TRABECTEDIN STADA 1 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TRABECTEDIN 1 MG
A Trabectedin Stada olyan, előrehaladott lágyrész-sarcomában szenvedő felnőtt betegek számára javallott, akiknél az antraciklinek és az ifoszfamid hatástalannak bizonyultak, vagy akiknek ezek a gyógyszerek nem adhatók. A hatásossági adatok főként liposarcomában és leiomyosarcomában szenvedő betegektől származnak.
A Trabectedin Stada pegilált liposzómás doxorubicinnel (PLD) kombinálva recidív platinaérzékeny petefészek-daganatban szenvedő betegek kezelésére javallott.
A Trabectedin Stada‑t a kemoterápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete alatt kell beadni. Csak képesített onkológusok és olyan egyéb egészségügyi szakemberek alkalmazhatják, akik a citotoxikus szerek alkalmazására szakosodtak.
Adagolás
Lágyrész-sarcoma kezeléséhez az ajánlott dózis 1,5mg/m2 testfelület, 24óra alatt beadott intravénás infúzióként, háromhetes intervallummal a kezelések között.
Petefészek-daganat kezelésére a trabektedint háromhetente adott 3órás infúzióként kell adagolni, 1,1mg/m2 dózisban, közvetlenül a 30mg/m2 PLD beadását követően. A PLD okozta infúziós reakciók kockázatának csökkentése érdekében a kezdő dózist 1mg/perc értéket meg nem haladó sebességgel kell adagolni. Ha nem tapasztalnak infúziós reakciót, a további PLD infúziók 1óra alatt beadhatók (a beadásra vonatkozó specifikus utasításokat lásd még a PLD alkalmazási előírásában).
Valamennyi betegnek kortikoszteroidot, például 20mg intravénás dexametazont kell kapnia 30perccel a PLD‑kezelés (kombinációs terápia esetén) vagy a trabektedin-kezelés (monoterápia esetén) kezdete előtt; nem csupán antiemetikus profilaxisként, de azért is, mert májvédő hatása van. Szükség szerint további antiemetikum alkalmazható.
A Trabectedin Stada‑val történő kezeléshez a következő kritériumoknak kell megfelelni:
-
abszolút neutrofilszám (ANC)≥1500/mm3.
-
thrombocytaszám≥100000/mm3.
-
bilirubin ≤ normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN).
-
alkalikus foszfatáz ≤2,5×ULN (ha az enzimaktivitás emelkedése csonteredetű lehet, akkor az 5‑nukleotidáz vagy gamma-glutamil transzpeptidáz (GGT) májizoenzimeket kell megvizsgálni).
-
albuminszint≥25g/l.
-
glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT])≤2,5×ULN.
-
kreatinin-clearance ≥30ml/perc (monoterápia), szérumkreatinin-szint ≤1,5mg/dl (≤132,6μmol/l) vagy kreatinin-clearance ≥60ml/perc (kombinációs terápia).
-
kreatin-foszfokináz (CPK) ≤2,5×ULN.
-
hemoglobin≥9g/dl.
Ugyanezen kritériumoknak kell megfelelni újabb kezelés megkezdése előtt. Ellenkező esetben a kezelést legfeljebb 3héttel el kell halasztani addig, amíg a beteg állapota meg nem felel a kritériumoknak.
A bilirubin, az alkalikus foszfatáz, a transzaminázok, valamint a CPK hematológiai paramétereket hetente monitorozni kell a terápia első két ciklusában, és a következő ciklusokban legalább egyszer a kezelések között.
Valamennyi ciklusban azonos dózist kell alkalmazni, feltéve, hogy nem jelentkezik 3‑4.fokozatú toxicitás és a beteg állapota megfelel az újabb kezeléshez előírt kritériumoknak.
A dózis változtatása a kezelés időtartama alatt
Újabb kezelés előtt a beteg állapotának meg kell felelnie a fent leírt, kiindulási értékekre vonatkozó kritériumoknak. Ha az alábbiakban felsorolt események bármelyike a ciklusok között bármikor bekövetkezik, a dózist az utána következő ciklusok előtt egy szinttel csökkenteni kell, az alábbi, 1.táblázatnak megfelelően:
- neutropenia<500/mm3, mely 5napnál tovább tart, vagy lázzal, illetve fertőzéssel jár együtt.
- thrombocytopenia<25000/mm3.
- a bilirubin szintje a normálérték felső határa fölé és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje a normálérték felső határának 2,5‑szerese fölé emelkedik.
- a transzaminázok szintje (GOT vagy GPT) a normálérték felső határának 2,5‑szerese (monoterápia) vagy ötszöröse (kombinációs terápia) fölé emelkedik, és nem rendeződik 21napon belül.
- bármely egyéb 3‑4.fokozatú mellékhatás (mint hányinger, hányás, fáradtság).
Ha a dózist a toxicitás miatt csökkentették, a dózis emelése a következő ciklusokban nem ajánlott. Ha bármely toxicitás ismételten megjelenne a következő ciklusokban egy olyan betegnél, akinél a kezelés klinikailag eredményes, akkor a dózis tovább csökkenthető (lásd alább). Hematológiai toxicitás kezelésére a helyi bevett gyakorlatnak megfelelően kolóniastimuláló faktorok adhatók.
1.táblázat Dózismódosítási táblázat a trabektedinhez (monoterápiaként lágyrész-sarcoma [STS] kezelésében vagy kombinációban petefészek-daganat kezelésében) és a PLD‑hez
| Lágyrész-sarcoma | Petefészek-daganat | ||
| Trabectedin Stada | Trabectedin Stada | PLD | |
| Kezdő dózis | 1,5mg/m2 | 1,1mg/m2 | 30mg/m2 |
| Első csökkentés | 1,2mg/m2 | 0,9mg/m2 | 25mg/m2 |
| Második csökkentés | 1mg/m2 | 0,75mg/m2 | 20mg/m2 |
A PLD dózismódosításra vonatkozó részletes információkért lásd a PLD alkalmazási előírását.
Abban az esetben, ha további dóziscsökkentésre van szükség, meg kell fontolni a kezelés abbahagyását.
A kezelés időtartama
Klinikai vizsgálatokban nem definiálták előzetesen az alkalmazandó ciklusok maximális számát. A kezelést mindaddig folytatták, ameddig klinikai eredmény volt kimutatható. A trabektedint 6 vagy több cikluson keresztül adagolták: monoterápiás dózisban és adagolási rend szerint a betegek 29,5%‑ának, illetve kombinációs terápiás dózissal és adagolási rend szerint a betegek 52%‑ának. A monoterápiás adagolási rendet maximálisan 38, a kombinációs terápiás adagolási rendet maximálisan 21ciklusban alkalmazták. Nem észleltek kumulatív toxicitást a több ciklusban kezelt betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A Trabectedin Stada – a hatásossággal kapcsolatos kételyek miatt – nem alkalmazható sarcomában szenvedő 18évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél (a sarcomában szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat eredményeit lásd az 5.1pontban).
