TWYNSTA 40 MG/10 MG TABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TWYNSTA 40 MG/10 MG
Essentialis hypertonia kezelése felnőtteknél. Kiegészítő kezelés:
A Twynsta 40 mg/10 mg azoknál a felnőtteknél javallott, akiknek a vérnyomása nem állítható be megfelelően 10 mg amlodipin monoterápiával.
Helyettesítő kezelés:
A telmizartánt és amlodipint külön-külön tabletták formájában kapó felnőtt betegek a külön tabletták helyett kaphatnak az egyes komponenseket ugyanolyan adagban tartalmazó Twynsta tablettát.
Adagolás
A gyógyszer javasolt adagja naponta egy tabletta.
A javasolt maximális adag naponta 80 mg telmizartán/10 mg amlodipin egy tablettában. Ez a készítmény hosszú távú kezelésre javallott.
Az amlodipin mellett grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztása nem javasolt a betegek számára, mivel az amlodipin biohasznosulása egyes betegeknél fokozódhat, ami fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet (lásd 4.5 pont).
Kiegészítő kezelés
A Twynsta 40 mg/10 mg tabletta azoknak a betegeknek adható, akiknek a vérnyomása önmagában adott 10 mg amlodipinnel nem állítható be megfelelően.
A fix dózisú kombinációra való átállás előtt ajánlott monoterápiában adott amlodipinnel és telmizartánnal végezni a dózistitrálást. Amikor klinikailag indokolt, fontolóra lehet venni a monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen átállítást.
Azok a 10 mg amlodipinnel kezelt betegek, akiknél bármilyen dóziskorlátozó mellékhatás, pl. oedema jelentkezik, átállíthatók napi egy Twynsta 40 mg/5 mg tablettára, így az amlodipin dózisát a várt vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése nélkül lehet csökkenteni.
Helyettesítő kezelés
A telmizartánt és amlodipint külön-külön tabletták formájában kapó betegek a külön tabletták helyett kaphatnak az egyes komponensek ugyanolyan adagját napi egy tablettában tartalmazó Twynsta-t.
Idősek (> 65 év)
Az adagoláson nem szükséges módosítani időskorú betegeknél. A nagyon idős betegek esetén kevés információ áll rendelkezésre.
Időseknél az amlodipin általánosan javasolt adagolása ajánlott, azonban dózisemeléskor körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy hemodializált betegekkel kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A telmizartán/amlodipin-kezelésben részesülő ilyen betegeknél körültekintés szükséges, mert az amlodipin nem dializálható, a telmizartán pedig hemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható (lásd még 4.4 pont).
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.
Májkárosodás
A Twynsta súlyos májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban a telmizartán/amlodipin csak óvatosan adható. A telmizartán adagja a napi egyszeri 40 mg-ot nem haladhatja meg (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A telmizartán/amlodipin biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Twynsta táplálékkal vagy anélkül is bevehető. A Twynsta bevétele egy kevés folyadékkal javasolt. A Twynsta-t a tabletta higroszkópos tulajdonsága miatt a zárt buborékcsomagolásban kell tárolni. A tablettát csak röviddel a bevétel előtt szabad kivenni a buborékcsomagolásból (lásd 6.6 pont).
-
A készítmény hatóanyagaival, a dihidro-piridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
-
Az epeutak obstruktív betegségei és súlyos májműködési zavar.
-
Shock (beleértve a cardiogen shockot is).
-
A balkamrai kiáramlási pálya szűkülete (pl. magasfokú aorta stenosis).
-
Myocardialis infarctus után kialakult haemodinamikailag instabil szívelégtelenség.
A telmizartán/amlodipin egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú gyógyszerekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
Terhesség
Az angiotenzin II-receptor-blokkolókkal történő kezelést nem szabad elkezdeni terhesség alatt. Hacsak az angiotenzin II-receptor-blokkolóval történt kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amely a terhesség alatti
alkalmazást illetően megállapított biztonságossági profillal rendelkezik. Terhesség megállapítását
követően az angiotenzin II-receptor-blokkolókkal végzett kezelést azonnal le kell állítani, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).
Májkárosodás
A telmizartán elsősorban az epével eliminálódik. Az epeutak obstruktív betegségeiben vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél a clearance csökkenésére lehet számítani.
Károsodott májműködés esetén az amlodipin felezési ideje és az AUC értékek megnövekednek. Ilyen esetekre nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Ezért az amlodipin adagolását alacsonyabb dózissal kell kezdeni és mind az adagolás megkezdésekor, mind a dózis emelésekor is körültekintően kell eljárni.
Ezért a telmizartán/amlodipin csak elővigyázatosan alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Renovascularis hypertonia
Fokozódik a súlyos hypotonia és a veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis szűkületben, vagy az egyetlen funkcionáló vese artériájának szűkületében szenvedő betegeket a
renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (RAAS) ható gyógyszerekkel kezelnek.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció
Ha a telmizartán/amlodipint vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazzák, a szérum kálium- és kreatininszintek időszakos monitorozása ajánlott. A közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegeknél a telmizartán/amlodipin alkalmazásával nincsenek tapasztalatok. Az amlodipin nem dializálható, a telmizartán pedig hemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható.
Volumen- és/vagy nátriumhiányos betegek
Tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első adag után azoknál a betegeknél, akiknél pl. erőteljes diuretikus kezelés, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás következtében kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki. Ezeket az állapotokat a telmizartán alkalmazásának
elkezdése előtt korrigálni kell. Ha a telmizartán/amlodipin alkalmazása során hypotonia fordul elő, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén intravénás infúzióban fiziológiás sóoldatot kell adni. A kezelés a vérnyomás stabilizálása után folytatható.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja
Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók vagy
aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.
Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok
Azoknál a betegeknél, akiknek a vascularis tónusa és a vesefunkciója elsősorban a
renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesebetegség esetén, ideértve az arteria renalis stenosisát is), az e rendszerre ható gyógyszerekkel történő kezelés során akut hypotoniát, hyperazotaemiát, oliguriát, vagy ritkán akut veseelégtelenséget észleltek (lásd 4.8 pont).
Primer aldosteronismus
Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása útján ható antihipertenzív gyógyszerekre, ezért a telmizartán alkalmazása nem javasolt.
Aortastenosis, mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia
Más vasodilatatorokhoz hasonlóan fokozott óvatosság ajánlott aorta- vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia esetén.
Instabil angina pectoris, akut myocardialis infarctus
Nincsenek olyan adatok, amelyek alátámasztanák a telmizartán/amlodipin instabil angina pectorisban, myocardialis infarctus alatt vagy az azt követő egy hónapon belül történő alkalmazását.
Szívelégtelenségben szenvedő betegek
Egy hosszútávú, placebokontrollos amlodipin vizsgálatban a súlyos (NYHA III-IVes stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegeknél gyakrabban számoltak be tüdőödéma kialakulásáról az
amlodipint szedő csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 5.1 pont). Ezért, a szívelégtelenségben szenvedő betegeket megfelelő körültekintéssel kell kezelni.
A kalciumcsatorna-blokkolókat, ideértve az amlodipint, elővigyázatossággal kell alkalmazni pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel növelhetik a jövőbeni kardiovaszkuláris eseményeket és a mortalitást.
Diabeteses betegek inzulin- vagy antidiabetikus kezelés alatt
Ezeknél a betegeknél a telmizartán-kezelés során hypoglykaemia fordulhat elő. Ezért ezeknél a
betegeknél megfontolandó a vércukorszint megfelelő ellenőrzése. Az inzulin vagy az antidiabetikum adagjának módosítása válhat szükségessé, ha az indokolt.
Hyperkalaemia
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható gyógyszerek alkalmazása hyperkalaemiát
eredményezhet. A hyperkalaemia halálos kimenetelű is lehet időseknél, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, cukorbetegeknél, egyidejűleg más, a szérum káliumszintet esetleg emelő gyógyszert szedő betegeknél és/vagy más egyidejű események esetén.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásának mérlegelése előtt az előny/kockázat arányt fel kell mérni.
A hyperkalaemia mérlegelendő főbb rizikófaktorai:
-
Cukorbetegség, károsodott veseműködés, életkor (>70 év).
-
Egy vagy több, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló és/vagy káliumpótló
gyógyszer egyidejű alkalmazása. A következő gyógyszerek, illetve terápiás gyógyszercsoportok okozhatnak hyperkalaemiát: káliumtartalmú sópótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (beleértve a szelektív COX-2 gátlókat), heparin, immunszuppresszív szerek (ciklosporin, ill. takrolimusz), valamint a trimetoprim.
-
Egyidejű események, különösképpen dehydratio, akut cardialis decompensatio, metabolikus acidosis, vesefunkció-romlás, a vese állapotának hirtelen romlása (pl.: fertőző megbetegedések), sejtszétesés (pl.: akut alsó végtagi ischaemia, rhabdomyolisis, kiterjedt trauma).
Ezen fokozott kockázatú betegeknél a szérum káliumszint szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont).
Idősek
Az idős betegek amlodipin dózisának növelésekor elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Szorbit
Tablettánként 168,64 mg szorbitot (E420) tartalmaz.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Ischaemiás szívbetegség
Miként más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek esetében is, ischaemiás cardiomyopathiában vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szenvedőknél a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.
Intestinalis angiooedema
Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek.
Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán-kezelést le kell állítani, és a
beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kölcsönhatást a fix dózisú kombináció két összetevője között.
A kombinációval kapcsolatos kölcsönhatások Gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Az egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek
A telmizartán/amlodipin vérnyomáscsökkentő hatását más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja.
Vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerek
A farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják a vérnyomáscsökkentők, köztük ennek a gyógyszernek az antihipertenzív hatását: pl. baklofén, amifosztin, neuroleptikumok vagy antidepresszánsok. Az orthostaticus hypotoniát az alkohol is fokozhatja.
Kortikoszteroidok (szisztémás alkalmazás esetén)
A vérnyomáscsökkentő hatás gyengül.
A telmizartánnal kapcsolatos interakciók
Az egyidejű alkalmazás nem javasolt
Kálium-megtakarító vízhajtók vagy káliumpótló készítmények
Az angiotenzin II-receptor-blokkolók, így a telmizartán is mérséklik a vízhajtók okozta káliumvesztést. A káliummegtakarító vízhajtók, mint például a spironolakton, eplerenon, triamteren vagy az amilorid, a káliumpótló vagy káliumot tartalmazó sópótló készítmények jelentősen megemelhetik a szérum káliumszintet. Ha egyidejű alkalmazásuk dokumentált hypokalaemia miatt indikált, csak óvatosan és a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazhatók.
Lítium
A szérum lítiumszint reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium angiotenzin konvertáló enzim-gátlókkal és angiotenzin II-receptor-blokkolókkal – köztük a telmizartánnal – történő egyidejű alkalmazása kapcsán. Amennyiben ilyen kombináció alkalmazása szükséges, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése javasolt.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (RAAS) ható egyéb vérnyomáscsökkentő szerek:
A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás Nem-szteroid gyulladáscsökkentők
A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (úgymint a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik az angiotenzin II-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását. Néhány károsodott veseműködésű betegnél (pl.: dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzin II-receptor-blokkolók és
ciklooxigenáz-gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazása a vesefunkció további rosszabbodását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak
óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve
megfontolandó a vesefunkciónak az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve azután bizonyos időközönként történő ellenőrzése.
Ramipril
Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24- és
cmax-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Az egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Digoxin
Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán-kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxinszintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.
Az amlodipinnel kapcsolatos interakciók
Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás:
CYP3A4-inhibitorok
Az amlodipin erős vagy közepes CYP3A4 inhibitorokkal történő együttes alkalmazása (proteáz inhibitorok, azol típusú gombaellenes szerek, makrolidok [mint az eritromicin vagy a klaritromicin], verapamil vagy diltiazem) jelentősen megnövelheti az amlodipin expozíciót, ami a hipotenzió fokozott kockázatát eredményezi. Ezen farmakokinetikai változások sokkal kifejezettebbek lehetnek idős betegeknél. Ezért szükséges lehet a klinikai monitorozás és a dóziskorrekció.
CYP3A4-induktorok
Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (pl. rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű – Hypericum perforatum) alkalmazása esetén.
Dantrolén (infúzióban)
Verapamil és intravénásan adott dantrolén együttes alkalmazásakor, állatoknál halálos kamrafibrillációt és a kardiovaszkuláris rendszer összeomlását figyelték meg, melyeket hiperkalémia kísért. A hiperkalémia kockázata miatt a kalciumcsatorna-blokkolók, például az amlodipin adása kerülendő a malignus hipertermiára hajlamos betegeknél és a malignus hipertermia kezelésében.
Grépfrút és grépfrútlé
Az amlodipin alkalmazásakor grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztása nem javasolt, mivel a biohasznosulás egyes betegeknél fokozódhat, ami fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezhet.
Az egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Takrolimusz
Fennáll a kockázata, hogy a takrolimusz vérszintje megemelkedik, ha amlodipinnel adják együtt, de ennek az interakciónak a farmakokinetikai mechanizmusa nem teljesen tisztázott. A takrolimusz toxicitás elkerülése érdekében a takrolimusszal kezelt betegeknél amlodipin alkalmazása esetén monitorozni kell a takrolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a takrolimusz dózisát.
Ciklosporin
Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek kölcsönhatás-vizsgálatokat egészséges önkénteseknél vagy egyéb populációkkal, a vesetranszplantált betegeket kivéve, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációinak növekedését (átlagosan 0–40%) figyelték meg. Mérlegelni kell a ciklosporinszintek monitorozását az amlodipinnel kezelt, vesetranszplantált betegeknél, és ha szükséges, a ciklosporin dózisát csökkenteni kell.
mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin) inhibitorok
Az mTOR-inhibitorok, mint a szirolimusz, temszirolimusz és az everolimusz a CYP3A-enzim szubsztrátjai. Az amlodipin egy gyenge CYP3A-inhibitor. Az mTOR-inhibitorok és az amlodipin együttes alkalmazása növelheti az mTOR inhibitor-expozíciót.
Szimvasztatin
10 mg amlodipin ismételt dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte az önmagában adagolt szimvasztatin szintjéhez képest. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát napi 20 mg-ra kell korlátozni.
Terhesség
A telmizartán/amlodipin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott adat áll rendelkezésre. A telmizartán/amlodipinnel nem végeztek állatokon reprodukciós toxicitási vizsgálatokat.
Telmizartán
Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont).
A telmizartánnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem
zárható ki. Mivel az angiotenzin II-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin II-receptor blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja bizonyított.
Terhesség megállapítását követően az angiotenzin II-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten humán magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd
5.3 pont).
Amennyiben angiotenzin II-receptor-blokkoló expozíciójára került sor a terhesség második trimeszterétől kezdve, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azoknál a csecsemőknél, akiknek édesanyja angiotenzin II-receptor-blokkolót szedett, figyelni kell a hypotonia kialakulására (lásd 4.3 és 4.4 pont).
Amlodipin
Az amlodipin biztonságosságát terhesség alatt nem igazolták.
Állatkísérletekben magas dózis mellett reprodukciós toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3–7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin
csecsemőre gyakorolt hatásai nem ismertek.
Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, a telmizartán/amlodipin alkalmazása nem javasolt, és más alternatív, a szoptatásra
vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre a fix dózisú kombinációval vagy az egyedi komponensekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokból származó adatok.
A telmizartán-amlodipin kombinációval külön reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.
A preklinikai vizsgálatok során a telmizartán esetében nem figyeltek meg a férfi vagy női fertilitásra gyakorolt hatást.
Egyes, kalciumcsatorna-blokkolóval kezelt betegeknél a spermium feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipin termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól nincs
elegendő klinikai adat. Egy patkánykísérletben a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatást találtak (lásd 5.3 pont).
A Twynsta közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy a
vérnyomáscsökkentőkkel történő kezelés mellékhatásaként olykor ájulás, somnolencia, szédülés vagy vertigo léphet fel (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél ezek a mellékhatások jelentkeznek, a veszélyes
tevékenységeket, pl. gépjárművezetést vagy gépek kezelését kerülnie kell.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások között szerepel a szédülés és a peripheriás oedema. A súlyos ájulás ritkán fordul elő (1000 kezelt betegből kevesebb mint 1-nél).
A külön alkalmazott összetevők bármelyikével (telmizartán vagy amlodipin) korábban megfigyelt mellékhatások potenciálisan a Twynsta mellékhatásai is lehetnek még akkor is, ha a klinikai
vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően ezeket nem figyelték meg.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A Twynsta biztonságosságát és tolerálhatóságát 5 kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, több mint 3500 beteg bevonásával, akik közül több mint 2500-an kaptak telmizartánt amlodipinnel kombinációban.
A mellékhatások gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszeri kategória | Twynsta | Telmizartán | Amlodipin |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |||
| Nem gyakori | felső légúti fertőzések, köztük pharyngitis és sinusitis, húgyútifertőzések, beleértve a cystitist is | ||
| Ritka | cystitis | sepsis, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is1 | |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori | anaemia | ||
| Ritka | thrombocytopenia, eosinophilia | ||
| Nagyon ritka | leukocytopenia, thrombocytopenia | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Ritka | túlérzékenység, anaphylaxiás reakciók | ||
| Nagyon ritka | túlérzékenység | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori | hyperkalaemia | ||
| Ritka | hypoglykaemia (cukorbetegeknél), hyponatraemia | ||
| Nagyon ritka | hyperglykaemia | ||
| Pszichiátriai kórképek | |||
| Nem gyakori | hangulatváltozás | ||
| Ritka | depresszió, szorongás, insomnia | zavartság | |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Gyakori | szédülés | ||
| Nem gyakori | somnolencia, migrén, fejfájás, paraesthesia | ||
| Ritka | ájulás, peripheriás neuropathia, hypaesthesia, dysgeusia, tremor | ||
| Nagyon ritka | extrapyramidalis syndroma, izomtónus-fokozódás | ||
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | |||
| Gyakori | látászavar (beleértve a diplópiát) | ||
| Nem gyakori | látásromlás | ||
| Ritka | látászavar | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | |||
| Nem gyakori | vertigo | tinnitus | |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | |||
| Nem gyakori | bradycardia, palpitatio | ||
| Ritka | tachycardia | ||
| Nagyon ritka | myocardialis infarctus, arrhythmia, ventricularis tachycardia, pitvarfibrilláció | ||
| Érbetegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori | hypotonia, orthostaticus hypotonia, kipirulás | ||
| Nagyon ritka | vasculitis | ||
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori | köhögés | dyspnoe | dyspnoe, rhinitis |
| Nagyon ritka | interstitialis tüdőbetegség3 | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |||
| Gyakori | a székelési szokások megváltozása (például hasmenés és székrekedés) | ||
| Nem gyakori | hasi fájdalom, hasmenés, hányinger | flatulencia | |
| Ritka | hányás,gingiva hypertrophia, dyspepsia, szájszárazság | hasi diszkomfort | |
| Nagyon ritka | pancreatitis, gastritis | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |||
| Ritka | kóros májfunkciós értékek, májbetegség2 | ||
| Nagyon ritka | hepatitis, sárgaság, emelkedett májenzim-értékek (legtöbbször cholestasisnakmegfelelőek) | ||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |||
| Nem gyakori | viszketés | hyperhidrosis | alopecia, purpura, bőrelszíneződés, hyperhidrosis |
| Ritka | ekzema, erythema, bőrkiütés | angiooedema (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is), gyógyszerkiütés, toxikus bőrkiütés, urticaria | |
| Nagyon ritka | angiooedema, erythema multiforme, urticaria, exfoliativ dermatitis, Stevens–Johnson-szindróma, fényérzékenység | ||
| Nem ismert | toxicus epidermalis necrolysis | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |||
| Gyakori | bokaduzzanat | ||
| Nem gyakori | arthralgia, izomgörcs (lábikragörcs), myalgia | ||
| Ritka | hátfájás, végtagfájdalom (lábfájás) | ínfájdalom (íngyulladás-szerű tünetek) | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori | a veseműködés károsodása, az akut veseelégtelenséget is beleértve | vizelési zavar, pollakisuria | |
| Ritka | nocturia | ||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | |||
| Nem gyakori | erectilis dysfunctio | gynecomastia | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |||
| Gyakori | peripheriás oedema | ||
| Nem gyakori | gyengeség, mellkasi fájdalom, fáradtság,oedema | fájdalom | |
| Ritka | rossz közérzet | influenza-szerű megbetegedés | |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |||
| Nem gyakori | emelkedett májenzimszintek | emelkedett kreatininszint a vérben | hízás, fogyás |
| Ritka | emelkedett húgysavszint a vérben | emelkedettkreatin-foszfokináz-szint, csökkent hemoglobinszint | |
1 A jelenség véletlen felfedezés, vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.
2 A forgalomba hozatalt követő esetekben tapasztalt kóros májfunkciós értékek/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek.
3 A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartánnal összefüggésben interstitialis tüdőbetegség (főként interstitialis pneumonia és eosinophiliás pneumonia) eseteit jelentették.
A kiválasztott mellékhatások leírása
Intestinalis angiooedema
Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek:
A túladagolás jelei és tünetei várhatóan a felerősödött farmakológiai hatásnak megfelelőek. A telmizartán-túladagolás várható legjellemzőbb tünete a hypotonia és a tachycardia. Előfordult bradycardia, szédülés, szérum kreatininszint-emelkedés és akut veseelégtelenség is.
Az amlodipin-túladagolás túlzott mértékű peripheriás vasodilatatiót, esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Jelentettek súlyos és feltehetőleg elhúzódó, akár fatális kimenetellel járó shockot okozó szisztémás hypotoniát is.
Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az
amlodipintúladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24–48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek.
Kezelés:
A beteget szorosan kell monitorozni, a kezelés tüneti és szupportív. A kezelés függ a bevétel óta eltelt időtől és a tünetek súlyosságától. Javasolt a hánytatás és/vagy gyomormosás. Az aktív szén hatásos lehet mind a telmizartán-, mind az amlodipin-túladagolás kezelésében.
Gyakran kell ellenőrizni a szérum elektrolitszinteket és a szérum kreatinin-értéket. Hypotonia esetén a beteget felemelt végtagokkal hanyatt kell fektetni, és gyors só- és folyadékpótlást kell végezni.
Szupportív kezelést kell kezdeni.
A kalciumcsatorna-blokád hatásainak felfüggesztésére az intravénásan adott kalcium-glukonát hasznos lehet.
Néhány esetben a gyomormosás eredményes lehet. Egészséges önkénteseknél a 10 mg-os amlodipin dózis adása után 2 órán belül az aktív szén adása csökkentette az amlodipin felszívódásának mértékét.
Az amlodipin nem dializálható, a telmizartán pedig hemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható.
Farmakológiai tulajdonságok - TWYNSTA 40 MG/10 MG
Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II-receptor blokkolók (ARB-k) és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB04
A Twynsta két, egymás hatását kiegészítő vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció,
amely az essentialis hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kezelésére szolgál: a telmizartán egy angiotenzin II-receptor-blokkoló, az amlodipin egy dihidro-piridin típusú
kalciumcsatorna-blokkoló.
A hatóanyagok ezen kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában.
A naponta egyszer adott Twynsta hatékonyan és tartósan csökkenti a vérnyomást a 24 órás terápiás dózistartományban.
Telmizartán
A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II-receptor-(AT1 típusú) blokkoló. Az AT1-receptor altípushoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az
AT1-receptorról, amely felelős az angiotenzin II ismert farmakológiai hatásaiért. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az
AT1-receptorokhoz és ez a kötődés hosszú tartamú. A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2 vagy egyéb, kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e túlstimulálásukat. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét. A telmizartán nem gátolja az emberi plazma reninaktivitását és nem blokkolja az ioncsatornákat. A telmizartán nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II), ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza.
Embernél a telmizartán 80 mg-os adagban szinte teljes mértékben gátolja az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedést. Ez a gátló hatás 24 órán át fennmarad és még 48 óra múlva is kimutatható.
A telmizartán első adagja után az antihipertenzív hatás fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 héttel a kezelés megkezdése után alakul ki, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad.
Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítette, hogy a placebokontrollos vizsgálatokban a 40 és 80 mg-os telmizartán adagok után a mélyponti és csúcsérték-arányok következetesen 80% felett maradtak. Dózisfüggőnek tűnik, hogy a szisztolés vérnyomás mennyi idő alatt tér vissza a kiindulási szintre. Ebben a tekintetben a diasztolés vérnyomásra vonatkozó adatok nem egyértelműek.
A telmizartán hypertoniás betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. Nincs még magyarázat arra, hogyan járul hozzá a vérnyomáscsökkentő hatáshoz a gyógyszer diuretikus és nátriuretikus hatása. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatásosságát összehasonlító klinikai vizsgálatok).
A telmizartán adagolásának hirtelen beszüntetése után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel „rebound” vérnyomás-emelkedés.
A száraz köhögés lényegesen ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben a két vérnyomáscsökkentő kezelést hasonlították össze.
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebocsoportban.
Amlodipin
Az amlodipin a dihidro-piridinek csoportjába tartozó kalcium-ion influx-gátló (lassú csatorna-blokkoló vagy kalcium-antagonista), amely gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatás eredménye, ami csökkenti a perifériás érellenállást és a vérnyomást. A kísérletes adatok azt mutatják, hogy az
amlodipin kötődik dihidro-piridin és nem dihidro-piridin kötőhelyekhez is. Az amlodipin viszonylag ér-szelektív, nagyobb mértékben hat az erek simaizomsejtjeire, mint a szívizomsejtekre.
Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri alkalmazás klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind álló testhelyzetben, napi 24 órás időtartamon keresztül. A lassú hatáskezdet miatt az akut hypotonia nem jellemző az amlodipin alkalmazásakor.
Normál veseműködésű hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás adagjának hatására csökken a
renalis vascularis rezisztencia, nő a glomerularis filtrációs ráta és az effektív renalis plazmaátáramlás, anélkül, hogy megváltozna a filtrációs frakció vagy a proteinuria.
Az amlodipin alkalmazása nem járt semmilyen nemkívánatos metabolikus eseménnyel, nem változtatta meg a plazma lipidszinteket, és alkalmazható asthmában, diabetesben és köszvényben szenvedő betegeknél is.
Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett haemodinamikai vizsgálatok alapján, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeken terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok a terheléssel szembeni tolerancia, a bal kamrai ejekciós frakció, valamint a klinikai tünetek értékelése alapján azt mutatták, hogy az amlodipin nem rontotta a betegek klinikai állapotát.
Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE), amiben NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben digoxint, vízhajtókat és ACE-gátlókat szedő betegeket vizsgáltak, azt mutatta, hogy
szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin nem vezetett a mortalitási kockázat, ill. a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat növekedéséhez.
Egy amlodipinnel történő, utókövetéses, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) kimutatták, hogy klinikai tünetek vagy ischaemiás betegséget bizonyító objektív leletek nélküli NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, stabil dózisú ACE-gátlót, digitáliszt és diuretikumot kapó betegeknél az amlodipin nem befolyásolta a cardiovascularis mortalitást.
Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipin-kezelés mellett gyakrabban fordult elő tüdőoedema.
Telmizartán/amlodipin
Egy nyolchetes, multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, parallel csoportos,
faktoriális vizsgálatban 1461, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában (átlagos, ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás ≥95 és <119 Hgmm) szenvedő beteget kezeltek a Twynsta minden egyes dóziskombinációjával. A Twynsta szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a diasztolés és szisztolés vérnyomást, és nagyobb arányú volt a beállított vérnyomású betegek aránya, mint a monoterápiában adott egyes komponensek esetén.
A Twynsta dózisfüggő mértékben csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a terápiás dózistartományban (40 mg/5 mg: -21,8/-16,5 Hgmm; 80 mg/5 mg: -22,1/-18,2 Hgmm;
40 mg/10 mg: -24,7/-20,2 Hgmm és 80 mg/10 mg: -26,4/-20,1 Hgmm). A diasztolés vérnyomást a fenti sorrendben a betegek 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3%-ában sikerült 90 Hgmm alá csökkenteni. Az értékeket kiindulási értékre és az országra vetítve módosították.
A vérnyomáscsökkentő hatás nagyobb részt a kezelés kezdetét követő 2 héten belül kialakult.
A betegek egy 1050 fős alcsoportjában, akik közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniában szenvedtek (diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm), 32,7-51,8% reagált kielégítő mértékben a telmizartán vagy amlodipin monoterápiára. A szisztolés/diasztolés vérnyomás megfigyelt átlagos csökkenése 5 mg amlodipint tartalmazó kombinációs kezelés esetén (40 mg/5 mg: -22,2/-17,2 Hgmm; 80 mg/5 mg: - 22,5/-19,1 Hgmm) hasonló vagy jobb volt, mint 10 mg amlodipin esetén (-21.0/-17.6 Hgmm), és szignifikánsan alacsonyabb volt az oedema előfordulása (40 mg/5 mg: 1,4%; 80 mg/5 mg: 0,5%; amlodipin 10 mg: 17,6%).
Az automatizált ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a betegek 562 fős alcsoportjában megerősítette a kórházi körülmények között kapott szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenés eredményeit, amelyek következetesek voltak a teljes 24 órás adagolási periódusban.
Egy további multicentrumos, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, parallel csoportos vizsgálatban összesen 1097 olyan, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában szenvedő beteg kapott Twynsta-t
(40 mg/5 mg vagy 80 mg/5 mg) vagy amlodipint (5 mg vagy 10 mg) önmagában, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipinnel nem sikerült megfelelően beállítani. Nyolchetes kezelés után mindegyik kombináció statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, mint a két amlodipin monoterápia (40 mg/5 mg: -13,6/-9,4 Hgmm,
80 mg/5 mg: -15,0/-10,6 Hgmm, versus amlodipin 5 mg: -6,2/-5,7 Hgmm, amlodipin
10 mg: -11,1/-8,0 Hgmm), és nagyobb arányban normalizálódott a diasztolés vérnyomás, mint a
megfelelő monoterápia esetén (40 mg/5 mg: 56,7%, 80 mg/5 mg: 63,8%, versus amlodipin 5 mg: 42%, amlodipin 10 mg: 56,7%). Az oedema gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a 40 mg/5 mg és 80 mg/5 mg esetén a 10 mg amlodipinnel összehasonlítva (4,4% vs 24,9%).
Egy másik multicentrumos, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, parallel csoportos vizsgálatban összesen 947 olyan, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában szenvedő beteg kapott Twynsta-t (40 mg/10 mg vagy 80 mg/10 mg) vagy amlodipint önmagában (10 mg), akiknek a vérnyomását
10 mg amlodipinnel nem sikerült megfelelően beállítani. 8 hetes kezelés után mindegyik kombináció statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, mint az amlodipin monoterápia (40 mg/10 mg: -11,1/-9,2 Hgmm, 80 mg/10 mg: -11,3/-9,3 Hgmm, versus amlodipin 10 mg: -7,4/-6,5 Hgmm), és nagyobb arányban normalizálódott a diasztolés vérnyomás, mint a monoterápia esetén (40 mg/10 mg: 63,7%, 80 mg/10 mg: 66,5%, versus amlodipin 10 mg:
51,1%).
Két hasonló, nyílt elrendezésű, hosszú távú követéses, további 6 hónapig végzett vizsgálatban a Twynsta hatása a teljes vizsgálati periódusban fennmaradt. Kimutatták továbbá, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását nem tudták a Twynsta 40 mg/10 mg-os dózisával megfelelően beállítani, a Twynsta dózisának 80 mg/10 mg-ra történő emelésével a vérnyomás tovább csökkent.
A mellékhatások teljes incidenciája a Twynstával végzett klinikai vizsgálati program során alacsony volt, a kezelt betegek mindössze 12,7%-a észlelt mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás a peripheriás oedema és a szédülés volt, lásd még 4.8 pont. A jelentett mellékhatások megfeleltek a telmizartán és az amlodipin komponens biztonságossági profilja alapján várhatónak, ahhoz képest sem új, sem súlyosabb mellékhatást nem figyeltek meg. Az oedemával kapcsolatos események (peripheriás oedema, generalizált oedema és oedema) következetesen ritkábbak voltak azoknál a betegeknél, akik Twynsta-t kaptak, a 10 mg amlodipint kapókkal összehasonlítva. A faktoriális elrendezésű vizsgálatban az oedema gyakorisága 1,3% volt a Twynsta 40 mg/5 mg és 80 mg/5 mg dózisai, 8,8% a Twynsta 40 mg/10 mg és 80 mg/10 mg dózisai és 18,4% a 10 mg-os amlodipin esetén. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipinnel nem lehetett megfelelően beállítani, az oedema gyakorisága 4,4% volt a Twynsta 40 mg/5 mg és a 80 mg/5 mg dózisaival, és 24,9% 10 mg amlodipin adása esetén.
A Twynsta vérnyomáscsökkentő hatása hasonló volt az életkortól és nemtől függetlenül, és hasonló volt a diabeteses és nem diabeteses betegeknél.
A Twynsta-t csak hypertoniás betegeken vizsgálták. A telmizartánt egy mérföldkő vizsgálatban
25 620, nagy cardiovascularis kockázatú betegen vizsgálták (ONTARGET). Az amlodipint krónikus stabil anginában, vasospasticus anginában és angiográfiával igazolt coronaria betegségben vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Twynsta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A fix dózisú kombináció farmakokinetikája
A Twynsta felszívódásának sebessége és mértéke megfelel a külön-külön tablettákban adott telmizartán és amlodipin biohasznosulásának.
Felszívódás
A telmizartán felszívódása gyors, bár a felszívódott mennyiség változik. A telmizartán átlagos abszolút biohasznosulása körülbelül 50%. Ha a telmizartánt étkezés közben veszik be, a telmizartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC0-∞) csökkenése körülbelül 6% (40 mg-os dózis) és 19% (160 mg-os dózis) között változik. A bevételt követően 3 órával a plazmakoncentrációk hasonlóak, akár éhgyomorra, akár étkezés közben vették be a telmizartánt.
Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentrációk az adás után 6-12 órával alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulás becsült aránya 64 és 80% között van. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.
Eloszlás
A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az
α1-savas glikoproteinhez. A dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos megoszlási térfogat (Vdss) középértéke körülbelül 500 liter.
Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a keringő amlodipin körülbelül 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez a hypertoniás betegeknél.
Biotranszformáció
A telmizartán az anyavegyület glükoronid-konjugációjával metabolizálódik. A konjugált metabolit nem rendelkezik farmakológiai aktivitással.
Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká. Elimináció
A telmizartán eliminációja biexponenciálisan csökkenő görbével jellemezhető, terminális eliminációs felezési ideje > 20 óra. A maximális plazmakoncentráció (Cmax), és kisebb mértékben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott dózishoz képest nem arányosan nő.
A javasolt dózisok alkalmazásakor nem észlelték a telmizartán klinikai szempontból számottevő akkumulációját. Nőknél magasabb plazmaszinteket mértek, mint férfiaknál, ez azonban nem befolyásolta számottevően a hatásosságot.
A szájon át (vagy intravénásan) adott telmizartán szinte teljes mértékben a széklettel, javarészt változatlan vegyületként ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózisnak kevesebb, mint 1%-a
választódik ki a vizeletben. A máj vérátáramlásához (kb. 1500 ml/perc) viszonyítva a teljes plazma-clearance (Cltot) értéke magas (kb. 1000 ml/perc).
Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális felezési idő körülbelül 30-50 óra, ami a napi egyszeri adagolás esetén állandó. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos alkalmazás után alakulnak ki. Az eredeti amlodipin 10%-a, és a metabolitok 60%-a választódik ki a vizelettel.
Linearitás/nonlinearitás
Az AUC kismértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatékonyságát. Nincs egyenes arányosság a beadott dózis és a plazmakoncentrációk között. A Cmax és kisebb mértékben az AUC a 40 mg feletti dózisok esetén nem arányosan nő.
Az amlodipin lineáris farmakokinetikát mutat. Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt)
Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.
Nem
Különbséget figyeltek meg a telmizartán plazmakoncentrációiban, a Cmax körülbelül 3-szor, az AUC pedig 2-szer nagyobb nőknél, mint férfiaknál.
Idősek
A telmizartán farmakokinetikai jellemzői nem különböznek a fiatalabb és az időskorú betegeknél.
Az amlodipin plazma-csúcskoncentrációinak kialakulásához szükséges idő ugyanolyan hosszú az idős, mint a fiatalabb betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin-clearance általában csökken, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a terminális eliminációs felezési idő növekedését eredményezi.
Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a telmizartán
plazmakoncentrációjának megduplázódását figyelték meg. Azonban a veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegeknél alacsonyabb plazmaszinteket mértek. A telmizartán veseelégtelenségben
szenvedő betegeknél is nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el a keringésből. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik vesekárosodás esetén. Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentős mértékben a veseműködés károsodása.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatok a telmizartán abszolút biohasznosulásának közel 100%-ig való növekedését mutatták. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik májkárosodásban. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-e csökken, ami az AUC körülbelül 40-60%-os emelkedését eredményezi.
Gyógyszerészeti jellemzők - TWYNSTA 40 MG/10 MG
vízmentes kolloid szilícium-dioxid brillantkék FCF (E 133)
fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) magnézium-sztearát kukoricakeményítő meglumin mikrokristályos cellulóz povidon K25
hidegen duzzadó keményítő (kukoricakeményítőből) nátrium-hidroxid
szorbit (E420)
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás (PA/Al/PVC/Al) kartondobozban: 14, 28, 56, 98 tabletta vagy alumínium/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolás (PA/Al/PVC/Al) kartondobozban: 30 × 1, 90 × 1 tabletta és gyűjtőcsomagolás 360 (4 csomag 90 × 1) tablettával.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható