TORISEL 30 MG KONCENTRÁTUM ÉS OLDÓSZER OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TORISEL 30 MG
Vesesejtes carcinoma
A Torisel olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomás (renal cell carcinoma – RCC) felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a hat prognosztikus kockázati tényező közül legalább három fennáll (lásd 5.1 pont).
Köpenysejtes lymphoma
A Torisel kiújuló és/vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma – MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
Ezt a gyógyszert a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.
Adagolás
A betegeknek kb. 30 perccel a temszirolimusz minden egyes adagja előtt 25 mg–50 mg difenhidramint (vagy hasonló antihisztamint) kell intravénásan beadni (lásd 4.4 pont).
A Torisel-kezelést addig kell folytatni, amíg a terápia a beteg számára már nem nyújt klinikai előnyöket vagy elfogadhatatlan toxicitás lép fel.
Vesesejtes carcinoma
A temszirolimusz ajánlott dózisa előrehaladott RCC-ben 25 mg, amelyet egy héten egyszer, 30-60 perces intravénás infúzió formájában adnak be.
A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával, a temszirolimusz dózisa heti 5 mg-os részletekben csökkenthető.
Köpenysejtes lymphoma
A temszirolimusz ajánlott adagolási sémája MCL esetén 175 mg, egy héten egyszer adott 30-60 perces infúzió formájában 3 héten keresztül, ezt követően hetente 75 mg-os dózis, szintén 30-60 perces infúzióban. A 175 mg-os kezdő dózis a nemkívánatos események jelentős incidenciájával járt, és ez a betegek többségénél az adag csökkentését/későbbi beadását tette szükségessé. A 175 mg-os kezdő dózis szerepe a kezelés hatékonyságában jelenleg nem ismert.
A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti az alábbi táblázatok útmutatása szerint. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával és/vagy optimális gyógyszeres terápiával, a temszirolimusz dózisa az alábbi táblázatban leírtak szerint csökkentendő.
A dózis csökkentésének lépései
| Dóziscsökkentési szint | Kezdő dózis 175 mg | Fenntartó dózisa 75 mg |
| -1 | 75 mg | 50 mg |
| -2 | 50 mg | 25 mg |
aAz MCL klinikai vizsgálat során betegenként legfeljebb két dózisszint-csökkentés volt megengedett.
A temszirolimusz dózis módosításai a heti ANC (Absolute Neutrophil Count) és thrombocytaszám függvényében
| ANC | Thrombocytaszám | Temszirolimusz dózisa |
| ≥1,0 x 109/l | ≥50 x 109/l | A tervezett dózis 100%-a |
| <1,0 x 109/l | <50 x 109/l | Fenntartása |
aAz ANC ≥1.0 x 109/l (1000 sejt/mm3)-re és a thrombocytaszám ≥50 x 109/l (50 000 sejt/mm3)-re történő növekedése esetén a dózisok a következő, alacsonyabb dózisszintre módosítandók a fentebbi táblázat alapján. Amennyiben a betegnél a következő dóziscsökkentés mellett nem lehet tartani az ANC-t ≥1,0 x 109/l és a thrombocytaszámot ≥50 x 109/l szinten, akkor a következő, alacsonyabb dózist majd csak a sejtszám növekedésekor kell adni.
Rövidítés: ANC = abszolút neutrofilszám
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség specifikus dózismódosításra idős betegeknél.
Vesekárosodás
Vesekárosodott betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása. A temszirolimusz óvatosan alkalmazandó súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodott betegeknél (lásd 4.4 pont).
Előrehaladott RCC-ben, valamint enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt az adagolás módosítása. Vesesejtes carcinomában és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek közül azoknál, akiknél a kiindulási vérlemezkeszám ≥100 × 109/l, hetente egyszer 10 mg intravénás dózis javasolt, 30-60 perces infúzióban beadva (lásd 5.2 pont).
Nincs szükség a dózis módosítására a MCL-ben és enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A temszirolimus nem adható közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő MCL-es betegeknél (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A temszirolimusznak gyermekeknél RCC vagy MCL javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
A rendelkezésre álló adatok alapján hatásossági szempontok miatt a temszirolimusz nem alkalmazható gyermekeknél neuroblastoma, rhabdomyosarcoma vagy súlyos (high grade) glioma kezelésére (lásd 5.1 pont).
Az alkalmazás módja
A Torisel kizárólag intravénásan alkalmazható. A hígított oldatot intravénás infúzió formájában kell beadni.
A 10 mg/ml temszirolimusz-koncentráció eléréséhez a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget először a mellékelt injekciós üvegből felszívott 1,8 ml oldószerrel kell hígítani. A szükséges mennyiségű temszirolimusz-oldószer keveréket (10 mg/ml) fel kell szívni, majd gyorsan 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatba kell fecskendezni.
A gyógyszer beadás előtti hígítására és elkészítésére vonatkozó információkat lásd 6.6 pontban.
A temszirolimusszal, annak metabolitjaival (köztük a szirolimusszal), a poliszorbát 80-nal vagy a
6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
A temszirolimusz alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő MCL-es betegek esetében.
A mellékhatások előfordulása, súlyossága függ a dózistól. A köpenysejtes lymphoma kezelésére 175 mg-os kezdődózist kapó betegeket szorosan kell ellenőrizni, hogy szükség esetén a dózis csökkenthető/az adagolás elhalasztható legyen.
Gyermekek és serdülők
A temszirolimusz nem javallott gyermekkorú betegek számára (lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont).
Idősek
Az RCC-ben végzett III. fázisú vizsgálat eredményei alapján az idős betegeknél (≥65 éves életkor) valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük az oedema, diarrhoea, illetve a pneumonia kialakulása. Az MCL-ben végzett III. fázisú vizsgálat eredményei alapján az idős betegeknél (≥65 éves életkor) valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük pleuralis folyadékgyülem, szorongás, depresszió, insomnia, dyspnoe, leukopenia, lymphopenia, myalgia, arthralgia, ízérzékelés elvesztése, szédülés, felső légúti fertőzések, mucositis, rhinitis kialakulása.
Vesekárosodás/veseelégtelenség
A temszirolimusz a vesén át elhanyagolható mértékben ürül. Nem végeztek vizsgálatokat különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A temszirolimuszt nem vizsgálták hemodializált betegeknél.
Veseelégtelenséget (beleértve a halálos kimenetelű eseteket) figyeltek meg temszirolimusz-kezelésben részesülő előrehaladott RCC-s és/vagy előzetesen kialakult beszűkült vesefunkciójú betegek esetében (lásd 4.8 pont).
Májkárosodás
A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül. Egy nyílt elrendezésű, 110, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, normál vagy károsodott májfunkciójú beteg körében végzett dózis-emeléses I. fázisú vizsgálatban a temszirolimusznak és metabolitjának, a szirolimusznak, a koncentrációja emelkedett volt azoknál a betegeknél, akiknek az aszpartát-aminotranszferáz- (glutamát-oxálacetát-transzamináz; GOT) vagy bilirubinszintje magasabb volt. A temszirolimusz-kezelés megkezdése előtt és ezt követően rendszeresen javasolt a GOT- és bilirubinszintek ellenőrzése.
Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a halálos kimenetelű események arányának növekedését figyelték meg. A halálos kimenetelű események közé tartoztak a betegség progressziója miatti esetek is, ugyanakkor az ok-okozati összefüggés nem zárható ki.
Az I. fázisú vizsgálat alapján nem javasolt a temszirolimusz dózis módosítása azoknál a vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek a kiindulási vérlemezkeszáma ≥100 × 109/l, és enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek (összbilirubinszint a normálérték felső határának legfeljebb 3-szorosa, bármilyen GOT-eltérés mellett vagy a Child-Pugh stádiumbeosztás szerinti A vagy B stádiumban). Azoknál a vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, bármilyen GOT-eltéréssel vagy a Child-Pugh stádiumbeosztás szerinti C stádiumban), az ajánlott dózis
≥100 × 109/l-es kiindulási vérlemezkeszám mellett hetente egyszer 10 mg intravénásan, 30-60 perces
infúzióban beadva (lásd 4.2 pont). Intracerebrális vérzés
A központi idegrendszeri daganatos betegek (primer központi idegrendszeri daganatok vagy
metasztázisok) és/vagy a véralvadásgátló kezelés alatt állók az intracerebrális vérzés (beleértve a halálos kimenetelt) fokozott kockázatának lehetnek kitéve a temszirolimusz-terápia során.