Idősek
Idősekkel nem végeztek speciális vizsgálatokat. A monoterápiás klinikai vizsgálatok integrált biztonságossági elemzésében az 1164beteg 20%‑a volt 65évesnél idősebb. Annak a 333, petefészek-daganatban szenvedő betegnek, akik a trabektedint PLD‑vel kombinációban kapták, 24%‑a volt 65éves vagy annál idősebb, és 6%‑a volt 75évesnél idősebb. A biztonságossági profilban nem volt kimutatható releváns különbség ebben a betegpopulációban. Úgy tűnik, hogy a trabektedin plazmaclearance‑ét és eloszlási térfogatát az életkor nem befolyásolja. Ezért rutinszerűen nem ajánlott a dózist kizárólag az életkor figyelembevételével módosítani.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott elővigyázatosság ajánlott. Szükség lehet a dózis módosítására, mivel májkárosodás esetén emelkedett a szisztémás trabektedin-expozíció, ezért a hepatotoxicitás kockázata is nőhet. Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási szérumbilirubin-szintje magas, tilos Trabectedin Stada‑val kezelni. A Trabectedin Stada‑kezelés alatt a májfunkciót monitorozni kell, mivel indokolt lehet a dózis módosítása (lásd 1.táblázat és 4.4pont).
Vesekárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc, monoterápia esetén) és közepesen súlyos – súlyos vesekárosodásban (<60ml/perc, kombinációs adagolási rend esetén) szenvedő betegek bevonásával és emiatt a Trabectedin Stada nem alkalmazható ebben a betegpopulációban (lásd 4.4pont). A trabektedin farmakokinetikai sajátságai alapján (lásd 5.2pont), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.
Az alkalmazás módja
Az infúzió intravénás beadása centrális vénás katéteren keresztül történjen – erős ajánlás (lásd 4.4 és 6.6pont).
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
Májkárosodás
A betegek állapotának a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatos specifikus kritériumoknak kell megfelelniük a májfunkciós paraméterekkel kapcsolatban, mielőtt a Trabectedin Stada‑kezelést megkezdenék. Mivel a májkárosodás miatt a trabektedin szisztémás expozíciója átlagosan körülbelül a kétszeresére emelkedik (lásd 5.2pont), és emiatt a hepatotoxicitás kockázata is növekedhet, azon betegeket, akik klinikailag releváns májbetegségben, például aktív krónikus hepatitisben szenvednek, gondosan monitorozni kell, és szükség esetén módosítani kell a dózist. Azokat a betegeket, akiknek a szérumbilirubin-szintje emelkedett, tilos trabektedinnel kezelni (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás
A kreatinin-clearance‑et monitorozni kell mind a kezelés megkezdése előtt, mind a kezelés alatt. A Trabectedin Stada monoterápiás adagolási rendje nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e alacsonyabb mint 30ml/perc, a kombinációs adagolási rend pedig nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance‑e alacsonyabb mint 60ml/perc (lásd 4.2pont).
Neutropenia és thrombocytopenia
A trabektedin-terápiával összefüggő, 3. vagy 4.fokozatú neutropeniát és thrombocytopeniát nagyon gyakran jelentettek. Teljes vérképet kell készíteni, ami magába foglalja a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is: a kezelés kezdetekor, majd az első két ciklus alatt hetente, azután pedig a ciklusok között egyszer (lásd 4.2pont). Azon betegeknek, akik lázat észlelnek, sürgősen orvoshoz kell fordulniuk. Ebben az esetben azonnal aktív szupportív terápiát kell kezdeni.
A Trabectedin Stada nem adható olyan betegeknek, akiknek a kiindulási neutrofilszáma kevesebb, mint 1500sejt/mm3, és akiknek a vérlemezkeszáma kevesebb mint 100000sejt/mm3. Öt napnál tovább tartó, illetve lázzal vagy fertőzéssel együtt jelentkező súlyos neutropenia (ANC<500sejt/mm3) esetén ajánlott a dózis csökkentése (lásd 4.2pont).
Hányinger és hányás
Antiemetikus profilaxisként kortikoszteroidot, például dexametazont kell alkalmazni minden betegnél (lásd 4.2pont).
Rhabdomyolysis és nagymértékű CPK‑szint-emelkedés (>5×ULN)
A trabektedin nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a CPK‑szintje meghaladja a normálérték felső határának 2,5‑szeresét (lásd 4.2pont). Rhabdomyolysist nem gyakran jelentettek, általában myelotoxicitással, súlyos eltérésekkel a májfunkciós tesztek eredményeiben és/vagy veseelégtelenséggel, illetve többszervi elégtelenséggel összefüggésben. Ezért a CPK‑szintet gondosan monitorozni kell, amikor úgy tűnik, hogy a beteg a fenti toxicitások valamelyikét, illetve izomgyengeséget vagy izomfájdalmat tapasztal. Ha a rhabdomyolysis bekövetkezik, szükség szerint azonnal el kell kezdeni a megfelelő szupportív terápiát, így a parenterális hidrálást, a vizelet alkalizálását és a dialízist. Amíg a beteg teljesen rendbe nem jön, meg kell a szakítani a Trabectedin Stada-terápiát.
Elővigyázatossággal kell eljárni, amikor a trabektedinnel együtt olyan gyógyszert alkalmaznak, mellyel összefüggésben rhabdomyolysist jelentettek (például sztatinok), mivel emelkedhet a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata.
Májfunkciós tesztek eredményeinek eltérései
A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) enzimek aktivitásának reverzibilis, akut emelkedését jelentették a betegek többségénél. Olyan betegeknél, akiknek a bilirubinszintje emelkedett, a Trabectedin Stada nem alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akiknél a GOT, GPT és az alkalikus foszfatáz enzim aktivitása emelkedik a kezelési ciklusok között, a dózis módosítására lehet szükség (lásd 4.2pont).
Az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Centrális vénás katéter használata erősen ajánlott (lásd 4.2pont). Ha a trabektedint perifériás vénás kanülön keresztül adják be, a betegnél az infúzió beadásának helyén potenciálisan súlyos reakció léphet fel.
A trabektedin extravasatiója szöveti necrosist okozhat, amely sebkimetszést/sebtisztítást (debridement) tesz szükségessé. Az extravasatio útján kijutott trabektedinnek nincsen specifikus antidotuma. Az extravasatiót a szokásos helyi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Allergiás reakciók
A forgalomba hozatalt követően a trabektedin önmagában vagy PLD‑vel kombinációban történt adásával összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek nagyon ritkán halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.3 és 4.8pont).
A szívműködés zavarai
A betegeket a szívet érintő nemkívánatos események vagy a myocardialis rendellenességek észlelése érdekében monitorozni kell.
A trabektedin alkalmazásának megkezdése előtt, majd azt követően 2‑3havonta a trabektedin alkalmazásának befejezéséig alapos kardiológiai kivizsgálást kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) echokardiográfiás vizsgálattal vagy többszörösen kapuzott képalkotó eljárással (multigated acquisition scan, MUGA) történő meghatározását.
Azoknál a betegeknél, akiknek az LVEF értéke a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN) alatt van (LVEF < LLN), és akik előzőleg >300mg/m2 kumulatív dózisban kaptak antraciklint, akik 65évesnél idősebbek, illetve akik kórtörténetében cardiovascularis betegség szerepel (különösen azoknál, akik szívgyógyszert szednek), fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata a monoterápiában vagy doxorubicinnel kombinációban alkalmazott trabektedin-kezelés során.
