TOVIAZ 8 MG RETARD FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TOVIAZ 8 MG
A TOVIAZ felnőttek számára javallott a hiperaktív húgyhólyag szindróma esetén előforduló tünetek (gyakori és/vagy sürgető vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia) kezelésére.
Adagolás
Felnőttek (beleértve az időseket)
A javasolt kezdő dózis naponta egyszer 4 mg. Az egyedi választól függően a dózis napi egyszeri 8 mg-ra növelhető. A maximális napi dózis 8 mg.
A teljes terápiás hatást a 2. és 8. hét között figyelték meg. Ezért 8 hetes kezelés után javasolt a hatásosságot az egyes betegeknél újraértékelni.
Normális vese- és májfunkciójú betegeknél, akiknél egyidejűleg erős CYP3A4-gátlókat alkalmaznak, a TOVIAZ maximális napi dózisa naponta egyszer 4 mg kell, hogy legyen (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Vese- és májkárosodás
Az alábbi táblázatban a károsodott vese- és májfunkciójú betegek számára javasolt napi adagolási útmutató látható, közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása mellett vagy
a nélkül (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
| Közepesen erős(3) vagy erős (4) CYP3A4-gátlók | ||||
| Nincs | Közepes | Erős | ||
| Vesekárosodás(1) | Enyhe | 4→8 mg(2) | 4 mg | Kerülni kell |
| Közepesen súlyos | 4→8 mg(2) | 4 mg | Ellenjavallt | |
| Súlyos | 4 mg | Kerülni kell | Ellenjavallt | |
| Májkárosodás | Enyhe | 4→8 mg(2) | 4 mg | Kerülni kell |
| Közepesen súlyos | 4 mg | Kerülni kell | Ellenjavallt | |
| <30 ml/perc | ||||
-
Enyhe: GFR = 50-80 ml/perc; Közepesen súlyos: GFR = 30-50 ml/perc; Súlyos: GFR =
-
Közepesen erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.5 pont.
A TOVIAZ ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.3 pont).
Gyermekek és serdülők
A TOVIAZ biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A TOVIAZ biztonságosságát és hatásosságát 6 és betöltött 18. életév közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adat leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
A tablettát naponta egyszer, folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni. A TOVIAZ étkezés során vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
-
A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, illetve a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Vizeletretenció.
-
Gyomorürülési zavar.
-
Nem megfelelően kezelt zárt zugú glaucoma.
-
Myasthenia gravis.
-
Súlyos májbetegség (Child Pugh C).
-
Erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos máj- és vesebetegség fennállása esetén.
-
Súlyos colitis ulcerosa.
-
Toxicus megacolon.
A TOVIAZ óvatosan alkalmazandó az alábbi esetekben:
-
Klinikailag jelentős húgyhólyagürülési zavar, mely a vizeletretenció kockázatával jár (pl. benignus prostata hyperplasia okozta, klinikailag jelentős prostata megnagyobbodás, lásd 4.3 pont).
-
Gastrointestinalis obstructiv zavarok (pl. pylorus stenosis).
-
Gastro-oesophagealis reflux és/vagy olyan gyógyszerek (pl. orális biszfoszfonátok) szedése, amelyek oesophagitist okozhatnak vagy ronthatják azt.
-
Csökkent gastrointestinalis motilitás.
-
Autonóm neuropathia.
-
Kielégítően kezelt zárt zugú glaucoma.
Óvatosság ajánlott a fezoterodin rendelésénél, illetve a dózis emelésénél azoknál a betegeknél, akiknél az aktív metabolit (lásd 5.1 pont) fokozott expozíciója várható:
-
Erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont)
-
Erős CYP2D6-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont).
A dózis növelése
Azoknál a betegeknél, akiknél ezen tényezők egyidejűleg fordulnak elő, az expozíció további növekedése várható. Dózisfüggő antimuszkarin jellegű mellékhatások valószínűleg megjelennek. Azoknál a betegcsoportoknál, ahol a dózis napi egyszeri 8 mg-ra emelhető, előzetesen értékelni kell az egyéni választ és tolerabilitást.