Thrombocytopenia, neutropenia és anaemia
Az MCL klinikai vizsgálat során 3. és 4. fokú thrombocytopeniát és/vagy neutropeniát észleltek (lásd 4.8 pont). Azoknál a temszirolimusszal kezelt betegeknél, akiknél kialakul thrombocytopenia, megnövekedhet a vérzéses esetek, beleértve az epistaxis kockázata, (lásd 4.8 pont). Azoknál a temszirolimusszal kezelt betegeknél, akiknél eredetileg neutropenia volt megfigyelhető fennállhat a
lázas neutropenia kialakulásának kockázata. Vesesejtes carcinomában és köpenysejtes lymphomában anaemia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép ellenőrzése javasolt a
temszirolimusz-terápia megkezdése előtt és azt követően rendszeres időközönként. Fertőzések
A betegek immunszupprimált állapotban lehetnek, és gondosan obszerválni kell náluk a fertőzések, beleértve az opportunista infekciók kialakulását is. A köpenysejtes lymphoma kezelésére heti
175 mg-ot kapó betegeknél lényegesen gyakoribbá váltak a fertőzések (beleértve 3. és 4. fokúakat is), mint kisebb dózis, vagy hagyományos kemoterápia esetén. Temszirolimusszal kezelt betegeknél pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt; ezek közül a betegek közül sokan kortikoszteroidokat vagy más immunszupresszív szert is kaptak. Az egyidejű kortikoszteroid- vagy más immunszupresszív-kezelésre szoruló betegek esetén a jelenlegi terápiás standard alapján megfontolandó a PCP-profilaxis.
Szürkehályog
Némely, a temszirolimusz és az alfa-interferon (IFN-α) kombinációjával kezelt beteg esetében szürkehályogot figyeltek meg.
Túlérzékenységi/infúziós reakciók
A temszirolimusz alkalmazása túlérzékenységi/infúziós reakciókkal (köztük néhány életveszélyes és ritkán halálos reakció) társult, beleértve, de nem kizárólag értve ez alatt a kipirulást, mellkasi fájdalmat, dyspnoét, hypotoniát, apnoét, eszméletvesztést, túlérzékenységet és anaphylaxiát (lásd
4.8 pont). Ezek a reakciók az első infúzió során igen hamar kialakulhatnak, de további infúziók során is jelentkezhetnek. A beteget figyelni kell az infúzió adásának kezdetekor, és megfelelő szupportív ellátásnak kell rendelkezésre állnia. A temszirolimusz infúzió adását meg kell szakítani minden olyan betegnél, akinél súlyos infúziós reakciók alakulnak ki, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. A temszirolimusz-kezelés folytatása előtt előny-kockázat értékelést kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos vagy életveszélyes reakciók alakultak ki.
Ha a betegnél a temszirolimusz infúzió alkalmazása során a premedikáció ellenére túlérzékenységi reakció alakul ki, az infúziót le kell állítani, és a beteget legalább 30-60 percen át megfigyelés alatt kell tartani (a reakció súlyosságától függően). Az orvos belátása szerint a kezelés egy
H1-receptor-antagonista (difenhidramin vagy hasonló antihisztamin) adása után folytatható, ha előzetesen nem került alkalmazásra, és egy H2-receptor-antagonista (20 mg intravénás famotidin vagy 50 mg intravénás ranitidin) alkalmazható körülbelül 30 perccel a temszirolimusz infúzió újraindítása előtt. Kortikoszteroidok adását meg lehet fontolni, mindazonáltal a kortikoszteroid kezelés hatásossága ebben a helyzetben nem bizonyított. Az infúzió ekkor alacsonyabb sebességgel (60 percig terjedően) indítható újra, és legfeljebb 6 órával az után be kell fejezni, hogy a temszirolimusz a 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal először elegyítésre került.
Mivel az intravénás temszirolimusz infúzió elindítása előtt H1-antihisztamin alkalmazása ajánlott, a temszirolimuszt óvatosan kell adni az antihisztaminokkal szemben ismerten túlérzékeny betegeknek, vagy olyanoknak, akik más egészségügyi okok miatt nem kaphatnak antihisztamint.
A szirolimusz szájon át történő alkalmazása során túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, angiooedema, exfoliatív dermatitis és túlérzékenység miatti vasculitis alakult ki.
Hyperglykaemia/glükóz-intolerancia/diabetes mellitus
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy diabéteszes és nem diabéteszes betegek temszirolimusz-kezelése során megemelkedhet a vércukorszint. Az RCC klinikai vizsgálatban, mely az RCC-ben végzett III. fázisú vizsgálat, klinikai vizsgálata betegek 26%-ánál jelentettek
mellékhatásként hyperglykaemiát. Az MCL klinikai vizsgálatban, mely az MCL-ben végzett III. fázisú vizsgálat, a betegek 11%-ánál jelentettek hyperglykaemiát mellékhatásként. Ez az inzulin és/vagy a vércukorszint-csökkentő gyógyszerek adagjának növelését vagy alkalmazásuk megkezdését teheti szükségessé. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a túlságosan erős szomjúságot, illetve a vizelet mennyiségének vagy a vizeletürítés gyakoriságának növekedését.
Interstitialis tüdőbetegség
A hetenkénti intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő betegek között előfordult nem-specifikus interstitialis pneumonitis, mely közül néhány halálos kimenetelű volt. Egyes betegek tünetmentesek voltak, vagy minimális tünetekkel rendelkeztek, miközben a számítógépes tomográfiás, illetve mellkasröntgen-vizsgálat pneumonitist mutatott ki. Másoknál tünetek jelentkeztek, például dyspnoe, köhögés vagy láz. Néhány beteg a temszirolimusz-kezelés megszakítását vagy kortikoszteroid- és/vagy antibiotikum-kezelést igényelt, míg mások további beavatkozás nélkül folytatták a kezelést.
Javasolt, hogy a temszirolimusz-terápia megkezdése előtt a betegek számítógépes tomográfiás tüdővizsgálaton vagy mellkasröntgenen vegyenek részt. Időszakos utánkövető vizsgálatok elvégzése megfontolható. Javasolt, hogy a betegeket szorosan utánkövessék a légzőszervi klinikai tünetek megjelenésére vonatkozóan, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy légzőszervi tünetek megjelenését vagy rosszabbodását sürgősen jelentsék. Ha klinikailag jelentős légzőszervi tünet jelentkezik, a temszirolimusz adása felfüggeszthető a tünetek megszűnéséig és a pneumonitis radiológiai javulásáig. A differenciáldiagnózisban gondolni kell az opportunista fertőzésekre, így a Pneumocystis jiroveci pneumoniára (PCP) is. Kortikoszteroidokkal és/vagy antibiotikumokkal folytatott empirikus kezelés megfontolható. Az egyidejű kortikoszteroid-kezelésre szoruló betegek esetén a jelenlegi terápiás standard alapján megfontolandó a Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) profilaxis.
Hyperlipidaemia
A temszirolimusz alkalmazása során előfordult a trigliceridek és a koleszterin szérumszintjének emelkedése. Az 1. RCC kklinikai vizsgálatvizsgálat során a betegek 27%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát mellékhatásként. Az MCL klinikai vizsgálat során pedig a betegek 9,3%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát mellékhatásként. Ez a lipidszintcsökkentő gyógyszerek alkalmazásának megkezdését vagy azok dózisának növelését igényelheti. A koleszterin és a trigliceridek szérumszintjeit vizsgálni kell a temszirolimusz-kezelés előtt és alatt. A temszirolimusszal ismerten összefüggésbe hozható hyperlipidaemia a myocardialis infarctusra hajlamosíthat.
Sebgyógyulási szövődmények
A temszirolimusz alkalmazása során sebgyógyulási zavar fordult elő, ezért a temszirolimusz perioperatív időszakban történő alkalmazása során óvatosan kell eljárni.
Malignitások
Az immunsuppressio lymphoma és más – különösen a bőrt érintő – malignitások kialakulásához vezethet. Amint az a bőrrák szempontjából magasabb rizikójú betegek esetében megszokott, megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú bőrvédő készítmény használatával korlátozni kell a napfény- és az ultraibolya (UV) sugárzás-expozíciót.
A temszirolimusz és szunitinib egyidejű alkalmazása
A temszirolimusz és a szunitib kombinációja dózislimitáló toxicitást eredményezett. Dózislimitáló toxicitást (3. fokú erythemás maculopapulosus kiütések, kórházi kezelést igénylő köszvény/cellulitis) mutattak ki 3-ból 2 olyan betegnél, akiket egy I. fázisú vizsgálat első kohorszában heti 15 mg intravénás temszirolimusszal és napi 25 mg orális szunitinibbel kezeltek (az 1-28. napokat 2 hét szünet követte) (lásd 4.5 pont).
Az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása
A temszirolimusz és ACE-gátlók (pl. ramipril) és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók (pl. amlodipin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosságra van szükség. Angioneurotikus oedema fokozott kockázata (köztük késleltetett reakciók, melyek a kezelés megkezdése után két hónappal jelentkeznek) lehetséges olyan betegeknél, akik temszirolimuszt ACE-gátlóval és/vagy kalciumcsatorna-blokkolóval egyidejűleg alkalmaznak (lásd 4.5 és 4.8 pont).
A CYP3A metabolizmust indukáló szerek
Az olyan hatóanyagok, mint a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű erős CYP3A4/5 induktorok, amelyek csökkenthetik az aktív hatóanyagok, a temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz kombinált expozícióját. Ezért a CYP3A4/5 induktor potenciállal rendelkező szerekkel együtt történő 5-7 napon túli folyamatos alkalmazást RCC-ben szenvedő betegek esetében el kell kerülni. MCL-ben szenvedő betegek esetében a CYP3A4/5 induktorokkal együtt történő alkalmazás a magasabb temszirolimusz dózis miatt kerülendő.
A CYP3A metabolizmust gátló szerek
A proteázgátlók (nelfinavir, ritonavir), a gombaellenes szerek (pl. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), és a nefazodon és a szelektív re-uptake-gátlók erős CYP3A4-inhibitorok, és növelhetik az aktív hatóanyagok (temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz) vérkoncentrációját. Ezért az erős CYP3A4-gátló potenciállal rendelkező szerekkel végzett egyidejű kezeléseket kerülni kell. Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő (pl. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, grapefruitlé) egyidejű kezelés óvatosan folytatható azoknál a betegeknél, akik 25 mg-ot, és kerülendő azoknál a betegeknél, akik 25 mg-nál nagyobb temszirolimusz dózist kapnak (lásd 4.5 pont). Olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem rendelkeznek CYP3A4-gátló potenciállal.
A P-glikoproteinre hatással lévő anyagok
Az mTOR-inhibitorok és a P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása növelheti az mTOR-inhibitorok vérszintjét. A temszirolimusz és a P-glikoproteint gátló gyógyszerek együttes alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni. A beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Szükség lehet a temszirolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5 pont).
Védőoltások
Az immunszupresszáns hatású szerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott válaszokat. A temszirolimusz-kezelés során a vakcináció alacsonyabb hatékonyságú lehet. A temszirolimusz-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát. Példák az élő vakcinákra: kanyaró, mumpsz, rubeola, orális polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz vakcina.
Segédanyagra vonatkozó információ
Etanol
A koncentrátum a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével történt első hígítását követően a
koncentrátum-oldószer keverék 35 térfogat% etanolt (alkohol) (azaz legfeljebb 0,693 g 25 mg-os temszirolimusz adagonként, 18 ml sörrel vagy 7 ml borral megegyező mennyiség) tartalmaz. A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimusz dózisával a betegek legfeljebb 4,85 mg etanolt kapnak (ami adagonként 122 ml sörrel vagy 49 ml borral megegyező mennyiség).
Alább található egy példa a napi egyszeri maximális dózisú (lásd 4.2 pont) etanolexpozícióra:
-
A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimusz-dózis alkalmazása egy 70 testtömeg-kilogrammú felnőttnél 69,32 mg ttkg etanolexpozíciót eredményez a szervezetben, amely körülbelül 11,5 mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet.
Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható.
A készítményben található etanol várhatóan nem lesz hatással felnőttekre és serdülőkre, és várhatóan nem okoz észlelhető hatást gyermekeknél. Újszülötteknél és fiatalabb gyermekeknél jelentkezhet valamilyen hatás, például aluszékonyság.
Az alábbi, etanollal kapcsolatos mellékhatások szempontjából nagyobb kockázattal rendelkező betegcsoportoknál figyelembe kell venni a gyógyszer etanoltartalmát:
-
terhes vagy szoptató nők (lásd 4.6 pont);
-
alkoholizmusban szenvedő betegek.
Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. A készítményben lévő alkohol mennyisége megváltoztathatja egyéb gyógyszerek hatását.
A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.
A készítményben lévő alkohol mennyisége ronthatja a gépjárművezetéséhez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.7 pont).
Propilén-glikol
A Torisel propilén-glikolt tartalmaz (lásd 2. pont). A propilén-glikol-expozíció példája a napi dózis alapján (lásd 4.2 pont) a következő: A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimus dózisa egy 70 kg tömegű felnőttnek beadva napi 50,33 mg/ttkg propilén-glikol expozíciót eredményez.
A napi ≥50 mg/ttkg propilén-glikolban részesülő, károsodott vese- és/vagy májműködésű betegeknél orvosi megfigyelés, többek között az ozmoláris és/vagy anionrés meghatározása szükséges. A propilén-glikolnak tulajdonított olyan mellékhatásokat jelentettek, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar.
A propilén-glikol-tartalmú készítmények hosszú távú alkalmazása, csakúgy mint az alkohol- dehidrogenáz egyéb szubsztrátjával (pl. etanollal) történő egyidejű alkalmazás, fokozhatja a propilén- glikol akkumulációjának és toxicitásának kockázatát, különösen a károsodott vese- vagy májműködésű betegeknél.
A napi ≥1 mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat újszülöttekben, míg a napi ≥50 mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél, és csak egyedi elbírálás alapján alkalmazható.
A propilén-glikol napi ≥50 mg/ttkg dózisú alkalmazását terhes vagy szoptató anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni (lásd 4.6 pont).
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A temszirolimusz és szunitinib egyidejű alkalmazása
A temszirolimusz és a szunitib kombinációja dózislimitáló toxicitást eredményezett. Dózislimitáló toxicitást (3. fokú erythemás maculo-papularis kiütések, kórházi kezelést igénylő köszvény/cellulitis) mutattak ki 3-ból 2 olyan betegnél, akiket egy I. fázisú vizsgálat első kohorszában heti 15 mg intravénás temszirolimusszal és napi 25 mg orális szunitinibbel kezeltek (az 1-28. napokat 2 hét szünet követte) (lásd 4.4 pont).
Az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása
Angioneurotikus oedema fokozott incidenciáját (köztük késleltetett reakciókat, melyek a kezelés megkezdése után két hónappal jelentkeztek) jelentették olyan betegeknél, akik temszirolimusz- vagy egyéb mTOR-gátlók és azokkal kombinált ACE-gátló- (pl. ramipril) és/vagy kalciumcsatorna- blokkoló- (pl. amlodipin) kezelésben részesültek (lásd 4.4 és 4.8 pont).
A CYP3A metabolizmust indukáló szerek
Az intravénásan adott temszirolimusz rifampicinnel, egy hatékony CYP3A4/5 induktorral való egyidejű alkalmazásának nincs lényeges hatása a temszirolimusz maximális plazmakoncentrációjának (Cmax) és plazmakoncentráció - idő görbe alatti területének (AUC) értékére, de a szirolimusz Cmax
65%-kal, az AUC pedig 56%-kal csökkent a temszirolimusz monoterápiához képest. Ezért kerülni kell a CYP3A4/5 induktor potenciállal rendelkező szerekkel való egyidejű alkalmazást [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű] (lásd 4.4 pont).
A CYP3A metabolizmust gátló szerek
Az 5 mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása ketokonazollal, egy hatékony CYP3A4 inhibitorral nem gyakorolt lényeges hatást sem a temszirolimusz Cmax-, sem az AUC-értékére, ugyanakkor a szirolimusz AUC 3,1-szeresére, míg az AUCsum (temszirolimusz + szirolimusz) 2,3-szeresére nőtt a temszirolimusz monoterápiához képest. A plazmafehérjéhez nem kötött szirolimuszra gyakorolt hatást nem mérték, de a vörösvértestekhez való telíthető kötődés miatt várhatóan nagyobb a teljes vérben mért szirolimusz-koncentrációkra kifejtett hatásnál. A hatás 25 mg-os dózisnál még kifejezettebb lehet.
Ennek következtében a CYP3A4-aktivitás inhibitorai (pl. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) növelik a szirolimusz vérkoncentrációját. A temszirolimusz ezekkel a szerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont).
Közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű kezelés csak körültekintéssel végezhető 25 mg-ot kapó betegeknél, és kerülendő a 25 mg-nál nagyobb temszirolimusz dózist kapó betegeknél.
Kannabidiol (P-gp-inhibitor)
A kannabidiollal történő egyidejű alkalmazás során más mTOR-inhibitorok vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a kannabidiol más orális mTOR-inhibitorral történő együttes alkalmazása körülbelül 2,5-szeresére növelte az mTOR-inhibitor expozícióját, mind a Cmax, mind az AUC tekintetében, mivel a kannabidiol gátolja az intestinalis P-gp effluxot. In vitro kimutatták, hogy a temszirolimusz a P-gp szubsztrátja.
Körültekintés szükséges a kannabidiol és a temszirolimusz együttes alkalmazásakor, szorosan monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség esetén módosítani kell a temszirolimusz dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Kölcsönhatások a CYP2D6 vagy CYP3A4/5 által metabolizált gyógyszerekkel
23 egészséges vizsgálati alanynál a CYP2D6-szubsztrát dezipramin plazmakoncentrációját nem befolyásolta 25 mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása.
36, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegnél – közülük 4 rosszul metabolizáló – vizsgálták a CYP2D6-gátlást egyszeri 175 mg és 75 mg temszirolimusz alkalmazása után. Kevés számú minta alapján végzett populációs farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikailag jelentős kölcsönhatást a CYP2D6-szubsztát deszipramin AUC-értékére és Cmax-értékére. Nem várható klinikailag jelentős hatás, amikor a temszirolimuszt CYP2D6 enzim által metabolizált hatóanyagokkal egyidejűleg alkalmazzák.
175 mg vagy 75 mg temszirolimusz CYP3A4/5-szubsztrátokra gyakorolt hatását eddig még nem vizsgálták. Mindazonáltal a humán máj microsomákon végzett in vitro vizsgálatok,amit fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés követett, azt jelezték, hogy a 175 mg temszirolimusz dózis utáni plazmakoncentrációk nagy valószínűséggel a CYP3A4/5 gátlásához vezetnek (lásd 5.2 pont). Ezért 175 mg-os dózisú temszirolimusz és túlnyomórészt a CYP3A4/5enzim által metabolizált szűk terápiás indexű gyógyszerek egyidejű alkalmazása során óvatosság javasolt.
Interakciók olyan gyógyszerekkel, melyek P-glikoprotein szubsztrátokU
Egy in vitro vizsgálatban a temszirolimusz – 2 µM IC50-értéknek megfelelő mennyiségben – gátolta a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátok transzportját. A P-gp gátlás hatását gyógyszerinterakciós klinikai vizsgálatban in vivo nem értékelték, ugyanakkor egy I. fázisú, lenalidomid (25 mg-os dózisban) és temszirolimusz (20 mg-os dózisban) kombinációs vizsgálatból származó friss előzetes adat alátámasztani látszik az in vitro megállapításokat, és a nemkívánatos események megnövekedett kockázatára utal. Ezért a temszirolimusz és olyan gyógyszerek, amelyek P-gp-szubsztrátok
(pl. digoxin, vinkrisztin, kolhicin, dabigatrán, lenalidomid és paklitaxel) egyidejű alkalmazása során gondosan figyelni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel összefüggő mellékhatások megjelenését.
Amphiphilikus hatóanyagok
Patkányokban a temszirolimusz foszfolipidózissal járt. Sem temszirolimusszal kezelt egerekben, sem majmokban nem figyelték meg, és temszirolimusszal kezelt betegek esetében sem írtak le foszfolipidózist. Noha a temszirolimusszal kezelt betegek esetében nem volt kimutatható a foszfolipidózis kockázata, lehetséges, hogy a temszirolimusz együttadása más amphiphilikus hatóanyagokkal, mint az amiodaron vagy a sztatinok, megnövelheti az amphiphilikus pulmonáris toxicitás kockázatát.
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Tekintettel a koraterhesség alatti potenciális expozícióval kapcsolatos ismeretlen kockázatra, a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a Torisel-kezelés ideje alatt nem szabad teherbe esniük.
Fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Torisel-kezelés alatt (lásd 5.3 pont).
Terhesség
A temszirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a temszirolimusz patkányokon és nyulakon embryo-, illetve foetotoxicitást okozott,
ami mortalitásban és a magzati testtömeg-csökkenésében (a csontosodás késésével együtt) manifesztálódott. Nyulakon teratogén hatásokat (omphalocele) észleltek (lásd 5.3 pont).
Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Torisel-t a terhesség ideje alatt tilos alkalmazni, hacsak az anyánál várható előny nem múlja felül az embriót fenyegető kockázatot. A készítmény etanoltartalmát figyelembe kell venni terhes nők esetén (lásd 4.4 pont).
A Torisel propilén-glikolt tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem mutatták ki a propilén-glikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatokban és emberben, azonban átjuthat a magzatba. A napi
≥50 mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazását terhes anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni.
Szoptatás
Nem ismeretes, hogy a temszirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A temszirolimusz tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ugyanakkor a szirolimusz, a temszirolimusz fő metabolitja kiválasztódik a patkánytejbe. Tekintettel a temszirolimusz szoptatott csecsemőben kialakuló potenciális mellékhatásaira, a kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni. A készítmény etanoltartalmát figyelembe kell venni szoptató nők esetén (lásd 4.4 pont).
A Torisel propilén-glikolt tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem mutatták ki a propilén-glikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatását állatokban és emberben, azonban kimutatható az anyatejben, és a szoptatott csecsemő szájon át abszorbeálhatja. A napi ≥50 mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazását szoptató anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni.
Termékenység
Hím patkányoknál csökkent fertilitást és részben reverzíbilis spermiumszám csökkenést jelentettek (lásd 5.3 pont).
A rendelkezésre álló adatok alapján a temszirolimusznak nincs, vagy elhanyagolható a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatása.
A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére a magasabb, 175 mg-os intravénás temszirolimusz dózist kapó betegeknél a gyógyszerben lévő etanol mennyisége csökkentheti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokban a temszirolimusszal kapcsolatban megfigyelt legsúlyosabb reakciók a túlérzékenységi/infúziós reakciók (köztük néhány életveszélyes és ritkán halálos reakció), a hyperglykaemia/glükóz-intolerancia, a fertőzések, az intersticiális tüdőbetegség (pneumonitis), a hyperlipidaemia, az intracraniális haemorrhagia, a veseelégtelenség, az intestinalis perforatió, sebgyógyulási zavarok, thrombocytopenia, neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát), tüdőembolia voltak.
A regisztrációs vizsgálatok során, RCC-ben valamint MCL-ben szenvedő betegek, legalább 20%-ánál tapasztalt mellékhatások (minden súlyossági fok) a következők voltak: anaemia, hányinger,
kiütés (ezen belül kiütés, viszkető kiütés, maculo-papularis kiütés, pustuláris kiütés), csökkent étvágy, oedema, asthenia, fáradtság, thrombocytopenia, diarrhoea, pyrexia, epistaxis, mucosa inflammatio, stomatitis, hányás, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, dysgeusia, pruritus, köhögés, fertőzés, pneumonia, dyspnoe.
Néhány olyan betegnél, aki temszirolimusz és IFN-α kombinációs kezelésben részesült, szürkehályog kialakulását figyelték meg.
III. fázisú vizsgálatok alapján, idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, köztük arcoedemát, pneumoniát, pleurális folyadékgyülemet, izgatottságot, depressziót, insomniát, dyspnoét, leukopeniát, lymphopeniát, myalgiát, arthralgiát, ageusiát, szédülést, felsőlégúti fertőzést, mucositist és rhinitist.
A temszirolimusszal előrehaladott RCC-ben végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, de a temszirolimusszal MCL-ben végzett klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt súlyos mellékhatások voltak: anaphylaxia, sebgyógyulási zavar, halálos kimenetelű veseelégtelenség és tüdőembolia.
A temszirolimusszal MCL-ben végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, de a temszirolimusszal előrehaladott RCC-ben végzett klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt súlyos mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia és neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát).
A súlyos mellékhatásokra vonatkozó további információkkal kapcsolatban, beleértve azokat a megfelelő lépéseket, melyeket egy adott reakció fellépése esetén kell megtenni, lásd a 4.4 pontot.
A köpenysejtes lymphoma kezelésére alkalmazott heti 175 mg-os temszirolimusz dózist követően gyakrabban fordultak elő nemkívánatos hatások, például 3. vagy 4. fokozatú fertőzések vagy thrombocytopenia, mint akár a heti 75 mg-os temszirolimuszt, akár a konvencionális kemoterápiás kezelést követően.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Vesesejtes carcinomában és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokból jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázatban, szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozatuk alapján (NCI-CTCAE) kerültek felsorolásra (1. táblázat). A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: Mellékhatások RCC-ben (3066K1-304 vizsgálat) és MCL-ben (3066K1-305 vizsgálat) végzett klinikai vizsgálatokból
Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden súlyossági fokn (%) 3. és 4. súlyossá gi fokn (%) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Baktérium- és vírusfertőzések (köztük fertőzés, vírusfertőzések, cellulitis, herpes zoster, oralis herpesz, influenza, herpes simplex, herpes zoster ophtalmicus, herpes vírusfertőzés, bakteriális fertőzés, bronchitis*, tályog, sebfertőzés,posztoperatív sebfertőzés) 91 (28,3) 18 (5,6) Pneumoniaa (beleértve az interstitialispneumoniát is) 35 (10,9) 16 (5,0) Gyakori Sepsis* (beleértve a septicus sokkot is) 5 (1,6) 5 (1,6) Candidiasis (beleértve az oralis és analis candidiasist is) ésgombafertőzés/gombás bőrfertőzés 16 (5,0) 0 (0,0) Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden súlyossági fokn (%) 3. és 4. súlyossá gi fokn (%) Húgyúti fertőzések (beleértve a cystitist is) 29 (9,0) 6 (1,9) Felső légúti fertőzések 26 (8,1) 0 (0,0) Pharyngitis 6 (1,9) 0 (0,0) Sinusitis 10 (3,1) 0 (0,0) Rhinitis 7 (2,2) 0 (0,0) Folliculitis 4 (1,2) 0 (0,0) Nem gyakori Laryngitis 1 (0,3) 0 (0,0) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Neutropenia 46 (14,3) 30 (9,3) Thrombocytopenia** 97 (30,2) 56 (17,4) Anaemia 132(41,1) 48 (15) Gyakori Leukopenia** 29 (9,0) 10 (3,1) Lymphopenia 25 (7,8) 16 (5,0) Immunrendszeribetegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók / gyógyszerérzékenység 24 (7,5) 1 (0,3) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperglykaemia 63 (19,6) 31 (9,7) Hypercholesterinaemia 60 (18,7) 1 (0,3) Hypertriglyceridaemia 56 (17,4) 8 (2,5) Csökkent étvágy 107 (33,3) 9 (2,8) Hypokalaemia 44 (13,7) 13 (4,0) Gyakori Diabetes mellitus 10 (3,1) 2 (0,6) Kiszáradás 17 (5,3) 8 (2,5) Hypocalcaemia 21 (6,5) 5 (1,6) Hypophosphataemia 26 (8,1) 14 (4,4) Hyperlipidaemia 4 (1,2) 0 (0,0) Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Insomnia 45 (14,0) 1 (0,3) Gyakori Depresszió 16 (5,0) 0 (0,0) Szorongás 28 (8,7) 0 (0,0) Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dysgeusia 55 (17,1) 0 (0,0) Fejfájás 55 (17,1) 2 (0,6) Gyakori Szédülés 30 (9,3) 1 (0,3) Paraesthesia 21 (6,5) 1 (0,3) Somnolentia 8 (2,5) 1 (0,3) Ageusia 6 (1,9) 0 (0,0) Nem gyakori Intracraniális haemorrhagia 1 (0,3) 1 (0,3) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis (beleértve a conjunctivitist, a könnytermelés zavarait is) 16 (5,0) 1 (0,3) Nem gyakori Szemvérzés*** 3 (0,9) 0 (0,0) Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden súlyossági fokn (%) 3. és 4. súlyossá gi fokn (%) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek Nem gyakori Pericardialis folyadékgyülem 3 (0,9) 1 (0,3) Érbetegségek és tünetek Gyakori Vénás thromboembolia (beleértve a mélyvénás thrombosist, vénás thrombosist is) 7 (2,2) 4 (1,2) Thrombophlebitis 4 (1,2) 0 (0,0) Hypertonia 20 (6,2) 3 (0,9) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyspnoea 79 (24,6) 27 (8,4) Orrvérzés** 69 (21,5) 1 (0,3) Köhögés 93 (29,0) 3 (0,9) Gyakori Interstitialis tüdőbetegséga,**** 16 (5,0) 6 (1,9) Pleuralis folyadékgyülema,b 19 (5,9) 9 (2,8) Nem gyakori Pulmonaris emboliaa 2 (0,6) 1 (0,3) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger 109 (34,0) 5 (1,6) Diarrhoea 109(34,0) 16 (5,0) Stomatitis 67 (20,9) 3 (0,9) Hányás 57 (17,8) 4 (1,2) Székrekedés 56 (17,4) 0 (0,0) Hasfájás 56 (17,4) 10 (3,1) Gyakori Gastrointestinális haemorrhagia (beleértve az analis, rectalis, haemorrhoidalis, ajak és száj eredetűhaemorrhagiát, ínyvérzést is) 16 (5,0) 4 (1,2) Gastritis** 7 (2,1) 2 (0,6) Dysphagia 13 (4,0) 0 (0,0) Puffadás 14 (4,4) 1 (0,3) Stomatitis aphtosa 15 (4,7) 1 (0,3) Szájüregi fájdalom 9 (2,8) 1 (0,3) Gingivitis 6 (1,9) 0 (0,0) Nem gyakori Intestinalisa/duodenalis perforatio 2 ( 0,6) 1 (0,3) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütés (beleértve a kiütést, viszkető kiütést, maculo-papularis kiütést, kiütést, generalizált kiütést, maculariskiütést, papulás kiütést is) 138 (43,0) 16 (5,0) Pruritus (beleértve a generalizált pruritust is) 69 (21,5) 4 (1,2) Bőrszárazság 32 (10,0) 1 (0,3) Gyakori Dermatitis 6 (1,9) 0 (0,0) Exfoliativ kiütés 5 (1,6) 0 (0,0) Acne 15 (4,7) 0(0,0) Körömrendellenességek 26 (8,1) 0 (0,0) Ecchymosis*** 5 (1,6) 0 (0,0) Petechia*** 4 (1,2) 0 (0,0) A csont-és izomrendszer,valamint a Nagyon gyakori Arthralgia 50 (15,6) 2 (0,6) Hátfájás 53 (16,5) 8 (2,5) Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden súlyossági fokn (%) 3. és 4. súlyossá gi fokn (%) kötőszövet betegségei éstünetei Gyakori Myalgia 19 ( 5,9) 0 (0,0) Vese- és húgyútibetegségek és tünetek Gyakori Veseelégtelenséga 5 (1,6) 0 (0,0) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Fáradtság 133 (41,4) 31 (9,7) Oedema (beleértve a generalizált oedemát, arcoedemát, perifériás oedemát, scrotalis oedemát, genitalisoedemát) 122 (38,0) 11 (3,4) Astheniaa 67 (20,9)) 16 (5,0) Nyálkahártya-gyulladás 66 (20,6) 7 (2,2) Pyrexia 91 (28,3) 5 (1,6) Fájdalom 36 (11,2) 7 (2,2) Hidegrázás 32 (10,0) 1 (0,3) Mellkasi fájdalom 32 (10,0) 1 (0,3) Nem gyakori Sebgyógyulási zavarok 2 (0,6) 0 (0,0) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett szérum kreatininszint 35 (10,9) 4 (1,2) Gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát- transzamináz-szint (GOT) 27 (8,4) 5 (1,6) Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát- transzamináz-szint (GPT) 17 (5,3) 2 (0,6) a: Egy halálos kimenetel
b: Egy esetben fordult elő halálos pleuralis folyadékgyülem az MCL-vizsgálat alacsony dózisú (175/25 mg) karján
*A legtöbb NCI-CTC-szerinti, 3. vagy magasabb súlyossági fokú reakciókat a temszirolimusz MCL- ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták
** A legtöbb NCI-CTC-szerinti, összes súlyossági fokú reakciót a temszirolimusz MCL-ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták
*** Az összes NCI-CTC-szerinti, 1. vagy 2. súlyossági fokú reakciókat a temszirolimusz MCL-ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták
**** Az interstitialis tüdőbetegség több idetartozó terminológia gyűjtőfogalma: interstitialis tüdőbetegség (n = 6), pneumonitisa (n = 7), alveolitis (n = 1), allergiás alveolitis (n = 1), pulmonalis fibrosis (n = 1) és eosinophil pneumonia (n = 0).
A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázat ismerteti (2. táblázat).
-
táblázat: Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
| Szervrendszerek | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Ritka | Pneumocystis jirovecipneumonia |
| Immunrendszeri betegségekés tünetek | Nem ismert | Angioneuroticus oedema-szerűreakciók |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Nem ismert | Stevens-Johnson-szindróma |
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Nem ismert | Rhabdomyolysis |
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
Anginoneuroticus oedema-szerű reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg temszirolimusz- és ACE-gátló-kezelésben részesültek.
Beszámoltak PCP eseteiről, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Gyermekek
Egy I./II. fázisú vizsgálatban 71 beteg (59, 1–17 éves beteg és 12, 18–21 éves beteg) kapott temszirolimuszt 10 mg/m2-150 mg/m2 dózistartományban (lásd 5.1 pont).
A betegek legnagyobb hányadánál jelentett mellékhatások hematológiaiak (anaemia, leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia), metabolikusak (hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hyperglykaemia, a szérum aszpartát-aminotranszferáz (glutamát-oxálacetát-transzamináz; GOT) és szérum alanin-aminotranszferáz (glutamát-piruvát-transzamináz GPT) plazmaszintjeinek növekedése) és emésztőrendszeriek (mucositis, stomatitis, hányinger és hányás) voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A temszirolimusz túladagolásának nincs specifikus kezelése. Míg a temszirolimuszt akár még
220 mg/m2 adagban, ismételt intravénás adagolás mellett is biztonsággal alkalmazták vesetumoros betegeknél, addig a köpenysejtes lymphoma esetében heti két 330 mg-os adag temszirolimusz 3. fokú rectalis vérzést és 2. fokú diarrhoeát váltott ki.
Farmakológiai tulajdonságok - TORISEL 30 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01E G01 Hatásmechanizmus
A temszirolimusz az mTOR (mammalian target of rapamycin) szelektív inhibitora. A temszirolimusz egy intracelluláris fehérjéhez (FKBP-12) kötődik, amely fehérje/temszirolimusz komplex pedig a sejtosztódást szabályozó mTOR-hoz kapcsolódik, és gátolja annak aktivitását. In vitro, magas koncentrációban (10-20 µM) a temszirolimusz képes az mTOR-hoz kapcsolódni, és gátolni azt az FKBP-12 hiányában is. A sejtnövekedés-gátlásának kétfázisos dózishatását figyelték meg. A magas koncentráció teljes sejtnövekedés-gátlást eredményezett in vitro, míg az FKBP-12/temszirolimusz komplex által kiváltott növekedés-gátlás hozzávetőlegesen 50%-os sejtproliferáció-csökkenést idézett elő. Az mTOR-aktivitás gátlása a kezelt daganatsejtekben G1-fázisú növekedés késleltetést eredményez a nanomoláris koncentrációkban, és növekedésgátlást a mikromoláris koncentrációkban, ami a sejtciklust szabályozó fehérjék (pl. D-típusú ciklinek, c-myc és ornitin-dekarboxiláz) transzlációjának szelektív megszakításából ered. Amikor az mTOR aktivitása gátlódik, a
foszforiláló-képessége, és ezáltal a sejtosztódást szabályozó fehérje-transzlációs faktorok (4E-BP1 és S6K, mindkettő a P13 kináz/AKT-út mTOR utáni szakaszán) aktivitása is gátlódik.
A sejtciklus-fehérjék szabályozásán túl az mTOR képes a HIF-1 és HIF-2-alfa hypoxia által indukálható (hypoxia-inducible) faktorok szabályozására is. Ezek a transzkripciós faktorok kontrollálják a daganatok alkalmazkodó-képességét az alacsony oxigénszintű mikrokörnyezethez, továbbá azt, hogy az érképződés-serkentő, vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF, vascular endothelial growth factor) termeljék. A temszirolimusz daganatellenes hatása ezáltal részben szintén a daganatban és a daganat mikrokörnyezetében a HIF- és a VEGF-szinteket csökkentő képességéből származhat, ily módon károsítva az érújdonképződést.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Vesesejtes carcinoma
A temszirolimusz biztonságosságát és hatékonyságát előrehaladott RCC-ben az alábbi két randomizált klinikai vizsgálatban értékelték:
-
RCC klinikai vizsgálat
Az 1. RCC klinikai vizsgálat egy III. fázisú, multicentrumos, 3 kezelési karú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, előzetesen kezeletlen, előrehaladott RCC-s, 6 előre kiválasztott prognosztikus tényezőből (kevesebb mint 1 év telt el az RCC kezdeti diagnózisától a randomizálásig, 60-as vagy 70-es Karnofsky performance státusz, a normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobinszint, > 10 mg/dl korrigált kalcium, a normálérték felső határát > 1,5-szeres mértékben meghaladó laktát-dehidrogenáz, 1-nél több metasztázis) hárommal vagy többel rendelkező betegek körében. A vizsgálat primer végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpontok között szerepelt a progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány, a klinikai haszonarány, a kezelés kudarcáig eltelt idő és az életminőséggel korrigált túlélés. A betegeket a 3 földrajzi régióban az előzetes nefrektomia státusz alapján csoportosították, és random módon az alábbi kezelési csoportok valamelyikébe sorolták (1 : 1 : 1 arányban): interferon-alfa (IFN-alfa) monoterápia (n = 207), temszirolimusz monoterápia (heti 25 mg; n = 209), illetve IFN-alfa és temszirolimusz (n = 210).
Az 1. RCC klinikai vizsgálatban a 25 mg temszirolimusz statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben az teljes túlélés primer végpontban az előre meghatározott második időközi analíziskor (n=446 eset, p=0,0078). A temszirolimusz kar esetében az teljes túlélés középértéke az IFN-alfa ághoz képest 49%-os emelkedést mutatott. A temszirolimusz a
progressziómentes túlélés, a kezelés kudarcáig eltelt idő és a klinikai haszonarány másodlagos végpontok esetében is statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben.
A 15 mg temszirolimusz és az IFN-alfa kombinációja az IFN-alfa monoterápiával összehasonlításban nem eredményezett szignifikáns növekedést a teljes túlélésben sem az időközi analízis (középérték: 8,4 vs 7,3 hónap, relatív hazárd = 0,96, p = 0,6965), sem pedig a végső analízis (középérték 8,4 vs
7,3 hónap, relatív hazárd = 0,93, p=0,4902) szerint. A temszirolimusz és IFN-alfa kombinációval való kezelés az IFN-alfa, illetve a temszirolimusz monoterápiás ágakkal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben növelte egyes 3-4. fokú mellékhatások (testtömeg-csökkenés, anaemia, neutropenia, thrombocytopenia és nyálkahártyagyulladás) incidenciáját.
A temszirolimusz 1. RCC klinikai vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
Paraméter temszirolimuszn = 209 IFN-alfan = 207 p-értéka Relatív hazárd (95%-os CI)b Előre meghatározott időközi analízis Teljes túlélés középértéke Hónap (95%-os CI) 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92) Végső analízis Teljes túlélés középértéke Hónapok (95%-os CI) 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97) A progressziómentes túlélés független értékelésének középértékeiHónap (95%-os CI) 5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91) A progressziómentes túlélés vizsgálatban résztvevő orvosok általi értékelésének középértékeiHónapok (95%-os CI) 3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028 0,74 (0,607;0,90) Általános válaszarány független értékelése% (95%-os CI) 9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361c NA CI = konfidencia intervallum; NA = nem releváns.
-
Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt log-rang teszt alapján
-
Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
-
Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján.
Az 1. RCC klinikai vizsgálatban temszirolimusszal kezelt betegek 31%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 évnél fiatalabb betegek körében a teljes túlélési idő középértéke 12 hónap volt (95%-
os CI 9,9-14,2), a relatív hazárd pedig 0,67 (95%-os CI 0,52-0,87) az IFN-alfa kezelésben részesülőkkel összehasonlításban. A 65 éves vagy idősebb betegek esetében az teljes túlélés medián értéke 8,6 (95%-os CI 6,4-11,5) volt, a relatív hazárd pedig 1,15 (95%-os CI 0,78-1,68) az IFN-alfa kezelésben részesülőkkel összehasonlításban.
-
-
RCC klinikai vizsgálat
A 2. RCC klinikai vizsgálat randomizált, kettős vak, multicentrumos járóbeteg-vizsgálat volt, amely a temszirolimusz három dózisszintjén értékelte a készítmény hatékonyságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját előzetes kezelésben részesült, előrehaladott RCC-s betegek körében. A primer
hatékonysági végpont az objektív válaszarány volt, és a teljes túlélés is értékelésre került. Száztizenegy (111) beteget soroltak be randomizált módon 1 : 1 : 1 arányban egy hetenkénti 25 mg, 75 mg vagy 250 mg intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő csoportba. A 25 mg-os karon (n = 36) az összes betegnek metasztázisos betegsége volt; négyen (11%) nem részesültek előzetes kemo- vagy immunoterápiában; tizenheten (47%) egy előzetes kezelést kaptak, míg tizenöten (42%) kaptak 2 vagy több előzetes kezelést RCC-re. Huszonhét (27, 75%) beteg nefrektomián esett át.
Huszonnégy (24, 67%) beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusza 1, míg tizenkét betegé (33%) 0 volt.
A heti 25 mg temszirolimusszal kezelt betegek esetében a teljes túlélés időtartama 13,8 hónap (95%- os CI: 9,0, 18,7 hónap), míg az objektív válaszarány 5,6% (95%-os CI: 0,7, 18,7%) volt.
Köpenysejtes lymphoma
A recidíváló és/vagy refrakter MCL kezelésére alkalmazandó intravénás temszirolimusz biztonságosságát és hatásosságát a következő III. fázisú klinikai vizsgálat során tanulmányozták.
MCL klinikai vizsgálat
Az MCL klinikai vizsgálat egy kontrollos, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, járóbetegeken végzett vizsgálat, mely a temszirolimusz 2 különböző adagolási dózisát hasonlította össze egy, a vizsgáló által választott terápiával, recidíváló és/vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél.
A vizsgálatban azok a (szövettani, immunfenotípus és ciklin D1 analízissel igazolt) MCL-ben szenvedő betegek vehettek részt, akik korábban már 2–7, antraciklineket és alkilező szereket, illetve rituximabot tartalmazó kezelésben részesültek (a kezelés részeként sor kerülhetett őssejtátültetésre is), és a betegségük recidíváló és/vagy refrakter volt. A betegeket 1 : 1 : 1 arányban randomizálták be egy 175 mg (3 egymást követő heti adag), majd heti 75 mg (n=54) intravénás temszirolimuszt kapó vagy 175 mg (3 egymást követő heti adag), majd 25 mg (n=54) intravénás temszirolimuszt kapó, illetve egy a vizsgáló által választott (a protokoll által meghatározott; n=54) monoterápiában részesülő csoportba. A vizsgáló által választott terápia tartalmazott gemcitabint (intravénásan: 22 [41,5%]), fludarabint (intravénásan: 12 [22,6%]%] vagy orálisan: 2 [3,8%]), klorambucilt (orálisan: 3 [5,7%]), kladribint
(intravénásan: 3 [5,7%]), etopozidot (intravénásan: 3 [5,7%]), ciklofosfamidot (orálisan: 2 [3,8%]),
talidomidot (orálisan: 2 [3,8%]), vinblasztint (intravénásan: 2 [3,8%]), alemtuzumabot (intravénásan: 1 [1,9%]) és lenalidomidet (orálisan: 1 [1,9%]). A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai és onkológiai értékelés által megállapított PFS volt. A másodlagos hatásossági végpontokat a betegek OS és az ORR alkotta.
Az MCL klinikai vizsgálat eredményei az alábbi táblázatban kerültek összegzésre. A temszirolimusz 175/75 (heti 175 mg temszirolimusz 3 héten át, majd pedig heti 75 mg), a vizsgáló által választott kezeléssel összevetve, statisztikailag szignifikáns (relatív kockázat = 0,44, p-érték = 0,0009)
PFS-növekedést eredményezett recidíváló és/vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél. A PFS középérték a 175/75 mg temszirolimuszt kapó csoport (4,8 hónap) esetében 2,9 hónappal nőtt, a vizsgáló által választott kezelést kapó csoportéhoz képest (1,9 hónap). A betegek OS aránya hasonlóan alakult.
A temszirolimusz, a vizsgáló által választott kezeléssel összevetve, statisztikailag szignifikáns előnyökkel járt az ORR másodlagos végpontban. A PFS és az ORR értékelése a tumorreakció, International Workshop Criteria előírásai szerint végzett, független radiológiai felmérésén alapul.
A temszirolimusz MCL klinikai vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
| Paraméter | temszirolimusz 175/75 mg n=54 | Vizsgáló által választott kezelésn=54 | p-érték | Relatív kockázat (97,5%-os CI)a |
| Progressziómentes túlélés középértéke Hónapok (97,5%-os CI) | 4,8 (3,1, 8,1) | 1,9 (1,6, 2,5) | 0,0009c | 0,44 (0,25, 0,78) |
| Objektív válaszarányb% (95%-os CI) | 22,2 (11,1, 33,3) | 1,9 (0,0, 5,4) | 0,0019d | NA |
| Teljes túlélésHónap (95%-os CI) | 12,8 (8,6, 22,3) | 10,3 (5,8, 15,8) | 0,2970c | 0,78 (0,49, 1,24) |
| Egyéves túlélési arány% (97,5%-os CI) | 0,47 (0,31, 0,61) | 0,46 (0,30, 0,60) |
a A Cox-féle arányos hazárd modell alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel.
b A betegség értékelése független radiológusok által végzett radiológiai vizsgálatok, és független onkológusok által áttekintett klinikai adatok alapján történt.
c Long-rank próba alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel.
d Fischer-féle egzakt próba alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel. Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; NA = nem releváns
A heti 175 mg-os (3 heti dózis), majd az ezt követő 25 mg-os temszirolimusz dózisból álló kezelési mód a vizsgáló által választott kezeléshez képest nem eredményezett jelentős PFS-növekedést (középérték 3,4 vs.1,9 hónap, relatív kockázat = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618).
Az MCL klinikai vizsgálat során kor, nem, rassz, földrajzi elhelyezkedés vagy a betegség kiindulási jellemzői alapján nem mutatkoztak hatásosságbeli eltérések.
Gyermekek
Egy I./II. fázisú biztonságossági és előzetes hatásossági vizsgálatban 71 beteg (59, 1-17 éves beteg és 12, 18-21 éves beteg) 60 perces intravénás infúzióban hetente egyszer, háromhetes ciklusokban kapott temszirolimuszt. Az első részben 14, előrehaladott rekurrens/refrakter szolid tumoros, 1-17 éves korú beteg kapott temszirolimuszt, 10 mg/m2-150 mg/m2 dózistartományban. A második részben 45, rekurrens/relapszusban lévő rhabdomyosarcomás, neuroblastomás vagy súlyos (high grade) gliomás, 1-17 éves korú betegnek adtak temszirolimuszt heti 75 mg/m2 dózisban. A nemkívánatos események általában véve hasonlóak voltak, mint amit felnőtteknél figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
A termszirolimuszt hatástalannak találták neuroblastomás, rhabdomyosarcomás és súlyos (high grade) gliomás gyermekkorú betegeknél (n = 52). Neuroblastomás betegeknél az objektív válaszarány 5,3% volt (95%-os CI: 0,1%, 26%). Tizenkét hétig tartó kezelés után nem tapasztaltak választ rhabdomyosarcomás vagy súlyos (high grade) gliomás betegeknél. A három kohorsz egyike sem felelt meg a Simon-féle 2-fokozatú elrendezés 2. fokozatába való továbblépéshez szükséges kritériumoknak.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Torisel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
Egyszeri intravénás 25 mg temszirolimusz dózis daganatos betegeknek történt beadását követően a Cmax átlagértéke a teljes vérben 585 ng/ml (variációs együttható, CV = 14%), míg a vérben mért AUC átlagértéke 1627 ng·h/ml (CV = 26%) volt. Azoknál a betegeknél, akik három hétig heti 175 mg-ot, majd heti 75 mg-ot kaptak, a Cmax becsült értéke a teljes vérben az infúziót követően az első héten 2457 ng/ml, a harmadik héten pedig 2574 ng/ml volt.
Eloszlás
A temszirolimusz a teljes vérkoncentrációkat tekintve poliexponenciális csökkenést mutat, és a disztribúció a vérsejtekben lévő FKBP-12-höz történő preferenciális kötődéssel hozható kapcsolatba. A kötődés disszociációs állandójának (Kd) átlag ± átlagos szórás (SD) értéke 5,1 ± 3,0 ng/ml volt, amely azt a koncentrációt jelenti, amelynél a vérsejtek kötőhelyeinek telítettsége 50%-os. A temszirolimusz disztribúciója dózisfüggő, a vérsejtekben mért átlagos (10., 90. percentilis) maximális specifikus kötődés 1,4 mg (0,47-2,5 mg) volt. Egy egyszeri 25 mg temszirolimusz intravénás dózist követően az átlagos egyensúlyi (steady state) megoszlási térfogat a daganatos betegek teljes vérében 172 liter volt.
Biotranszformáció
A szirolimusz – amely a temszirolimusz ugyanolyan hatékonyságú metabolitja – a fő humán metabolit intravénás adagolást követően. In vitro temszirolimusz-metabolizmus során szirolimuszt,
szeko-temszirolimuszt és szeko-szirolimuszt mutattak ki. A további anyagcsereutak közé tartozott a hidroxileződés, a redukció és a demetileződés. Egy egyszeri 25 mg intravénás dózis daganatos betegeknek történő beadását követően a szirolimusz AUC- a temszirolimusz AUC-értékének
2,7-szerese volt, lényegében a szirolimusz hosszabb felezési ideje miatt. Elimináció
Egy egyszeri intravénás, 25 mg temszirolimusz dózis beadását követően a temszirolimusz átlagos
(± átlagos szórás) szisztémás clearance-értéke teljes vérből 11,4 ± 2,4 l/h volt. A temszirolimusz és a szirolimusz átlagos felezési ideje ebben a sorrendben 17,7 óra, illetve 73,3 óra volt.
14C-temszirolimusz beadását követően a kiürülés elsősorban a széklettel történt (78%), míg a vesén át a hatóanyag és a metabolitok beadott dózis 4,6%-ának megfelelő hányada eliminálódott. Szulfát vagy glükoronid konjugátumokat nem észleltek a humán székletmintákban, ami arra utal, hogy a temszirolimusz fő exkréciós útjába a szulfatáció vagy a glükoronidáció nem tartozik bele. Ezért ezeknek a metabolikus utaknak az inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a temszirolimusz eliminációját.
A plazma-clearance 175 mg-os dózis 3 héten át történő, majd 75 mg 3 héten át történő alkalmazását követően modell alapján kiszámított értékei azt mutatták, hogy a temszirolimusz és szirolimusz metabolit minimális koncentrációi sorrendben hozzávetőlegesen 1,2 ng/ml, illetve és 10,7 ng/ml.
Bizonyított, hogy in vitro a temszirolimusz és a szirolimusz a P-gp szubsztrátjai. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
CYP izoenzimek gátlása
Az emberi máj microsomákon végzett in vitro vizsgálatokban a temszirolimusz sorrendben 3,1; 1,5; 14 és 27 μM Ki-értékekkel gátolta a CYP3A4/5, CYP2D/, CYP2C9 és CYP2C8 enzimek katalitikus aktivitását.
A CYP2B6 és CYP2E1 enzimek temszirolimusszal történő gátlása sorrendben 48 és 100 μM-os IC50- értékeket eredményezett. A temszirolimusz 2,6 μM-os átlagos Cmax-koncentrációja a teljesvérben köpenysejtes lymphomában szenvedő, 175 mg-os temszirolimusz dózist kapó betegeknél interakciókhoz vezethet az egyidejűleg alkalmazott olyan gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4/5 enzimek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy 4 hetes temszirolimusszal történő kezelés után a midazolám AUC-értéke 3-4-szeresére és a Cmax-értéke körülbelül 1,5-szeresére emelkedett, miután a midazolámot a temszirolimusz infúzió adásának elkezdését követő néhány órán belül vették be. Mindazonáltal nem valószínű, hogy a temszirolimusz intravénás alkalmazását követően a temszirolimusz teljesvér koncentrációi gátolni fogják azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyek a CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 vagy CYP2E1 enzimek szubsztrátjai.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás
A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor. A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül.
A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját egy nyílt elrendezésű, 110, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, normál vagy károsodott májfunkciójú betegek körében végzett dózis-emeléses vizsgálatban tanulmányozták. Hét, súlyos májkárosodásban (a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group–ODWG kritériumai szerinti D-csoport) szenvedő betegnél, akik a 10 mg-os temszirolimusz dózist kapták, a temszirolimusz AUC átlagértéke ~1,7-szer volt magasabb, mint az enyhe májkárosodásban (ODWG B-csoport) szenvedő 7 beteg esetében. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a temszirolimusz dózist 10 mg-ra csökkenteni annak érdekében, hogy azt a temszirolimusz plusz szirolimusz vérszintet (átlagos AUCsum körülbelül 6510 ng•h/ml; n = 6) elérjék, mint ami normál májfunkciójú betegeknél a 25 mg-os dózist követően alakul ki (átlagos AUCsum 6580 ng•h/ml; n = 6) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A temszirolimusz és szirolimusz AUCsum-értéke a 25 mg temszirolimuszt kapó, enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nyolcadik napon hasonló volt ahhoz, mint amit a 75 mg-ot kapó, májkárosodásban nem szenvedő betegeknél figyeltek meg (átlagos AUCsum enyhe májkárosodás esetén: körülbelül 9770 ng•h/ml, n = 13; közepesen súlyos májkárosodás esetén: körülbelül 12 380 ng•h/ml, n = 6; normál májfunkció esetén: körülbelül 10 580 ng•h/ml, n = 4).
Nem, testtömeg, rassz, életkor
A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a nem. Nem tapasztaltak releváns különbségeket, amikor a fehér populációra vonatkozó adatokat a japán vagy a fekete populációkkal hasonlították össze.
A populációs farmakokinetikai adatelemzés alapján a megnövekedett testtömeg (38,6 és 158,9 kg között) a teljes vérben mért szirolimusz minimális koncentráció legfeljebb kétszeres emelkedésével járt.
A temszirolimuszról és a szirolimuszról 79 éves életkorú betegekig állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Úgy tűnik, az életkor nem befolyásolja jelentősen sem a temszirolimusz, sem a szirolimusz farmakokinetikáját.
Gyermekek
Gyermekeknél a temszirolimusz clearance-e alacsonyabb és az expozíció (AUC) magasabb volt, mint a felnőtteknél. Ezzel szemben a szirolimusz-expozíció arányosan csökkent a gyermekkorú betegeknél, így a temszirolimusz és szirolimusz AUC-értékeinek összegeként mért nettó expozíció (AUCsum) összehasonlítható volt a felnőttekével.
Gyógyszerészeti jellemzők - TORISEL 30 MG
Koncentrátum:
Vízmentes etanol
all-rac-α-tokoferol (E 307)
propilénglikol (E 1520)
Citromsav (E 330)
Oldószer:
Poliszorbát 80 (E 433)
Makrogol 400 Vízmentes etanol
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
A Torisel 30 mg koncentrációt nem szabad közvetlenül vizes infúziós oldatokkal elegyíteni. A Torisel 30 mg koncentrátum vizes oldatokhoz való közvetlen hozzáadása a hatóanyag kicsapódásához vezet.
Mindig hígítsa fel a Torisel 30 mg koncentrátumot a mellékelt, 1,8 ml oldószerrel, mielőtt oldatos infúziókkal elegyíti. A koncentrátum-oldószer keverék csak 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban adható be.
A Torisel a hígítást követően poliszorbát 80-at tartalmaz, amelyről ismeretes, hogy fokozza a di-(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) kioldódási sebességét a polivinil-kloridból (PVC). Ezt az
inkompatibilitást figyelembe kell venni a Torisel elkészítése és alkalmazása során. Fontos, hogy a 4.2 és 6.6 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék.
PVC-zsákokat és PVC-ből készült orvosi eszközöket nem szabad a poliszorbát 80 tartalmú készítmények beadásánál használni, mert a poliszorbát 80 a PVC-ből kioldja a DEHP-t.
Bontatlan injekciós üveg 4 év.
A Torisel 30 mg koncentrátum a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével történt első hígítása után 24 óra, 25 °C alatti hőmérsékleten, fénytől védve tárolva.
A koncentrátumot és az oldószert tartalmazó keverék további – 9 mg/ml (0,9%) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal történő – hígítása után
6 óra, 25 °C alatti hőmérsékleten, fénytől védve tárolva.
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Koncentrátum:
Átlátszó injekciós üveg (1-es típusú) butilgumi dugóval és alumínium zárókoronggal lezárt, lepattintható műanyag kupakkal, 1,2 ml koncentrátumot tartalmaz.
Oldószer:
Átlátszó injekciós üveg (1-es típusú) butilgumi dugóval és alumínium zárókoronggal lezárt, lepattintható műanyag kupakkal, 2,2 ml oldószert tartalmaz.
Kiszerelés: 1 db koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg és 1 db oldószert tartalmazó injekciós üveg
A keverékekkel való munka és elkészítésük során a Torisel-t védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól, illetve a napfénytől.
A Torisel a hígítást követően poliszorbát 80-at tartalmaz, ezért a beadáshoz megfelelő anyagokat kell használni (lásd 6.1 és 6.2 pont).
A Torisel-lel érintkezésbe kerülő zsákoknak, tartályoknak üvegből, poliolefinből vagy polietilénből kell készülniük.
A Torisel koncentrátumot és oldószert beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződtek-e el.
Ne használja fel, ha szilárd részecskék vannak bennük, vagy ha elszíneződtek. Használjon egy új injekciós üveget.
Hígítás
A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatban történő beadása előtt az oldatos infúzióhoz való koncentrátumot a mellékelt oldószerrel kell hígítani.
Megjegyzés: MCL kezeléséhez minden 25 mg-nál nagyobb dózis esetén több injekciós üvegre lesz szükség. Minden egyes injekciós üveg Torisel-t az alábbiak szerint higítani kell. A szükséges mennyiségű koncentrátum-oldószer keveréket minden injekciós üvegből egyetlen fecskendőbe kell felszívni a 250 ml, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatba történő gyors befecskendezéshez.
A koncentrátum-oldószer keveréket szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződött-e el.
Ne használja fel, ha szilárd részecskék vannak benne, vagy ha elszíneződött.
Az oldat elkészítése során az alábbi kétlépéses folyamatot kell elvégezni, aszeptikus körülmények között, a citotoxikus/citosztatikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó helyi szabványoknak megfelelően:
-
LÉPÉS: A KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ HÍGÍTÁSA A MELLÉKELT OLDÓSZERREL
-
Szívjon fel a mellékelt oldószerből 1,8 ml-t
-
Injektálja az 1,8 ml felszívott oldószert a Torisel 30 mg koncentrátumhoz.
-
Az injekciós üveg forgatásával alaposan keverje össze az oldószert és a koncentrátumot. Kellő időt kell biztosítani a légbuborékok eltűnéséhez. Az oldatnak tisztának, illetve enyhén zavarosnak, színtelennek, illetve világossárgának, továbbá látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie.
Egy Torisel koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 30 mg temszirolimuszt tartalmaz: az 1,2 ml koncentrátumnak a mellékelt oldószer 1,8 ml-ével történő elegyítésekor 3,0 ml össztérfogat nyerhető, amelyben a temszirolimusz koncentrációja 10 mg/ml lesz. A koncentrátumot és oldószert tartalmazó elegy 25 °C alatti hőmérsékleten legfeljebb 24 órán át stabil.
-
-
LÉPÉS: AZ OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMOT ÉS OLDÓSZERT TARTALMAZÓ KEVERÉK HOZZÁADÁSA A 9 MG/ML (0,9%) NÁTRIUM-KLORID OLDATOS INJEKCIÓHOZ
-
Szívja fel az injekciós üvegből a koncentrátumot és oldószert tartalmazó keverék (10 mg/ml temszirolimusz) kívánt mennyiségét, azaz egy 25 mg-os temszirolimusz adaghoz 2,5 ml-t.
-
A megfelelő elegyedés érdekében a felszívott mennyiséget gyorsan injektálja 250 ml, 9 mg/ml (0,9%) oldatos injekcióba.
Az elegyet a zsák vagy palack forgatásával kell elkeverni, kerülve az erős rázást, mert az habképződést okozhat.
A zsákban vagy a palackban a végső hígított oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket és nem színeződött-e el. A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat és a Torisel elegyét védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól és a napfénytől.
Az MCL kezeléséhez minden 25 mg-nál nagyobb dózis esetén több injekciós üvegre lesz szükség. Alkalmazás
-
A végső koncentrációra hígított oldat beadását attól az időponttól számítva 6 órán belül be kell fejezni, amikor a Torisel-t először adták hozzá a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldathoz.
-
A Torisel egy héten egyszer kerül beadásra, 30-60 perces infúzióban. A pontos hatóanyagbeadás biztosítása érdekében a preferált alkalmazási módot az infúziós pumpa használata jelenti.
-
A hatóanyag-tartalom jelentős mértékű elvesztésének és a DEHP kioldódási sebességének csökkentése érdekében az alkalmazáshoz megfelelő anyagokat kell használni. Az alkalmazás során használt csöveknek olyan anyagokból kell készülniük, amelyek nem tartalmaznak DEHP-t, illetve PVC-t, továbbá megfelelő szűrőt is alkalmazni kell. A beadáshoz ≤ 5 µm
pórusméretű, szerelékbe épített poliéterszulfon szűrő használata ajánlott annak érdekében, hogy az 5 µm-nál nagyobb méretű részecskék beadása elkerülhető legyen. Ha a rendelkezésre álló, beadáshoz használatos készlet nem tartalmaz szerelékbe épített szűrőt, akkor a készlet végéhez, mielőtt a beadandó keverék a beteg vénájába érne, szűrőt (azaz végszűrőt) kell csatlakoztatni. Különböző végszűrők alkalmazhatók 0,2 µm-tól 5 µm pórusméretig. Nem javasolt a szerelékbe épített szűrő és a végszűrő egyidejű használata (lásd 6.1 és 6.2 pont).
-
A felhígított Torisel poliszorbát 80-at tartalmaz, ezért a beadáshoz megfelelő anyagokat kell használni (lásd 6.1 és 6.2 pont). Fontos, hogy a 4.2 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék.
-
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.