Azon betegeknél, akiknél cardiomyopathiára utaló 3. vagy 4.fokú cardialis nemkívánatos események jelentkeznek, illetve akiknél az LVEF értéke az LLN alá csökken (ami a meghatározás szerint az LVEF ≥15%‑os abszolút csökkenése, vagy a normálérték alsó határa alá történő, legalább 5%‑os abszolút csökkenése), a trabektedin alkalmazását le kell állítani.
Kapillárisszivárgás szindróma (Capillary Leak Syndrome,CLS)
A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma (CLS) eseteiről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be. Amennyiben esetleg CLS‑re utaló tünetek alakulnak ki, mint például alacsony vérnyomással vagy anélkül jelentkező, tisztázatlan eredetű oedema, a kezelőorvosnak ismét vizsgálnia kell a szérumalbuminszintet. A szérumalbuminszint gyors csökkenése a CLS jele lehet. Ha az egyéb okok kizárása után a CLS diagnózisa megerősítést nyert, a kezelőorvosnak fel kell függesztenie a trabektedin alkalmazását és a CLS – helyi irányelveknek megfelelő – kezelését kell megkezdeni (lásd 4.2 és 4.8pont).
További figyelmeztetések
Nem szabad a Trabectedin Stada‑t a CYP3A4 izoenzim erős gátlóival együtt alkalmazni (lásd 4.5pont). Ha ez nem kerülhető el, gondosan monitorozni kell a megjelenő toxicitásokat és meg kell fontolni a trabektedin-dózis csökkentését.
Elővigyázatossággal kell eljárni abban az esetben, amikor a trabektedinnel egyidejűleg májkárosodást okozó gyógyszereket is alkalmaznak, mert a májtoxicitás kialakulásának kockázata emelkedhet.
A trabektedin és a fenitoin együttes alkalmazása csökkentheti a fenitoin felszívódását, amely az epilepsziás görcsrohamok súlyosbodásához vezethet. Nem ajánlott a trabektedin kombinációja fenitoinnal vagy élő, legyengített kórokozót tartalmazó vakcinákkal; a sárgaláz elleni vakcinával történő kombináció pedig különösen ellenjavallt (lásd 4.3pont).
A trabektedin és az alkohol együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5pont).
Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 8hónapban is és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3pont).
Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt, illetve a kezelést követő 5hónapban (lásd 4.6pont).
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A figyelmeztetésekre és az óvintézkedésekre vonatkozó részletes információkért lásd még a PLD alkalmazási előírását.
Más hatóanyagok hatásai a trabektedinre
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Mivel a trabektedin főként a CYP3A4 izoenzim révén metabolizálódik, a trabektedin plazmakoncentrációja emelkedhet azoknál a betegeknél, akiknél olyan gyógyszert alkalmaznak egyidejűleg, amely gátolja ezt az izoenzimet. Hasonlóképpen, a CPY3A4 erős induktorainak egyidejű alkalmazása növelheti a trabektedin metabolikus clearance‑ét. Két I.fázisú invivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat megerősítette a trabektedin emelkedő expozícióját ketokonazollal, illetve csökkenő expozícióját rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetén.
Ketokonazollal történő együttes alkalmazás esetén a trabektedin plazmaexpozíciója mintegy 21%‑os emelkedést mutatott a Cmax-értékben és 66%‑os emelkedést az AUC-értékben, de új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A toxicitás alapos monitorozása szükséges azoknál a betegeknél, akik a trabektedinnel együtt erős CYP3A4-inhibitort is kapnak (például ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromicin vagy aprepitant szájon át alkalmazva), és az ilyen kombinációkat lehetőség szerint kerülni kell. Amennyiben az ilyen kombinációk alkalmazására szükség van, akkor toxicitás esetében megfelelő dózismódosítást kell végrehajtani (lásd 4.2 és 4.4pont).
Amikor a rifampicint trabektedinnel adták együtt, az a trabektedin plazmaexpozíciójának csökkenéséhez vezetett: mintegy 22%‑os Cmax- és 31%‑os AUC-érték csökkenéssel járt. Ezért a trabektedin erős CYP3A4‑induktorral (pl. rifampicin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazását, lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.4pont).
Az alkoholfogyasztást kerülni kell a kezelés időtartama alatt a gyógyszer hepatotoxikus hatása miatt (lásd 4.4pont).
Preklinikai adatok azt mutatták, hogy a trabektedin a P‑glikoprotein (P‑gp) szubsztrátja. A Pgp inhibitoraival (pl. ciklosporin és verapamil) történő együttes alkalmazás megváltoztathatja a trabektedin eloszlását és/vagy eliminációját. Ezen kölcsönhatás relevanciája – pl. a központi idegrendszeri (CNS) toxicitás – nem igazolt. Ilyen esetekben elővigyázatosan kell eljárni.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásról nincs elegendő adat. Azonban, ismert hatásmechanizmusa alapján, a trabektedin súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat, ha a terhesség alatt alkalmazzák. Vemhes patkányoknak történő beadáskor a trabektedin átjutott a placentán. A trabektedin nem alkalmazható a terhesség alatt. Ha a kezelés alatt a beteg teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető potenciális kockázatokról (lásd 5.3pont) és gondosan monitorozni kell. Ha a trabektedint a terhesség végén alkalmazzák, a potenciális mellékhatásokat gondosan monitorozni kell az újszülöttnél.
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 8hónapig azt követően, és azonnal értesíteniük kell a kezelőorvost, ha teherbe esnek (lásd 5.3pont).
A kezelés során teherbe eső nők esetében meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a trabektedin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A trabektedin anyatejbe történő kiválasztódását állatoknál nem vizsgálták. A szoptatás a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3hónapban ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Termékenység
Nemzőképes férfiaknak nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, illetve 5hónapig azt követően (lásd 4.4pont).
A trabektedinnek lehet genotoxikus hatása. A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a petesejtek és hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, mivel fennáll az irreverzibilis infertilitás lehetősége a Trabectedin Stada‑val végzett terápia kapcsán.
Genetikai tanácsadás javasolt azoknál a betegeknél is, akik gyermeket szeretnének a kezelés után.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatását nem vizsgálták.
Azonban beszámoltak fáradtságról és/vagy erőtlenségről a trabektedint kapó betegeknél. Azon betegek, akik a fenti mellékhatásokat észlelik a kezelés időtartama alatt, ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A trabektedinnel kezelt betegek többségénél várhatóak valamilyen mértékű mellékhatások (91% monoterápia esetén és 99,4% kombinációs terápiában), és a betegek kevesebb mint egyharmadánál várhatóak súlyos (3. vagy 4.fokozatú) mellékhatások (10% monoterápia esetén és 25% kombinációs terápiában). A leggyakrabban előforduló – különböző súlyosságú – mellékhatások a neutropenia, hányinger, hányás, a GOT- (ASAT) / GPT- (ALAT) érték emelkedése, anaemia, fáradtság, thrombocytopenia, anorexia és diarrhoea voltak.
