TOCIETA 50 MG FILMTABLETTA
- eltrombopag
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TOCIETA 50 MG
A Tocieta primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1pont).
A Tocieta 6hónapja vagy annál hosszabb ideje fennálló primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan 1évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1pont).
A Tocieta felnőttkori thrombocytopenia kezelésére javallott olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben (HCV) szenvedő betegeknél, akiknél a thrombocytopenia mértéke a legfontosabb gátló faktora az optimális interferon alapú terápia megkezdésének vagy fenntartásának (lásd 4.4 és 5.1pont).
Az eltrombopag-kezelést a hematológiai betegségek vagy a krónikus hepatitis C és szövődményeinek kezelésében jártas szakorvos felügyelete mellett kell elkezdeni és végezni.
Adagolás
Az eltrombopag adagolását egyedileg kell meghatározni a beteg vérlemezkeszáma alapján. Az eltrombopag-kezelés célja nem a vérlemezkeszám normalizálása kell, hogy legyen.
Az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz formájában más márkaneveken is kapható. A por belsőleges szuszpenzióhoz magasabb eltrombopag-expozíciót okozhat, mint a tabletta gyógyszerforma (lásd 5.2pont). A tabletta és a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformájú készítmények közötti váltáskor a thrombocytaszámot 2hétig, hetente monitorozni kell.
Immun (primer) thrombocytopenia
A ≥50000/mikroliteres vérlemezkeszám eléréséhez és fenntartásához szükséges legalacsonyabb eltrombopag adagot kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon. Az eltrombopag nem alkalmazható a vérlemezkeszám normalizálására. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1-2héten belül emelkedett, és a kezelés befejezése után 1-2héten belül csökkent.
Felnőttek, valamint 6 és betöltött 18.életév közötti életkorú gyermekek és serdülők
Az eltrombopag javasolt kezdő adagja naponta egyszer 50mg. Kelet-/délkelet-ázsiai származású betegeknél a kezelést csökkentett adaggal, napi egyszeri 25mg-mal kell kezdeni (lásd 5.2pont).
1–5éves gyermekek
Az eltrombopag javasolt kezdő adagja naponta egyszer 25mg.
Monitorozás és adagbeállítás
Az eltrombopag-kezelés megkezdése után az adagot úgy kell beállítani, hogy a vérlemezkeszám ≥50000/mikroliter legyen, ami a vérzéskockázat csökkentéséhez szükséges érték. A napi adag a 75mg-ot nem haladhatja meg.
Az eltrombopag-kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell a hematológiai és májfunkciós értékeket, és az eltrombopag adagolását a vérlemezkeszámnak megfelelően kell módosítani, az 1.táblázatban leírtak szerint. Az eltrombopag-kezelés során hetente értékelni kell a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet, a stabil vérlemezkeszám elérésig (≥50000/mikroliter legalább 4hétig). Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet.
1. táblázat Az eltrombopag adagjának módosítása ITP-s betegeknél
| Vérlemezkeszám | Dózismódosítás vagy válasz |
| <50000/mikroliter, legalább 2hetes kezelés után | A napi adagot 25mg-mal kell emelni, legfeljebb napi 75mg-ig*. |
| ≥50000/mikroliter–≤150000/mikroliter | Az eltrombopagnak és/vagy az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereknek azt a legalacsonyabb adagját kell alkalmazni, amellyel fenntartható a vérzés elkerüléséhez vagy csökkentéséhez szükséges vérlemezkeszám. |
| >150000/mikroliter–≤250000/mikroliter | 25mg-mal csökkenteni kell a napi adagot. A dóziscsökkentés, valamint a további dózismódosítások hatásának a megítéléséhez 2hetet kell várni♦. |
| >250000/mikroliter | Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell monitorozni. Ha a vérlemezkeszám ≤100000/mikroliter, 25mg-mal alacsonyabb napi adaggal újra kell kezdeni a kezelést. |
* A minden második napon 25mg eltrombopagot szedő betegeknél a dózist naponta egyszer 25mg-ra kell emelni.
-
A naponta egyszer 25mg eltrombopagot szedő betegeknél mérlegelni kell a napi egyszeri 12,5mg-os dózis adását, vagy alternatív megoldásként a minden második napon szedett 25mg-os dózis adását.
Az eltrombopag az ITP kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is adható. Az ITP-re egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagját úgy kell módosítani, ahogy az klinikailag indokolt, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám túlzott emelkedése az eltrombopag-kezelés alatt.
Legalább 2hetet szükséges várni, hogy megítélhető legyen az adagmódosítás hatása a beteg vérlemezke-válaszára, mielőtt újabb adagmódosítás jöhet szóba.
A standard eltrombopag-dózismódosítás – növelés vagy csökkentés – naponta egyszer 25mg.
A kezelés leállítása
Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám napi egyszeri 75mg eltrombopag 4hétig történő alkalmazása után sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez elegendő szintet.
A betegek állapotát rendszeres időközönként értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie. Nem splenectomizált betegeknél ennek ki kell terjednie a lépeltávolítással szembeni értékelésre is. A kezelés felfüggesztése után a thrombocytopenia kiújulhat (lásd 4.4pont).
Krónikus hepatitis C-hez (HCV) társuló thrombocytopenia
Amikor az eltrombopagot antivirális szerekkel kombinálva alkalmazzák, a szóban forgó együtt adott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását hivatkozásként figyelembe kell venni, a vonatkozó biztonságossági információk vagy ellenjavallatok minden részletét is beleértve.
Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1héten belül emelkedett. Az eltrombopag-kezelés célja az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges minimális vérlemezkeszám elérése kell legyen, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ajánlásokkal összhangban. Az antivirális terápia során a kezelés célja, hogy fenntartható legyen a vérzéses szövődmények kockázatának megelőzéséhez szükséges vérlemezkeszám, amely általában 50000–75000/mikroliter. A 75000/mikroliternél magasabb vérlemezkeszám kerülendő. A terápiás célok eléréséhez szükséges legalacsonyabb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon.
Bevezető adagolási rend
Az eltrombopag kezdő dózisa napi egyszer 25mg kell legyen. Nincs szükség dózismódosításra kelet-/délkelet-ázsiai származású HCV-betegeknél, illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
Monitorozás és adagbeállítás
Az eltrombopag napi adagját szükség szerint kéthetente, 25mg-mal kell emelni, az antivirális terápia megkezdéséhez kellő vérlemezkeszám elérése érdekében. Az antivirális terápia megkezdése előtt hetente vizsgálni kell a vérlemezkeszámot. Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám csökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dózismódosítását el kell kerülni (lásd 2.táblázat).
Az antivirális kezelés során az eltrombopag dózisát szükség szerint úgy kell módosítani, hogy a vérlemezkeszám csökkenése miatt, amely növelheti a vérzés kockázatát a betegeknél, a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen (lásd 2.táblázat). Az antivirális terápia alatt a vérlemezkeszámot az általában 50000–70000/mikroliter körüli stabil vérlemezkeszám eléréséig hetente ellenőrizni kell. Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet is. A napi dózis csökkentése 25mg-mal megfontolandó, ha a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket. Javasolt 2hétig várni, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen.
A naponta egyszeri 100mg-os adagot nem szabad túllépni.
2.táblázat Az eltrombopag adagjának módosítása HCV-s betegeknél antivirális terápia mellett
| Vérlemezkeszám | Dózismódosítás vagy válasz |
| <50000/mikroliter, legalább 2hetes kezelés után | A napi adagot 25mg-mal kell emelni, legfeljebb napi 100mg-ig |
| ≥50000/mikroliter–≤100000/mikroliter | Az eltrombopag legalacsonyabb szükséges dózisát kell alkalmazni, hogy a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen. |
| >100000/mikroliter–≤150 000/mikroliter | A napi adagot 25mg-mal kell csökkenteni. Várni kell 2hétig, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen♦. |
| >150000/mikroliter | Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell monitorozni. Ha a vérlemezkeszám ≤100000/mikroliter, 25mg-mal alacsonyabb napi adaggal újra kell kezdeni a kezelést*. |
* A naponta egyszer 25mg-ot szedő betegeknél megfontolandó a minden második nap szedett 25mg adaggal történő újrakezdés.
-
Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám lecsökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dóziscsökkentését el kell kerülni.
A kezelés leállítása
Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám 100mg eltrombopag 2hétig történő alkalmazása után sem éri el az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges szintet.
Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amikor az antivirális terápia leállításra kerül, indokolt eseteket kivéve. Túlzott vérlemezkeszám-válasz vagy a májfunkciókban észlelt jelentős rendellenességek szintén szükségessé teszik a kezelés leállítását.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg gondos megfigyelése mellett, pl. a szérum kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél (Child–Pugh pontszám ≥5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.4pont).
Amennyiben májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél az eltrombopag alkalmazását szükségesnek ítélik, a kezdő adag naponta egyszer 25mg kell, hogy legyen. Májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag-kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 3hétig megfigyelés alatt kell tartani.
Nem szükséges dózismódosítás a krónikus HCV-ben és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh pontszám ≤6) szenvedő betegeknél. A krónikus HCV-s betegeknél, akiknek májkárosodása is van, az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25mg dózissal kell kezdeni (lásd 5.2pont). A májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag-kezelés megkezdését követően a dózis emelése előtt 2hétig megfigyelés alatt kell tartani.
Az eltrombopaggal kezelt, előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegek esetében fokozott a nemkívánt események kockázata, beleértve a hepatikus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket (TEE-k), úgy az invazív beavatkozások előkészítése során, mint antivirális terápiában részesülő, HCV-s betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont).
Idősek
65éves és idősebb ITP-s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban, illetve 85évesnél idősebbek esetén nincs klinikai tapasztalat. Az eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget az eltrombopag biztonságosságát illetően a legalább 65éves betegek és a fiatalabb betegek között. Más klinikai beszámolók szerint nem volt különbség a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek fokozott érzékenysége (lásd 5.2pont).
HCV-s, 75évesnél idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4pont).
Kelet-/délkelet-ázsiai betegek
Kelet-/délkelet-ázsiai származású felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél – a májkárosodásban szenvedőket is beleértve – az eltrombopagot naponta egyszer 25mg-os dózissal kell elkezdeni (lásd 5.2pont).
A betegek vérlemezkeszámát folyamatosan ellenőrizni kell, és a további dózismódosítások esetén a vonatkozó standard előírásokat kell követni.
Gyermekek és serdülők
Az eltrombopag nem javasolt 1éves kor alatti, ITP-s gyermekek számára, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan.
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és (18év alatti) serdülők esetében, krónikus HCV-vel összefüggő thrombocytopeniában, nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettát polivalens kationokat (például vas, kalcium, magnézium, alumínium, szelén és cink) tartalmazó készítmények, például antacidok, tejtermékek (vagy egyéb, kalciumot tartalmazó élelmiszerek) vagy ásványianyag-pótló készítmények előtt legalább két órával vagy ezek után legalább négy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2pont).
