TRECONDI 1 G POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ

A treoszulfán fludarabinnal kombinációban alkalmazva allogén haemopoeticus őssejt-transzplantációt (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloHSCT) megelőző kondicionáló kezelés részeként javallott felnőtt betegeknél, valamint malignus és nem malignus betegségekben szenvedő, egy hónaposnál idősebb gyermekgyógyászati betegeknél.

A treoszulfán alkalmazását az alloHSCT-t megelőző kondicionáló kezelésben jártas orvosnak kell

felügyelnie. Adagolás

Malignus betegségben szenvedő felnőttek

A treoszulfánt fludarabinnal kombinációban kell adni. Az ajánlott dózis és az adagolás rendje:

• 10 g/testfelület m² treoszulfán naponta, két órás intravénás infúzió formájában, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző három, egymást követő napon (–4., –3., –2. nap) beadva. A treoszulfán összdózisa 30 g/m²;

• 30 mg/testfelület m² fludarabin naponta, 0,5 órás intravénás infúzió formájában, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző négy, egymást követő napon (–6., –5., –4., –3., –2. nap) beadva. A fludarabin összdózisa 150 mg/m²;

• A treoszulfánt a –4., –3., –2. Napon, a fludarabin előtt kell beadni (FT10 terápiás protokoll).

  Nem malignus betegségben szenvedő felnőttek

  A treoszulfánt fludarabinnal kombinációban, tiotepával vagy anélkül kell adni.

  Az ajánlott dózis és az adagolás rendje:

• 14 g/testfelület m² treoszulfán naponta, két órás intravénás infúzió formájában, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző három, egymást követő napon (–6. nap, –5. nap, –4. nap) beadva. A treoszulfán összdózisa 42 g/m²;

• 30 mg/testfelület m² fludarabin naponta, 0,5 órás intravénás infúzió formájában, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző négy, egymást követő napon (–7., –6., –5., –4., –3. nap) beadva. A fludarabin összdózisa 150 mg/m²;

• A treoszulfánt a –6., –5., –4. napon a fludarabin előtt kell beadni (FT14 terápiás protokoll).

• 5 mg/ttkg tiotepa naponta kétszer, két 2–4 órás intravénás infúzióban, az őssejtinfúziót (0. nap)

  megelőző, –2. napon beadva.

  Különleges betegcsoportok1 hónaposnál idősebb gyermekek és serdülők

  A treoszulfátot fludarabinnal kombinációban, tiotepával együtt (intenzifikált terápiás protokoll; FT10-14TT terápiás protokoll) vagy tiotepa nélkül (FT10-14 terápiás protokoll) kell beadni.

  Az ajánlott dózis és az adagolás rendje:

• 10–14 g/testfelület m² treoszulfán naponta, kétórás intravénás infúzió formájában, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző három, egymást követő napon (–6., –5., –4. nap) beadva. A treoszulfán összdózisa 30–42 g/m²;

  A treoszulfán dózisát a beteg testfelülete alapján, a következők szerint kell meghatározni (lásd

  5.2 pont):

  Testfelület (m²)	Treoszulfán-dózis (g/m²)
  < 0,4	10,0
  ≥ 0,4-től < 0,9-ig	12,0
  ≥ 0,9	14,0

• 30 mg/testfelület m² fludarabin naponta, 0,5 órás intravénás infúzió formájában, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző öt, egymást követő napon (–7., –6., –5., –4., –3. nap) beadva. A fludarabin összdózisa 150 mg/m²;

• A treoszulfánt a fludarabin előtt kell beadni;

• Tiotepa (intenzifikált terápiás protokoll, 5 mg/ttkg naponta kétszer) két 2–4 órás intravénás

  infúzióban, az őssejtinfúziót (0. nap) megelőző, –2. napon beadva.

  A treoszulfán biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

  Idősek

  Az idős populáció egyik alcsoportjában sem szükséges dózismódosítás.

  Vese- és májkárosodás

  Enyhe vagy közepesen súlyos károsodás esetén dózismódosítás nem szükséges, súlyos károsodásban szenvedő betegeknél azonban a treoszulfán ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

  Az alkalmazás módja

  A treoszulfán intravénásan alkalmazandó, kétórás infúzióban kell beadni.

  Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

  A treoszulfán kezelése alatt a készítmény belégzését, bőrrel vagy nyálkahártyával való érintkezését el

  kell kerülni. A személyzet terhes tagjai nem dolgozhatnak citosztatikumokkal.

  Az intravénás beadást az extravasatio elkerülése érdekében biztonságos módszerrel kell végezni (lásd 4.4 pont).

  A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

• A hatóanyaggal szembeni túlérzékenység;

• Aktív, nem kontrollált fertőző betegség;

• Egyidejűleg fennálló súlyos szív-, tüdő-, máj-, illetve vesekárosodás;

• Fanconi-anaemia és egyéb, a DNS-törések javításában bekövetkező zavarok;

• Terhesség (lásd 4.6 pont);

• Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása.

Myelosuppressio

A pancytopeniával járó nagyfokú myelosuppressio a treoszulfán alapú kondicionáló kezelés kívánt terápiás hatása, amely minden betegnél fellép. Ezért javasolt a vérsejtszámok gyakori ellenőrzése, amíg a haemopoeticus rendszer működése nem rendeződik.

A nagyfokú neutropenia időszakaiban (a neutropeniás időszak medián időtartama felnőtteknél 14–17,5 nap, gyermekgyógyászati betegeknél pedig 20–22 nap) a fertőzés kockázata fokozott. Ezért a fertőzések (bakteriális, vírusos, gombás) elleni prophylacticus vagy empirikus kezelés megfontolandó. Szükség szerint növekedési faktorokat (G-CSF, GM-CSF), valamint thrombocyta- és/vagy vörösvértestpótlást kell adni.

Másodlagos rosszindulatú daganatok

Az alloHSCT után hosszú távon túlélő betegeknél a másodlagos rosszindulatú daganatok előfordulása jól ismert szövődmény. Nem ismert, hogy milyen mennyiségű treoszulfán járul hozzá ezek kialakulásához. A másodlagos rosszindulatú daganat lehetséges kockázatát el kell magyarázni a betegnek. Humán adatok alapján a Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (International Agency for Research on Cancer, IARC) humán karcinogénként sorolta be a treoszulfánt.

Mucositis

Az alloHSCT-t megelőző treoszulfán alapú kondicionáló kezelésnek nagyon gyakori mellékhatása a szájüregi mucositis (magas súlyossági fokú eseteket is beleértve) (lásd 4.8 pont). A mucositis prophylaxisa (például lokális antimikrobiális szerek, barrierprotektív szerek, jegelés és megfelelő szájhigiéne) javasolt.

Vakcinák

Élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása nem javasolt.

Termékenység

A treoszulfán károsíthatja a termékenységet. Ezért fel kell hívni a treoszulfánnal kezelt férfibetegek figyelmét, hogy a kezelés alatt, illetve a kezelés után még 6 hónapig nem javasolt a gyermeknemzés, továbbá a kezelés előtt ajánlott tanácsadáson részt venniük a sperma fagyasztásos konzerválásával kapcsolatban, mivel a treoszulfán-kezelés irreverzibilis nemzőképtelenséget okozhat.

Menopausára jellemző tünetekkel járó ovarium-suppressio és amenorrhoea gyakran előfordulhat a premenopausa időszakában lévő betegeknél (lásd 4.6 pont).

Gyermekek és serdülők

Görcsrohamok

Primer immundeficienciában szenvedő (≤ 4 hónapos) csecsemőknél fludarabinnal vagy ciklofoszfamiddal kombinációban adott kondicionáló treoszulfán-kezelést követően elszigetelt esetekben görcsrohamokat jelentettek. Ezért 4 hónapos és ennél fiatalabb csecsemőknél monitorozni kell a neurológiai mellékhatásokra utaló tünetek előfordulását. Bár nem bizonyítható, hogy a treoszulfán volt a kiváltó ok, 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél klonazepám-prophylaxis alkalmazása megfontolandó.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Treoszulfán alapú kondicionáló kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél az életkor és a légzőrendszeri toxicitás között jelentős összefüggés állt fenn.

Egy évesnél fiatalabb gyermekek (akiknél főként nem malignus betegségek, különösen immundeficienciák álltak fenn) több III/IV. súlyossági fokú légzőrendszeri toxicitást tapasztaltak, feltehetően olyan pulmonalis fertőzések miatt, amelyek már a kondicionáló kezelés megkezdése előtt is fennálltak.

Pelenkadermatitis

Kisgyermekeknél a treoszulfán vizeletbe történő kiválasztódása miatt pelenkadermatitis jelentkezhet. Ezért az egyes treoszulfán-infúziókat követő legfeljebb 6-8 órás időszakban gyakran kell a pelenkát cserélni.

Extravasatio

A treoszulfán irritáló hatásúnak tekinthető. Intravénás beadását biztonságos módszerrel kell végezni. Amennyiben extravasatio feltételezhető, általános biztonsági intézkedésekről kell gondoskodni. Nincs olyan konkrét intézkedés, amely bizonyítottan javasolható lenne.

Nagy dózisú kemoterápia során nem figyeltek meg gyógyszerkölcsönhatást a treoszulfánnal.

Kiterjedt in vitro vizsgálatok alapján a magas plazmakoncentrációjú treoszulfán és a CYP3A4-, CYP2C19- vagy P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrátok közötti interakciók lehetősége nem zárható ki teljes mértékben. A fiziológiai farmakokinetikai modellezés gyenge (AUC-arány ≥ 1,25 és < 2) és közepes (AUC-arány ≥ 2 és < 5) interakciót valószínűsít a CYP3A4 esetében, gyenge interakciót a CYP2C19 esetében, és elhanyagolható (AUC-arány < 1,25) interakciót a P-gp esetében. Ezért olyan, szűk terápiás indexű gyógyszerek (pl. takrolimusz), amelyek a CYP3A4 vagy a CYP2C19 szubsztrátjai, a treoszulfán-kezelés ideje alatt nem adhatók.

Figyelembe véve az összes kezelés időzítését és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek saját farmakokinetikai tulajdonságait (pl. féléletidő), az interakciós potenciál a „nincs interakció” (AUC-arány < 1,25) értékre csökkenthető, ha az összes párhuzamosan alkalmazott gyógyszert a treoszulfán kétórás intravénás infúziója előtt 2 órával vagy utána 8 órával alkalmazzák.

A treoszulfánnak a fludarabin farmakokinetikájára kifejtett hatása nem ismert.

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A szexuálisan aktív férfiaknak és a fogamzóképes nőknek egyaránt hatékony fogamzásgátlást kell

alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés után 6 hónapig.

Terhesség

A treoszulfán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A treoszulfán ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a treoszulfán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A treoszulfán alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A treoszulfán károsíthatja a termékenységet férfiaknál és nőknél (lásd 4.4 pont). Férfiaknak a kezelés előtt részt kell venniük a sperma fagyasztásos konzerválására vonatkozó tanácsadáson, mert fennáll az irreverzibilis nemzőképtelenség lehetősége.

Amint az a kondicionáló kezelésként alkalmazott, egyéb alkilálószerek esetében is ismert, a treoszulfán menopausára jellemző tünetekkel járó ovarium-suppressiót és amenorrhoeát okozhat a premenopausa időszakában lévő nőknél.

A treoszulfán közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Valószínű, hogy a treoszulfán bizonyos mellékhatásai, például a hányinger, a hányás és a szédülés befolyásolhatja ezeket a képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A nagyfokú myelosuppressio/pancytopenia a kondicionáló kezelés kívánt terápiás hatása, amely minden betegnél fellép. A vérsejtszámok a HSCT után általában rendeződnek.

Az alloHSCT-t megelőző treoszulfán alapú kondicionáló kezelés után leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (felnőtteknél/gyermekgyógyászati betegeknél) a következők: összes fertőzés (10,1%/11,6%), gastrointestinalis tünetek (hányinger [38,0%/26,4%], stomatitis [36,4%/66,1%], hányás [22,5%/42,1%], hasmenés [14,4%/33,1%], hasi fájdalom [9,6%/17,4%]), fáradékonyság (14,4%/1,7%), hepatotoxicitás (0,3%/26,4%), lázas neutropenia (10,1%/1,7%), csökkent étvágy (8,0%/0,8%), maculopapularis bőrkiütés (5,2%/7,4%), pruritus (2,8%/10,7%), alopecia (1,5%/9,9%), láz (4,1%/13,2%), oedema (6,2%/0,8%), bőrkiütés (0,7%/5,8%), valamint emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT vagy ALAT [4,9%/10,7%]), glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (GOT vagy ASAT [4,1%/6,6%]) és bilirubinszint (17,1%/6,6%).

Felnőttek

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban ismertetett mellékhatások gyakorisági adatai 5 (összesen 613 beteg bevonásával végzett) klinikai vizsgálatból származnak, amelyekben a fludarabinnal kombinációban adott treoszulfán alloHSCT előtti kondicionáló kezelésként történő alkalmazását vizsgálták felnőtt betegeknél. A treoszulfánt 10–14 g/testfelület m² dózistartományban, 3 egymást követő napon alkalmazták.

A mellékhatások felsorolása az alábbiakban olvasható szervrendszer és gyakoriság szerint: nagyon

gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerülnek megadásra.

* A részleteket lásd az alábbi pontokban

a Klinikailag vagy mikrobiológiailag dokumentált, 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropeniával járó

fertőzés (abszolút neutrophilszám [ANC] < 1,0×10⁹/l) és sepsis

b Az acidosis a treoszulfán plazmában történő aktivációja/hasítása útján felszabaduló

metánszulfonsav következménye lehet

c Egyéb forrásokból származó, treoszulfán alapú kondicionáló kezelést követő esetjelentések (> 2)

d Bronz pigmentáció

e Neutropeniával nem társuló láz, ahol a neutropenia meghatározása: 1,0×109/l alatti ANC

Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az összes fertőzés

A fertőzések összesített előfordulási gyakorisága 10,1% (62/613) volt. Ebbe beletartozik a bakteriális, vírusos és gombás fertőzések (50/613; 8,1%), valamint az összes szepszis (12/613; 2%) előfordulási gyakorisága is. A fertőzések leggyakoribb típusa a tüdőfertőzés volt (10/62 [16,1%]). A kórokozók közé baktériumok (pl. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), vírusok (pl. cytomegalovirus [CMV], Epstein–Barr-vírus [EBV]), valamint gombák (pl. candida) tartoztak. Az összes szepszis magába foglalja a szepszist (9/613; 1,5%), a staphylococcalis szepszist (2/613; 0,3%) és az enterococcalis szepszist (1/613; 0,2%). A fertőzések előfordulási gyakorisága azoknál a betegeknél volt a legalacsonyabb (8,1%), akiket a –4. naptól a –2. napig adott napi 10 g/m²-es treoszulfán adagolási rend szerint kezeltek.

Jó, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

A 613 felnőtt beteg közül egynél (0,2%) alakult ki második rosszindulatú daganat (emlőrák). Más vizsgálók a treoszulfán alapú kondicionáló kezelés után fellépett második rosszindulatú daganatok néhány további esetéről is beszámoltak. Solid tumorokban szenvedő betegeknél orális treoszulfán szokásos dózisaival végzett hosszú távú terápiát követően 553 beteg 1,4%-ánál akut myeloid leukaemiát figyeltek meg.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A vérképben 613 felnőtt beteg közül 62-nél (10,1%) figyeltek meg eltéréseket. A leggyakoribb reakció a lázas neutropenia volt (10,1%). A legalacsonyabb incidenciát (4,4%) a –4. naptól a –2. napig alkalmazott napi 10 g/m²-es adagolási rend mellett észlelték.

A neutropenia medián időtartama (25%/75% percentilis) 14 (12, 20) nap volt a 10 g/m²-es, és 17,5 (14, 21) nap a 14 g/m²-es treoszulfán-dózis mellett.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Szívbetegségeket 21 betegnél (3,4%) figyeltek meg. A leggyakoribb mellékhatások a szívritmuszavarok voltak, például pitvarfibrilláció (1,0%), sinus tachycardia (0,8%), supraventricularis tachycardia (0,3%) és kamrai extrasystole (0,3%). Elszigetelt esetekben szívmegállás, szívelégtelenség és myocardialis infarctus lépett fel. A szívbetegségek legalacsonyabb incidenciáját (2,6%) a –4. naptól a –2. napig alkalmazott napi 10 g/m²-es adagolási rend mellett észlelték.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gastrointestinalis tüneteket 379 betegnél (61,8%) figyeltek meg. A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger (38,0%), stomatitis (36,4%), hányás (22,5%), hasmenés (14,4%) és hasi fájdalom (9,6%). Ezeket a mellékhatásokat a –4. naptól a –2. napig alkalmazott napi 10 g/m²-es adagolási rend mellett figyelték meg a legalacsonyabb gyakoriságokkal (sorrendben 21,5%, 32,2%, 14,8%, 5,9% és 6,7%).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A venoocclusiv májbetegség (veno-occlusive liver disease, VOD) összesített incidenciája 0,8% (5/613) volt. VOD csak a treoszulfán napi 14 g/m²-es adagolási rendje mellett jelentkezett. Ezek közül egyik eset sem volt végzetes kimenetelű vagy életveszélyes.

Gyermekek és serdülők

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi táblázatban bemutatott mellékhatások két klinikai vizsgálatból származnak (összesen

121 beteg bevonásával; a medián életkor 7 év volt [tartomány: 0–17 év]), amelyekben a treoszulfánt fludarabinnal kombinációban (és többnyire tiotepával kiegészítve) alkalmazták alloHSCT előtti kondicionáló kezelésként malignus vagy nem malignus betegségekben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. A treoszulfánt 10–14 g/testfelület m² dózistartományban, három, egymást követő napon alkalmazták.

A mellékhatások felsorolása az alábbiakban olvasható szervrendszer és gyakoriság szerint: nagyon

gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100), ritka (≥ 1/10 000–

< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

* A részleteket lásd az alábbi pontokban

a Egyéb forrásokból származó, treoszulfán alapú kondicionáló kezelést követő esetjelentések (> 1)

b Bronz pigmentáció

c Neutropeniával nem társuló láz, ahol a neutropenia meghatározása: 1,0×109/l alatti ANC

Kiválasztott mellékhatások ismertetése Fertőzések

A fertőzések összesített incidenciája 121 gyermekgyógyászati betegnél 11,6% (14/121) volt, tehát a felnőtteknél tapasztalthoz hasonlónak tekinthető. A 12–17 éves gyermekgyógyászati korcsoportban (6/39 [15,4%]) magasabb volt a gyakoriság, mint a fiatalabb gyermekeknél (7/59 [11,9%]).

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Egy esetben egy gyermeknél jelentettek sarlósejtes betegségre alkalmazott treoszulfán alapú kondicionáló kezelést követően kb. 12 hónappal kialakult második rosszindulatú daganatot (myelodysplasiás szindróma).

Más vizsgálók hat esetben jelentettek treoszulfán alapú kondicionáló kezelést követően kialakult második rosszindulatú daganatot. Öt gyermekgyógyászati beteg alloHSCT-t kapott primer immundeficiencia, vagyis már önmagában is a neoplasiák fokozott kockázatával járó betegség miatt. Myelodysplasiás szindróma, akut lymphoblastos leukaemia és Ewing-sarcoma alakult ki náluk. Egy haemophagocytás lymphohistiocytosisban szenvedő betegnél másodlagos juvenilis krónikus myeloid leukaemia alakult ki.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

A neutropenia medián időtartama (25%/75% percentilis) 22 nap (17, 26) volt a malignus betegségekben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, és 20 nap (15, 25) a nem malignus betegségekben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél.

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fertőző eredetű encephalitis kapcsán fellépett görcsrohamról számoltak be a 121 gyermekgyógyászati beteg egyikénél. Egy vizsgáló által kezdeményezett, primer immundeficienciákban szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatból származó jelentés öt olyan esetet sorol fel, amikor egyéb treoszulfán alapú kondicionáló kezelést követően görcsrohamok léptek fel (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A treoszulfán fő toxikus hatása az erőteljes myeloablatio és pancytopenia. Ezenkívül acidosis, cutan toxicitás, hányinger, hányás és gastritis léphet fel. Haemopoeticus őssejt-transzplantáció nélkül a treoszulfán ajánlott dózisa túladagolást okozna. A treoszulfán túladagolásának specifikus antidotuma nem ismert. A haematológiai státuszt szorosan monitorozni kell, és amennyiben orvosilag indokolt, intenzív szupportív kezelést kell megkezdeni.