Halálos kimenetelű mellékhatások a monoterápiával kezelt betegek 1,9%‑ánál és a kombinációs adagolási rend szerint kezelt betegek 0,6%‑ánál fordultak elő. Ezek gyakran több esemény – mint például pancytopenia, lázas neutropenia, néhány esetben szepszissel, májműködés érintettsége, veseelégtelenség vagy többszervi elégtelenség és rhabdomyolysis – kombinációja révén történtek.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
A trabektedin alábbi biztonságossági profilja a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokon, a forgalomba hozatal után elvégzett biztonságossági vizsgálatokon és a spontán bejelentéseken alapul.
Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja, amelyeket az egyes indikációkban ajánlott trabektedin kezelési rend szerint kezelt, lágyrész-sarcomában vagy petefészek-daganatban szenvedő betegeknél jelentettek. Mind a mellékhatásokról, mind pedig a laboratóriumi értékekről megadtak előfordulási gyakoriságot.
A mellékhatások felsorolása szervrendszerek szerint és előfordulási gyakoriság alapján történik. Az előfordulási gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100) és ritka (≥1/10000–<1/1000).
| Szervrendszeri kategória | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Neutropeniával járó fertőzés | Szepszis | Szeptikus sokk | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Neutropenia Thrombocytopenia Anaemia Leukopenia | Lázas neutropenia | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | |||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy | Kiszáradás Hypokalaemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | Álmatlanság | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | Szédülés Ízérzészavar Perifériás szenzoros neuropathia Ájulás* | ||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Palpitatio* A bal kamra működési zavara* | |||
| Érbetegségek és tünetek | Hypotensio Kipirulás | Kapilláris-szivárgás szindróma | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Nehézlégzés Köhögés | Tüdőembólia* | Tüdőödéma | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasi fájdalom Hányinger Hányás Székrekedés Hasmenés Stomatitis | Emésztési zavar | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT, ALAT) szint, Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT, ASAT) szint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Hyperbilirubinaemia | Emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-enzimaktivitás | Májelégtelenség | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Palmoplantaris erythrodysaesthesia szindróma* | Bőrkiütés Hajhullás A bőr hyper-pigmentatiója* | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Hátfájás Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben | Arthralgia Izomfájdalom | Rhabdo-myolysis | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Fáradtság Láz Oedema Nyálkahártya-gyulladás* | A beadás helyén fellépő reakciók | Extravasatio Lágyrész-necrosis | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Kreatininszint-emelkedés a vérben Albuminszint- csökkenés a vérben | Testtömeg- csökkenés |
* Kizárólag petefészek-daganatos betegeknél jelentkező gyógyszermellékhatás, beleértve az ET743‑OVA‑301, randomizált, III.fázisú vizsgálat adatait (amelyben 672beteg vett részt, akik vagy trabektedint [1,1mg/m2] és PLD‑t [30mg/m2] kaptak 3hetente, vagy PLD‑t [50mg/m2] 4hetente); és az ET743‑OVC‑3006 vizsgálatból származó adatokat (amelyben 576beteg vett részt, akik vagy PLD‑t [30mg/m2] és trabektedint [1,1mg/m2] kaptak 3hetente, vagy csak PLD‑t [50mg/m2] 4hetente).
Az ET743‑OVA‑301 trabektedin+PLD‑karon a nem fehér bőrű (főként ázsiai) betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a 3 és 4.fokozatú mellékhatások (96% vs. 87%) és a súlyos mellékhatások (44% vs. 23% valamennyi fokozatra nézve). Különbséget legfőképpen a neutropenia (93% vs. 66%), anaemia (37% vs. 14%) és thrombocytopenia (41% vs. 19%) kapcsán figyeltek meg. Azonban a hematológiai toxicitással összefüggő klinikai szövődmények – mint a súlyos fertőzések vagy vérzés, illetve a halálhoz vagy a kezelés abbahagyásához vezető klinikai szövődmények – gyakorisága hasonló volt a két alpopulációban.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Leggyakoribb mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia:
A neutropenia a leggyakoribb hematológiai toxicitás. Előre megjósolható módon gyorsan kezdődő és reverzibilis volt, és ritkán járt lázzal vagy fertőzéssel. A legalacsonyabb neutrophilszám a 15napnál (mediánérték) jelentkezett, és egy héten belül rendeződött. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3.fokozatú neutropeniát mutatott a ciklusok körülbelül 19%‑ában, illetve 4.fokozatút a ciklusok körülbelül 8%‑ában. Ebben a populációban lázas neutropenia a betegek 2%‑ánál és a ciklusok <1%‑ában fordult elő.
Thrombocytopenia:
Thrombocytopeniához kapcsolódó vérzéses események a monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek <1%‑ánál fordultak elő. Az ezen betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3.fokozatú thrombocytopeniát mutatott a ciklusok körülbelül 3%‑ában, 4.fokozatút pedig a ciklusok körülbelül <1%‑ában.
Anaemia:
Anaemia a monoterápiás, illetve a kombinációs terápiás kezelési rend szerint kezelt betegek 93%‑ánál, illetve 94%‑ánál fordult elő. A kezelés megkezdésekor a betegek 46%‑a, illetve 35%‑a volt anaemiás. A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3.fokozatú anaemiát mutatott a ciklusok körülbelül 3%‑ában, 4.fokozatút pedig a ciklusok körülbelül 1%‑ában.
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
GOT-/GPT-enzimaktivitás emelkedése:
A csúcsérték eléréséhez szükséges medián idő 5nap volt mind a GOT, mind a GPT esetében. Az értékek többsége 1.fokozatúra csökkent, illetve rendeződött a 14‑15.napra (lásd 4.4pont). A monoterápiás kezelési rend szerint kezelt betegek körében végzett ciklusonkénti elemzés 3.fokozatú GOT- és GPT‑szint-emelkedést mutatott a ciklusok 12%‑a, illetve 20%‑a esetén. 4.fokozatú GOT- és GPT‑szint-emelkedés a ciklusok 1, illetve 2%‑ában történt. A legtöbb emelkedett transzaminázszint 1.fokozatúra vagy a kiindulási szintre tért vissza 15napon belül, és a regenerálódás a ciklusok kevesebb mint 2%‑ában tartott 25napnál tovább. A GPT- és GOT‑szint emelkedése nem volt kumulatív, de az idő előrehaladtával mérsékeltebb emelkedést mutatott.
Hyperbilirubinemia:
A bilirubinszint a maximumát az emelkedés kezdetétől számított körülbelül egy hét alatt éri el és az emelkedés kezdetétől számított körülbelül két hét után helyreáll.
A (Hy‑törvényt kielégítő) súlyos toxicitást előre jelző májfunkciós vizsgálatok és a súlyos májkárosodás klinikai manifesztációi nem voltak gyakoriak, az egyéni jelek és tünetek (mint a sárgaság, hepatomegalia és májfájdalom) incidenciája 1% alatt volt. Mindkét kezelési rend esetén a májkárosodás jelenlétében tapasztalt mortalitás kevesebb mint 1% volt.
További mellékhatások
Májelégtelenség: Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a készítmény forgalomba hozatala után ritkán májelégtelenség kialakulását jelentették (köztük halálos kimenetelű esetek is voltak) olyan betegeknél, akiket trabektedinnel kezeltek és súlyos alapbetegségben szenvedtek. A trabektedin ezekben az esetekben megfigyelt, fokozott toxicitásához feltehetően hozzájáruló kockázati tényezőként azonosították a javasolt irányelvektől eltérő adagolást, a potenciális CYP3A4-interakciót a több versengő CYP3A4‑szubsztrát vagy -inhibitor jelenléte következtében, illetve a dexametazon-profilaxis hiányát.
Kapillárisszivárgás szindróma (CLS): A trabektedinnel kapcsolatban kapillárisszivárgás szindróma (CLS) eseteiről (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) számoltak be (lásd 4.4pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a trabektedin túladagolásának hatásait illetően. A várható főbb toxikus hatások a gastrointestinalis toxicitás, a csontvelő-szuppresszió és a hepatotoxicitás. A trabektedinnek jelenleg nincsen specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén tüneti, szupportív kezelést kell végezni.
Farmakológiai tulajdonságok - TRABECTEDIN 1 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb növényi alkaloidák és természetes készítmények ATC kód: L01CX01.
Hatásmechanizmus
A trabektedin a dezoxiribonukleinsav (DNS) kis árkához kötődik, ezáltal a hélixet a nagy árok irányában hajlítja. A DNS‑hez történő kötődés olyan események sorozatát indítja el, amelyek számos transzkripciós faktort, DNS‑kötő fehérjét és DNS javító mechanizmust érintenek: ez a sejtciklus zavarát eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A trabektedinről kimutatták, hogy in vitro és in vivo antiproliferatív hatást fejt ki számos emberi tumorsejtvonalra és kísérleti tumorra, beleértve a rosszindulatú daganatokat, mint a sarcoma, az emlődaganat, a nem kissejtes tüdődaganat, az ovariumcarcinoma és a melanoma.
Elektrokardiogram (EKG-vizsgálat)
Egy placebokontrollos QT/QTc vizsgálatban a trabektedin nem nyújtotta meg a QTc‑intervallumot előrehaladott malignus szolid tumoros betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Lágyrész-sarcomában (soft tissue sarcoma, STS) a trabektedin hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált klinikai vizsgálatban határozták meg, melyet olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akiknek a betegsége progressziót vagy relapszust mutatott a legalább antraciklinnel vagy ifoszfamiddal végzett kezelést követően. Ebben a vizsgálatban a trabektedint vagy 1,5mg/m2‑es dózisban 24órás intravénás infúzióként adagolták háromhetente (24‑h q3wk), vagy 0,58mg/m2‑es dózisban 3órás intravénás infúzióként heti egyszer, egy négyhetes ciklus három hetén keresztül (3‑h qwk). A protokollban meghatározott, a progresszióig eltelt idő (time to progression, TTP) végső analízise 26,6%‑os csökkenést mutatott ki a progresszió relatív kockázatában a 24‑h q3wk csoportban kezelt betegek esetében (relatív hazárd [HR]=0,734, a konfidenciaintervallum [CI]: 0,554–0,974). A medián TTP 3,7hónap (CI:2,1‑5,4hónap) volt a 24‑h q3wk csoportban és 2,3hónap (CI: 2,0–3,5 hónap) a 3‑hqwk csoportban (p=0,0302). Nem mértek szignifikáns különbséget a teljes túlélésben (overall survival, OS). A medián OS a 24‑h q3wk adagolási rendben kezelt csoportban 13,9hónap volt (CI:12,5–18,6), és 1év eltelte után a betegek 60,2%‑a (CI: 52,0–68,5%) volt életben.
További hatásosságra vonatkozó adatok érhetők el 3egykarú, II.fázisú vizsgálatból, melyekben hasonló populációkat hasonló adagolási rend szerint kezeltek. Ezek a vizsgálatok összesen 100, lipo- és leiomyosarcomában szenvedő beteg és 83, más sarcomatípusban szenvedő beteg adatait értékelték.
Egy STS‑ben szenvedő betegekkel végzett kiterjesztett, engedélyezés előtti kezelésiprogram (ET743‑SAR‑3002 vizsgálat) eredményei azt mutatják, hogy az OS szempontjából vizsgált 903beteg medián túlélési ideje 11,9hónap volt (95%‑os CI: 11,2; 13,8). A tumor szövettani típusa szerinti medián túlélés 16,2hónap (95%‑os CI: 14,1; 19,5) volt leiomyosarcomás és liposarcomás betegek, illetve 8,4hónap volt (95%‑os CI: 7,1; 10,7) más típusú sarcomában szenvedő betegek esetén. A liposarcomás betegek medián túlélése 18,1hónap (95%‑os CI: 15,0; 26,4), a leimyosarcomásoké 16,2hónap volt (95%‑os CI: 11,7; 24,3).
További hatásossági adatok nyerhetők a trabektedint és dakarbazint összehasonlító randomizált, aktív kontrollos, III.fázisú ET743‑SAR‑3007 vizsgálatból, melyet olyan nem műthető vagy metasztatizáló lipo- vagy leiomyosarcomában szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik előzetesen legalább egy, antraciklin- és ifoszfamid-tartalmú protokoll szerinti kezelésben, vagy egy antraciklint tartalmazó kezelésben és egy további citotoxikus kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben részesültek. A trabektedin-karon a betegek minden trabektedin infúzió előtt 20mg intravénás dexametazon injekciót kaptak. A trabektedin-csoportba (1,5mg/m2 3hetente [q3wk 24‑h]) összesen 384beteget, a dakarbazin-csoportba (1mg/m2 3hetente) pedig 193beteget randomizáltak. A betegek medián életkora 56év volt (17–81 év), 30%‑uk férfi, 77%‑uk kaukázusi, 12%‑uk afroamerikai és 4%‑uk ázsiai rasszú volt. A kezelési ciklusok medián száma a trabektedin-karon 4, míg a dakarbazin-karon 2 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés volt, mely 381halálesetet (az összes randomizált beteg 66%‑a) foglalt magában: 258‑at (67,2%) a trabektedin-csoportban és 123esetet (63,7%) a dakarbazin csoportban (HR=0,972 [95%‑os CI: 0,748–1,150; p=0,4920]). A végső értékelés az átlagosan 21,2hónapos utánkövetés alatt nem mutatott ki szignifikáns különbséget a medián túlélésben, amely a trabektedin-karon 13,7hó (95%‑os CI: 12,2–16,0), a dakarbazin-karon pedig 13,1hónap (95%‑os CI: 9,1‑16,2) volt. Az alábbi táblázat a főbb másodlagos végpontokat mutatja:
Hatásossági eredmények az ET743‑SAR‑3007 vizsgálatból
| Végpontok / Vizsgálati csoport | Trabektedin | Dakarbazin | Relatív hazárd / Esélyhányados | p‑érték |
| Elsődleges végpont | n=384 | n=193 | ||
| Teljes túlélés (OS)n (%) | 258 (67,2%) | 123 (63,7%) | 0,927 (0,748–1,150) | 0,4920 |
| Másodlagos végpontok | n=345 | n=173 | ||
| Progressziómentes túlélés (PFS)(hónap; 95%‑os CI) | 4,2 | 1,5 | 0,55 (0,44–0,70) | <0,0001 |
| Objektív válaszarány (ORR)n (%);Esélyhányados (95%‑os CI) | 34 (9,9%) | 12 (6,9%) | 1,47 (0,72–3,2) | 0,33 |
| A válasz időtartama (DOR)(hónap; 95%‑os CI) | 6,5 | 4,2 | 0,47 (0,17–1,32) | 0,14 |
| Klinikai előny aránya,(CBR)n (%);Esélyhányados (95%‑os CI) | 34,2% | 18,5% | 2,3 (1,45–3,7) | <0,0002 |
A további hatásossági adatok egy, transzlokációval összefüggő sarcomában (TRS) szenvedő japán betegek körében végzett randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II.fázisú vizsgálatból [JapicCTI‑121850] származnak. A betegek körében a leggyakoribb volt a myxoid/kereksejtes liposarcoma (n=24), a synovialis sarcoma (n=18), a mesenchymalis chondrosarcoma (n=6), valamint az extraskeletalis Ewing-sarcoma/PNET, az alveolaris lágyrész-sarcoma, az alveolaris rhabdomyosarcoma és a világossejtes sarcoma (n=5, mindegyik esetben). A vizsgálat során másodvonalbeli vagy későbbi kezelésként hasonlították össze a trabektedin hatásosságát és biztonságosságát a legjobb szupportív kezelésével (best supportive care, BSC) előrehaladott, transzlokációval összefüggő sarcomában szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak a standard kemoterápiás protokoll szerinti kezelésre, vagy azt nem tolerálták. A betegek a japán betegeknek ajánlott trabektedin-dózist – amely 1,2mg/m2 – kapták [3hetente egyszer 1,2mg/m2 (q3wk 24‑h)]. A vizsgálatba összesen 76japán beteget vontak be, akik közül 73beteg adatai alapján végezték a végső elemzést. A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amely alapján a trabektedin statisztikailag szignifikánsan jobbnak bizonyult a BSC-nél (HR=0,07; 95%‑os CI: 0,03‑0,16; p<0,0001). A trabektedin-csoportban a progressziómentes túlélés medián időtartama 5,6hónap (95%‑os CI: 4,1–7,5), míg a szupportív kezelést kapó csoportban 0,9hónap (95%‑os CI: 0,7–1,0) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a RECIST és a Choi kritériumok alapján elemzett objektív válaszarány. A RECIST kritériumok alapján az objektív válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 3 (8,1%; 95%‑os CI: 1,7–21,9%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt, míg a klinikai előny aránya (clinical benefit rate, CBR) 24 (64,9%, 95%‑os CI: 47,5–79,9%), illetve 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt az egyes csoportokban. A Choi-kritériumok alapján az objektív válaszarány a trabektedinnel kezelt betegeknél 4 (10,8%; 95%‑os CI: 3,0–25,4%), a szupportív kezelésben részesülő betegeknél pedig 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt, míg a klinikai előny aránya (CBR) 7 (18,9%, 95%‑os CI: 8,0–35,2%) illetve 0 (0%, 95%‑os CI: 0,0–9,7%) volt.
A trabektedin/PLD kombináció hatásossága recidív petefészek-daganatban a randomizált, III.fázisú ET743‑OVA‑301 vizsgálaton alapul, melyben 672beteg vagy trabektedint (1,1mg/m2) és PLD‑t (30mg/m2) kapott 3hetente, vagy PLD‑t (50mg/m2) kapott 4hetente. A progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) elsődleges elemzését mérhető betegség esetén, 645beteggel végezték el, és független radiológiai vizsgálattal értékelték. A kombinációval végzett kezelés a betegség progressziójának 21%‑os kockázatcsökkenését eredményezte a PLD-monoterápiához képest (HR=0,79, CI: 0,65‑0,96, p=0,0190). A PFS másodlagos elemzései, valamint a válaszadási arány szintén a kombinációs kar esetén volt kedvezőbb. A fő hatásossági elemzések eredményei az alábbi táblázatban vannak összefoglalva:
Hatásossági elemzések az ET743‑OVA‑301 vizsgálatból
| Trabektedin+PLD | PLD | Relatív hazárd/ Esélyhányados | p-érték | |
| Progressziómentes túlélés | ||||
| Független radiológiai értékelés,mérhető betegség esetén* | n=328 | n=317 | ||
| Medián PFS (95%‑os CI) (hónap) | 7,3 (5,9‑7,9) | 5,8 (5,5‑7,1) | 0,79 (0,65‑0,96) | 0,0190a |
| 12hónapos PFS aránya (95%‑os CI) (%) | 25,8 (19,7‑32,3) | 18,5 (12,9‑24,9) | ||
| Független onkológiai értékelés,valamennyi randomizált beteg | n=336 | n=335 | ||
| Medián PFS (95%‑os CI) (hónap) | 7,4 (6,4‑9,2) | 5,6 (4,2‑6,8) | 0,72 (0,60‑0,88) | 0,0008a |
| Teljes túlélés (végső elemzés – n=522esemény) | ||||
| Valamennyi randomizált beteg | n=337 | n=335 | ||
| Medián OS (95%‑os CI) (hónap) | 22,2 (19,3‑25,0) | 18,9 (17,1‑21,5) | 0,86 (0,72‑1,02) | 0,0835a |
| Teljes túlélés a platinaérzékeny populációban (Végső elemzés n=316 esemény) | ||||
| n=218 | n=212 | |||
| Medián OS (95%‑os CI) (hónap) | 27,0 (24,1‑31,4) | 24,1 (20,9‑25,9) | 0,83 (0,67‑1,04) | 0,1056a |
| Teljes válaszarány (Overall Response Rate, ORR) | ||||
| Független radiológiai értékelés,valamennyi randomizált beteg | n=337 | n=335 | ||
| ORR (95%‑os CI) (%) | 27,6 (22,9‑32,7) | 18,8 (14,8‑23,4) | 1,65 (1,14‑2,37) | 0,0080b |
* Elsődleges hatásossági elemzés
a Log-rank-próba
b Fisher-féle teszt
A független onkológiai értékelés alapján azok a betegek, akiknél a platinamentes intervallum (platinum-free interval, PFI) 6hónapnál rövidebb volt (35% a trabektedin/PLD karon és 37% a PLD‑karon), mindkét karon hasonló progressziómentes túlélést (PFS) mutattak, és a medián PFS mindkét karon 3,7hónap volt (HR=0,89, CI: 0,67‑1,20). Azoknál a betegeknél, akiknél a platinamentes intervallum legalább 6hónap volt (PFI ≥6hónap) (65% a trabektedin/PLD karon és 63% a PLD‑karon), a medián PFS 9,7hónap volt a trabektedin/PLD‑karon és 7,2hónap a PLD‑monoterápiás karon (HR=0,66, CI: 0,52–0,85).
A végső elemzés szerint a trabektedin/PLD kombinációnak – a PLD‑monoterápiával szemben – a teljes túlélésre gyakorolt hatása hangsúlyosabb volt a legalább 6 hónapos platinamentes intervallumot (PFI≥6hónap) elérő betegeknél (platinaérzékeny populáció: 27,0 vs. 24,1hónap, HR=0,83, CI: 0,67–1,04), a 6hónapnál kisebb platinamentes intervallumot (PFI<6hónap) elérő betegekhez viszonyítva (platinarezisztens populáció: 14,2 vs. 12,4hónap, HR=0,92, CI: 0,70‑1,21).
A trabektedin/PLD kombinációnak a teljes túlélésben (OS) mutatott előnye nem a későbbi terápiáknak köszönhető: ezek a két kezelési kar között kiegyensúlyozottak voltak.
A PFI‑t is magukban foglaló multivariancia-analízisekben a kezelésre adott válasz a teljes túlélést tekintve statisztikailag szignifikáns volt, és a trabektedin/PLD kombináció előnyét mutatta a PLD‑monoterápiával szemben (valamennyi randomizált beteg: p=0,0285; platinaérzékeny populáció: p=0,0319).
Az életminőség globális mértékében nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a két kezelési kar között.
A recidív petefészek-daganatban alkalmazott trabektedin/PLD kombinációt a III.fázisú ET743‑OVC‑3006 vizsgálatban is értékelték, amelyben sikertelen második platinaalapú kezelési protokoll alkalmazásán átesett, petefészek-daganatos nőket randomizáltak 3hetente alkalmazott trabektedin- (1,1mg/m2) és PLD- (30mg/m2) vagy 4hetente alkalmazott PLD- (50mg/m2) kezelésre. A vizsgálati résztvevőkre vonatkozó feltétel volt, hogy az első platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után platinaérzékenyek legyenek (PFI≥6hónap), a másodvonalbeli platinaalapú kemoterápiára pedig teljes vagy részleges választ adjanak (PFI megkötések nélkül) – ami azt jelenti, hogy ezek a betegek vagy platinaérzékenyek (PFI≥6hónap) vagy platinarezisztensek (PFI<6hónap) lehettek a második platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után. Egy post hoc elemzés szerint a bevont betegek 42%‑a volt platinarezisztens (PFI<6hónap) az utolsó platinaalapú kezelési protokoll alkalmazása után.
Az ET743‑OVC‑3006 vizsgálat elsődleges végpontja az OS volt, a másodlagos végpontok pedig a PFS és az objektív válaszarány (ORR). A vizsgálat méretét úgy állapították meg, hogy körülbelül 670beteg kerüljön bevonásra, így 514halálesetet megfigyelése legyen szükséges ahhoz, hogy az OS esetében 80%‑os statisztikai erővel mutassák ki a HR=0,78 értéket, kétoldalú 0,05 szignifikanciaszint mellett, amelyet az OS‑sel kapcsolatos két tervezett elemzésben, egy időközi elemzésben (60% vagy 308/514halálozás) és a végső elemzésben (514halálozás) alkalmaztak. Két korai, nem tervezett eredménytelenségi elemzésre került sor a Független Adatellenőrző Bizottság (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) kérésére. A tervezett eseményszám 45%‑ánál (232/514halálozás) elvégzett második eredménytelenségi elemzés után az IDMC a vizsgálat leállítását javasolta a következő okok miatt: (1) az OS‑sel kapcsolatban végzett elsődleges elemzés eredménytelensége és (2) fokozott kockázat az alapján, hogy a nemkívánatos események alakulása a trabektedin/PLD kombináció esetében kedvezőtlenül aránytalan volt. A vizsgálat idő előtti befejezésekor a betegek 9%‑a (52/572kezelt beteg) hagyta abba a kezelést, 45% (260/576randomizált beteg) hagyta abba az utánkövetést, és 54%‑ot (310/576randomizált beteg) cenzoráltak az OS értékelésénél, ami kizárja a PFS és az OS végpontok megbízható becslését.
A trabektedin/PLD- és a platinaalapú kezelés összehasonlítására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat platinaérzékeny betegek esetén.
Gyermekek és serdülők
Az I. és II.fázisú SAR‑2005 klinikai vizsgálatba 50, rhabdomyosarcomában, Ewing-sarcomában vagy a lágyrészeket érintő sarcomában, ami nem rhabdomyosarcoma (non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be. Nyolc beteget kezeltek 1,3mg/m2, 42beteget pedig 1,5mg/m2 dózissal. A trabektedint 21naponként, 24órás intravénás infúzióban adták. A kezelésre adott válasz 40betegnél volt teljes mértékben kiértékelhető. Egy esetben volt megfigyelhető központilag megerősített részleges válasz (partial response, PR): a válaszadási arány (response rate, RR) 2,5%; 95%‑os CI (0,1%‑13,2%). A részleges választ (PR) egy alveolaris rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél figyelték meg. A remisszió időtartama 6,5hónap volt. Ewing-sarcoma és NRSTS esetén remisszió nem volt megfigyelhető (RR: 0% 95%‑os CI [0%‑30,9%]). Három betegnél a betegség stabilizálódott (egy rhabdomyosarcomában szenvedő betegnél 15ciklus után, egy orsósejtes sarcomában szenvedő betegnél 2ciklus után és egy Ewing-sarcomában szenvedő betegnél 4ciklus után).
Nemkívánatos hatásokat – többek között a májenzimek szintjének reverzibilis emelkedését és hematológiai eseményeket; továbbá lázat, fertőzést, dehidrációt és trombózist/embóliát – szintén jelentettek.
Eloszlás
Állandó sebességű intravénás infúzióban adagolva a szisztémás expozíció dózisarányos egészen az 1,8mg/m2 dózisig. A trabektedin farmakokinetikai profilja egy többrekeszes modellrendszerrel írható le.
Intravénás adagolást követően a trabektedin nagy látszólagos eloszlási térfogatot mutat, ami megfelel az erős szöveti és plazmafehérje-kötődési tulajdonságának (a plazmában a trabektedin 94‑98%‑a kötődik fehérjékhez). A trabektedin dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata embernél 5000l fölött van.
Biotranszformáció
A trabektedin oxidatív metabolizmusa a fő citokróm P450 izoenzimen, a citokróm P4503A4‑en keresztül történik a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Más citokróm P450 enzimek is hozzájárulhatnak a metabolizmushoz. A trabektedin nem indukálja és nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimeket.
Elimináció
A változatlan formájú trabektedin renalis eliminációja embernél kismértékű (kevesebb mint 1%). A terminális felezési idő hosszú (a terminális eliminációs fázis populációban mért értéke: 180óra). Tumoros megbetegedésben szenvedő betegeknek adott egyszeri dózisban, radioaktívan jelzett trabektedin adását követően a mért, átlagos (SD) székletben detektált radioaktivitás az összes 58%‑a (17%), az átlagos (szórás) vizeletben detektált radioaktivitás az összes mennyiség 5,8%‑a (1,73%) volt. A trabektedin teljesvér-clearance‑e körülbelül 35l/óra – a trabektedin plazmaclearance-ének (30,9l/óra) és vér/plazma arányának (0,89) populációszintű becslése alapján. Ez az érték körülbelül fele az emberi májon átáramló vérmennyiségnek. Ezért a trabektedin extrakciós aránya közepesnek tekinthető. A trabektedin plazmaclearance-értékének betegek közötti becsült variabilitása 49% volt a populációban, a betegeket jellemző egyéni variabilitás pedig 28% volt.
A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy PLD‑vel kombinálva a trabektedin plazmaclearance‑e 31%‑kal csökkent. A PLD farmakokinetikáját a plazmában nem befolyásolta a trabektedin egyidejű adagolása.
Különleges betegcsoportok
Egy populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a trabektedin plazmaclearance‑e nem függ az életkortól (tartomány: 19–83év), nemtől, teljestest-tömegtől (tartomány: 36–148kg) vagy testfelülettől (tartomány: 0,9–2,8m2). Egy populációs farmakokinetikai elemzés során kimutatták, hogy a japán populációban a plazma trabektedin-koncentrációja 1,2mg/m2 dózis esetén a nem japán, nyugati populációnak adott 1,5mg/m2 dózisnál mérhető szinttel azonos.
Vesekárosodás
A trabektedin farmakokinetikájára nincs jelentős hatással a kreatinin-clearance útján mért vesefunkció a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknél mért értéktartományban (≥30,3ml/perc). Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb mint 30,3ml/perc. 14C‑gyel jelzett trabektedin egyszeri dózisát követően a vizeletben mért – az összradioaktivitáshoz viszonyított – alacsony radioaktivitási érték (<9% az összes vizsgált beteg esetében) azt mutatja, hogy a vesekárosodás csak kismértékben befolyásolja a trabektedin, illetve metabolitjainak az eliminációját.
Májkárosodás
A májkárosodásnak a trabektedin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 15, olyan daganatos betegnél értékelték, akik a trabektedint 0,58–1,3mg/m2 dózisban, 3órás infúzióként kapták.
A 6, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (a szérumbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5–3‑szorosa volt, és az aminotranszferáz-szint [GOT/ASAT vagy GPT/ALAT] alacsonyabb volt, mint a normálérték felső határának 8‑szorosa) a mértani átlagon normalizált dózisú trabektedin-expozíció (AUC) 97%‑kal (90%‑os CI: 20%; 222%) emelkedett egyszeri, 0,58mg/m2 (n=3) vagy 0,9mg/m2 (n=3) trabektedin-dózis alkalmazását követően – összehasonlítva 9, normál májműködésű beteggel, egyszeri, 1,3mg/m2 trabektedin-dózis alkalmazása után (lásd 4.2 és 4.4pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - TRABECTEDIN 1 MG
A Trabectedin Stada kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető és hígítható.
Felbontatlan injekciós üveg
3év
Elkészített oldat
A kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25°C‑on 30órán át, 2°Cés8°C között legfeljebb 21napon át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal tovább kell hígítani és fel kell használni. Amennyiben nem hígítják és használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általában 2–8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24órát, kivéve, ha az oldat elkészítése ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
Hígított oldat
A kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25°C‑on 30órán át igazolt.
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
Trabectedin Stada 0,25mg
0,25mg trabektedint tartalmazó, szürke brómbutil gumidugóval és világoskék lepattintható alumínium kupakkal lezárt, I‑es típusú, átlátszó injekciós üveg.
Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.
Trabectedin Stada 1mg
1mg trabektedint tartalmazó, szürke brómbutil gumidugóval és vörös lepattintható alumínium kupakkal lezárt, I‑es típusú, átlátszó injekciós üveg.
Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.
Előkészítés intravénás infúzióhoz
A Trabectedin Stada‑t az intravénás infúzió beadása előtt fel kell oldani és tovább kell hígítani. Az infúziós oldat elkészítése során megfelelő aszeptikus technika alkalmazása szükséges (lásd az elkészítésre és hígításra vonatkozó utasításokat).
Amennyiben PLD‑vel kombinációban kerül alkalmazásra, a PLD beadását követően és a Trabectedin Stada beadása előtt az infúziós szereléket alaposan át kell mosni 50mg/ml (5%‑os) glükóz oldatos infúzióval. Ha az 50mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzión kívül bármilyen más oldószert használnak a szerelék átmosására, az a PLD kicsapódásához vezethet. (A pontos kezelési utasításokért lásd még a PLD alkalmazási előírását.)
Az elkészítésre vonatkozó utasítások
Trabectedin Stada 0,25mg
Az injekciós üvegenkénti 0,25mg trabektedint 5ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.
Fecskendő segítségével 5ml steril, injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amelyben gyakorlatilag nincsenek látható részecskék.
Ez az elkészített oldat 0,05mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígítása szükséges és kizárólag egyszeri felhasználásra való.
Trabectedin Stada 1mg
Az injekciós üvegenkénti 1mg trabektedint 20ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. Az így nyert oldat koncentrációja 0,05mg/ml, és kizárólag egyszeri felhasználásra való.
Fecskendő segítségével 20ml steril, injekcióhoz való vizet kell az injekciós üvegbe injektálni. Az injekciós üveget addig kell rázni, ameddig a tartalma teljesen feloldódik. Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amelyben gyakorlatilag nincsenek látható részecskék.
Ez az elkészített oldat 0,05mg/ml trabektedint tartalmaz. További hígításra lesz szükség és kizárólag egyszeri felhasználásra való.
A hígításra vonatkozó utasítások
Az elkészített oldat hígítására 9mg/ml koncentrációjú (0,9%‑os) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 50mg/ml koncentrációjú (5%‑os) glükóz oldatos infúziót kell használni. A szükséges térfogatot az alábbiak alapján kell számolni:
Térfogat (ml)=BSA (m2)×egyéni dózis (mg/m2)
0,05mg/ml
BSA=testfelület (body surface area)
Amennyiben az alkalmazás centrális vénás katéteren keresztül történik, a megfelelő mennyiségű elkészített oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből, és be kell juttatni a ≥50ml oldószert (9mg/ml koncentrációjú [0,9%‑os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50mg/ml koncentrációjú [5%‑os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba, így a trabektedin koncentrációja az infúziós oldatban ≤0,030mg/ml.
Ha a centrális vénás hozzáférés nem biztosítható, és egy perifériás vénás kanült kell használni, akkor az elkészített oldatot egy ≥1000ml oldószert (9mg/ml koncentrációjú [0,9%‑os] nátrium-klorid oldatos infúzió vagy 50mg/ml koncentrációjú [5%‑os] glükóz oldatos infúzió) tartalmazó infúziós zsákba kell juttatni.
A parenterális oldatot alkalmazás előtt meg kell vizsgálni, hogy nincsenek-e benne látható részecskék. Amint az infúziót elkészítették, azonnal fel kell használni.
A készítmény kezelésére és a megsemmisítésre vonatkozó utasítások
A Trabectedin Stada egy citotoxikus, daganatellenes gyógyszer, és hasonlóan más, potenciálisan mérgező anyagokhoz, elővigyázatossággal kell kezelni. A citotoxikus gyógyszerek szakszerű kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat kell követni. A személyzetet ki kell képezni a gyógyszer feloldásának és hígításának helyes technikájára, és a feloldás és hígítás alatt védőeszközöket (maszkot, védőszemüveget és kesztyűt) kell viselniük. Terhes nők nem dolgozhatnak ezzel a gyógyszerrel.
Bőrrel, szemmel vagy nyálkahártyával történő véletlen érintkezés esetén azonnal le kell öblíteni bő vízzel.
A trabektedin és az I‑es típusú üvegek, poli(vinil-klorid) (PVC) vagy polietilén (PE) zsákok és szerelékek, poliizoprén tartályok, valamint titánból készült beültethető vascularis portrendszerek között nem figyeltek meg inkompatibilitást.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Megjegyzés: (két kereszt)
Osztályozás: II./3 csoport:
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997.évi CLIV.Törvény 3.§‑ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I).