érték* | |
| PLATO összes jelentős vérzés | 11,6 | 11,2 | 0,4336 |
| PLATO összes jelentős, halálos/életveszélyes vérzés | 5,8 | 5,8 | 0,6988 |
| Nem CABG, PLATO jelentős vérzés | 4,5 | 3,8 | 0,0264 |
| Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős vérzés | 3,1 | 2,3 | 0,0058 |
| PLATO összes jelentős + kisebb vérzés | 16,1 | 14,6 | 0,0084 |
| Nem beavatkozásból eredő, PLATO jelentős + kisebb vérzés | 5,9 | 4,3 | <0,0001 |
| TIMI definíció szerinti jelentős vérzés | 7,9 | 7,7 | 0,5669 |
| TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés | 11,4 | 10,9 | 0,3272 |
A vérzési kategóriák meghatározásai:
Jelentőshalálos/életveszélyesvérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50g/l-es csökkenésével járó vagy ≥4egység vörösvértest-transzfúziót igénylő; vagy halálos kimenetelű; vagy intracranialis; vagy szívtamponáddal járó intrapericardialis; vagy pressor-kezelést vagy műtétet igénylő hypovolaemiás sokkal vagy súlyos hypotoniával járó vérzés.
Egyébjelentősvérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30–50g/l-es csökkenésével járó vagy 2–3egység vörösvértest-transzfúziót igénylő; vagy a beteg állapotát jelentősen rontó vérzés.
Kisebbvérzés: a vérzés megállításához vagy kezeléséhez orvosi beavatkozás szükséges.
TIMIdefiníciószerintijelentősvérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint >50g/l-es csökkenésével járó vagy intracranialis vérzés.
TIMIdefiníciószerintikisebbvérzés: klinikailag nyilvánvaló, a haemoglobinszint 30–50g/l-es csökkenésével járó vérzés.
*p-érték: a Cox-féle arányos hazárd modellből került számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.
A tikagrelor és a klopidogrel között nem volt különbség a PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzések, a PLATO összes jelentős vérzések, a TIMI definíció szerinti jelentős vérzések vagy a TIMI definíció szerinti kisebb vérzések arányában (2.táblázat). Ugyanakkor több PLATO kombinált jelentős + kisebb vérzés alakult ki a tikagrelor, mint a klopidogrel esetén. A PLATO vizsgálatban részt vevő néhány betegnek halálos kimenetelű vérzése volt: 20 (0,2%) a tikagrelor és 23 (0,3%) a klopidogrel esetén (lásd 4.4pont).
Az életkor, a nem, a testtömeg, a rassz, a földrajzi régió, a kísérőbetegségek, az egyidejű kezelés és az anamnézis, beleértve a korábbi stroke-ot vagy tranziens ischaemiás attak-ot is, egyike sem volt sem az összes, sem a beavatkozással nem összefüggő, PLATO jelentős vérzés prediktív tényezője. Ennélfogva bármely altípusú vérzés kockázatának kitett, konkrét csoportot nem azonosítottak.
CABG-vel összefüggő vérzés:
A PLATO vizsgálatban a coronaria-bypass-graft (CABG) műtéten átesett 1584beteg (a kohorsz 12%‑a) 42%-ának volt PLATO jelentős halálos/életveszélyes vérzése, és nem volt különbség a terápiás csoportok között. Halálos kimenetelű CABG-vérzés mindkét terápiás csoportban 6betegnél alakult ki (lásd 4.4pont).
Nem CABG-vel összefüggő vérzés és nem beavatkozásból eredő vérzés:
Nem volt különbség a tikagrelor és a klopidogrel között a nem CABG-vel összefüggő PLATO definíció szerinti jelentős halálos/életveszélyes vérzésekben, de a PLATO definíció szerinti összes jelentős, a TIMI definíció szerinti jelentős és a TIMI definíció szerinti jelentős + kisebb vérzés gyakoribb volt a tikagrelor alkalmazása mellett. Hasonlóképpen, amikor minden, beavatkozással összefüggő vérzés eltávolításra került, akkor több volt a vérzés a tikagrelor, mint a klopidogrel alkalmazása mellett (2.táblázat). A kezelésnek a beavatkozással nem összefüggő vérzés miatti felfüggesztése gyakoribb volt a tikagrelor (2,9%), mint a klopidogrel alkalmazása esetén (1,2%; p<0,001).
Intracranialis vérzés:
Több intracranialis, beavatkozással nem összefüggő vérzés fordult elő a tikagrelor (n=27 vérzés 26betegnél; 0,3%) mint a klopidogrel (n=14 vérzés; 0,2%) alkalmazásakor, melyek közül 11tikagrelorral és 1klopidogrellel összefüggő vérzés halálos kimenetelű volt. Az összes halálos kimenetelű vérzésben nem volt különbség.
VérzésselkapcsolatoseredményekaPEGASUSvizsgálatban
A PEGASUS vizsgálatban észlelt vérzéses események összesített eredményeit a 3.táblázat mutatja be.
3.táblázat – Az összesített vérzéses események elemzése, Kaplan–Meier-féle becslés a 36.hónapban (PEGASUS)
| Naponta kétszer 60mg tikagrelor + ASAn=6958 | ASA-monoterápia n=6996 | |||||
| Biztonságossági végpontok | KM% | Kockázati arány(95%-os CI) | KM% | p-érték | ||
| TIMI definíció szerinti vérzési kategóriák | ||||||
| TIMI Jelentős | 2,3 | 2,32 (1,68; 3,21) | 1,1 | <0,0001 | ||
| Végzetes kimenetelű | 0,3 | 1,00 (0,44; 2,27) | 0,3 | 1,0000 | ||
| Intracranialis vérzés | 0,6 | 1,33 (0,77; 2,31) | 0,5 | 0,3130 | ||
| Egyéb TIMI jelentős | 1,6 | 3,61 (2,31; 5,65) | 0,5 | <0,0001 | ||
| TIMI jelentős vagy kisebb | 3,4 | 2,54 (1,93; 3,35) | 1,4 | <0,0001 | ||
| TIMI jelentős vagy kisebb vagy orvosi kezelést igénylő | 16,6 | 2,64 (2,35; 2,97) | 7,0 | <0,0001 | ||
| PLATO-definíció szerinti vérzési kategóriák | ||||||
| PLATO Jelentős | 3,5 | 2,57 (1,95; 3,37) | 1,4 | <0,0001 | ||
| Végzetes/életveszélyes | 2,4 | 2,38 (1,73; 3,26) | 1,1 | <0,0001 | ||
| Egyéb PLATO jelentős | 1,1 | 3,37 (1,95; 5,83) | 0,3 | <0,0001 | ||
| PLATO jelentős vagy kisebb | 15,2 | 2,71 (2,40; 3,08) | 6,2 | <0,0001 | ||
Vérzési kategória definíciók:
TIMIjelentős: végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY a vérzés klinikailag nyilvánvaló jelei, amelyek a haemoglobinszint (Hgb) ≥50g/l-es esésével járnak, vagy amikor a Hgb-érték nem áll rendelkezésre, akkor a haematocrit (Hct) 15%-os esése.
Végzeteskimenetelű: Olyan vérzéses esemény, ami 7napon belül közvetlenül halálhoz vezetett.
ICH: Intracranialis vérzés.
EgyébTIMIjelentős: nem végzetes, nem intracranialis, TIMI jelentős vérzés.
TIMIkisebbvérzés: A haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30–50g/l-es csökkenése.
TIMIorvosikezeléstigénylő: Beavatkozást igénylő VAGY hospitalizációhoz vezető VAGY vizsgálatra igénylő.
PLATO jelentős végzetes/életveszélyes: Végzetes kimenetelű vérzés VAGY bármilyen intracranialis vérzés VAGY intrapericardialis vérzés, szívtamponáddal VAGY hypovolaemiás shock-kal vagy súlyos, presszorokat/inotróp szereket vagy műtétet igénylő hypotonia VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, >50g/l-es csökkenése, vagy ≥4egység vörösvértest-transzfúzió.
PLATOegyébjelentős: Jelentős funkcióvesztést okozó VAGY a haemoglobinszint klinikailag nyilvánvaló, 30–50g/l-es csökkenése, VAGY 2–3egység vörösvértest-transzfúzió.
PLATOkisebbvérzés: A vérzés megállítása vagy kezelése orvosi beavatkozást igényel.
A PEGASUS vizsgálatban a naponta kétszer 60mg tikagrelor alkalmazása esetén a TIMI jelentős vérzés aránya magasabb volt, mint az acetilszalicilsav-monoterápia esetén. A végzetes kimenetelű vérzések esetén nem észleltek megnövekedett vérzési kockázatot, és az intracranialis vérzések esetén csak kisfokú emelkedést figyeltek meg az acetilszalicilsav-monoterápiához képest. Volt néhány végzetes kimenetelű vérzéses esemény a vizsgálatban, 11 (0,3%) a 60mg tikagrelor-kezelés és 12(0,3%) az acetilszalicilsav-monoterápia esetén. A TIMI jelentős vérzés 60mg tikagrelor alkalmazása mellett megfigyelt emelkedett kockázata elsősorban az egyéb TIMI jelentős vérzések magasabb gyakoriságának a következménye volt, amit az emésztőrendszeri szervrendszeri kategórián belüli események eredményeztek.
A TIMI jelentős vérzésekéhez hasonló, emelkedett vérzési mintázatot észleltek a TIMI jelentős vagy kisebb, valamint a PLATO jelentős és a PLATO jelentős vagy kisebb vérzési kategóriák esetén is (lásd 3.táblázat). A kezelés vérzés miatti abbahagyása gyakoribb volt a 60mg tikagrelor-kezelés, mint az acetilszalicilsav-monoterápia esetén (6,2% és 1,5%). Ezeknek a vérzéseknek a többsége kevésbé volt súlyos (TIMI orvosi kezelést igénylő besorolást kapott), például epistaxis, véraláfutás és haematoma.
A 60mg tikagrelor vérzési profilja több, előre meghatározott alcsoportban (pl. életkor, nemi hovatartozás, testtömeg, rassz, földrajzi régió, kísérőbetegségek, egyidejű kezelés és anamnézis) konzisztens volt a TIMI jelentős, a TIMI jelentős vagy kisebb és a PLATO jelentős vérzéses események esetén.
Intracranialis vérzés:
Spontán intracranialis vérzésekről hasonló arányokban számoltak be a 60mg tikagrelor-kezelés és az acetilszalicilsav-monoterápia esetén (n=13; 0,2% mindkét terápiás csoportban). A traumás és beavatkozást követő intracranialis vérzések egy kisfokú emelkedést mutattak a 60mg tikagrelor-kezelés mellett (n=15; 0,2%) az acetilszalicilsav-monoterápiához képest (n=10; 0,1%). Hat végzetes kimenetelű intracranialis vérzés fordult elő a 60mg tikagrelor-kezelés, és 5fatális intracranialis vérzés az acetilszalicilsav-monoterápia mellett. Figyelembe véve a vizsgált populáció jelentős kísérőbetegségeit és cardiovascularis rizikótényezőit, az intracranialis vérzés incidenciája mindkét terápiás csoportban alacsony volt.
Dyspnoe
A tikagrelorral kezelt betegek dyspnoéról, fulladásérzésről számoltak be. A PLATO vizsgálatban dyspnoéról mint nemkívánatos eseményről (dyspnoe, nyugalmi dyspnoe, terheléses dyspnoe, paroxysmalis nocturnalis dyspnoe és nocturnalis dyspnoe) összesen a tikagrelorral kezelt betegek 13,8%-ánál, és a klopidogrellel kezelt betegek 7,8%-ánál számoltak be. A PLATO vizsgálatban a vizsgálatot végzők a tikagrelort szedő betegek 2,2%-ánál, a klopidogrelt szedő betegek 0,6%-ánál értékelték úgy, hogy a dyspnoe ok-okozati összefüggésben van a kezeléssel, és csak néhány eset volt súlyos (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (lásd 4.4pont). A legtöbb jelentett dyspnoés tünet intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt, és a legtöbbről mint a kezelés megkezdése után röviddel jelentkező egyetlen epizódról számoltak be.
A klopidogrelhez viszonyítva, a tikagrelorral kezelt asthmás/COPD-s betegeknél magasabb lehet a nem súlyos dyspnoe (3,29% a tikagrelor és 0,53% a klopidogrel esetén) és a súlyos dyspnoe (0,38% a tikagrelor és 0,00% a klopidogrel esetén) kialakulásának a kockázata. Abszolút értelemben, ez a kockázat magasabb volt, mint a teljes PLATO populációban. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében asthma és/vagy COPD szerepel, a tikagrelort körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4pont).
Az esetek 30%-a 7napon belül elmúlt. A PLATO-vizsgálatban olyan betegek is részt vettek, akiknek a vizsgálat megkezdésekor pangásos szívelégtelenségük, COPD-jük vagy asthmájuk volt. Ezek a betegek, valamint az idősek nagyobb valószínűséggel számoltak be dyspnoéról. A tikagrelor esetén a betegek 0,9%-a hagyta abba a vizsgálati gyógyszer szedését dyspnoe miatt, szemben a klopidogrelt szedő betegek 0,1%-ával. A dyspnoe tikagrelor-kezelés mellett jelentkező magasabb előfordulási gyakorisága nem járt új vagy súlyosbodó szív- vagy tüdőbetegséggel (lásd 4.4pont). A tikagrelor nincs hatással a légzésfunkciós vizsgálatokra.
A PEGASUS vizsgálatban dyspnoéról a naponta kétszer 60mg tikagrelort szedő betegek 14,2%-ánál, az acetilszalicilsav-monoterápiát kapó betegek 5,5%-ánál számoltak be. A PLATO vizsgálathoz hasonlóan a legtöbb dyspnoe intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt (lásd 4.4pont). A dyspnoéról beszámoló betegek főként idősebbek voltak, és nagyobb arányban állt fenn náluk dyspnoé, COPD vagy asthma a vizsgálat megkezdésekor.
Laboratóriumiésegyébvizsgálatokeredményei
Húgysavszint-emelkedés: A PLATO vizsgálatban a szérumhúgysavszint a tikagrelort kapó betegek 22%-ánál emelkedett a normálérték felső határa fölé, szemben a klopidogrelt kapó betegek 13%-ával. A PEGASUS vizsgálatban ezek az arányok a következők voltak: 9,1% a 90mg tikagrelor, 8,8% a 60mg tikagrelor és 5,5% a placebo esetén. Az átlagos szérumhúgysavszint a tikagrelort kapóknál mintegy 15%-kal, míg a klopidogrelt kapóknál mintegy 7,5%-kal emelkedett, és a kezelés leállítását követően a tikagrelort kapóknál mintegy 7%-kal csökkent, de a klopidogrelt kapóknál nem észleltek csökkenést. A PEGASUS vizsgálatban az átlagos szérumhúgysavszint reverzibilis emelkedése 6,3% volt 90mg tikagrelor és 5,6% a 60mg tikagrelor esetén, szemben a placebocsoportban észlelt 1,5%-os csökkenéssel. A PLATO vizsgálatban a köszvényes ízületi gyulladás gyakorisága 0,2% volt a tikagrelor, és 0,1% volt a klopidogrel esetén. A PEGASUS vizsgálatban a köszvényre/köszvényes ízületi gyulladásra vonatkozó arányok a következők voltak: 1,6% a 90mg tikagrelor, 1,5% a 60mg tikagrelor és 1,1% a placebo esetén.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A tikagrelor egyszeri, legfeljebb 900mg-os dózisig jól tolerálható. Egy egyszeri, emelkedő dózisokkal végzett vizsgálatban a gastrointestinalis toxicitás volt a dóziskorlátozó tényező. A túladagolással járó, más, klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozhat a dyspnoe és a ventricularis pauza (lásd 4.8pont).
Túladagolás esetén a fenti potenciális mellékhatások jelentkezhetnek, és mérlegeleni kell az EKG-monitorozást.
A tikagrelor hatását visszafordító antidotum jelenleg nem ismert, és a tikagrelor nem dializálható (lásd 5.2pont). A túladagolás kezelésének a helyi standard orvosi gyakorlatot kell követnie. A tikagrelor-túladagolás várható hatása a thrombocytagátlásból eredő, elhúzódó vérzési kockázat. Nem valószínű, hogy a thrombocytatranszfúzió klinikai előnnyel jár azoknál a betegeknél, akiknél vérzés áll fenn (lásd 4.4pont). Vérzés kialakulása esetén egyéb megfelelő szupportív intézkedéseket kell tenni.
Farmakológiai tulajdonságok - TICAGRELOR 90 MG
Farmakoterápiás csoport: Thrombocytaaggregáció-gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC24
Hatásmechanizmus
A Ticagrelor Vivanta tikagrelort tartalmaz, amely a ciklopentil-triazol-pirimidinek (CPTP) kémiai osztályának tagja, és egy orális, közvetlen hatású, szelektív és reverzibilisen kötődő P2Y12-receptor-antagonista, amely megakadályozza az ADP-által mediált P2Y12-dependens thrombocytaaktivációt és ‑aggregációt. A tikagrelor nem akadályozza meg az ADP kötődését, viszont a P2Y12-receptorhoz kötődve megakadályozza az ADP-indukálta szignál-transzdukciót. Mivel a thrombocyták részt vesznek az atheroscleroticus betegség thromboticus szövődményeinek kialakulásában és/vagy kifejlődésében, a thrombocytafunkció gátlása kimutathatóan csökkenti a cardiovascularis események, például a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke, kockázatát.
A tikagrelor az ekvilibratív nukleozid-transzporter-1 (ENT-1) gátlásával a lokális endogén adenozinszintet szintén növeli.
A tikagrelor egészséges vizsgálati alanyoknál és acut coronaria szindrómás betegeknél dokumentáltan növeli a következő, adenozin-indukálta hatásokat: vasodilatatio (a koszorúerekben észlelt véráramlás-növekedések segítségével mérve egészséges önkénteseknél és acut coronaria szindrómás betegeknél; fejfájás), a thrombocytafunkció gátlása (emberi teljes vérben invitro), valamint dyspnoe. A megfigyelt adenozinszint-emelkedések és a klinikai kimenetel közötti kapcsolat (például: morbiditás és mortalitás) azonban nem teljesen tisztázott.
Farmakodinámiáshatások
Ahatáskialakulása
Az acetilszalicilsavat kapó, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a tikagrelor farmakológiai hatása gyorsan kialakul, amit a 180mg-os telítő tikagrelor-dózis után 0,5órával a mintegy 41%-os átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (inhibition of platelet aggregation – IPA), és a dózis beadása után 2–4órával kialakuló, 89%-os maximális IPA-hatás igazolt, ami 2–8órán át fennmaradt. A betegek 90%-ánál a dózis bevétele után 2órával az IPA legnagyobb mértéke >70% volt.
Ahatásmegszűnése
Tervezett coronaria-bypass-graft műtét esetén a tikagrelorral járó vérzés kockázata a klopidogreléhez viszonyítva magasabb, ha azt a beavatkozás előtt kevesebb mint 96órával függesztik fel.
Átállításra vonatkozóinformációk
A 75mg klopidgrélről naponta kétszer 90mg tikagrelorra történő átállás az IPA 26,4%-os abszolút emelkedését, míg a tikagrelorról klopidogrelre történő átállás az IPA 24,5%-os abszolút csökkenését eredményezi. A betegek a thrombocytagátló hatás megszűnése nélkül átállíthatók klopidgrelről tikagrelorra (lásd 4.2pont).
Klinikaihatásosságésbiztonságosság
A tikagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai bizonyíték két III-as fázisú vizsgálatból származik:
-
A PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] vizsgálat a tikagrelor és a klopidogrel összehasonlítása, mindkettőt acetilszalicilsavval és egyéb standard kezelésekkel kombinálva.
-
A PEGASUS TIMI-54- [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk Acute Coronary Syndrome Patients] vizsgálat az acetilszalicilsavval kombinált tikagrelor és az acetilszalicilsav-monoterápia összehasonlítása.
PLATO vizsgálat(acutcoronariaszindrómák)
A PLATO vizsgálatban 18624olyan beteg vett részt, aki instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI] tüneteinek kialakulását követő 24órán belül jelentkezett orvosnál, és elsőként gyógyszeres kezelést kapott, vagy percutan coronaria intervención (PCI) vagy coronaria-bypass-graft műtéten (CABG) esett át.
Klinikaihatásosság
Acetilszalicilsavval naponta történő háttérkezelés mellett a naponta kétszer adott 90mg tikagrelor a cardiovascularis eredetű halálozást, a myocardialis infarctust (MI) vagy a stroke-ot magában foglaló összetett végpont megelőzésében jobbnak bizonyult, mint a napi 75mg klopidogrel, és a különbség a cardiovascularis eredetű halálozásból és a myocardialis infarctusból adódott. A betegek egy 300mg-os klopidogrel (600mg is lehetséges volt, ha PCI-jük volt) vagy 180mg-os tikagrelor telítő dózist kaptak.
Az eredmény korán jelentkezett (a 30.napon az abszolút kockázatcsökkenés [ARR] 0,6%, a relatív kockázatcsökkenés [RRR] pedig 12%), és a terápiás hatás a teljes 12hónapos időszak alatt változatlanul fennmaradt, ami egy év alatt 1,9%-os ARR-t és 16%-os RRR-t eredményezett. Ez arra utal, hogy a betegek 12hónapig tartó naponta kétszer alkalmazott 90mg tikagrelor-kezelése megfelelő (lásd 4.2pont). Ha 54acut coronaria szindrómás beteget klopidogrel helyett tikagrelorral kezelnek, az 1atherothromboticus eseményt fog megelőzni; 91beteg kezelése 1cardiovascularis eredetű halálesetet fog megelőzni (lásd 1.ábra és 4.táblázat).
A tikagrelor klopidogrelénél kedvezőbb terápiás hatása sok alcsoportban konzisztensnek tűnik, beleértve a testtömeget, nemet, az anamnézisben szereplő diabetes mellitust, tranziens ischaemiás attak-ot vagy a nem vérzéses eredetű stroke-ot vagy a revascularisatiót, az egyidejű kezeléseket, beleértve a heparinokat, GpIIb/IIIa-inhibitorokat és a protonpumpa-inhibitorokat (lásd 4.5pont), a jellemző esemény végső diagnózisát (STEMI, NSTEMI vagy instabil angina), valamint a randomizáció időpontjában tervezett terápiás módszert (invazív vagy gyógyszeres).
A földrajzi régióval összefüggésben egy gyengén szignifikáns terápiás interakciót észleltek, melynek következtében az elsődleges végpont kockázati aránya (HR) a teljes vizsgált populáció mintegy 10%-át képviselő Észak-Amerikában a klopidogrel, míg a világ többi részén a tikagrelor esetén volt kedvezőbb (interakciós p-érték=0,045). Előzetes elemzések egy, az acetilszalicilsav-dózissal való lehetséges összefüggésre utalnak, mivel az acetilszalicilsav növekvő dózisai esetén a tikagrelor hatásosságának csökkenését figyelték meg. A tikagrelor mellett adott naponkénti fenntartó acetilszalicilsav-dózisnak 75–150mg-nak kell lennie (lásd 4.2 és 4.4pont).
Az 1.ábra az összetett végpontba tartozó bármelyik esemény első megjelenésének becsült kockázatát mutatja.
1.ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PLATO)
A tikagrelor a klopidogrelhez képest az instabil angina/NSTEMI és STEMI populációban egyaránt csökkentette az elsődleges összetett végpont kialakulásának előfordulását (4.táblázat). Így a naponta kétszer 90mg Ticagrelor Vivanta, kis dózisú acetilszalicilsavval együtt, alkalmazható az acut coronaria szindrómás betegeknél (instabil angina, ST-elevációval nem járó myocardialis infarctus [NSTEMI] vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus [STEMI]), beleértve a gyógyszeresen kezelt betegeket és azokat is, akiket percutan coronaria intervencióval (PCI) vagy coronaria-bypass-grafttal (CABG) kezeltek.
4.táblázat – Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PLATO)
| 90mg tikagrelor naponta kétszer (azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az esemény bekövetke- zett)n=9333 | 75mg klopidogrel naponta egyszer (azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az esemény bekövetke- zett)n=9291 | ARRa(%/év) | RRRa(%) (95%-osCI) | p-érték | |
| Cardiovascularis halálozás, MI (kivéve a néma MI) vagy stroke | 9,3 | 10,9 | 1,9 | 16 (8; 23) | 0,0003 |
| Invazív szándék | 8,5 | 10,0 | 1,7 | 16 (6; 25) | 0,0025 |
| Gyógyszeres kezelés | 11,3 | 13,2 | 2,3 | 15 (0,3; 27) | 0,0444d |
| Cardiovascularis halálozás | 3,8 | 4,8 | 1,1 | 21 (9; 31) | 0,0013 |
| MI (kivéve a néma MI)b | 5,4 | 6,4 | 1,1 | 16 (5; 25) | 0,0045 |
| Stroke | 1,3 | 1,1 | –0,2 | –17 (–52; 9) | 0,2249 |
| Összmortalitás, MI (kivéve a néma MI) vagy stroke | 9,7 | 11,5 | 2,1 | 16 (8; 23) | 0,0001 |
| Cardiovascularis halálozás, összes MI, stroke, SRI, RI, TIA, vagy egyéb ATEc | 13,8 | 15,7 | 2,1 | 12 (5; 19) | 0,0006 |
| Összmortalitás | 4,3 | 5,4 | 1,4 | 22 (11; 31) | 0,0003d |
| Definitív stent-thrombosis | 1,2 | 1,7 | 0,6 | 32 (8; 49) | 0,0123d |
a ARR = abszolút kockázatcsökkenés; RRR = relatív kockázatcsökkenés = (1–kockázati arány)×100%. A negatív RRR a relatív kockázat növekedését jelzi.
b Kivéve a néma myocardialis infarctust.
c SRI = súlyos, visszatérő ischaemia; RI = visszatérő ischaemia; TIA = tranziens ischaemiás attak; ATE = arteriás thromboticus esemény. Az összes MI tartalmazza a néma MI-t is, az esemény bekövetkezésének dátuma a diagnosztizálás dátumára beállítva.
d Nominális szignifikancia-érték; minden más, előre definiált hierarchikus módszerrel vizsgálva formálisan is statisztikailag szignifikáns.
PLATOgenetikaialvizsgálat
A PLATO vizsgálatban részt vevő 10285beteg CYP2C19 és ABCB1 genotipizálása összefüggéseket jelzett a genotípus-csoportok és a PLATOvizsgálat eredményei között. A tikagrelornak a jelentős cardiovascularis események csökkentésében mutatott, klopidogrelhez viszonyított kedvezőbb hatását nem befolyásolta jelentősen a betegek CYP2C19- vagy ABCB1-genotípusa. A PLATO vizsgálat egészéhez hasonlóan, a tikagrelor és a klopidogrel között a CYP2C19- vagy ABCB1-genotípustól függetlenül nem volt különbség a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzésben. A nem CABG‑vel összefüggő, jelentős vérzés gyakoribb volt a tikagrelor, mint a klopidogrel esetén azoknál a betegeknél, akiknél egy vagy több CYP2C19 működő allél hiányzott, de a klopidogrelhez hasonló volt azoknál a betegeknél, akiknél nem hiányzott működő allél.
Kombinálthatásosságiésbiztonságosságikompozit
A kombinált hatásossági és biztonságossági kompozit (cardiovascularis halálozás, MI, stroke vagy a PLATO definíció szerinti összes jelentős vérzés) azt jelzi, hogy az acut coronaria szindrómát követő 12hónapban a tikagrelornak a klopidogrelhez viszonyított kedvezőbb hatásosságát nem szüntetik meg a jelentős vérzéses események (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257).
Klinikaibiztonságosság
Holter alvizsgálat:
A PLATOvizsgálat alatt a ventricularis pauzák és egyéb, arrhythmiás epizódok kialakulásának vizsgálata érdekében a vizsgálatot végzők közel 3000betegből álló alcsoportnál Holter-monitorral végeztek vizsgálatot, és közülük mintegy 2000betegnél az acut coronaria szindróma akut fázisa alatt és utána egy hónappal is elvégezték a vizsgálatot. A vizsgált elsődleges változó a ≥3másodperces ventricularis pauzák megjelenése volt. A tikagrelorral kezelt betegeknél az akut fázisban több volt a ventricularis pauza (6,0%), mint a klopidogrel-kezelés mellett (3,5%), és több volt 1hónappal később is, a tikagrelor esetén 2,2%, a klopidogrel esetén pedig 1,6% (lásd 4.4pont). A ventricularis pauzák gyakoribbá válása az acut coronaria szindróma akut fázisában még kifejezettebb volt azoknál a tikagrelorral kezelt betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus szívelégtelenség szerepelt (9,2% vs. 5,4% azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem volt krónikus szívelégtelenség; a klopidogrellel kezelt betegeknél pedig 4,0% az anamnézisben szereplő vs. 3,6% az anamnézisben nem szereplő krónikus szívelégtelenség). Ez a különbség nem jelentkezett 1hónap múlva: a tikagrelort kapó betegeknél 2,0% vs. 2,1% az anamnézisben szereplő, ill. nem szereplő krónikus szívelégtelenség esetén fennálló arány, a klopidogrelt kapó betegeknél pedig 3,8% vs.1,4%. Ennek a különbségnek azonban ebben a betegpopulációban nem volt kedvezőtlen klinikai következménye (a pacemaker beültetést is beleértve).
PEGASUS vizsgálat(anamnézisbenszereplőmyocardialisinfarctus)
A PEGASUS TIMI-54 vizsgálat egy 21162beteggel végzett, eseményvezérelt, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, nemzetközi multicentrikus vizsgálat volt, azzal a céllal, hogy felmérje az atherothromboticus események kis dózisú acetilszalicilsavval kombinált (75‑150mg), 2dózisban adott tikagrelorral történő prevencióját (naponta kétszer 90mg vagy naponta kétszer 60mg), az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest, olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében MI szerepel, és az atherothrombosis további kockázati tényezőivel is rendelkeznek.
Azok a betegek voltak alkalmasak a részvételre, akik 50évesek vagy idősebbek voltak, akiknek az anamnézisében MI szerepelt (a randomizáció előtt 1–3évvel), és az atherothrombosis alábbi kockázati tényezői közül legalább eggyel rendelkeztek: életkor ≥65év, gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitus, egy második korábbi MI, több érre terjedő koszorúér-betegség vagy krónikus, nem végstádiumú veseműködési zavar.
A betegek nem voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha P2Y12-receptor-antagonista-, dipiridamol-, cilosztazol- vagy antikoaguláns kezelés alkalmazását tervezték náluk a vizsgálati időszak alatt, ha véralvadási zavaruk volt, vagy a kórelőzményükben ischaemiás stroke vagy intracranialis vérzés, központi idegrendszeri daganat vagy intracranialis vascularis rendellenesség szerepelt; ha a megelőző 6hónapban gastrointestinalis vérzésük, vagy az előző 30napon belül nagy műtétjük volt.
Klinikaihatásosság
2.ábra – A cardiovascularis eredetű halálozásból, myocardialis infarctusból és stroke-ból álló elsődleges klinikai összetett végpont analízise (PEGASUS)
5.táblázat – Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok analízise (PEGASUS)
| Naponta kétszer 60mg ticagrelor +ASAn=7045 | ASA-monoterápian=7067 | p-érték | ||||
| Jellemző tulajdonságok | Betegek akiknél esemény zajlott | KM % | HR (95%-os CI) | Betegek akiknél esemény zajlott | KM % | |
| Elsődleges végpont | ||||||
| CV eredetű halálozás/MI/stroke összetett végpont | 487 (6,9%) | 7,8% | 0,84 (0,74; 0,95) | 578 (8,2%) | 9,0% | 0,0043 (s) |
| CV halálozás | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 (0,68; 1,01) | 210 (3,0%) | 3,4% | 0,0676 |
| MI | 285 (4,0%) | 4,5% | 0,84 (0,72; 0,98) | 338 (4,8%) | 5,2% | 0,0314 |
| Stroke | 91 (1,3%) | 1,5% | 0,75 (0,57; 0,98) | 122 (1,7%) | 1,9% | 0,0337 |
| Másodlagos végpont | ||||||
| CV halálozás | 174 (2,5%) | 2,9% | 0,83 (0,68; 1,01) | 210 (3,0%) | 3,4% | – |
| Összmortalitás | 289 (4,1%) | 4,7% | 0,89 (0,76; 1,04) | 326 (4,6%) | 5,2% | – |
A kockázati arányt és a p-értékeket a tikagrelor vs. acetilszalicilsav-monoterápia esetén a Cox-féle arányos hazárd modellből került külön-külön számításra, úgy, hogy a terápiás csoport volt az egyetlen, feltáró jellegű változó.
A KM százalékarány a 36.hónapban került kiszámításra.
Megjegyzés: a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke összetevők esetén az első események száma minden egyes összetevő esetén az első esemény aktuális száma, és nem adódik hozzá az összetett végpontban lévő események számához.
(s) Statisztikai szignifikanciát jelez.
CI = konfidencia intervallum CV = cardiovascularis; HR = relatív hazárd; KM = Kaplan–Meier; MI = myocardialis infarctus; n = betegek száma.
Mind a naponta kétszer 60mg-os, mind a naponta kétszer 90mg-os, acetilszalicilsavval kombinált tikagrelor adagolási rend jobb volt az atherothromboticus események megelőzésében, mint a monoterápiában adott acetilszalicilsav (összetett végpont: cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke), és konzisztens terápiás hatást mutatott a teljes vizsgálati időszak alatt, ami 16%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) és 1,27%-os abszolút kockázatcsökkenést (ARR) eredményezett a 60mg tikagrelor-kezelés, valamint 15%-os RRR-t és 1,19%-os ARR-t eredményezett a 90mg tikagrelor-kezelés esetén.
Noha a 90mg-os és a 60mg-os tikagrelor-dózis hatásossági profilja hasonló volt, bizonyíték van arra, hogy az alacsonyabb dózis tolerabilitása és a vérzéses kockázatra és dyspnoéra vonatkozó biztonságossági profilja jobb. Ezért azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, és magas náluk az atherothromboticus események kialakulásának a kockázata, az atherothromboticus események (cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke) megelőzésére csak az acetilszalicilsavval együtt adott, naponta kétszer 60mg Ticagrelor Vivanta javasolt.
Az önmagában adott acetilszalicilsavhoz képest a naponta kétszer 60mg tikagrelor jelentősen csökkentette a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontot. Az összes összetevő hozzájárult az elsődleges összetett végpont csökkenéséhez (cardiovascularis eredetű halálozás 17% RRR, MI 16% RRR és stroke 25% RRR).
Az összetett végpontra vonatkozó relatív kockázatcsökkenés az 1–360nap között (17% RRR), valamint a 361.napot követően (16% RRR) hasonló volt. A tikagrelor hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 3éven túli, kiterjesztett kezeléssel kapcsolatosan.
Klinikailag stabil betegeknél, MI után 2éven túl, vagy több mint 1évvel a korábbi ADP-receptor-inhibitor-kezelés befejezése után történő, naponta kétszer 60mg tikagrelor-kezelés bevezetésének előnyére nem volt bizonyíték (nem volt csökkenés a cardiovascularis eredetű halálozás, MI és stroke elsődleges összetett végpontban, míg növekedés volt a jelentős vérzés esetében) (lásd még 4.2pont).
Klinikaibiztonságosság
A naponta kétszer adott 60mg tikagrelor-kezelés során a kezelés vérzés és dyspnoe következtében történő abbahagyásának aránya nagyobb volt a ≥75éves betegeknél (42%), mint a fiatalabb betegeknél (23–31%), a placebohoz viszonyítva az arányok 10%-nál nagyobb eltérést (42% vs. 29%) mutattak a ≥75éves betegeknél.
Gyermekekésserdülők
Egy randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, III-as fázisú (HESTIA 3) vizsgálatba 193gyermek- és serdülőkorú (2évestől betöltött 18éves korig), sarlósejtes vérszegénységben szenvedő beteget randomizáltak, akik vagy placebót vagy a testtömegüktől függően, napi kétszer 15‑45mg dózistartományban tikagrelort kaptak. A tikagrelor dinamikus egyensúlyi állapotban a dózis bevétele előtt 35%-os, 2órával a dózis bevétele után pedig 56%-os thrombocytagátlást eredményezett (medián értékek).
A vaso-okkluzív krízis előfordulása tekintetében, a tikagrelornak nem volt terápiás előnye a placebóhoz képest.
Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a tikagrelor-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől acut coronaria szindrómában, és ha az anamnézisben myocardialis infarctus (MI) szerepelt (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A tikagrelor lineáris farmakokinetikát mutat, és a tikagrelor, valamint az aktív metabolit (AR‑C124910XX) expozíciója 1260mg-ig megközelítőleg a dózissal arányosak.
Felszívódás
Atikagrelor felszívódásagyors,amediántmax-érték kb. 1,5óra.Afőkeringőmetabolit,azAR‑C124910XX (szintén aktív) tikagrelorból történő képződése gyors, a medián tmax-érték kb. 2,5óra. Egyetlen 90mg-os tikagrelor dózis egészséges alanyoknak, éhgyomorra történő,perosadását követően a Cmax értéke 529ng/ml, az AUC értéke pedig 3451ng×óra/ml. A metabolit/anyavegyület arány a Cmax mellett 0,28, az AUC esetén pedig 0,42. A tikagrelor és az AR-C124910XX farmakokinetikai tulajdonságai azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében MI szerepel, általánosságban az acut coronaria szindrómás populációéhoz hasonló volt. A PEGASUS vizsgálat populációs farmakokinetikai analízise alapján dinamikus egyensúlyi állapotban a medián Cmax-érték 391ng/ml, az AUC pedig 3801ng×óra/ml volt 60mg tikagrelor alkalmazása esetén. Dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax-érték 627ng/ml, az AUC pedig 6255ng×óra/ml volt 90mg tikagrelor alkalmazása esetén.
A tikagrelor átlagos abszolút biohasznosulását 36%-osnak becsülték. Magas zsírtartalmú étel fogyasztása a tikagrelor AUC-értékének 21%-os növekedését, és az aktív metabolit Cmax-értékének 22%-os csökkenését idézte elő, de nem befolyásolta a tikagrelor Cmax-értékét vagy az aktív metabolit AUC-értékét. Ezeknek a kis változásoknak a klinikai jelentőségét minimálisnak tekintik, ezért a tikagrelor étkezés közben vagy attól függetlenül is adható. A tikagrelor és az aktív metabolit is P‑gp‑szubsztrát.
Az összetört, vízzel elkevert tabletta formájában szájon át beadott, vagy nazogasztrikus szondán keresztül a gyomorba juttatott tikagrelor biohasznosulása a tikagrelor és az aktív metabolit AUC- és Cmax-értékéttekintveazegészbenalkalmazotttablettákéhozhasonló.Azösszetört,vízzelelkevert tikagrelor-tabletták kezdeti expozíciója (0,5 és 1órával a dózis beadása után) magasabb volt, mint az egészben alkalmazott tablettáké; ezt követően (2–48óra elteltével) általánosságban azonos koncentrációs profilt mutatott.
Eloszlás
A tikagrelor dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 87,5liter. A tikagrelor és az aktív metabolit nagymértékben kötődik a human plazmaproteinhez (>99,0%).
Biotranszformáció
A CYP3A4 a tikagrelor metabolizmusáért és az aktív metabolit kialakulásáért felelős fő enzim, és más, CYP3A-szubsztrátokkal való interakciójuk az aktiváción át az inhibícióig terjed.
Atikagrelor főmetabolitjaazAR-C124910XX,amiathrombocytaP2Y12 ADP-receptoráhoztörténőinvitro kötődés mérése alapján szintén aktív. Az aktív metabolit szisztémás expozíciója a tikagrelor esetén elért expozíció megközelítőleg a 30–40%-a.
Elimináció
A tikagrelor eliminációjának elsődleges útvonala a hepaticus metabolizmus. Radioaktív izotóppal jelölt tikagrelor adásakor az átlagosan visszanyerhető radioaktivitás mintegy 84% (57,8%-a székletből, 26,5%-a vizeletből). A vizeletből visszanyerhető tikagrelor és aktív metabolit egyaránt kevesebb, mint a dózis 1%-a. Az aktív metabolit eliminációjának elsődleges útvonala legnagyobb valószínűséggel a biliaris szekréció. Az átlagos t1/2-érték a tikagrelor esetén mintegy 7óra, és az aktív metabolit esetén pedig kb. 8,5óra volt.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízisek során idős (≥75év), acut coronaria szindrómás betegeknél magasabb expozíciót észleltek mind a tikagrelor (a Cmax és az AUC esetén is egyaránt kb. 25%-kal), mind pedig az aktív metabolit esetén, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeket a különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek (lásd 4.2pont).
Gyermekekésserdülők
Sarlósejtes vérszegénységben szenvedő gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1pont).
A HESTIA 3 vizsgálatban 2évestől betöltött 18éves korig vettek részt betegek, akik testtömege ≥12kg–≤24kg, >24kg–≤48kg és >48kg volt, 15mg-os szájban diszpergálódó, gyermekeknek való tabletta formájában kaptak tricagrelort, 15mg, 30mg és 45mg dózisban naponta kétszer. A populációs farmakokinetikai analízis alapján, dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos AUC-érték 1095ng×óra/ml és 1458ng×óra/ml tartományban, a Cmax-érték 143ng/ml és 206ng/ml tartományban változott.
Nem
Nőknél magasabb tikagrelor- és aktív metabolit-expozíciót észleltek, mint a férfiaknál. A különbségeket nem tartják klinikailag jelentősnek.
Vesekárosodás
A tikagrelor expozíciója megközelítőleg 20%-kal alacsonyabb, az aktív metabolit expozíciója pedig megközelítőleg 17%-kal magasabb volt a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc), mint az egészséges veseműködésűeknél.
Azoknál a hemodialízis-kezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, akiknek a dialízismentes napon 90mg tikagrelort adtak, az AUC- és a Cmax-értékük 38%-kal és 51%‑kal magasabb volt, a normális veseműködésű alanyokhoz képest. Az expozíció hasonló növekedésétfigyelték meg, amikor a tikagrelort közvetlenül a dialízis-kezelés előtt adták (49% és 61%), azt mutatva, hogy a tikagrelor nem dializálható. Az aktív metabolit expozíciója kisebbmértékben emelkedett (AUC 13–14% és Cmax 17–36%). A tikagrelor thrombocytaaggregáció-gátló (inhibition of platelet aggregation – IPA) hatása a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél független volt a dialízis-kezeléstől, és hasonló volt a normális veseműködésű alanyokéhoz (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
A tikagrelor Cmax-értéke 12%-kal, AUC-értéke 23%-kal volt magasabb az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a nekik megfelelő, de egészséges egyéneknél, ugyanakkor a tikagrelor IPA-hatása a két csoport esetén hasonló volt. Az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A tikagrelort súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs farmakokinetikai információ. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egy vagy több májfunkciós vizsgálati eredmény közepes vagy súlyos mértékben megemelkedett, a tikagrelor-plazmakoncentráció átlagosan hasonló vagy kissé magasabb volt, mint azoknál, akiknél a kiindulási értékek nem voltak emelkedettek. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.2 és 4.4pont).
Etnikaihovatartozás
Ázsiai eredetű betegeknél az átlagos biohasznosulás 39%-kal magasabb, mint a kaukázusi betegeknél. A magukat fekete bőrűnek mondó betegeknél a tikagrelor biohasznosulása 18%-kal alacsonyabb volt, mintakaukázusibetegeknél.Klinikaifarmakológiaivizsgálatokbanatikagrelor-expozíció(Cmax és AUC)japán személyeknél mintegy 40%-kal (testtömegre történő korrekciót követően 20%-kal) magasabb volt, mint a kaukázusiaknál. A saját magukat spanyolajkúnak vagy latinamerikainak azonosító betegeknél az expozíció hasonló volt, mint a kaukázusiaknál.
Gyógyszerészeti jellemzők - TICAGRELOR 90 MG
Tablettamag
mannit (E421)
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz
kalcium-hidrogén-foszfát-dihidrát
magnézium-sztearát (E470b)
szilícium-dioxid-tartalmú hidroxipropilcellulóz (E463)
Filmbevonat
hipromellóz 2910 (E464)
titán-dioxid (E171)
makrogol 400 (E1521)
talkum (E553b)
vörös vas-oxid (E172) (csak a 60mg-os filmtablettában)
sárga vas-oxid (E172)
fekete vas-oxid (E172) (csak a 60mg-os filmtablettában)
Ticagrelor Vivanta 60mg filmtabletta
-
60db vagy 180 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.
-
14db, 56db vagy 168db filmtabletta PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.
-
14×1db, 56×1db, 60×1db, 168×1db vagy 180×1db filmtabletta adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Ticagrelor Vivanta 90mg filmtabletta
-
60db, 100db vagy 180 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.
-
14db, 56db vagy 168db filmtabletta PVC/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolásban (nap és hold szimbólumokkal ellátva) és dobozban.
-
14×1db, 56×1db, 60×1db, 100×1db,168×1db vagy 180×1db filmtabletta adagonként perforált PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Azoknak a betegeknek, akik nem tudják a tablettá(ka)t egészben lenyelni, a tabletták finom porrá törhetők, és fél pohár vízben elkeverve azonnal megihatók. A poharat további fél pohár vízzel ki kell öblíteni, és a pohár tartalmát meg kell inni. A finom porrá zúzott és fél pohár vízben elkevert tabletták (CH8 vagy nagyobb átmérőjű) nazogasztrikus szondán át is beadhatók. Fontos, hogy a keverék beadása után a nazogasztrikus csövet vízzel át kell öblíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).