Az antimuszkarin típusú gyógyszerekkel történő bármilyen kezelés mérlegelése előtt ki kell zárni a szervi okokat. Neurogén eredetű detrusor hiperaktivitású betegeknél a biztonságosságot és hatásosságot még nem igazolták.
A fezoterodin-kezelés elkezdése előtt a gyakori vizelés egyéb okait (szívelégtelenség kezelése vagy vesebetegség) is ki kell vizsgálni. Húgyúti infekció esetén megfelelő gyógyszeres/antibakteriális kezelést kell elkezdeni.
Angiooedema
A fezoterodinnal kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, ami néhány esetben az első dózis alkalmazása után fordult elő. Néhány esetben felső légúti duzzanat léphet fel, mely életveszélyesek lehet. Ha angiooedema jelentkezik, akkor a fezoterodinnal történő kezelést abba kell hagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
Erős CYP3A4-induktorok
Nem javasolt a fezoterodin és valamely erős CYP3A4 induktor (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
QT-szakasz megnyúlása
A TOVIAZ-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás kockázata (pl. hypokalaemia, bradycardia és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek együttes alkalmazása) és meglévő szívbetegség áll fenn (pl. myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség) (lásd 4.8 pont). Ez különösen igaz erős CYP3A4-gátlók szedésekor (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).
Laktóz
A TOVIAZ retard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Farmakológiai interakciók
Óvatosság ajánlott a fezoterodinnak más antimuszkarinokkal és antikolinerg hatású gyógyszerekkel (pl. amantadin, triciklusos antidepresszánsok, egyes neuroleptikumok) történő egyidejű alkalmazásakor, mivel kifejezettebbek lehetnek a terápiás- és a mellékhatások (pl. székrekedés, szájszárazság, álmosság, vizeletretenció).
A fezoterodin csökkentheti a hatását azoknak a gyógyszereknek, melyek a tápcsatorna motilitását serkentik, mint pl. a metoklopramid.
Farmakokinetikai interakciók
In vitro adatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett a fezoterodin aktív metabolitja nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4, illetve nem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimeket, tehát nem valószínű, hogy a fezoterodin megváltoztatná az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét.
CYP3A4-gátlók
Erős CYP3A4-gátlók
A naponta kétszer 200 mg dózisban adagolt ketokonazol hatására kialakult CYP3A4 gátlás következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke 2,0-szeresére, AUC-értéke 2,3-szeresére emelkedett erős CYP2D6-metabolizálóknál, és 2,1-szeresére, illetve 2,5-szeresére emelkedett gyenge CYP2D6-metabolizálóknál. Ezért erős CYP3A4-gátlók (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir [és az összes, ritonavirral hatásfokozott proteáz-inhibitor-protokoll], szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása esetén a fezoterodin maximális dózisa nem lehet több mint 4 mg (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Közepesen erős CYP3A4-gátlók
Két napon át naponta kétszer 200 mg – közepesen erős CYP3A4-gátló hatású – flukonazol egyidejű alkalmazása után kialakult CYP3A4 gátlást követően a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke körülbelül 19%-kal és AUC-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett. Közepesen erős CYP3A4-gátlók (pl. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil és grépfrútlé) alkalmazása mellett dózismódosítás nem javasolt.
Gyenge CYP3A4-gátlók
Bár a gyenge CYP3A4 gátlók (pl. cimetidin) hatását nem vizsgálták, nem valószínű, hogy ez meghaladná a közepesen erős gátlószerek hatását.
CYP3A4-induktorok
A naponta egyszer 600 mg dózisban egyidejűleg adagolt rifampicin hatására kialakult CYP3A4 indukció következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax - és AUC-értéke kb. 70%-kal, illetve 75%-kal csökkent, 8 mg fezoterodin per os adása után.
A CYP3A4 indukciója szubterápiás plazmaszintet eredményezhet. A CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
CYP2D6-gátlók
A CYP2D6 gátlókkal való interakciókat klinikailag nem vizsgálták. Az aktív metabolit átlagos
Cmax-értéke 1,7-szer és az AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6 metabolizálóknál, mint az erősen metabolizálóknál. Egy erős CYP2D6-gátló egyidejű alkalmazásakor megnőhet az expozíció és a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Szükség lehet a dózis 4 mg-ra való csökkentésére (lásd 4.4 pont).