Az eltrombopaggal vagy a készítmény 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Azoknál az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő és thrombocytopeniás HCV-s betegeknél (definíciója: ≤35g/l‑nél alacsonyabb albuminszint vagy ≥10 MELD- [Model for End Stage Liver Disease] pontszám), akik eltrombopag-kezelésben részesülnek interferon alapú terápiával kombinációban, fokozott a mellékhatások kockázata, beleértve a potenciálisan halálos hepatikus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket is. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányának tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤35g/l), a teljes vizsgálati csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag-kezelést csak az előrehaladott HCV kezelésében tapasztalt orvosnak szabad elkezdenie, és csak abban az esetben, ha a thrombocytopenia vagy az antivirális terápia felfüggesztésének kockázata elkerülhetetlenné teszi a beavatkozást. Ha a kezelést klinikailag indokoltnak tartják, akkor ezeknek a betegeknek a szoros monitorozása szükséges.
Kombináció direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel
A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták.
A hepatotoxicitás kockázata
Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8pont).
Ellenőrizni kell a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) és bilirubinszintjét az eltrombopag-kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában 2hetente, majd a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1 és OATP1B1-et, amely indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós teszteket 3-5 naponta megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha a GPT-szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3-szorosára vagy annál magasabbra normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3-szorosára, vagy a normálérték felső határának 5‑szörösére, a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve, olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzamináz-szintek állnak fenn), és ha az emelkedés:
-
progresszív, vagy
-
4hétig vagy tovább fennáll, vagy
-
a direkt bilirubin emelkedésével jár együtt, vagy
-
a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepatikus dekompenzáció nyilvánvaló jelei kísérik.
Óvatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. Májkárosodásban szenvedő ITP-s és szerzett aplasticus anaemiás (SAA-s) betegeknél eltrombopag alkalmazásakor alacsonyabb kezdő adag és szoros monitorozás szükséges (lásd 4.2pont).
Hepatikus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)
Hepatikus dekompenzáció krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (≤35g/l) vagy ≥10 kiindulási MELD-pontszám áll fenn.
A májcirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepatikus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepatikus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤35g/l) vagy ≥10 kiindulási MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepatikus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva.
Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított aránya tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤35g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan vizsgálni kell a hepatikus dekompenzációra utaló jeleket és tüneteket. Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amennyiben hepatikus dekompenzáció miatt az antivirális terápia leállításra kerül.
Thromboticus/thromboemboliás szövődmények
Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n=1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%), illetve 484, placebóval kezelt beteg közül 6-nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, és a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus <1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (≤35g/l) vagy ≥10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szeres mértékű volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60éves vagy annál idősebbeknél kétszeres volt a TEE-k kockázata, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. A betegeknél gondosan vizsgálni kell a TEE-re utaló jeleket és tüneteket.
A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2hétig napi egyszeri 75mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egy a portalis vénás rendszerben és egy myocardialis infarctus). A 6eltrombopaggal kezelt beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény >200000/mikroliter vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó adagjától számított 30napon belül. Az eltrombopag nem javallott krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során.
ITP-s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten előfordulnak thromboemboliára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan: öröklött (pl. V. vagy Leiden faktor) vagy szerzett (pl. ATIII-hiány, antifoszfolipid-szindróma) kockázati tényezők, előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag-kezelés leállítását (lásd 4.2pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen eredetű TEE kockázata fennáll.
Egy SAA-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nem azonosítottak TEE esetet, azonban ezeknek az eseményeknek a kockázata nem zárható ki ebben a betegcsoportban, mivel a vizsgált betegszám alacsony volt. Mivel a SAA-s betegek számára a gyógyszer az engedélyezett legnagyobb dózisban javasolt (150mg/nap), valamint a reakció természetéből is adódóan, ebben a betegcsoportban TEE bekövetkezhet.
Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh pontszám ≥5) ITP-s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis ismert kockázatát. Ha a kezelést előnyösnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8pont).
Vérzés az eltrombopag-kezelés leállítása után
Az eltrombopag-kezelés befejezése után valószínű a thrombocytopenia kiújulása. Az eltrombopag leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag-kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag-kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytagátló szerek leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag leállítása után a vérlemezkeszámot 4hétig hetente monitorozni kell.
HCV klinikai vizsgálatokban peginterferon, ribavirin és eltrombopag leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeknél gondosan vizsgálni kell a gastrointestinalis vérzésre utaló jeleket és tüneteket.
Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata
Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin-receptor- (TPO-R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg.
Az eltrombopag-kezelés elkezdése előtt a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag-dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (pl. könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák szempontjából. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag-kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő-biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.
Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója
Elméleti megfontolások alapján a TPO-R-agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, pl. az MDS progresszióját. A TPO-R-agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezke termelődéshez vezetnek. A TPO-R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik.
TPO-R-agonistákkal MDS-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt-sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek.
Az ITP, illetve az SAA diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával meg kell erősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, pl. a perifériás blasztok számának emelkedése.
Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. A Tocieta a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában.
SAA-s betegek cytogenetikai rendellenességei és MDS/AML-be való progressziója
Ismeretes, hogy SAA-s betegeknél előfordulnak cytogenetikai rendellenességek. Nem ismert, hogy az eltrombopag fokozza-e a cytogenetikai rendellenességek kockázatát SAA-s betegeknél. Az 50mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2hetente növeltek maximum 150mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél 7-es kromoszómaelváltozás állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9hónap volt.
A 150mg/nap eltrombopag-dózissal (figyelembe véve az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokat) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3-nál 7-es kromoszómaelváltozás állt fenn). Mind a 7betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3.hónapjában, egy betegnél pedig a 6.hónapban.
Az SAA-ban végzett eltrombopag-kezelés klinikai vizsgálataiban a betegek 4%-ánál (5/133) diagnosztizáltak MDS-t. Az eltrombopag-kezelés megkezdésétől a diagnózisig eltelt időtartam medián értéke 3hónap volt.
Azoknál az SAA-s betegeknél, akik refrakterek a korábbi immunszuppresszív terápiára, vagy jelentős immunszuppresszív előkezelésben részesültek, ajánlott csontvelő aspirációval cytogenetikai vizsgálatot végezni az eltrombopag-kezelés megkezdésekor, majd a kezelés 3. és 6.hónapjában. Új cytogenetikai rendellenesség észlelése esetén értékelni kell, hogy helyes-e az eltrombopag-kezelés folytatása.
Szemészeti elváltozások
Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálóknál szürkehályogot okozott (lásd 5.3pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n=1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%-ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%-ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Retinabevérzéseket, többségében 1-es vagy 2-es fokozatúakat, jelentettek interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV-betegek esetén (2% az eltrombopag-csoportban és 2% a placebocsoportban). Előfordultak vérzések a retina felületén (preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti szűrése.
QT/QTc-megnyúlás
Egy egészséges önkénteseket bevonó QTc-vizsgálat, amelyben napi 150mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. A QTc-megnyúlásáról számoltak be ITP-s és thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc-megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert.
Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése
Ha megszűnik a terápiás válasz, vagy nem sikerül a vérlemezkeszámot az eltrombopag-kezeléssel az ajánlott dózistartományban tartani, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben.
Gyermekek és serdülők
Az ITP-vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek gyermekek esetében is.
Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás
Az eltrombopag erőteljesen színezett, így várható, hogy bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Eltrombopagot szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubin-, illetve a szérum kreatinin vizsgálatokat. Amennyiben a laboratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását.
Segédanyagok
Izomalt
Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Az eltrombopag hatása más gyógyszerekre
HMG CoA-reduktázgátlók
Napi egyszeri 75mg eltrombopag az OATP1B1 és BCRP-szubsztrát rozuvasztatin egyszeri 10mg adagjával együtt adva 5napon át 39egészséges felnőttnek, 103%-kal növelte a plazma rozuvasztatin Cmax-értékét (90%-os CI: 82%, 126%) és 55%-kal az AUC0-∞-értékét (90%-os konfidenciaintervallum [CI]: 42%, 69%). Kölcsönhatásokra számítani lehet más HMG-CoA-reduktázgátlókkal is, beleértve az atorvasztatint, fluvasztatint, lovasztatint, pravasztatint és a szimvasztatint. Eltrombopaggal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell a sztatinok dózisának csökkentését, és gondosan monotorozni kell azok mellékhatásait (lásd 5.2pont).
OATP1B1 és BCRP-szubsztrátok
Eltrombopag és OATP1B1 (pl. metotrexát), valamint BCRP- (pl. topotekán és metotrexát) szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 5.2pont).
Citokróm P450-szubsztrátok
Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatokban az eltrombopag (100µM-ig) in vitro nem gátolta az 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, és 4A9/11 CYP450 enzimeket, továbbá paklitaxel és diklofenák teszt szubsztrátok használata esetén a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitora volt. 7napon át, naponta egyszeri 75mg eltrombopag, 24egészséges férfi önkéntesnek adva, nem gátolta és nem is indukálta az 1A2 (koffein), a 2C19 (omeprazol), a 2C9 (flurbiprofén) vagy a 3A4 (midazolám) próbaszubtrátjainak metabolizmusát emberben. Az eltrombopag és a CYP450-szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása esetén nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.2pont).
HCV-proteázgátlók
Nincs szükség dózismódosításra, ha az eltrombopagot telaprevirrel vagy boceprevirrel adják együtt. Egyszeri 200mg eltrombopag 8óránként ismételt 750mg telaprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a telaprevir plazmaexpozícióját.
Egyszeri 200mg eltrombopag 8óránként ismételt 800mg boceprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a boceprevir AUC(0-t)-értékét, azonban a Cmax-ot 20%-kal növelte, míg a Cmin-t 32%-kal csökkentette. A Cmin csökkenésének klinikai jelentőségét nem igazolták. A HCV-szuppresszió fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzése javasolt.
Egyéb gyógyszerek hatása az eltrombopagra
Ciklosporin
200mg és 600mg ciklosporin (BCRP inhibitor), illetve eltrombopag együttes adása során az eltrombopag expozíciójának csökkenését észlelték. A 200mg ciklosporin együttes alkalmazása 25%-kal csökkentette az eltrombopag Cmax- és 18%-kal az AUC0-∞-értékét. A 600mg ciklosporin együttes alkalmazása 39%-kal csökkentette az eltrombopag Cmax- és 24%-kal az AUC0-∞-értékét. A kezelés során az eltrombopag dózismódosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján engedélyezett (lásd 4.2pont). Ha az eltrombopagot ciklosporinnal együttesen alkalmazzák, a vérlemezkeszámot 2-3héten keresztül legalább hetente kell ellenőrizni. A vérlemezkeszám alapján szükségessé válhat az eltrombopag dózisának növelése.
Polivalens kationok (kelátképzés)
Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel. Egyetlen 75mg-os eltrombopag adag és egy polivalens kationt tartalmazó antacid (1524mg alumínium-hidroxid és 1425mg magnézium-karbonát) együttes adásakor 70%-kal csökkent a plazma-eltrombopag-AUC0-∞-értéke (90%-os CI: 64%, 76%), és 70%-kal a Cmax-értéke (90%-os CI: 62%, 76%). Az eltrombopagot legalább két órával előbb vagy négy órával később kell bevenni, mint bármilyen más készítményt, mint például az antacidokat, a tejtermékeket vagy polivalens kationokat tartalmazó sópótlókat, hogy az eltrombopag felszívódása ne csökkenjen jelentős mértékben a kelátképzés miatt (lásd 4.2 és 5.2pont).
Lopinavir/ritonavir
Eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén csökkenhet az eltrombopag koncentrációja. Egy vizsgálat, melybe 40 egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy egyszeri 100mg-os eltrombopag-dózis együttadása ismételten adott lopinavirral/ritonavirral (naponta kétszer 400/100mg) az eltrombopag plazma AUC0-∞-értékének 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 6,6%, 26,6%). Ezért eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén elővigyázatosság szükséges. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése, vagy abbahagyása esetén, hogy az orvos az eltrombopag adagját helyesen tudja meghatározni.
CYP1A2- és CYP2C8-gátlók és -induktorok
Az eltrombopag többféle úton metabolizálódik, beleértve a CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket (lásd 5.2pont). Azok a gyógyszerek, amelyek egyetlen enzimet gátolnak vagy indukálnak, nem valószínű, hogy jelentős mértékben befolyásolják az eltrombopag plazmakocentrációját; míg azok a gyógyszerek, amelyek több enzimet is gátolnak vagy indukálnak, képesek az eltrombopag koncentrációját növelni (pl. fluvoxamin) vagy csökkenteni (pl. rifampicin).
HCV-proteázgátlók
Egy gyógyszer–gyógyszer farmakokinetikai interakció vizsgálat eredményei alapján a 8óránként ismételten adagolt 800mg boceprevir vagy 8óránként ismételten adagolt 750mg telaprevir 200mg egyszeri dózisú eltrombopaggal történő együttadása nem befolyásolta jelentős mértékben az eltrombopag plazmaexpozícióját.
ITP kezelésére használt gyógyszerek
Klinikai vizsgálatokban az eltrombopagot az ITP kezelésére alkalmazott következő gyógyszerekkel adták együtt: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG), és anti-D immunglobulin. Az eltrombopag és az ITP-re adott más gyógyszerek kombinációban történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám monitorozása szükséges, a javasolt vérlemezkeszám határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2pont).
Kölcsönhatás élelmiszerekkel
Az eltrombopag tabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz magas kalciumtartalmú étellel (pl. tejtermékeket tartalmazó étkezés) történő adása jelentősen csökkentette az eltrombopag AUC0-∞-t és Cmax-ot. Ezzel szemben az eltrombopagnak 2órával a magas kalciumtartalmú étel előtt vagy 4 órával azután történő, vagy alacsony kalciumtartalmú étellel [<50mg kalcium] történő együtt adása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2pont).
Standard, magas kalóriájú, magas zsírtartalmú, tejtermékeket is tartalmazó reggeli mellett tabletta formájában adott egyetlen 50mg-os eltrombopag dózis az átlagos plazma-eltrombopag-AUC0-∞-t 59%-kal, és az átlagos Cmax-ot 65%-kal csökkentette.
Egyszeri 25mg-os adag eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magas kalciumtartalmú, mérsékelt zsír- és mérsékelt kalóriatartalmú étel fogyasztása mellett az átlagos AUC0-∞ 75%-kal, és az átlagos Cmax 79%-kal csökkent. Ez a csökkenés azonban mérséklődött, ha az egyszeri 25mg-os adag eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása 2órával a magas kalciumtartalmú étel fogyasztása előtt történt (az átlagos AUC0-∞ 20%-kal és az átlagos Cmax 14%-kal csökkent).
Kalória- és zsírtartalmától függetlenül az alacsony kalciumtartalmú étel (<50mg kalcium), beleértve a gyümölcsöt, sovány sonkát, marhahúst és természetes (hozzáadott kalciumot, magnéziumot vagy vasat nem tartalmazó) gyümölcslevet, természetes szójatejet és természetes gabonát, nem befolyásolta jelentősen a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 és 4.5pont).
Terhesség
Az eltrombopag terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Embereknél a lehetséges kockázat mértéke nem ismert.
A Tocieta nem javasolt terhesség alatt.
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A Tocieta nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eltrombopag ill. metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Az állatokkal végzett kísérletek arra utalnak, hogy az eltrombopag valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3pont); ezért a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Tocieta alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
A humán alkalmazással összevethető mértékű expozíciók mellett nem tapasztaltak a hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást. Mindamellett az emberekre gyakorolt kockázat nem zárható ki (lásd 5.3pont).
Az eltrombopag elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléshez szükséges képességeket. A beteg ítélőképességét, motorikus és kognitív képességeit igénylő tevékenységek elvégzésének megítélésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás-profilját.
A biztonságossági profil összefoglalása
Immunológiai eredetű thrombocytopenia felnőtt eknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél
A nyílt elrendezésű, befejezett TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) és TRA112940 vizsgálatokból (N=360) származó adatok mellett, az eltrombopag biztonságosságát felnőtt betegeknél (N=763) az összesített, kettős vak, placebokontrollos TRA100773A és B, TRA102537 (RAISE) és TRA113765 vizsgálatok alapján értékelték, amelyekben 403beteg kapott eltrombopagot, 179 pedig placebót (lásd 5.1pont). A betegek legtovább 8évig kapták a vizsgálati készítményt (az EXTEND vizsgálatban). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a hányinger, hasmenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és hátfájás voltak.
Az eltrombopag biztonságosságát előzőleg ITP miatt már kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1 és betöltött 18. életévközötti életkorúak) két vizsgálatban igazolták (N=171) (lásd 5.1pont). A PETIT2 (TRA115450) egy két részes, kettős vak és nyílt rendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n=63) vagy placebo (n=29) készítménnyel történő 13hetes kezelésre a vizsgálat randomizált időszakában. A PETIT (TRA108062) egy három részes, többszakaszos, nyílt és kettős vak elrendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n=44) vagy placebo- (n=21) készítménnyel történő 7hetes kezelésre. A mellékhatások jellege a felnőtteknél tapasztaltakkal összevethető volt, néhány további mellékhatással kiegészülve, amelyek az alábbi táblázatban ♦ jelzéssel szerepelnek. Az 1éves vagy annál idősebb, ITP-s gyermekkorú betegek körében a leggyakoribb mellékhatások (legalább 3%, és magasabb, mint a placebo esetén) a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, köhögés, láz, hasi fájdalom, a száj-garat fájdalma, fogfájás, illetve orrfolyás voltak.
Thrombocytopenia HCV-fertőzéssel felnőtt betegeknél
Az ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 főt kezeltek eltrombopaggal) és az ENABLE 2 (TPL108390 n=805) randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatok voltak, az eltrombopag hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, HCV-fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akik egyébként alkalmasak az antivirális terápia megkezdésére. A HCV-vizsgálatokban a biztonságossági populáció magában foglalt minden olyan beteget, aki az ENABLE 1 vizsgálat 2. részében (eltrombopag-kezelés n=450, placebokezelés n=232) és az ENABLE 2 (eltrombopag-kezelés n=506, placebokezelés n=252) vizsgálat során kettős vak elrendezésben vizsgálati készítményt kaptak. A betegeket a kapott kezelés szerint elemezték (teljes biztonságossági kettős vak populáció, eltrombopag n=955 és placebo n=484). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, anaemia, étvágycsökkenés, köhögés, hányinger, hasmenés, hyperbilirubinaemia, alopecia, viszketés, izomfájdalom, láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, gyengeség, hidegrázás és oedema voltak.
Súlyos aplasticus anaemia felnőtt betegeknél
Az eltrombopag biztonságosságát SAA-s felnőtteknél egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (N = 43), amelyben 11beteget (26%) kezeltek 6hónapnál, és 7beteget (16%) egy évnél tovább. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, szédülés, köhögés, szájgarat-fájdalom, orrfolyás, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom, emelkedett transzamináz-szint, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, izomgörcsök, fáradtság, illetve láz voltak.
Súlyos aplasticus anaemia gyermekeknél és serdülőknél
Az eltrombopag biztonságosságát relabáló/refrakter (A kohorsz; n=14) vagy még nem kezelt (B kohorsz; n=37) SAA-s gyermekeknél és serdülőknél egy folyamatban levő, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, intraindividuális dóziseszkalációs vizsgálatban értékelték (összesen N=51). A következő, különös figyelmet igénylő nemkívánatos eseményekről számoltak be: akut vesekárosodás 29 betegnél (56,9%), hepatotoxicitás 39betegnél (76,5%), thromboemboliás események 2 betegnél (3,9%), valamint klonális evolúció vagy citogenetikai rendellenesség 1 betegnél (2,0%). Összességében az SAA-s gyermekeknél és serdülőknél eltrombopag alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága konzisztens volt az SAA-s felnőtt betegeknél megfigyelttel.
A mellékhatások felsorolása
Az ITP-s felnőttekkel végzett (N=763), az ITP-s gyermekekkel és serdülőkkel végzett (N=171), valamint a HCV- (N=1520), a felnőtteknél végzett SAA-vizsgálat (N = 43), a gyermekekkel és serdülőkkel végzett SAA-vizsgálat (N = 51) során, továbbá a forgalomba hozatalt követő jelentésekben előforduló mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra (3., 4. és 5.táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákban a mellékhatások gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatás szerepel először. Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriája a következő megegyezésen alapul (CIOMS III): nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3.táblázat Mellékhatások az ITP vizsgálati csoportban
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Nagyon gyakori | Nasopharyngitis♦, felső légúti fertőzés♦ |
| Gyakori | Pharyngitis, influenza, oralis herpes, pneumonia, sinusitis, tonsillitis, légúti fertőzések, gingivitis | |
| Nem gyakori | Bőrfertőzés | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Nem gyakori | Rectosigmoidealis carcinoma |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Anaemia, eosinophilia, leukocytosis, thrombocytopenia, csökkent hemoglobinszint, csökkent fehérvérsejtszám |
| Nem gyakori | Anisocytosis, haemolyticus anaemia, myelocytosis, emelkedett stab neutrophilszám, myelocyták jelenléte, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett hemoglobinszint | |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori | Túlérzékenység |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Hypokalaemia, étvágycsökkenés, a húgysavszint emelkedése a vérben |
| Nem gyakori | Anorexia, köszvény, hypocalcaemia | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Alvászavar, depressio |
| Nem gyakori | Apátia, hangulatváltozás, könnyezés | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Paraesthesia, hypaesthesia, aluszékonyság, migrén |
| Nem gyakori | Tremor, egyensúlyzavar, dysaesthesia, hemiparesis, aurával járó migrén, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, beszédzavar, toxikus neuropathia, vascularis fejfájás | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | Száraz szem, homályos látás, fájdalom a szemben, csökkent látásélesség |
| Nem gyakori | Szemlencse homály, astigmatismus, cataracta corticalis, fokozott könnyezés, retina vérzés, retina pigment epitheliopathia, látásromlás, kóros látásélességi vizsgálati eredmények, blepharitis, keratoconjunctivitis sicca | |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | Fülfájás, vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Nem gyakori | Tachycardia, akut myocardialis infarctus, cardiovascularis betegségek, cyanosis, sinus tachycardia, QT-megnyúlás az EKG-n |
| Érbetegségek és tünetek | Gyakori | Mélyvénás thrombosis, haematoma, hőhullámok |
| Nem gyakori | Embolia, felületes thrombophlebitis, kipirulás | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Köhögés♦ |
| Gyakori | Oropharyngealis fájdalom♦, rhinorrhoea♦ | |
| Nem gyakori | Tüdőembolia, pulmonalis infarctus, kellemetlen érzés az orrban, oropharyngealis hólyagképződés, sinus betegség, alvási apnoe szindróma | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hányinger, hasmenés |
| Gyakori | Szájnyálkahártya-fekély, fogfájás♦, hányás, hasi fájdalom*, a szájnyálkahártya vérzése, flatulentia *-nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél | |
| Nem gyakori | Szájszárazság, a nyelv fájdalma, a has nyomásérzékenysége, a széklet elszíneződése, ételmérgezés, gyakori székletürítés, haematemesis, oralis diszkomfort | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nagyon gyakori | Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint† |
| Gyakori | Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint†, hyperbilirubinaemia, kóros májfunkció | |
| Nem gyakori | Cholestasis, hepaticus laesio, hepatitis, gyógyszer okozta májkárosodás | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | Bőrkiütés, alopecia, hyperhydrosis, generalizált pruritus, petechiák |
| Nem gyakori | Urticaria, dermatosis, hideg verejték, erythema, melanosis, pigmentációs zavarok, a bőr elszíneződése, bőrhámlás | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Hátfájás |
| Gyakori | Myalgia, izomgörcs, musculoskeletalis fájdalmak, csontfájdalom | |
| Nem gyakori | Izomgyengeség | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori | Proteinuria, a kreatininszint emelkedése a vérben, thromboticus microangiopathia veseelégtelenséggel‡ |
| Nem gyakori | Veseelégtelenség, leukocyturia, lupus nephritis, éjszakai vizelés, a karbamidszint emelkedése a vérben, a protein/kreatinin arány emelkedése a vizeletben | |
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | Gyakori | Menorrhagia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Gyakori | Láz*, mellkasi fájdalom, asthenia *Nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél |
| Nem gyakori | Forróságérzés, vérzés az érfalszúrás helyén, idegesség, sebgyulladás, rossz közérzet, idegentest érzés | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett szérum alkalikus-foszfatáz-szint |
| Nem gyakori | Emelkedett szérum albuminszint, emelkedett összproteinszint, csökkent szérum albuminszint, emelkedett vizelet pH | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények | Nem gyakori | Napégés |
-
A gyermek és serdülő korú betegek vizsgálataiban megfigyelt további mellékhatások (1 és betöltött 18.életévközötti életkorúak).
† Az glutamát-piruvát-transzamináz-szint és az glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése előfordulhat párhuzamosan, habár kisebb gyakorisággal.
‡ Csoportosított kifejezés az akut vesekárosodás és a veseelégtelenség preferált kifejezések alapján
4. táblázat Mellékhatások a HCV vizsgálati csoportban (antivirális interferonnal és ribavirin-kezeléssel kombinációban)
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyakori | Húgyúti fertőzés, felsőlégúti fertőzések, bronchitis, nasopharyngitis, influenza, oralis herpes |
| Nem gyakori | Gastroenteritis, pharyngitis | |
| Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) | Gyakori | A máj malignus daganata |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Anaemia |
| Gyakori | Lymphopenia | |
| Nem gyakori | Haemolyticus anaemia | |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Csökkent étvágy |
| Gyakori | Hyperglykaemia, kóros testtömegcsökkenés | |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Depressio, szorongás, alvászavar |
| Nem gyakori | Zavartság, agitáció | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Szédülés, figyelemzavar, ízérzékelési zavar, hepaticus encephalopathia, levertség, memóriazavar, paraesthesia | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | Szürkehályog, retinális exszudáció, száraz szem, ocularis icterus, retina vérzés |
| A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei | Gyakori | Vertigo |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Gyakori | Palpitatiók |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Köhögés |
| Gyakori | Dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, terhelésre jelentkező dyspnoe, produktív köhögés | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hányinger, hasmenés |
| Gyakori | Hányás, ascites, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, székrekedés, haspuffadás, fogfájás, stomatitis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, hasi diszkomfort, oesophagus varixok | |
| Nem gyakori | Oesophagus varix vérzés, gastritis, stomatitis aphthosa | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Gyakori | Hyperbilirubinaemia, sárgaság, májelégtelenség, gyógyszer okozta májkárosodás |
| Nem gyakori | Vena portae thrombosis, májelégtelenség | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Pruritus |
| Gyakori | Bőrkiütés, bőrszárazság, ekcéma, viszkető bőrkiütés, erythema, hyperhidrosis, generalizált pruritus, alopecia | |
| Nem gyakori | Bőrelváltozás, bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio, éjszakai izzadás | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Myalgia |
| Gyakori | Arthralgia, izomgörcs, hátfájás, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, csontfájdalom | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori | Thromboticus microangiopathia akut veseelégtelenséggel†, dysuria |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, asthenia, hidegrázás |
| Gyakori | Ingerlékenység, fájdalom, rossz közérzet, az injekció beadási helyén fellépő reakció, nem szíveredetű mellkasi fájdalom, oedema, perifériás oedema | |
| Nem gyakori | Az injekció beadási helyén fellépő pruritus, mellkasi diszkomfortérzés | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett bilirubinszint a vérben, testtömegcsökkenés, csökkent fehérvérsejtszám, csökkent hemoglobinszint, csökkent neutrofilszám, megnyúlt INR („international normalised ratio”), megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, vércukorszint emelkedés, csökkent albuminszint a vérben |
| Nem gyakori | QT-megnyúlás az elektrokardiogramon |
† Csoportosított kifejezés az oliguria, veseelégtelenség és vesekárosodás preferált kifejezések alapján
5. táblázat Mellékhatások az SAA vizsgálati populációban
| Szervrendszerenkénti csoportosítás | Gyakoriság | Mellékhatás |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori | Neutropenia, lépinfarctus |
| Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek | Gyakori | Vastúlterhelés, étvágycsökkenés, hypoglykaemia, étvágyfokozódás |
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori | Szorongás, depressio |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Fejfájás, szédülés |
| Gyakori | Ájulás | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Gyakori | Szemszárazság, szürkehályog, a szemfehérje besárgulása, homályos látás, látáskárosodás, üvegtesti homályok |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Köhögés, oropharyngealis fájdalom, rhinorrhoea |
| Gyakori | Orrvérzés | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom |
| Gyakori | Szájnyálkahártya felhólyagosodás, szájüregi fájdalom, hányás, hasi diszkomfort, székrekedés, ínyvérzés, hasi distensio, dysphagia, elszíneződött széklet, a nyelv duzzanata, gastrointestinalis motilitási zavar, flatulencia | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Nagyon gyakori | Emelkedett transzaminázszintek |
| Gyakori | Emelkedett bilirubinszint a vérben (hyperbilirubinaemia), sárgaság | |
| Nem ismert | Gyógyszer okozta májkárosodás | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori | Petechia, bőrkiütés, pruritus, urticaria, bőrlaesio, maculosus bőrkiütés |
| Nem ismert | Bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | Arthralgia, végtagfájdalom, izomgörcsök |
| Gyakori | Hátfájás, myalgia, csontfájdalom | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Gyakori | Chromaturia |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | Fáradtság, láz, hidegrázás |
| Gyakori | Asthenia, perifériás oedema, általános rossz közérzet | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Gyakori | Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint a vérben |
Egyes kiemelt mellékhatások leírása
Thromboticus/thromboemboliás események (TEE-k)
Három kontrollos és két nem kontrollos klinikai vizsgálatban az eltrombopagot kapó felnőtt ITP-s betegek (n=446) közül 17betegnél összesen 19 thromboemboliás esemény fordult elő, amelyek közé tartozott (csökkenő előfordulási sorrendben) a mélyvénás thrombosis (n=6), a tüdőembolia (n=6), az akut myocardialis infarctus (n=2), az agyi infarctus (n=2), az embolia (n= ) (lásd 4.4pont).
Egy placebokontrollos vizsgálatban (n=288, biztonságossági populáció), 2heti kezelés után az invazív beavatkozás előkészítése során, 143, krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt felnőtt beteg közül 6-nál (4%) tapasztaltak 7, a portalis rendszert érintő thromboemboliás eseményt. A placebocsoportban a 145beteg közül 2-nél (1%) tapasztaltak 3thromboemboliás eseményt. Az eltrombopaggal kezelt 6beteg közül ötnél alakult ki thromboemboliás esemény, >200000/mikroliter vérlemezkeszámnál.
A ≥200000/mikroliter vérlemezkeszám kivételével specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény fordult elő (lásd 4.4pont).
Thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n=1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%) fordult elő TEE, és a placebocsoportba tartozó 484beteg közül 6-nál fordult elő TEE. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus <1% a placebocsoportban) (lásd 4.4pont). Az alacsony albuminszinttel (≤35g/l) vagy ≥10MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE-k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva.
Hepatikus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás)
A cirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal jelentettek hepaticus dekompenzációt (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤35g/l) vagy ≥10 kiindulási MELD pontérték állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeknél gondosan ellenőrizni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jeleket és tüneteket (lásd 4.4pont).
Hepatotoxicitás
A kontrollos, eltrombopaggal végzett krónikus ITP klinikai vizsgálatokban a szérum GPT-, GOT- és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.4pont).
Ezek a jelenségek többnyire enyhék (1–2. fokozat) és reverzibilisek voltak, és nem kísérték őket károsodott májműködésre utaló, klinikailag jelentős tünetek. A 3, krónikus ITP-s felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban 1 betegnek a placebocsoportban, és 1 betegnek az eltrombopag-csoportban volt 4-es fokozatú májfunkciós zavara. A krónikus ITP-s gyermekekkel és serdülőkkel (1 és betöltött 18.életévközötti életkorúak) végzett két, placebokontrollos vizsgálatban a normálérték felső határának ≥3-szorosát elérő GPT-szintről számoltak be az eltrombopag-csoport 4,7%-ánál, míg a placebocsoportban ez 0% volt.
Két kontrollos, HCV-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 34%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 38%-ánál. Az eltrombopagot peginterferon/ribavirin kombinációban alkalmazva a betegek többségénél indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezik. Összességében, a normálérték felső határának legalább 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszintet jelentettek az eltrompopaggal kezelt csoport 76%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 50%-ánál.
Az egykaros, II.fázisú monoterápiás, refrakter SAA-vizsgálatban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szint-növekedésről és a normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó össz-(indirekt) bilirubinszint-növekedésről számoltak be a betegek 5%-ánál. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó összbilirubinszint-növekedés a betegek 14%-ánál fordult elő.
Thrombocytopenia a kezelés leállítása után
A 3kontrollos ITP-s vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezelés befejezését követően a vérlemezkeszám átmenetileg a kiindulási érték alá csökkent az eltrombopag-csoport 8%-ánál és a placebocsoport 8%-ánál (lásd 4.4pont).
Retikulinfelszaporodás a csontvelőben
A programban egyetlen betegnél sem találtak klinikailag jelentős csontvelő-rendellenességet vagy a csontvelő rendellenes működésére utaló klinikai jeleket. Kis számú ITP-s betegnél az eltrombopag-kezelést a csontvelőben kimutatott retikulin miatt szakították meg (lásd 4.4pont).
Cytogenetikai rendellenességek
Az 50mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2hetente növeltek maximum 150mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél 7-es kromoszómaelváltozás állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9hónap volt.
A 150mg/nap eltrombopag-dózissal (az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokkal) végzett II.fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31felnőtt beteg, akik közül 3-nál 7-es kromoszómaelváltozás állt fenn). Mind a 7betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3.hónapjában, egy betegnél pedig a 6.hónapban.
Haematológiai malignitások
Az egykaros, nyílt elrendezésű, SAA-s betegekkel végzett vizsgálatban három (7%) betegnél diagnosztizáltak MDS-t az eltrombopag-kezelés után. A folyamatban lévő két vizsgálatban (ELT116826 és ELT116643) MDS-t vagy AML-t 28 beteg közül 1 (4%), illetve 62beteg közül 1 (2%) esetében diagnosztizáltak a vizsgálatok megadott sorrendjében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation-tartalmú készítmény, pl. kalcium-, alumínium- vagy magnézium-készítmények per os adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást. Gondosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag-kezelést az adagolási és alkalmazási előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2pont).
A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, átmeneti bradycardia, GPT- és GOT-emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2–18.napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6-szorosa volt a GOT, az ULN 3,9-szerese volt a GPT, és az ULN 2,4-szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672000/mikroliter volt a gyógyszer bevétele utáni 18.napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929000/mikroliter volt. A mellékhatások a kezelés után következmények nélkül megszűntek.
Mivel az eltrombopag renálisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatásosan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.
Farmakológiai tulajdonságok - TOCIETA 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagiás készítmények, egyéb szisztémás vérzéscsillapítók.
ATC kód: B02BX05.
Hatásmechanizmus
A TPO a megakaryopoiesis szabályozásában és a vérlemezke termelésben részt vevő legfontosabb citokin, és a TPO-R endogén ligandja. Az eltrombopag kölcsönhatásba lép a humán TPO-R transzmembrán domenjével, és az endogén thrombopoietinéhoz (TPO) hasonló, de azzal nem azonos kaszkád mechanizmust indít el, ami indukálja a proliferációt és differenciálódást a csontvelő progenitor sejtjeiből.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Immun (primer) thrombocytopenia (ITP) vizsgálatok
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát korábban ITP miatt kezelt felnőtt betegeknél két III.fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat, a RAISE (TRA102537) és a TRA100773B, valamint két nyílt vizsgálat, a REPEAT (TRA108057) és az EXTEND (TRA105325) értékelte. Összességében 277 ITP-s beteg kapott eltrombopagot legalább 6hónapig és 202beteg legalább 1évig.
A TAPER (CETB115J2411) című egykaros, II.fázisú vizsgálatban az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát, valamint a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz kiváltása iránti képességét tanulmányozták 105 olyan felnőttkorú ITP-s betegnél, akiknél első vonalbeli kortikoszteroid-kezelés után relapszus lépett fel, vagy nem alakult ki terápiás válasz.
Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok
RAISE:
197, ITP-s beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopag- (n=135) és placebokarra (n=62), a stratifikációnál a splenectomiás státuszt, az ITP-re a vizsgálat indításakor alkalmazott gyógyszereket és a kiindulási vérlemezkeszámot vették figyelembe. Az eltrombopag dózisát a 6hónapos kezelési idő alatt a betegek vérlemezkeszáma alapján egyedileg állították be. A kezelést minden betegnél 50mg eltrombopaggal indították. A 29.naptól a kezelés végéig az eltrombopaggal kezelt betegek 15-28%-a kapott 25mg-ot vagy annál kevesebbet, és 29-53%-a kapott 75mg-ot.
Emellett a betegek fokozatosan csökkenthették az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereket, és a helyi kezelési standardok szerint kaphatták a mentő kezelést („rescue treatment”). Mindkét kezelési csoportban a betegeknek több mint a fele kapott korábban legalább 3 kezelést ITP miatt, és 36%‑uknak korábban eltávolították a lépét.
A medián vérlemezkeszám a vizsgálat indításakor mindkét kezelési csoportban 16000/mikroliter volt, és az eltrombopag-csoportban a 15.naptól kezdődően minden kontroll alkalmával 50000/mikroliter felett maradt; ezzel szemben a placebocsoportban a medián vérlemezkeszám 30000/mikroliter alatt maradt a vizsgálat egész ideje alatt.
Szignifikánsan több beteg ért el 50000–400000/mikroliter közötti vérlemezkeszámot mentő kezelés nélkül az eltrombopag-csoportban a 6hónapos kezelés alatt (p<0,001) (6.táblázat). Az eltrombopaggal kezelt betegek ötvennégy százaléka és a placebot kapók 13%-a ért el ilyen szintű választ 6 hét kezelés után. Hasonló vérlemezke választ sikerült fenntartani a kezelés teljes időtartama alatt, és a betegek 52%-a ill. 16%-a reagált a 6 hónapos kezelési időszak végén.
6. táblázat A RAISE vizsgálat másodlagos hatásossági eredményei
| Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 | |
| A legfontosabb másodlagos végpontok | ||
| Kumulatív hetek száma ≥50000–400000/mikroliter vérlemezkeszámmal, átlagérték (SD) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Betegek, akiknél a mért értékek ≥75%-a a megcélzott tartományban (50000–400000/mikroliter) volt, n (%) p-értéka | 51 (38) | 4 (7) |
| < 0,001 | ||
| Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 1–4. fokozat) bármikor a 6 hónap során, n (%) p-értéka | 106 (79) | 56 (93) |
| 0,012 | ||
| Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 2–4. fokozat) bármikor a 6hónap során, n (%) p-értéka | 44 (33) | 32 (53) |
| 0,002 | ||
| Mentő terápiát igénylő betegek, n (%) p-értéka | 24 (18) | 25 (40) |
| 0,001 | ||
| A vizsgálat indításakor ITP miatt kezelést kapott betegek (n) | 63 | 31 |
| A vizsgálat indításakor kapott gyógyszerek csökkentését vagy abbahagyását megpróbáló betegek, n (%)bp-értéka | 37 (59) | 10 (32) |
| 0,016 | ||
-
Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell
-
Az eltrombopaggal kezelt 63beteg közül, akik a vizsgálat indításakor az ITP kezelésére gyógyszert szedtek, 21 (33%) tartósan abbahagyta az összes, kiinduláskor ITP-re alkalmazott gyógyszert.
A vizsgálat indításakor minden kezelési csoportban az ITP-s betegek több mint 70%-a számolt be vérzésről (WHO 1–4. fokozat), és több mint 20% számolt be klinikailag jelentős vérzésről (WHO 2‑4.fokozat). A bármilyen vérzést (1–4.fokozat) és a klinikailag jelentős vérzést (2–4.fokozat) észlelő, eltrombopagot kapó betegek aránya megközelítőleg 50%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest a 15.naptól kezdődően a 6hónapos kezelés alatt, a kezelés végéig.
TRA100773B:
Az elsődleges hatásossági végpont a válaszadók aránya volt, akik a definíció szerint olyan, ITP-s betegek voltak, akiknek a vérlemezkeszáma ≥50000/mikroliter értékre emelkedett a 43. napon a kiinduláskor mért <30000/mikroliterről; a vizsgálatból 200000/mikroliternél magasabb vérlemezkeszám miatt idő előtt kivont betegeket válaszadónak tekintették, azokat, akik más okból léptek ki vizsgálatból, választ nem adónak tekintették, tekintet nélkül a vérlemezkeszámra. Összesen 114, korábban ITP miatt kezelt beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopagra (n=76) és placebora (n=38) (7.táblázat).
7.táblázat A TRA100773B vizsgálat hatásossági eredményei
| Eltrombopag N=76 | PlaceboN=38 | |
| A legfontosabb elsődleges végpontok | ||
| Hatásossági analízisre alkalmas, n | 73 | 37 |
| Legfeljebb 42napos adagolás után ≥ 50000/mikroliter vérlemezkeszámot elérő betegek (a kiindulási <30000/mikroliter értékhez képest), n (%) p-értéka | 43 (59) | 6 (16) |
| <0,001 | ||
| A legfontosabb másodlagos végpontok | ||
| Betegek, akiket a 43.napon vérzés szempontjából értékeltek, n | 51 | 30 |
| Vérzés (WHO 1–4 fokozat) n (%) p-értéka | 20 (39) | 18 (60) |
| 0,029 | ||
a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell
Mind a RAISE, mind a TRA100773B vizsgálatban a placebóra és az eltrombopagra adott válasz hasonló volt, tekintet nélkül az ITP kezelésére alkalmazott gyógyszerekre, a splenectomiás státuszra és a randomizáláskor mért kiindulási vérlemezkeszámra (≤15000/mikroliter, >15000/mikroliter).
A RAISE és a TRA100773B vizsgálatban az ITP-s betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kiindulási vérlemezkeszám ≤15000/mikroliter volt, a medián vérlemezkeszám nem érte el a megcélzott szintet (>50000/mikroliter), bár mindkét vizsgálatban ezeknek az eltrombopaggal kezelt betegeknek a 43%-a reagált 6hét után a kezelésre. Ezen túlmenően, a RAISE vizsgálatban azoknak az eltrombopaggal kezelt betegeknek, akiknek kiinduláskor ≤15000/mikroliter volt a vérlemezkeszáma, 42%-a reagált a 6hónapos kezelési időszak végén. A RAISE vizsgálatban az eltrombopagot kapó betegek 42-60%-a kapott 75mg-ot a 29.naptól kezdve a kezelés végéig.
Nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatok
REPEAT (TRA108057):
Ez a nyílt, ismételt dózisú vizsgálat (6hetes kezelés 4hét szünettel 3ciklusban) azt mutatta, hogy a többszöri eltrombopag-kúra epizódszerű alkalmazása nem csökkenti a terápiás választ.
EXTEND (TRA105325):
A kiterjesztett, nyílt vizsgálatban 302, ITP-s beteg kapott eltrombopagot; 218beteg 1évig, 180beteg 2évig, 107beteg 3évig, 75beteg 4évig, 34beteg 5évig, 18beteg 6évig kapta a kezelést. A medián kiindulási vérlemezkeszám 19000/mikroliter volt az eltrombopag adása előtt. A medián vérlemezkeszám a vizsgálat 1, 2, 3, 4, 5, 6 és 7évében 85000/mikroliter, 85000/mikroliter, 105000/mikroliter, 64000/mikroliter, 75000/mikroliter, 119000/mikroliter, illetve 76000/mikroliter volt, ebben a sorrendben.
TAPER (CETB115J2411):
Ebben az egykaros, II.fázisú vizsgálatban olyan ITP-s betegek vettek részt, akiket eltrombopaggal kezeltek az első vonalban alkalmazott kortikoszteroidok kudarcát követően, a diagnózis óta eltelt időre való tekintet nélkül. Összesen 105beteget vontak be a vizsgálatba, akik naponta egyszer 50mg dózissal kezdték meg az eltrombopag-kezelést (a dózis naponta egyszer 25mg volt a kelet- vagy délkelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél). A kezelési időszak során az adott beteg vérlemezkeszáma szerint módosították az eltrombopag dózisát azzal a céllal, hogy a vérlemezkeszám elérje vagy meghaladja a 100000/mikroliter-t.
A vizsgálatba beválasztott és legalább egy eltrombopag-dózist kapott, 105beteg közül 69beteg (65,7%) teljesítette a kezelést, 36beteg (34,3%) pedig idő előtt abbahagyta azt.
A kezelés abbahagyása után fennmaradó tartós válasz elemzése
Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik tartós választ értek el a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig. Lehetőség volt az eltrombopag dózisának fokozatos csökkentésére és a kezelés abbahagyására azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma elérte a ≥ 100000/mikroliter értéket, a továbbiakban pedig 100000/mikroliter érték körül alakult 2 hónapig (egyszer sem csökkenve 70000/mikroliter alá). Azokat a betegeket tekintették a kezelés abbahagyása után tartós választ elérőknek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30000/mikroliter maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni a dózis fokozatos csökkentésének időszakában, valamint a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig.
A fokozatos dóziscsökkentés időtartamát egyénileg állapították meg a kezdődózis és a beteg terápiás válasza függvényében. A fokozatos dóziscsökkentés ütemterve 2 hetenként 25mg-os dóziscsökkentést ajánlott abban az esetben, ha a vérlemezkeszám stabil volt. Miután a napi dózist 2hétre 25mg-ra csökkentették, a kezelés abbahagyásáig már csak minden második napon adtak 25mg-os dózist 2 hétig. Kelet- vagy délkelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél kisebb – minden második héten 12,5mg-os – lépésekkel végezték a fokozatos dóziscsökkentést. Amennyiben relapszus (meghatározása: 30000/mikroliter alatti vérlemezkeszám) következett be, a betegeknek újabb eltrombopag-kezelést ajánlottak fel, amelyet a megfelelő kezdődózissal indítottak.
Nyolcvankilenc beteg (84,8%) ért el teljes választ (vérlemezkeszám ≥ 100000/mikroliter) (1. lépés, 8.táblázat), 65 betegnél (61,9%) pedig legalább 2 hónapig fennmaradt a tartós válasz anélkül, hogy a vérlemezkeszám 70000/mikroliter alá csökkent volna (2. lépés, 8. táblázat). Negyvennégy betegnél (41,9%) sikerült a fokozatos csökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30000/mikroliter maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni (3. lépés, 8. táblázat).
A vizsgálat igazolta, hogy az eltrombopag tartós választ tudott indukálni vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül, a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 32 főnél (30,5%; p < 0,0001; 95%-os CI: 21,9; 40,2), és ezzel elérte elsődleges célját (4. lépés, 8. táblázat). A 24. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 20 főnél (19,0%; 95%-os CI: 12,0; 27,9) maradt fenn tartós válasz vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül a kezelés abbahagyása után (5. lépés, 8.táblázat).
A kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 12. hónapig 33,3 hét volt (szélsőértékek: 4 és 51 hét), a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 24.hónapig pedig 88,6 hét volt (szélsőértékek: 57 és 107 hét).
Az eltrombopag-dózis fokozatos csökkentése és a kezelés abbahagyása után 12 betegnél szűnt meg a terápiás válasz; 8-an közülük újrakezdték az eltrombopag alkalmazását, 7 főnél pedig helyre is állt a terápiás válasz.
A 2éves követés ideje alatt 105-ből 6 betegnél (5,7%) léptek fel thromboemboliás események:
közülük 3 betegnél (2,9%) mélyvénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) felszíni vénás thrombosis, 1betegnél (1,0%) sinus cavernosus thrombosis, 1 betegnél (1,0%) cerebrovascularis történés, 1betegnél (1,0%) pedig pulmonalis embolia alakult ki. A 6 beteg közül 4 főnél léptek fel 3. vagy magasabb fokozatúnak jelentett thromboemboliás események, 4 betegnél pedig súlyosnak jelentett thromboemboliás esemény fordult elő. Nem számoltak be végzetes kimenetelű esetekről.
A 105-ből 20 beteg (19,0%) tapasztalt enyhétől súlyosig terjedő vérzéses eseményeket a kezelés során, mielőtt megkezdődött volna a fokozatos dóziscsökkentés. A fokozatos csökkentést megkezdő 65 beteg közül 5 betegnél (7,7%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a fokozatos dóziscsökkentés során. Nem számoltak be súlyos vérzésről a fokozatos dóziscsökkentés során. Az eltrombopag-kezelést fokozatos dóziscsökkentés után abbahagyó 44 beteg közül 2 betegnél (4,5%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig. Nem számoltak be súlyos vérzésről ebben az időszakban. Az eltrombopag-kezelést abbahagyó és a követés második évét megkezdő betegek közül senkinél sem lépett fel vérzéses esemény a második év során. Kettő végzetes kimenetelű intracranialis vérzéses eseményről számoltak be a 2 éves követés során. Mindkét eseményre a kezelés közben került sor, nem a fokozatos dóziscsökkentéssel összefüggésben. Az eseményeket nem tekintették a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek.
Az általános biztonságossági elemzés összhangban van a korábban jelentett adatokkal, az ITP-s betegeknél alkalmazott eltrombopagra vonatkozó előny-kockázat értékelés nem változott.
8. táblázat A kezelés abbahagyása után tartós választ elérő betegek aránya a 12. hónapra és a 24.hónapra (teljes elemzési populáció) a TAPER vizsgálat során
| Minden beteg N = 105 | Hipotézisvizsgálat | |||
| n (%) | 95%-os CI | p-érték | H0elvetése | |
| 1. lépés: Azon betegek, akik legalább egyszer elérték a ≥ 100000/mikroliter vérlemezkeszámot | 89 (84,8) | (76,4; 91,0) | ||
| 2. lépés: Azon betegek, akiknél stabil maradt a vérlemezkeszám 2 hónapig, miután elérték a 100000/mikroliter értéket (egy alkalommal sem süllyedt 70000/mikroliter alá) | 65 (61,9) | (51,9; 71,2) | ||
| 3. lépés: Azon betegek, akiknél sikerült a fokozatos dóziscsökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30000/mikroliter maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni | 44 (41,9) | (32,3; 51,9) | ||
| 4. lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30000/mikroliter maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni | 32 (30,5) | (21,9; 40,2) | < 0,0001 | Igen |
| 5. lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónaptól a 24. hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30000/mikroliter maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni | 20 (19,0) | (12,0; 27,9) | ||
N: A kezelési csoportba tartozó betegek összesített száma. A százalékos arány (%) számításakor ez szerepel a nevezőben. n: Az adott kategóriába tartozó betegek száma.
A gyakoriságeloszláshoz tartozó 95%-os CI számítása a Clopper–Pearson-féle egzakt módszerrel történt. Clopper–Pearson-teszttel állapították meg, hogy a terápiás választ adók aránya meghaladja-e a 15%-ot. A CI-t és a p-értékeket jelentették.
* (Egy oldalú) statisztikai szignifikanciát jelez 0,05-ös szignifikanciaszinten.
A kezelés során adott terápiás válasz elemzése az ITP diagnózisa óta eltelt idő függvényében
Az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam szerinti ad hoc elemzést végeztek az n=105 betegen, melynek célja az eltrombopagra adott korai válasz felmérése volt az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam négy különböző kategóriájában (újonnan diagnosztizált, <3hónapja fennálló ITP, 3–<6hónapja perzisztáló ITP, 6‑12hónapja perzisztáló ITP, valamint krónikus, >12 hónapja fennálló ITP). A betegek 49%-ánál (n=51) <3 hónapja, 20%-uknál (n=21) 3–<6 hónapja, 17%-uknál (n=18) 6–≤12hónapja, 14%‑uknál (n=15) pedig >12 hónapja állapítottak meg ITP-t.
Az adatok lezárásáig (2021. okt. 22.) a betegek eltrombopag-expozíciójának medián (Q1-Q3) időtartama 6,2hónap (2,3–12,0hónap) volt. A medián (Q1-Q3) vérlemezkeszám kiindulási értéke 16000/mikroliter (7800–28000/mikroliter) volt.
A vérlemezkeszámban megnyilvánuló választ (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥50000/mikroliter legalább egy alkalommal a 9.hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) az újonnan diagnosztizált ITP-s betegek 84%-a (95%-os CI: 71%–93%), a 3–<6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegek 91%-a (95%-os CI: 70%–99%), a 6–≤12hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegek 94%-a (95%-os CI: 73%–100%) és a krónikus ITP-s betegek 87%-a (95%-os CI: 60%–98%) érte el.
A teljes válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥100000/mikroliter legalább egy alkalommal a 9.hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 75% volt az újonnan diagnosztizált ITP-s betegeknél (95%-os CI: 60%–86%), 76% volt a 3–<6hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 53%–92%), 72% volt a 6–≤12hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 47%–90%) és 87% volt a krónikus ITP-s betegeknél (95%-os CI: 60%–98%).
A vérlemezkeszámban megnyilvánuló tartós válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 50000/mikroliter a vizsgálat első 6hónapja során 8 egymást követő mérésből legalább 6 alkalommal anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 71% volt az újonnan diagnosztizált ITP-s betegeknél (95%-os CI: 56%–83%), 81% volt a 3–<6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 58%–95%), 72% volt a 6–≤ 12hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 47%–90,3%) és 80% volt a krónikus ITP-s betegeknél (95%-os CI: 52%–96%).
A WHO szerinti vérzésskálával végzett értékelés során a 4. héten vérzéssel nem érintett, újonnan diagnosztizált és perzisztáló ITP-s betegek aránya 88% és 95% között alakult a kiindulási 37% és 57% közötti értékhez képest. Krónikus ITP-s betegeknél ez az arány 93% volt a kiindulási 73%-hoz képest.
Az eltrombopag biztonságossága konzisztens volt valamennyi ITP-kategóriában és összhangban volt az ismert biztonságossági profiljával.
Olyan klinikai vizsgálatokat, amelyekben az eltrombopagot más kezelési lehetőségekhez (pl. splenectomia) viszonyították, nem folytattak. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az eltrombopag hosszú távú biztonságosságát.
Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18.életév közötti életkorúak)
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél 2 vizsgálatban értékelték.
TRA115450 (PETIT2):
Az elsődleges végpont a tartós válasz volt, amit a placebóhoz viszonyítva azoknak az eltrombopagot kapó betegeknek az arányával definiáltak, akik a kettős vak, randomizált időszak alatt ≥50000/mikroliteres thrombocytaszámot értek el az 5. és 12. hét között, a 8hétből legalább 6 alatt („mentő” kezelés nélkül). A betegeket krónikus ITP-vel diagnoztizálták legalább egy éve és legalább egy korábbi ITP elleni kezelésre nem reagáltak, vagy a kezelés után állapotuk ismét súlyosbodott, vagy orvosi ok miatt nem kaphattak más ITP elleni kezelést, és a thrombocytaszámuk <30000/mikroliter volt. Kilencvenkét beteget randomizáltak három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) eltrombopagra (n=63) vagy placebóra (n=29). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett.
Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya (40%) érte el az elsődleges végpontot, mint placebót kapó beteg (3%) (esélyhányados: 18,0 [95%-os CI: 2,3, 140,9] p <0,001), ami mindhárom életkor kohorszban hasonló volt (9.táblázat).
9.táblázat Tartós thrombocyta-válaszarányok életkor-kohorszonként a krónikus ITP-s gyermekeknél és serdülőknél
| Eltrombopag n/N (%) [95%-os CI] | Placebo n/N (%)[95%-os CI] | |
| 1. kohorsz (12–betöltött 18.életév) | 9/23 (39%) | 1/10 (10%) |
| [20%; 61%] | [0%; 45%] | |
| 2. kohorsz (6–11év) | 11/26 (42%) | 0/13 (0%) |
| [23%; 63%] | [N/A] | |
| 3. kohorsz (1–5év) | 5/14 (36%) | 0/6 (0%) |
| [13%; 65%] | [N/A] |
A randomizált időszak alatt statisztikailag kevesebb eltrombopagot kapó betegnél volt szükség „mentő” kezelésre (rescue treatment), mint placebót kapó betegnél (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p=0,032).
A vizsgálat megkezdésekor az eltrombopag-csoport betegeinek 71%-a és a placebocsoport betegeinek 69%-a számolt be valamilyen vérzésről (WHO 1–4. fokozat). A 12.héten a valamilyen vérzésről beszámoló, eltrombopagot kapó betegek aránya a kiindulási érték felére csökkent (36%). Összehasonlításképpen a 12.héten a placebót kapó betegek 55%-a számolt be valamilyen vérzésről.
A betegeknél csak a vizsgálat nyílt elrendezésű fázisa alatt csökkenthették vagy hagyhatták abba a kiindulási ITP elleni kezelést, és a betegek 53%-ánál (8/15) lehetett csökkenteni (n=1) vagy abbahagyni (n=7) a kiindulási ITP elleni kezelést, elsősorban a kortikoszteroidokat, anélkül, hogy „mentő” kezelésre lett volna szükségük.
TRA108062 (PETIT):
Az elsődleges végpont a randomizált időszak 1. és 6.hete között legalább egyszer ≥50000/mikroliteres thrombocytaszámot elérő betegek aránya volt. A betegeknél ITP-t diagnosztizáltak legalább 6 hónapja, és nem reagáltak legalább egy megelőző ITP elleni kezelésre, vagy állapotuk súlyosbodott, vérlemezkeszámuk <30000/mikroliter volt (n=67). A vizsgálat randomizált időszaka alatt a betegeket három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) randomizálták eltrombopagra (n=45) vagy placebóra (n=22). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett.
Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada (62%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebót kapó betegeké (32%) (esélyhányados: 4,3 [95%-os CI: 1,4, 13,3]; p=0,011).
Tartós válasz alakult ki a kezdetben reagáló betegek 50%-ánál a 24hétből 20hétig a PETIT 2 vizsgálatban és 24hétből 15hétig a PETIT vizsgálatban.
Krónikus hepatitis C-hez kapcsolódó thrombocytopenia-vizsgálatok
Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát thrombocytopeniás HCV-fertőzött betegeknél két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az ENABLE 1 peginterferon alfa-2a-t és ribavirint, míg az ENABLE 2 peginterferon alfa-2b-t és ribavirint alkalmazott antivirális terápiaként. A betegek nem kaptak közvetlenül ható antivirális szert. Mindkét vizsgálatba a <75000/mikroliter vérlemezkeszámú betegeket válogatták be, és csoportosították őket a vérlemezkeszámuk alapján (<50000/mikroliter és ≥50000/mikrolitertől <75000/mikroliterig), szűrték őket HCV RNS-re (<800000NE/ml és ≥800000NE/ml) és HCV genotípusra (2/3-as genotípus és 1/4/6-os genotípus).
A betegség kiindulási jellemzői hasonlóak voltak mindkét vizsgálatban, és összhangban voltak a kompenzált cirrhosisos HCV-betegpopulációéval. A betegek többsége HCV 1-es genotípusú volt (64%) és „bridging” fibrosisuk/cirrhosisuk volt. A betegek harmincegy százaléka korábban részesült HCV-ellenes kezelésben, elsődlegesen pegilált interferon- és ribavirin-kezelésben. A medián kiindulási vérlemezkeszám 59500/mikroliter volt mindkét csoportban: a beválogatott betegek 0,8%-ánál <20000/mikroliter, 28%-ánál <50000/mikroliter és 72%-ánál ≥50000/mikroliter volt a vérlemezkeszám.
A vizsgálatoknak két fázisa volt – egy antivirális kezelés előtti fázis és egy antivirális kezelési fázis. Az antivirális kezelés előtti fázisban a betegek nyílt elrendezésben eltrombopagot kaptak annak érdekében, hogy a vérlemezkeszám ≥90000/mikroliterre emelkedjen az ENABLE 1, illetve ≥100000/mikroliterre emelkedjen az ENABLE 2 vizsgálatban. A ≥90000/mikroliter (ENABLE 1) vagy ≥100000/mikroliter (ENABLE 2) vérlemezkeszám célérték elérésének medián ideje 2 hét volt.
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a tartós virológiai válasz (SVR) volt, azon betegek százalékában definiálva, akiknél a tervezett kezelési periódus vége után 24héttel HCV-RNS nem volt kimutatható.
Mindkét HCV-vizsgálatban, a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (n=65, 13%), az eltrombopaggal kezelt betegek jelentősen nagyobb arányánál (n=201, 21%) jelentkezett tartós virológiai válasz (lásd 10.táblázat). A tartós virológiai választ mutató betegek arányában történt javulás következetesen előfordult a randomizációs rétegek mindegyik alcsoportjában [kiindulási vérlemezkeszám (<50000 vs. >50000), vírusterhelés (<800000NE/ml vs. ≥800000NE/ml) és genotípus (2/3 vs. 1/4/6)].
10.táblázat Az ENABLE 1 és az ENABLE 2 HCV-betegeinek virológiai válasza
| Összesített adatok | ENABLE 1a | ENABLE 2b | ||||
| A vérlemezkeszám célértéket elérő és antivirális terápiát megkezdő betegek c | 1439/1520 (95%) | 680/715 (95%) | 759/805 (94%) | |||
| Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | Eltrombopag | Placebo | |
| Az antivirális kezelési fázisba belépő betegek teljes száma | n=956 | n=485 | n=450 | n=232 | n=506 | n=253 |
| Virológiai választ mutató betegek %-a | ||||||
| Teljes SVRd | 21 | 13 | 23 | 14 | 19 | 13 |
| HCV RNS genotípus | ||||||
| 2/3-as genotípus | 35 | 25 | 35 | 24 | 34 | 25 |
| 1/4/6-os genotípus e | 15 | 8 | 18 | 10 | 13 | 7 |
| Albuminszintekf | ||||||
| ≤35g/l | 11 | 8 | ||||
| >35g/l | 25 | 16 | ||||
| MELD-pontszámf | ||||||
| ≥10 | 18 | 10 | ||||
| <10 | 23 | 17 | ||||
a Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa-2a-val (hetente egyszer 180μg 48héten át 1/4/6-os genotípus esetén; 24héten át 2/3-as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800-tól 1200mg-ig, 2adagra elosztva, per os)
b Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa-2b-vel (hetente egyszer 1,5μg/ttkg 48héten át 1/4/6-os genotípus esetén; 24héten át 2/3-as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800-tól 1400mg-ig, 2adagra elosztva, per os)
c A vérlemezkeszám célértéke ≥90000/mikroliter volt az ENABLE 1 esetén, és ≥100000/mikroliter az ENABLE 2 esetén. Az ENABLE 1 esetén 682beteget randomizáltak az antivirális kezelési szakaszba, azonban 2beteg visszavonta a beleegyezését, mielőtt antivirális terápiában részesültek volna
d Eltrombopag esetén P-érték <0,05 versus placebo
e Az ENABLE 1 és ENABLE 2-ben résztvevő betegek 64%-a 1-es genotípusú volt
f Post hoc analízisek
A vizsgálat egyéb másodlagos megfigyelései közé tartoztak a következők: a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan kevesebb eltrombopaggal kezelt beteg hagyta abba az antivirális terápiát idő előtt (45% vs 60%, p = <0,0001). Az eltrombopaggal kezelt betegek nagyobb hányadánál volt szükségtelen az antivirális szerek dóziscsökkentése a placebóhoz viszonyítva (45% vs. 27%). Az eltrombopag-kezelés késleltette és csökkentette a peginterferon dóziscsökkentésének számát.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az eltrombopag vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szekunder thrombocytopeniában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Farmakokinetika
A TRA100773A és TRA100773B vizsgálatokból 88 ITP-s beteg plazma-eltrombopag-koncentráció–idő adatait vetették össze 111 egészséges felnőtt adataival egy populációs PK-elemzésben. Megadták az ITP-s betegek becsült plazma-eltrombopag-AUC(0-t)- és Cmax-értékeit (11.táblázat).