Orális fogamzásgátlók
A fezoterodin nem befolyásolja az orális hormonális fogamzásgátlás által előidézett ovulációgátlást. A fezoterodin jelenlétében nem változik az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja.
Warfarin
Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban napi egyszeri 8 mg fezoterodin nem gyakorolt jelentős hatást az egyszeri dózisban alkalmazott warfarin farmakokinetikájára vagy antikoaguláns hatására.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Terhesség
A fezoterodin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Fezoterodinnal végzett állatkísérletek során enyhe mértékű reprodukciós toxicitást igazoltak. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis során per os adott fezoterodin toxikus volt a magzatokra a maximálisan javasolt emberi dózist (MRHD) az AUC alapján 6-szorosan (egereknél), illetve 3-szorosan (nyulaknál) meghaladó anyai expozíció esetén (lásd 5.3 pont). A humán vonatkozású potenciális kockázat nem ismert. A TOVIAZ alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a fezoterodin vagy a fezoterodin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ezért a TOVIAZ-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.
Termékenység
A fezoterodin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az MRHD körülbelül 5-19-szeresének megfelelő expozíciónak kitett egerekkel végzett vizsgálatok a női termékenységet befolyásoló hatást mutatnak, azonban ezeknek az állatkísérletes eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a humán termékenységi adatok hiányáról, és a TOVIAZ-t csak az egyéni kockázatok és előnyök értékelését figyelembe véve lehet alkalmazni.
A TOVIAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Egyes mellékhatások, mint homályos látás, szédülés és aluszékonyság esetleges megjelenése miatt óvatosság ajánlott gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A fezoterodin biztonságosságát összesen 2859 hiperaktív húgyhólyagműködésben szenvedő beteget magában foglaló placebokontrollos vizsgálatokban értékelték. A betegek közül 780 kapott placebót.
A fezoterodin farmakológiai tulajdonságai miatt a kezelés enyhe vagy közepes mértékű antimuszkarin hatásokat, mint szájszárazságot, szemszárazságot, dyspepsiát és székrekedést okozhat. Nem gyakran vizeletretenció alakulhat ki.
A szájszárazság, az egyetlen nagyon gyakori mellékhatás a fezoterodin-csoportban, a betegek 28,8%-ánál fordult elő, míg a placebocsoportban ez az arány 8,5% volt. A mellékhatások döntő része a kezelés első hónapjában jelentkezett, kivéve a vizeletretenciónak vagy a vizelés után a húgyhólyagban
200 ml-nél több vizelet visszamaradásának minősített eseteket, amely hosszútávú kezelés után is kialakulhat, és gyakoribb volt férfiaknál, mint nőknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázat a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatások gyakoriságát mutatja. A táblázatban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100) és ritka (≥1/10 000-<1/1000).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka |
| Fertőző betegségek ésparazitafertőzések | Húgyúti fertőzés | |||
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | Zavart állapot | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés,fejfájás | Ízérzészavar, aluszékonyság | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | Szemszárazság | Homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Tachycardia, palpitáció | |||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | Száraz torok | Garat- és gégefájdalom, köhögés,orrszárazság | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Szájszárazság | Hasi fájdalom, hasmenés, dyspepsia, székrekedés, hányinger | Hasi diszkomfort, fokozott bélgázképződés, gastrooesophagealis reflux | Oralis hypaesthesia |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett GPT-szint, emelkedettGGT-szint | |||
| A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei | Bőrkiütés,száraz bőr, Pruritus | Angiooedema; Urticaria | ||
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Dysuria | Vizeletretenció (beleértve a visszamaradt vizelet érzését, vizelési zavar), lassan induló vizelet | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyfokú fáradtság |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A fezoterodin klinikai vizsgálataiban a májenzimszintek jelentős emelkedésének eseteiről számoltak be, de ennek gyakorisága nem különbözött a placebocsoportban észleltektől. Nem ismert, hogy ez összefügg-e a fezoterodin-kezeléssel.
Elektrokardiográfiát végeztek 782, 4 mg fezoterodinnal kezelt; 785, 8 mg fezoterodinnal kezelt; 222, 12 mg fezoterodinnal kezelt; valamint 780, placebót kapó betegnél. A szívfrekvenciára korrigált QT-távolság nem különbözött a fezoterodinnal kezelt és a placebót kapó kezelt betegek között. A vizsgálat megkezdése után 500 ms vagy annál hosszabb QTc-távolság, illetve 60 ms vagy nagyobb mértékű növekedést mutató QTc-szakasz incidenciasűrűsége 1,9% volt a 4 mg, 1,3% volt a 8 mg, 1,4% volt a 12 mg fezoterodin- és 1,5% volt a placebocsoportban. Az eredmények klinikai jelentősége függ az egyes betegek rizikófaktoraitól és érzékenységétől (lásd 4.4 pont).
A forgalomba hozatalt követően katéterezést igénylő vizeletretenció eseteit írták le, általában a fezoterodin-kezelés első hetében. Ez főleg az idős (≥ 65 év) férfi betegeket érintette, akik anamnézise benignus prostata hyperplasiára utalt (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az antimuszkarinok – beleértve a fezoterodint – túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás esetén javasolt az EKG-monitorozás és a QT-távolság megnyúlásának kezelésére standard szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a fezoterodint 28 mg-ot is elérő dózisokban is biztonságosnak találták.
Fezoterodin-túladagolás esetén gyomormosást kell alkalmazni és aktív szenet kell adni. A tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni:
-
Súlyos centrális antikolinerg hatások (pl. hallucinációk, rendkívüli izgatottság): fizosztigmin adása
-
Convulsiók vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinek adása
-
Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetés
-
Tachycardia: béta-blokkolók adása
-
Vizeletretenció: katéter behelyezése
-
Mydriasis: pilokarpin-szemcsepp adása és/vagy a szoba elsötétítése.
Farmakológiai tulajdonságok - TOVIAZ 8 MG
Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, Urológiai görcsoldók, ATC kód: G04BD11. Hatásmechanizmus
A fezoterodin egy kompetitív, specifikus muszkarinreceptor antagonista. A fezoterodint a
nem specifikus plazmaészterázok gyorsan és közel teljes mértékben fő aktív metabolitjává, az 5-hidroximetil származékká hidrolizálják, és az a fezoterodin aktív farmakológiai hatásáért nagyrészt felelős.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A fezoterodin 4 mg és 8 mg fix dózisainak hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban értékelték. A beválasztott nő- (79%) és férfibetegek (21%)
átlagos életkora 58 év volt (intervallum: 19-91 év). Összesen a betegek 33%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-a 75 éves vagy idősebb.
A fezoterodinnal kezelt betegek esetén a 24 órán belüli vizelések és a késztetéses inkontinenciával járó epizódok átlagos száma a kezelés végére a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Hasonlóképpen a válaszarány (azon betegek százalékos aránya, akik állapotukat
„jelentősen javult”-nak vagy „javult”-nak ítélték meg a 4-pontos „Kezeléssel járó előny” skálán) szignifikánsan nőtt a fezoterodin-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva.. Továbbá, fezoterodin hatására javult a vizelésenként ürített vizeletmennyiség átlagos változása, valamint a heti kontinens napok számának átlagos változása (lásd alább, 1. táblázat).
1 táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos végpontok átlagos változása a vizsgálat megkezdése és a kezelés vége között
| 1. vizsgálat | 2. vizsgálat | ||||||
| Mutató | placebo | fezoterodin 4 mg | fezoterodin 8 mg | aktív komparátor | placebo | fezoterodin 4 mg | fezoterodin 8 mg |
| Vizelések száma / 24 óra# | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 | |
| Kiindulás | 12,0 | 11,6 | 11,9 | 11,5 | 12,2 | 12,9 | 12,0 |
| Változás akiinduláshoz képest | -1,02 | -1,74 | -1,94 | -1,69 | -1,02 | -1,86 | -1,94 |
| p-érték | <0,001 | <0,001 | 0,032 | <0,001 | |||
| Válaszarány (reagálás a kezelésre)# | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 | |
| Válaszarány | 53,4% | 74,7% | 79,0% | 72,4% | 45,1% | 63,7% | 74,2% |
| p-érték | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |||
| Késztetéses inkontinenciával járó epizódok száma / 24 óra | |||||||
| N=211 | N=199 | N=223 | N=223 | N=205 | N=228 | N=218 | |
| Kiindulás | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,9 | 3,9 |
| Változás akiinduláshoz képest | -1,20 | -2,06 | -2,27 | -1,83 | -1,00 | -1,77 | -2,42 |
| p-érték | 0,001 | <0,001 | 0,003 | <0,001 | |||
| Kontinens napok száma / hét | |||||||
| N=211 | N=199 | N=223 | N=223 | N=205 | N=228 | N=218 | |
| Kiindulás | 0,8 | 0,8 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,7 |
| Változás a kiinduláshozképest | 2,1 | 2,8 | 3,4 | 2,5 | 1,4 | 2,4 | 2,8 |
| p-érték | 0,007 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | |||
| Ürített vizelettérfogat / vizelés (ml) | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 | |
| Kiindulás | 150 | 160 | 154 | 154 | 159 | 152 | 156 |
| Változás a kiinduláshoz képest | 10 | 27 | 33 | 24 | 8 | 17 | 33 |
| p-érték | <0,001 | <0,001 | 0,150 | <0,001 | |||
# elsődleges végpontok
Szív-elektrofiziológia
Egy 261 férfi és nőbetegnek (45-65 év) 3 napon át naponta egyszer adagolt 4 mg és 28 mg fezoterodinnal végzett kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos (moxifloxacin 400 mg), párhuzamos elrendezésű vizsgálatban részletesen értékelték a fezoterodin QT-szakaszra kifejtett hatását. A Fridericia-féle korrekciós módszerrel kiszámított QTc-szakasz kiinduláshoz viszonyított változása nem különbözött az aktívan kezelt és a placebocsoport között.
Gyermekek és serdülők
A fezoterodint egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amely egy 12 hetes, hatásosságra irányuló vizsgálati szakaszból, és egy azt követő, 12 hetes kiterjesztett biztonságossági vizsgálati szakaszból állt, amelyet 6 és betöltött 18. életév közötti, neurogén eredetű detrusor hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél végeztek. Két kohorszot értékeltek. Az 1-es kohorszban 124 beteg, akik testtömege meghaladta a 25 kg-ot, napi egyszer 4 mg vagy 8 mg fix dózisú fezoterodin-tablettát vagy aktív összehasonlító készítményként oxibutinin XL tablettát kapott. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban az aktív összehasonlító tablettát kapó csoportba randomizált betegeket 4 mg vagy 8 mg fezoterodin-tartalmú tablettára állították át (a vizsgálatvezető osztotta be őket). A 2-es kohorszban 57 beteg, akik testtömege legfeljebb 25 kg volt, napi egyszer 2 mg vagy
4 mg fix dózisú fezoterodin vizsgálati készítményt kapott, gyöngyöket tartalmazó kapszula (beads-in capsule, BIC) formájában. A kiterjesztett biztonságossági szakaszban a betegek továbbra is ugyanazt a fezoterodin-dózist kapták, amelyre korábban randomizálták őket. A betegek akkor voltak bevonhatóak a vizsgálatba, ha stabil neurológiai betegség és klinikailag vagy urodinamikai szempontból igazolt neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás állt fenn náluk (lásd 4.2 pont).
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét kohorsz esetében a cisztometriával mért maximális húgyhólyagkapacitásnak (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása volt a 12. héten. Az 1-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tartalmú tablettával történő kezelés javulást eredményezett a 12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 8 mg tabletta számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 4 mg tabletta. A 2-es kohorsz gyermek- és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin 2 mg és 4 mg tartalmú BIC készítményei javulást eredményeztek a
12. hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 4 mg BIC készítmény számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 2 mg BIC készítmény.
-
táblázat: A cystometriai vizsgálattal mért maximális húgyhólyagkapacitás (ml) kiinduláskori átlaga és átlagos változása a 12. hétre
1-es kohorsz (testtömeg > 25 kg) 2-es kohorsz (testtömeg ≤ 25 kg) Feso 4 mg tabletta Feso 8 mg tabletta Oxibutinin XL Feso 2 mg BIC Feso 4 mg BIC N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28 Kiindulás 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7 Változás a kiinduláshoz képest(95%-os CI)a 58,12(28,84;87,39) 83,36(54,22;112,49) 87,17(56,82;117,53) 23,49(3,03; 43,95) 40,17(20,84;59,50) p-érték a kiinduláshozképesta 0,0001 <0,0001 <0,0001 --b --b Rövidítések: BIC = beads-in-capsule (gyöngyöket tartalmazó kapszula); CI = konfidenciaintervallum; Feso = fezoterodin, N = azon betegek száma, akiknél minden kiindulási mérés megtörtént; vs. = versus. A kiindulás meghatározás szerint a kezelés megkezdése előtt történt utolsó elérhető mérési érték.
-
A kezelési csoportra, a cisztometriával mért maximális kiinduláskori húgyhólyagkapacitásra és kiinduláskori testtömegre vonatkozó terminusok kovariancia-modell elemzése alapján. A hiányzó értékek imputációjakor az utolsó továbbvitt megfigyelést/a kiindulási megfigyelést használták fel.
-
A 2-es kohorsz esetében nem terveztek hipotézis-ellenőrzést, ezért nem szerepelnek p-értékek.
Másodlagos végpontok
A fezoterodin 4 mg vagy 8 mg tablettával történő kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a másodlagos végpont, az első akaratlan detrusor kontrakciókor urodinámiás vizsgálattal mért húgyhólyagvolumen vonatkozásában.
A hatásossági szakaszban a hasmenés, a szájszárazság, a székrekedés, a hasi fájdalom (ideértve a gyomortáji fájdalmat), illetve a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások. Ezek az enyhe vagy közepesen súlyos mellékhatások összhangban vannak a fezoterodin farmakológiás, antimuszkarin jellegű tulajdonságaival. A TOVIAZ-t szedő betegeknél szívfrekvencia-emelkedést is megfigyeltek, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Összességében a neurogén eredetű detrusor-hiperaktivitással élő gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a hiperaktív húgyhólyag szindrómával élő felnőtteknél figyeltek meg.
-
Felszívódás
Per os adagolás után a nem specifikus plazmaészterázok által végrehajtott gyors, és nagymértékű hidrolízis miatt a fezoterodin nem mutatható ki a plazmában.
Az aktív metabolit biohasznosulása 52%. A fezoterodin egyszeri vagy ismételt 4 – 28 mg közötti dózisokban történő per os adagolása során az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal. Az egészséges felnőtt alanyoknál a naponta egyszer adott 4 mg és 8 mg fezoterodin tabletták bevételét követő, az 5-HMT dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) expozíciójának összefoglalása a
-
táblázatban látható.
-
táblázat: A fezoterodin egészséges felnőtt, 18–50 éves alanyoknál történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni aktív metabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagát érintő [% CV] összefoglalója
Dózis/Gyógyszerforma N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml) 4 mg QD/tabletta 6 1,71 (74,9) 16,39 (69,8) 8 mg QD/tabletta 6 4,66 (43,3) 46,51 (46,8) Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = PK adatokkal rendelkező betegek; QD = naponta egyszer.
A maximális plazmaszint kb. 5 óra múlva alakul ki. A terápiás plazmaszint a fezoterodin első dózisa után kialakul. Nem alakul ki akkumuláció ismételt adagolás során.
Eloszlás
Az aktív metabolit plazmafehérje kötődése alacsony, kb. 50%-a kötődik albuminhoz és alfa-1-savas glikoproteinhez. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző átlagos eloszlási térfogat az aktív metabolit intravénás infúziója után 169 l.
Biotranszformáció
Per os alkalmazás után a fezoterodin gyors és nagymértékű hidrolízissel aktív metabolittá alakul át. Az aktív metabolit a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek segítségével tovább metabolizálódik a májban karboxi, karboxi-N-dezizopropil és N-dezizopropil metabolitokká. Ezen metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a fezoterodin antimuszkarin hatásához. Az aktív metabolit átlagos Cmax-értéke 1,7-szer és AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az erős CYP2D6-metabolizálóknál.
Elimináció
Az aktív metabolit eliminációjában a májon keresztüli metabolizmus és a renális ürülés játszik jelentős szerepet. A fezoterodin per os adagolása után a beadott dózis kb. 70%-át nyerték vissza a vizeletből aktív metabolit (16%), karboxi metabolit (34%), karboxi-N-dezizopropil metabolit (18%) és N-dezizopropil metabolit (1%) formájában, illetve kisebb mennyiséget (7%) a székletből is visszanyertek. Az aktív metabolit terminális felezési ideje per os adagolás után kb. 7 óra, és függ a felszívódás ütemétől.
Kor és nem
Nincs szükség a dózis módosítására ezekben az alcsoportokban. A fezoterodin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a kor és a nem.
Gyermekek és serdülők
Azoknál a fezoterodint kapó 6 és betöltött 18 életév közötti gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás áll fenn, testtömegük 35 kg, és intenzív a CYP2D6-metabolizmusuk, az 5-HMT látszólagos orális clearance-ének, eloszlási térfogatának és felszívódásiarány-állandójának átlagos értékét sorban 72 l/óra, 68 l és 0,09 óra-1 értékűnek becsülik. Az 5-HMT becsült tmax körülbelül 2,55 óra, felezési ideje körülbelül 7,73 óra. A felnőttekhez hasonlóan, a CYP2D6-on gyengén metabolizálóknál az 5-HMT-expozíciót körülbelül 2-szer nagyobbnak becsülték, mint az intenzíven metabolizálóknál.
Az 5-HMT dinamikus egyensúlyi expozíciójának post-hoc becsült értékei a naponta egyszer fezoterodin 4 mg és 8 mg tablettát kapó gyermek- és serdülőkorú betegeknél a 4. táblázatban láthatók.
-
táblázat: A fezoterodin 25 ttkg-nál nagyobb testtömegű, NDO-s vagy OAB-s gyermek- és serdülőkorú betegeknél történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni aktív metabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani átlagát érintő [% CV] összefoglalója
| Életkor | Dózis/Gyógyszerforma | N | Cmax,ss (ng/ml) | AUCtau,ss (ng*h/ml) |
| 6 ésbetöltött 18. életév közötti (NDO-sbetegek) | 4 mg QD/tabletta | 32 | 4,88 (48,2) | 59,1 (51,7) |
| 8 mg QD/tabletta | 39 | 8,47 (41,6) | 103 (46,2) | |
| 8 és betöltött 18. életév közötti (NDO-s vagyOAB-s betegek) | 8 mg QD/tabletta1 | 21 | 7,15 (39,5) | 86,4 (44,0) |
1 Az adagolást naponta egyszer 4 mg-mal kezdték 4 hétig, majd ezt a következő 4 hétben naponta egyszer 8 mg-ra emelték.
Rövidítések: AUCtau,ss = dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24 órás adagolási intervallum során; Cmax,ss = dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció; CV = variációs koefficiens; N = PK adatokkal rendelkező betegek; QD = naponta egyszer.
Vesekárosodás
Egészséges személyekkel összehasonlítva enyhe – közepesen súlyos vesekárosodás (GFR 30 – 80 ml/perc) esetén az aktív metabolit Cmax-értéke 1,5-szeresére és AUC-értéke 1,8-szeresére nő. Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc) esetén a Cmax-érték 2,0-szeresére, az AUC-érték 2,3-szeresére nő.
Májkárosodás
Egészséges személyekkel összehasonlítva közepesen súlyos májkárosodás esetén (Child Pugh B) az aktív metabolit Cmax-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 2,1-szeresére nő. A fezoterodin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyógyszerészeti jellemzők - TOVIAZ 8 MG
Tablettamag xilit
laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hipromellóz
glicerin-dibehenát talkum
Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum
szójalecitin
indigókármin alumínium lakk (E132)
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A TOVIAZ 4 mg és 8 mg tabletta alumínium-alumínium buborékcsomagolásban, dobozonként 7 db, 14 db, 28 db, 30 db, 56 db, 84 db, 98 db vagy 100 db tablettát tartalmazó csomagolásban, valamint 30 db vagy 90 db tablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.