11.táblázat ITP-s felnőttek steady-state plazma-eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagértéke (95%-os konfidenciaintervallum)
| Eltrombopag-dózis, naponta egyszer | N | AUC(0-t)a,mg×óra/ml | Cmaxa, µg/ml |
| 30mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18, 4,49) |
| 50mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73, 9,53) |
| 75mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0, 14,5) |
a AUC(0-t) és Cmax, populációs PK post hoc becslés alapján.
A TPL103922/ENABLE 1 és TPL108390/ENABLE 2 III. fázisú vizsgálatokba beválogatott 590 HCV-s betegnél gyűjtött plazma-eltrombopag-koncentráció–idő adatokat kiegészítették a TPL102357 II. fázisú vizsgálat HCV-betegeinek adataival, valamint egy populációs farmakokinetikai (PK)-analízis egészséges felnőtt alanyainak adataival. A III. fázisú vizsgálatokba bevont HCV-s felnőtt betegekre vonatkozó plazma-eltrombopag Cmax és AUC(0-t) becsült értékeket az összes dózisra vonatkozóan a 12.táblázat tartalmazza.
12.táblázat A plazma-eltrombopag-szint dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagértéke (95%-os CI) krónikus HCV-s betegeknél
| Eltrombopag-dózis (naponta egyszer) | N | AUC(0-t)(µg×h/ml) | Cmax(µg/ml) |
| 25mg | 330 | 118 | 6,40 |
| (109, 128) | (5,97; 6,86) | ||
| 50mg | 119 | 166 | 9,08 |
| (143, 192) | (7,96; 10,35) | ||
| 75mg | 45 | 301 | 16,71 |
| (250, 363) | (14,26; 19,58) | ||
| 100mg | 96 | 354 | 19,19 |
| (304, 411) | (16,81; 21,91) |
AUC (0-t)- és Cmax-értékek a populációs farmakokinetika alapján, post hoc becsléssel minden egyes beteg legnagyobb dózisához tartozó adatának figyelembe vételével.
Felszívódás és biohasznosulás
Az eltrombopag per os alkalmazás után 2–6órával kialakuló csúcskoncentrációval szívódik fel. Az eltrombopag egyidejű alkalmazása antacidokkal és egyéb polivalens kationokat tartalmazó készítményekkel, így tejtermékekkel és ásványianyag-pótló készítményekkel, jelentősen csökkenti az eltrombopag expozícióját (lásd 4.2pont). Egy felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatban az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz 22%-kal magasabb plazma AUC(0-∞-)-t eredményezett, mint a filmtabletta gyógyszerforma. Az abszolút orális biohasznosulást embernél nem határozták meg. A vizelettel történő kiválasztódás és a széklettel ürülő metabolitok alapján a gyógyszerrel kapcsolatos anyagok becsült per os abszorpciója 75mg eltrombopag oldat egyszeri alkalmazása után legalább 52% volt.
Eloszlás
Az eltrombopag nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (>99,9%), elsősorban az albuminhoz. Az eltrombopag a BCRP-nek szubsztrátja, de nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek vagy az OATP1B1-nek.
Biotranszformáció
Az eltrombopag elsősorban hasadással, oxidációval, illetve glükuronsavval, glutationnal, vagy ciszteinnel történő konjugációval metabolizálódik. Egy humán radioizotópos vizsgálatban a plazma radiokarbon AUC(0-∞-)-érték közel 64%-át az eltrombopag adta. Glükuronidációból és oxidációból származó kisebb metabolitokat is kimutattak. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP1A2 és a CYP2C8 felelős az eltrombopag oxidatív metabolizmusáért. Az UDP-glükuronozil-transzferázok, az UGT1A1 és UGT1A3 felelősek a glükuronidációért, és a gyomor-bélrendszer alsó traktusában található baktériumok felelősek a hasadási útvonalért.
Elimináció
A felszívódott eltrombopag nagymértékben metabolizálódik. Elsősorban a széklettel ürül (59%), a dózis 31%-a jelenik meg a vizeletben metabolitok formájában. A változatlan anyavegyület (eltrombopag) nem mutatható ki a vizeletben. A dózis közel 20%-a ürül a széklettel változatlan formában. Az eltrombopag plazma eliminációs felezési ideje megközelítőleg 21-32óra.
Farmakokinetikai kölcsönhatások
Egy humán vizsgálat szerint, melyet radioizotóppal jelzett eltrombopaggal végeztek, a glükuronidáció csekély szerepet játszik az eltrombopag metabolizmusában. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok az UGT1A1 és UGT1A3 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag glükuronidációjáért. Az eltrombopag számos UGT enzim gátlószere volt in vitro. Glükuronidációval járó, klinikailag jelentős interakciók kialakulása nem várható, mivel az egyes UGT enzimek csekély szerepet játszanak az eltrombopag glükuronidációjában.
Az eltrombopag-dózis közel 21%-a mehet át oxidatív metabolizmuson. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok a CYP1A2 és CYP2C8 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag oxidációjáért. In vitro és in vivo adatok szerint az eltrombopag nem gátolja és nem is indukálja a CYP enzimeket (lásd 4.5pont).
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag az OATP1B1 transzporter és a BCRP transzporter gátlószere, továbbá egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az eltrombopag növelte az OATP1B1 és BRCP-szubsztrát rozuvasztatin-expozíciót (lásd 4.5pont). Eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban a sztatinok dózisának 50%-os csökkentését javasolták.
Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel (lásd 4.2 és 4.5pont).
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag nem szubsztrátja az organikusanion-transzporter polipeptidnek, az OATP1B1-nek, de inhibitora annak (IC50-érték: 2,7mikromól/l [1,2mikrogramm/ml]). In vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy az eltrombopag az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja és inhibitora (IC50-érték: 2,7mikromól/l [1,2mikrogramm/ml]).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Az eltrombopag farmakokinetikáját károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeknél vizsgálták. Egyszeri 50mg-os dózis adását követően az eltrombopag AUC0-∞-értéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 32-36%-kal, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 60%-kal volt alacsonyabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációkat ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek. Károsodott vesefunkciójú betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg szoros megfigyelése mellett, pl. a szérum-kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 4.2pont). Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban és májkárosodásban egyaránt szenvedő beteg esetében.
Májkárosodás
Az eltrombopag farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél vizsgálták, eltrombopag alkalmazása után. Egyszeri 50mg-os dózis adását követően az eltrombopag AUC0-∞-értéke enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 41%-kal, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 80-93%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációt ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek.
A májkárosodásnak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt, ismételt adagolást követő hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 28, egészséges önkéntesnél és 714krónikus májkárosodásban szenvedő betegnél (673 HCV-s beteg és 41 egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő beteg). A 714beteg közül 642-nél enyhe, 67-nél közepesen súlyos és 2-nél súlyos májkárosodás állt fenn. Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei hozzávetőleg 111%-kal (95%-os CI: 45%-283%), a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei hozzávetőleg 183%-kal (95%-os CI: 90%-459%) magasabbak voltak.
Ezért az eltrombopag nem adható májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknek (Child–Pugh pontszám ≥5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.2és 4.4pont). A HCV-s betegeknél az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25mg dózissal kell kezdeni (lásd 4.2pont).
Rassz
A kelet-ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111egészséges önkéntesnél (31 kelet-ázsiai) és 88 ITP-s betegnél (18 kelet-ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a kelet-ázsiai ITP-s betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei közel 49%-kal magasabbak voltak, összehasonlítva a nem kelet-ázsiai betegekkel, akik főként fehér bőrűek voltak (lásd 4.2pont).
A kelet-/délkelet-ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV-s betegnél (145 kelet-ázsiai és 69 délkelet-ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a kelet-/délkelet-ázsiai betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei közel 55%-kal magasabbak voltak, összehasonlítva az egyéb rasszba tartozó betegekkel, akik főként fehér bőrűek voltak (lásd 4.2pont).
Nem
A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111egészséges önkéntesnél (14nő) és 88 ITP-s betegnél (57nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján az ITP-s nőbetegek plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei közel 23%-kal magasabbak voltak, összehasonlítva a férfi betegekkel, ha a testsúlykülönbségeket nem vesszük figyelembe.
A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635HCV-s betegnél (260nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A modell becslések alapján a HCV-s nőbetegek plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei közel 41%-kal magasabbak voltak, mint a férfi betegeknél.
Életkor
Az életkornak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 19–74éves korú, 28egészséges önkéntesnél, 673HCV-s betegnél és 41egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő betegnél. Nem állnak rendelkezésre az eltrombopag alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok a ≥75éves korúak esetében. A modell becslések alapján az idősebb betegek (≥65 éves) plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékei közel 41%-kal magasabbak voltak, mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18.életév közöttikorúak)
A naponta egyszer adott eltrombopag farmakokinetikai tulajdonságait 168 ITP-s gyermeknél és serdülőnél értékelték két vizsgálatban, a TRA108062/PETIT-ben és a TRA115450/PETIT-2-ben. Szájon át történő alkalmazást követően az eltrombopag látszólagos plazma-clearance-e (CL/F) a testtömeg növekedésével együtt növekedett. A rassznak és a nemnek az eltrombopag látszólagos plazma-clearance számításokra gyakorolt hatása a gyermek- és serdülőkorú, valamint a felnőtt betegeknél konzisztens volt. Az ITP-s kelet-/délkelet-ázsiai gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 43%-kal magasabbak voltak a plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékek, mint a nem ázsiai betegeknél. Az ITP-s lány gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak a plazma-eltrombopag-AUC(0-t)-értékek, mint a fiú betegeknél.
Az eltrombopag ITP-s gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai paramétereit a 13.táblázat mutatja.
13.táblázat A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek mértani átlaga (95%-os CI) ITP-s gyermekeknél és serdülőknél (napi egyszeri 50mg-os adagolási rend)
| Életkor | Cmax(µg/ml) | AUC(0-t)(µg×óra/ml) |
| 12–betöltött 18.életév (n=62) | 6,80 | 103 |
| (6,17, 7,50) | (91,1, 116) | |
| 6–11év (n=68) | 10,3 | 153 |
| (9,42, 11,2) | (137, 170) | |
| 1–5év (n=38) | 11,6 | 162 |
| (10,4, 12,9) | (139, 187) |
Az adatok mértani átlagban (95%-os CI) vannak megadva. Az AUC(0-t) és a Cmax populációs farmakokinetikai post hoc becsléseken alapul.
Gyógyszerészeti jellemzők - TOCIETA 50 MG
Tablettamag:
mikrokristályos cellulóz;
mannit;
povidon;
izomalt (E953);
kalcium-szilikát;
karboximetilkeményítő-nátrium;
magnézium-sztearát.
Filmbevonat:
hipromellóz;
titán-dioxid (E171);
vörös vas-oxid (E172);
sárga vas-oxid (E172);
triacetin.
14db, 28db és 84db filmtabletta oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
14×1db, 28×1db és 84×1db filmtabletta adagonként perforált oPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./2. csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható