TYSABRI 150 MG OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐBEN
- natalizumab
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - TYSABRI 150 MG
A Tysabri betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló
sclerosis multiplexben szenvedő felnőttek kezelésére a következő betegcsoportokban:
-
Olyan betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelően lefolytatott betegségmódosító kezelés (DMT) ellenére nagyon aktív a betegség (a kivételeket és a kimosási periódusokkal kapcsolatos információt lásd a 4.4 és 5.1 pontban)
vagy
-
Olyan betegeknél, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolínium-dúsulással járó lézió volt az agyi MR-en, vagy jelentős növekedés volt a T2-léziókban a legutóbbi MR-hez képest.
A kezelés indítását és folyamatos felügyeletét neurológiai kórállapotok diagnózisában és kezelésében gyakorlott szakorvos végezheti olyan centrumokban, ahol szükség esetén MR-vizsgálat végezhető. A betegeknél monitorozni kell a progresszív multifokális leucoencephalopathia (PML) korai jeleit és tüneteit.
Az ezzel a készítménnyel kezelt betegek számára biztosítani kell a betegkártyát, és tájékoztatni kell
őket a gyógyszer alkalmazásával járó kockázatokról (lásd még a betegtájékoztatót).
Abban az esetben, ha az injekciók beadását a kijelölt intézményen kívül más egészségügyi szakember, a beteg saját maga vagy a beteg gondozója végzi (lásd alább), a betegnek át kell adni a beadás előtti ellenőrzőlistát (lásd a „Ajánlás a betegek felvilágosítására” című részt a 4.4 pontban).
Két éves kezelést követően a betegeket ismét tájékoztatni kell a kezelés kockázatairól, különös tekintettel a PML) emelkedett kockázatára, valamint ismertetni kell a betegekkel és gondozóikkal a PML okozta korai jeleket és tüneteket.
Gondoskodni kell a túlérzékenységi reakciók kezeléséhez szükséges eszközök és anyagok hozzáférhetőségéről és MR elérhetőségéről. A Tysabri-val korábban nem kezelt betegpopulációnál a szubkután alkalmazásra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd
4.4 pont).
Egyes betegek immunszuppresszív kezelésben részesülhettek (például mitoxantron, ciklofoszfamid, azatioprim). Ezen gyógyszerek potenciálisan elhúzódó immunszuppressziót okozhatnak, még az adagolásuk megszüntetése után is. Ezért a kezelés megkezdése előtt az orvosnak meg kell győződnie arról, hogy ezek a betegek nem immunhiányos állapotúak-e (lásd 4.4 pont).
Adagolás
Szubkután alkalmazás esetén a javasolt dózis 300 mg 4 hetente. Mivel minden előretöltött fecskendő
150 mg natalizumabot tartalmaz, két előretöltött fecskendő tartalmát kell beadni.
A terápia folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél, akiknél 6 hónap után nem jelentkezik
kedvező terápiás hatás.
A natalizumab (intravénás infúzió) két évig tartó alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló biztonságossági és hatásossági adatok kontrollos, kettős vak vizsgálatokból származnak. Két év után a kezelést csak a potenciális előny és kockázat ismételt felmérése után szabad folytatni. A betegeket ismét tájékoztatni kell a PML olyan kockázati tényezőiről, mint a kezelés időtartama, a gyógyszerrel való kezelés előtti immunszuppresszív terápia és a John Cunningham-vírus- (JCV-) ellenes antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont).
A kezelés újraindítása
A kezelés újraindításának hatásosságát nem bizonyították (a biztonságosságra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban).
A gyógyszer alkalmazási módjai között történő váltásra az előző dózis beadása után 4 héttel kerülhet sor.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A készítmény alkalmazása 65 évesnél idősebb betegek számára nem ajánlott az erre a populációra
vonatkozó adatok hiánya miatt.
Vese- és májkárosodás
Nem végeztek vizsgálatokat a vese-, illetve májkárosodás hatásainak tanulmányozására.
Az elimináció mechanizmusa és a populációs farmakokinetika eredményei alapján dóziskorrekció nem
tűnik szükségesnek vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Gyermekek és serdülők
A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében
nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található.
Az alkalmazás módja
A Tysabri 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben tartalma kizárólag subcutan (sc.) injekcióban történő beadásra szolgál. Intravénás (iv.) infúzió formájában nem alkalmazható.
Két előretöltött fecskendő tartalmát (összesen 300 mg) kell beadni egymás után, jelentősebb késedelem nélkül. A második injekciót az első után legfeljebb 30 perccel be kell adni.
A szubkután injekció beadási helyei a comb, a has (legalább 6 cm távolságra a köldöktől) vagy a felkar hátsó része (ez utóbbi csak egészségügyi szakember vagy gondozó által beadott injekció esetén). Az injekció nem adható be olyan területre, ahol a bőr irritált, kipirosodott, véraláfutásos, fertőzött vagy sebes. Amikor a fecskendőt eltávolítja az injekció beadási helyéről, engedje el a dugattyút, miközben a tűt egyenes vonalban kihúzza. A dugattyú elengedése lehetővé teszi, hogy a tűvédő befedje a tűt. A második injekció beadási helyének 3 cm-nél nagyobb távolságra kell lennie az első injekció beadási helyétől (lásd a beadásra vonatkozó utasításokat a betegtájékoztató végén).
A natalizumabbal korábban nem kezelt betegeket az első hat dózis beadásakor az injekció okozta reakciók, köztük a túlérzékenység jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében az injekció beadása közben, és azt követően 1 órán át megfigyelés alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiket jelenleg is natalizumabbal kezelnek, és már legalább hat dózist kaptak, az első hat natalizumab-dózis beadási módjától függetlenül, az azt követően alkalmazott szubkután injekciók esetén a beadást követő 1 órás megfigyelés csökkenthető vagy elhagyható a klinikai megítélésnek megfelelően, amennyiben a beteg nem tapasztalt injekció/infúzió okozta reakciót.
A kijelölt intézményen kívül, más egészségügyi szakember által történő beadás
A natalizumab-injekció a sclerosis multiplex kezelésére kijelölt intézményen kívül (például otthon), egészségügyi szakember által történő alkalmazása megfontolható olyan betegek esetében, akik a natalizumab legalább hat dózisát korábban jól tolerálták, azaz nem tapasztaltak túlérzékenységi reakciókat. A kijelölt intézményen kívül történő gyógyszerbeadásra vonatkozó döntést a szakorvos értékelése és ajánlása után kell meghozni. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a PML korai jeleire és tüneteire (a PML-re vonatkozó további információkat és a betegek felvilágosítására vonatkozó ajánlást lásd a 4.4 pontban).
Öninjekciózás vagy gondozó által történő beadás
A beteg öninjekciózása vagy az injekciók gondozó által történő beadása megfontolható azon betegek esetében, akik a natalizumab legalább hat dózisát korábban jól tolerálták, azaz nem tapasztaltak túlérzékenységi reakciókat. A döntést a szakorvos értékelése és javaslata után kell meghozni.
A betegeknek vagy gondozóknak legalább két szubkután dózist (egyenként két injekció) egészségügyi szakember irányítása mellett kell beadniuk. Fel kell hívni a figyelmüket, hogy minden egyes dózis beadása előtt olvassák el a betegkártyát, és tekintsék át a beadás előtti ellenőrzőlistát. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljenek a PML korai jeleire és tüneteire (a PML-re vonatkozó további információkat és a betegek felvilágosítására vonatkozó ajánlásokat lásd a
4.4 pontban), és ha túlérzékenységi reakció lép fel, hagyják abba a gyógyszer alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz.
3 hónapos vagy annál hosszabb kezelési szünet után a következő hat dózist egészségügyi szakember
felügyelete mellett kell beadni a túlérzékenységi reakciók kialakulásának kockázata miatt.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).
Azon betegek, akiknél az opportunista fertőzések kockázata nagyobb, beleértve az immunhiányos állapotú betegeket is (beleértve azokat is, akik jelenleg immunszuppresszív terápiában részesülnek, vagy akik valamilyen előző kezelésből következően immunhiányos állapotúak [lásd 4.4 és 4.8 pont]).
Kombináció más DMT-vel.
Ismert aktív daganatok, kivéve a bazálsejtes bőrrákban szenvedő betegek.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML)
A gyógyszer alkalmazását összefüggésbe hozták a PML fokozott kockázatával, a JC-vírus által okozott opportunista fertőzéssel, amely halálos lehet, vagy súlyos egészségkárosodáshoz vezethet. A PML kialakulásának fokozott kockázata miatt a kezelés előnyeit és kockázatait a szakorvosnak és a betegnek egyénileg újra kell mérlegelnie; a betegeket a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell, és gondozóikkal együtt tájékoztatni kell őket a PML korai jeleiről és tüneteiről.
A JC-vírus emellett JCV szemcsesejtes neuronopathiát (GCN) is okoz, amit a készítménnyel kezelt betegeknél jelentettek. A JCV GCN tünetei hasonlók a PML tüneteihez (azaz cerebellaris szindróma).
Az alábbi kockázati tényezők összefüggésbe hozhatók a PML kockázatának növekedésével:
-
JCV-ellenes antitestek jelenléte.
-
A kezelés időtartama, különösen 2 éven túl. Két év elteltével az összes betegnek újra tájékoztatást kell kapnia a kezeléssel járó esetleges PML kockázatáról.
-
A kezelés előtti immunszuppresszív terápia.
A JCV-ellenes antitestpozitív betegeknél nagyobb a PML kialakulásának kockázata, mint a JCV-ellenes antitestnegatív betegeknél. A PML mindhárom kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél (vagyis akik JCV antitestpozitívak és több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban immunszuppresszív terápiában részesültek) lényegesen nagyobb a PML kockázata.
A JCV-ellenes antitestpozitív natalizumab-kezelésben részesülő olyan betegek esetén, akik korábban nem részesültek immunszuppresszív terápiában, a JCV-ellenes antitestválasz mértéke (index) összefügg a PML kockázatának mértékével.
A JCV-ellenes antitestpozitív betegeknél a natalizumab dózisainak beadása között eltelt időtartam növelésével (adagolás átlagosan körülbelül 6 hetente) a PML kockázata feltehetően alacsonyabb az engedélyezett adagolási gyakorisághoz viszonyítva. A dózisok beadása között eltelt időtartam növelése körültekintést igényel, mert a hosszabb időközönként történő adagolás hatásosságát nem igazolták és az erre vonatkozó előny/kockázat profil jelenleg nem ismert (lásd 5.1 pont). A PML kockázatának csökkenése intravénás alkalmazás során gyűjtött adatokon alapul. Szubkután alkalmazás esetén a hosszabb időközönként történő adagolás tekintetében nem állnak rendelkezésre sem a hatásosságra, sem a biztonságosságra vonatkozó klinikai adatok. További információkért lásd az
„Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumot.
A nagy kockázatnak kitett betegeknél a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Kérjük, hogy a különböző betegcsoportok PML-kockázatának becslésekor vegye figyelembe az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumot.
JCV-ellenes antitestek vizsgálata
A JCV-ellenes antitestek vizsgálata kiegészítő információt szolgáltat a kezelés kockázatának stratifikálásához. A szérumban megjelenő JCV-ellenes antitest vizsgálata ajánlott a terápia megkezdése előtt vagy a gyógyszert kapó, ismeretlen antiteststátuszú betegek esetében.
A JCV-ellenes antitestnegatív betegek esetében egy újabb JCV-fertőzés, a fluktuáló antiteststátusz
vagy az álnegatív teszteredmények következtében a PML kockázata továbbra sem zárható ki.
A JCV-ellenes antitestnegatív betegeket ajánlatos 6 havonta ismételten megvizsgálni. Az alacsony indexértékkel rendelkező, korábban immunszuppresszív terápiában nem részesült betegek ismételt vizsgálata 6 havonta ajánlott, amint elérték a két éves kezelési időpontot.
A JCV-ellenes antitest assay (ELISA) nem használható a PML diagnózisára. Plazmaferezis/plazmacsere (PLEX) vagy intravénás immunglobulin (IVIg) alkalmazása jelentősen befolyásolhatja a szérum JCV-ellenes antitestvizsgálat eredményének értelmezését. A betegeknél nem végezhető JCV-ellenes antitestvizsgálat a PLEX-et követő 2 héten belül, mivel az eljárás eltávolítja az antitesteket a szérumból, vagy IVIg alkalmazását követő 6 hónapon belül (azaz 6 hónap = az immunglobulinok felezési idejének ötszöröse).
A JCV-ellenes antitestek vizsgálatára vonatkozó további információkért lásd az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumot.
A PML szűrése MR-rel
A kezelés megkezdéséhez friss (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-vizsgálati eredmény szükséges összehasonlítás céljából, amelyet legalább évente meg kell ismételni.
A PML nagy kockázatának kitett betegek esetén gyakrabban (például 3–6 havonta) ismételt MR-vizsgálatokra van szükség, rövidített protokoll alkalmazásával. Ide tartoznak:
-
azok a betegek, akik a PML mindhárom kockázati tényezőjével rendelkeznek (azaz JCV-ellenes antitestpozitívak és több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban immunszuppresszív terápiában részesültek),
vagy
-
azok a betegek, akik magas JCV-ellenes antitest-indexértékkel rendelkeznek, már több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban nem részesültek immunszuppresszív terápiában.
A jelenlegi bizonyítékok alapján a PML kockázata alacsony, ha az indexérték 0,9 vagy alacsonyabb, és jelentősen megnő 1,5 felett olyan betegek esetén, akik már több mint 2 éve kapják a készítményt (további információért lásd az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumot).
A PML differenciáldiagnózisát meg kell fontolni bármely olyan natalizumabot kapó sclerosis multiplexben (SM) szenvedő betegnél, akiknél neurológiai tünetek és/vagy új agyi léziók jelentkeznek az MR-felvételeken. Jelentettek olyan tünetmentes PML-eseteket, ahol a diagnózis az MR-vizsgálaton és a cerebrospinalis folyadékból kimutatott JCV DNS-en alapult.
A natalizumab-kezelésben részesülő betegeknél a PML kockázatának kezelésére vonatkozó további információért az orvosoknak el kell olvasniuk az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumot.
Amennyiben PML vagy JCV GCN gyanúja áll fenn, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg ki nem zárják a PML-t.
A szakorvosnak értékelnie kell a beteget, hogy eldöntse, a tünetek valamilyen neurológiai diszfunkcióra utalnak-e, és ha így van, akkor azok jellegzetes SM-tünetek, vagy esetleg PML-re vagy JCV GCN-re utalnak. Ha bármilyen kétség merülne fel, meg kell fontolni további vizsgálatok elvégzését, így a lehetőleg kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálatot (összehasonlítva a kezelés előtti, kiindulási MR-rel), a liquor JC virális DNS-vizsgálatát és a neurológiai vizsgálatok megismétlését az
„Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumban leírtak szerint (lásd Ajánlás a betegek felvilágosítására). Amint az orvos kizárta a PML és/vagy a JCV GCN lehetőségét (szükség esetén a klinikai, képalkotó és/vagy laboratóriumi vizsgálatok megismétlésével, ha a klinikai gyanú fennmarad), folytatni lehet az adagolást.
Az orvosnak különösen figyelnie kell azokra a PML-re vagy JCV GCN-re utaló tünetekre, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (például kognitív, pszichiátriai tünetek vagy cerebellaris szindróma). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy ápolóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket, amiket a betegek nem.
PML-ről számoltak be a gyógyszer abbahagyása után olyan betegeknél, akiknél a kezelés leállításakor a vizsgálati eredmények nem utaltak PML-re. A betegeknek és az orvosoknak a natalizumab abbahagyását követően is követniük kell ugyanazt a monitorozási protokollt, és körülbelül 6 hónapon át továbbra is figyelniük kell valamennyi új jelre vagy tünetre, amely PML-re utalhat.
Ha a betegnél PML alakul ki, a gyógyszer adagolását véglegesen abba kell hagyni.
Immunhiányos állapotú, PML-ben szenvedő betegeknél az immunrendszer helyreállása után az állapot javulása volt megfigyelhető.
A natalizumabbal kezelt betegek adatainak retrospektív elemzése alapján a PML diagnózisát követő 2 éves túlélés tekintetében nem figyeltek meg különbséget azok között, akiknél PLEX-et alkalmaztak és akiknél nem. A PML kezelésével kapcsolatos további megfontolásokat lásd az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumban.
PML és IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome – az immunrendszer regenerálódása utáni gyulladásos szindróma)
A készítménnyel kezelt PML-es betegek csaknem mindegyikénél kialakul az IRIS a gyógyszeres kezelés leállítása vagy a gyógyszer szervezetből történő eltávolítása után. Az IRIS a PML-ben szenvedő betegeknél vélhetően az immunfunkció regenerálódásának eredménye, ami súlyos neurológiai szövődményekhez vezethet és halálos lehet. Az IRIS kialakulását folyamatosan monitorozni kell és a PML-ből történő gyógyulás során a társuló gyulladásra megfelelő kezelést kell alkalmazni (a további információkat lásd az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentumban).
Fertőzések, beleértve az egyéb opportunista fertőzéseket is
A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban egyéb opportunista fertőzéseket jelentettek, elsősorban olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik vagy immunkompromittáltak voltak, vagy akiknél jelentős kísérőbetegség állt fenn. Ugyanakkor jelenleg nem zárható ki, hogy a gyógyszer alkalmazásakor azoknál a betegeknél is megnő az egyéb opportunista fertőzések kockázata, akiknél ezek a kísérőbetegségek nem állnak fenn. Opportunista fertőzéseket olyan SM-es betegeknél is megfigyeltek, akiket monoterápia formájában kezeltek ezzel a gyógyszerrel (lásd 4.8 pont).
A kezelés fokozza a herpes simplex és a varicella zoster vírusok okozta encephalitis és meningitis kialakulásának kockázatát. A kezelésben részesült sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél súlyos, életveszélyes és olykor halálos kimenetelű esetekről számoltak be a készítmény forgalomba hozatala után (lásd 4.8 pont). Ha herpes eredetű encephalitis vagy meningitis alakul ki, meg kell szakítani a gyógyszer adását és megfelelő kezelést kell alkalmazni a herpes eredetű encephalitis vagy meningitis kezelésére.
Az akut retinanecrosis (ARN) a retina ritka, fulmináns vírusfertőzése, amelyet a herpeszvírusok családjába tartozó vírusok (például varicella zoster) okoznak. A készítményt alkalmazó betegeknél ARN-t figyeltek meg, amely potenciálisan vakságot okozhat. A szemtüneteket, például csökkent látásélességet, a szem bevörösödését, illetve szemfájdalmat mutató betegeket ARN irányában történő
retinavizsgálatra kell küldeni. Ezeknél a betegeknél az ARN klinikai diagnózisának felállítása után megfontolandó a kezelés leállítása.
A gyógyszert felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a kezelés alatt egyéb opportunista fertőzések is felléphetnek, és hogy a Tysabri-val kezelt betegeknél kialakuló fertőzések differenciáldiagnosztikájának ezekre is ki kell terjednie. Ha opportunista fertőzés gyanúja merül fel, az adagolást fel kell függeszteni, amíg ezeket a fertőzéseket a további vizsgálatokkal ki lehet zárni.
Ha a gyógyszert kapó betegnél opportunista fertőzés alakul ki, az adagolást véglegesen abba kell
hagyni.
Ajánlás a betegek felvilágosítására
Minden, a gyógyszert felírni szándékozó orvos köteles ismerni az „Útmutató egészségügyi szakembereknek” című dokumentum tartalmát.
Az orvosoknak meg kell beszélniük a betegeikkel a natalizumab-kezelés előnyét és kockázatát és át kell nekik adniuk a betegkártyát. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha bármilyen fertőzés alakul ki náluk, tájékoztassák orvosukat, hogy ezzel a gyógyszerrel kezelik őket.
Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a folyamatos adagolás fontosságáról, különösen a kezelés korai hónapjaiban (lásd Túlérzékenység).
A natalizumab subcutan injekciót az SM kezelésére kijelölt intézményen kívül (például otthon) alkalmazó egészségügyi szakembereknek minden beteg esetében, minden egyes beadás előtt át kell olvasniuk a beadás előtti ellenőrzőlistát. Abban az esetben, ha a beteg vagy gondozó adja be az injekciókat, fel kell hívni a figyelmüket, hogy minden dózis beadása előtt olvassák el a beadás előtti ellenőrzőlistát.
Túlérzékenység
A készítménnyel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve az intravénás infúzió alkalmazása során megfigyelt súlyos szisztémás reakciókat is (lásd 4.8 pont).
Ezek a reakciók általában a beadást követő egy órán belül jelentkeztek. A túlérzékenység kockázata a korai infúzióknál és olyan betegeknél volt a legnagyobb, akiket a kezdeti rövid expozíció (egy vagy két infúzió) és hosszabb, kezelés nélküli időszak (3 hónap vagy több) után ismételten kezeltek.
Mindazonáltal a túlérzékenységi reakciók kockázatát minden beadásnál mérlegelni kell.
A betegeknél a szubkután injekció beadása alatt és azt követően 1 órán keresztül meg kell figyelni az injekció okozta reakciók jeleit és tüneteit, beleértve a túlérzékenységet is (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Gondoskodni kell a túlérzékenységi reakciók kezeléséhez szükséges eszközök és anyagok hozzáférhetőségéről. Ha a beteg vagy gondozó adja be az injekciót, tájékoztatni kell őket a túlérzékenységi reakciók jeleiről és tüneteiről. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell, hogy túlérzékenységi reakció kialakulása esetén hagyják abba a gyógyszer alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz.
A túlérzékenység első tüneteinél vagy jeleinél a készítmény alkalmazását fel kell függeszteni és megfelelő terápiát kell indítani.
Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakció lépett fel, a natalizumab-kezelést véglegesen abba kell hagyni.
A Tysabri-val korábban nem kezelt betegpopulációnál a szubkután alkalmazásra vonatkozóan csak
korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Párhuzamos immunszuppresszív terápia
A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszív és antineoplasztikus terápiával kombinálva nem mutatták ki teljes mértékig. Ezeknek a gyógyszereknek a natalizumabbal történő egyidejű alkalmazása megemelheti a fertőzések kockázatát, ideértve az opportunista fertőzéseket is, és ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A natalizumab intravénás infúzióval végzett III. fázisú SM klinikai vizsgálatok során a relapszusok egyidejű, rövid ideig tartó kortikoszteroid-kezelése nem járt a fertőzések arányának növekedésével. Rövid ideig tartó kortikoszteroid-kezelés alkalmazható ezzel a gyógyszerrel kombinációban.
Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápia
Azoknál a betegeknél, akik korábban immunszuppresszív kezelésben részesültek, a PML kockázata nagyobb lehet.
Egy megfigyeléses vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a fingolimodról, dimetil-fumarátról vagy teriflunomidról natalizumabra átálló betegek csoportjában nem nőtt a PML kialakulásának kockázata a béta-interferonról vagy glatiramer-acetátról átálló betegek csoportjához képest.
Nem végeztek a natalizumab biztonságosságát értékelő vizsgálatokat olyan betegeknél, akiket a béta-interferonon, a glatiramer-acetáton, a fingolimodon, a dimetil-fumaráton és a teriflunomidon kívül más DMT-ről állítottak át natalizumabra. Nem ismert, hogy az egyéb kezelésről natalizumabra átálló betegeknél magasabb-e a PML kialakulásának kockázata azokhoz képest, akik a fent említett DMT-kről álltak át, ezért ezeket a betegeket gyakrabban kell monitorozni (ugyanúgy, mint az immunszuppresszáns gyógyszerekről natalizumabra átálló betegeket).
Körültekintően kell eljárni azokkal a betegekkel, akik előzőleg immunszuppresszánsokat kaptak, elegendő időt kell hagyni az immunfunkció regenerálódására. Az orvosnak a kezelés megkezdése előtt minden esetet külön kell értékelnie annak eldöntésére, hogy fennáll-e az immunhiányos állapot (lásd 4.3 pont).
A betegek egy másik DMT-ről erre a gyógyszerre való átállításakor az additív immunhatás elkerülése érdekében figyelembe kell venni a másik kezelés felezési idejét és hatásmechanizmusát, ugyanakkor minimalizálni kell a betegség reaktivációjának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt ajánlott teljes vérképvizsgálatot (beleértve a lymphocytaszámot is) végezni annak ellenőrzésére, hogy a korábbi kezelés immunhatásai (például cytopenia) megszűntek.
A betegeket béta-interferonról vagy glatiramer-acetátról közvetlenül át lehet állítani natalizumabra, amennyiben nem állnak fenn az adott kezeléssel összefüggő rendellenességek, például neutropenia és lymphopenia.
Dimetil-fumarátról való átállításkor a kimosási periódusnak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a
kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszám normalizálódjon.
A fingolimod-kezelés leállítását követően a lymphocytaszám 1-2 hónappal a kezelés után fokozatosan visszatér a normál tartományba. A kimosási periódusnak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszám normalizálódjon.
A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül a teriflunomid clearance-e a plazmából néhány hónaptól 2 évig terjedő időt is igénybe vehet. Javasolt a teriflunomid alkalmazási előírásában meghatározott gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása, vagy pedig a kimosási periódus nem lehet 3,5 hónapnál rövidebb. A betegek teriflunomidról erre a gyógyszerre való átállításakor a lehetséges egyidejű immunhatások miatt körültekintően kell eljárni.
Az alemtuzumab erős, hosszantartó immunszuppresszáns hatással rendelkezik. Mivel ezeknek a hatásoknak a tényleges időtartama nem ismert, a kezelés megkezdése alemtuzumab-terápiát követően nem javasolt, kivéve, ha az adott beteg esetén az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat.
Immunogenitás
A betegség exacerbatiója vagy az injekcióval kapcsolatos események a natalizumab-ellenes antitestek kialakulását jelezhetik. Ilyen esetekben vizsgálni kell az antitestek jelenlétét, és ha a legalább 6 hét múlva elvégzett ellenőrző vizsgálat is pozitív, a kezelést le kell állítani, mivel a perzisztáló antitestek összefüggésben vannak a gyógyszer hatásosságának jelentős csökkenésével és a túlérzékenységi reakciók gyakoribb előfordulásával (lásd 4.8 pont).
Mivel azoknak a betegeknek, akik kezdetben egy rövid natalizumab-expozícióban részesültek, és utána egy hosszabb kezelés nélküli időszak következett, az ismételt alkalmazás során nagyobb az esélyük a natalizumab-ellenes antitestek és/vagy túlérzékenység kialakulására, ezért náluk vizsgálni kell az antitestek jelenlétét, és ha a legalább 6 héttel a kezelés után elvégzett ellenőrző vizsgálat is pozitív, akkor a beteg nem kaphat további natalizumab-kezelést (lásd 5.1 pont).
Hepatikus események
Spontán súlyos mellékhatásként májkárosodást jelentettek a posztmarketing fázisban (lásd 4.8 pont). Ilyen májkárosodás a kezelés során bármikor előfordulhat, akár az első dózis beadását követően is. Néhány esetben a nemkívánatos reakció a kezelés újbóli megkezdését követően ismételten előfordult. Néhány betegnél, akiknek az anamnézisében kóros májfunkciós laborértékek szerepeltek, a kezelés során a kóros májfunkciós értékek kiújulását tapasztalták. Szükség esetén a betegeknél ellenőrizni kell a májfunkció romlását, és tájékoztatni kell őket, hogy májkárosodásra utaló jelek és tünetek (például hányás, icterus) esetén forduljanak orvoshoz. Jelentős májkárosodás esetén a kezelés felfüggesztése szükséges.
Thrombocytopenia
A natalizumab alkalmazásával összefüggésben thrombocytopeniáról, azon belül immunthrombocytopeniás purpuráról (ITP) számoltak be. A thrombocytopenia késedelmes diagnózisa és kezelése súlyos és életveszélyes szövődményekkel járhat. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal keressék fel orvosukat, ha szokatlan vagy hosszan tartó vérzés, petechiák vagy spontán véraláfutás jeleit tapasztalják. Thrombocytopenia igazolódása esetén meg kell fontolni a natalizumab-kezelés abbahagyását.
A kezelés leállítása
Ha döntés születik a natalizumab-kezelés leállításáról, az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy natalizumab a vérben marad és farmakodinámiás hatásai lesznek (például emelkedett lymphocytaszám) az utolsó dózis beadását követően körülbelül 12 hétig. Eközben más kezelés indítása egyidejű natalizumab-expozícióval jár. Az olyan gyógyszerekkel kapcsolatban, mint amilyen az interferon és a glatiramer-acetát, az ez idő alatti egyidejű expozíció a klinikai vizsgálatok alatt nem járt biztonságossági kockázattal. SM-es betegeknél nem áll rendelkezésre egyidejű immunszuppresszáns gyógyszerekkel történő expozícióra vonatkozó adat. Ezen gyógyszerek alkalmazása röviddel a natalizumab adagolásának abbahagyása után additív immunszuppresszív hatást eredményezhet.
Minden esetet külön-külön gondosan mérlegelni kell és jó döntés lehet kimosási (wash out) periódust hagyni. A klinikai vizsgálatokban a relapszusok kezelésére alkalmazott rövid időtartamú szteroidkezelés nem függött össze a fertőzések megnövekedett számával.
Poliszorbát 80- (E433) tartalom
Ez a gyógyszer 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 0,8 mg poliszorbát 80-nak felel meg dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként (300 mg natalizumab),
azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A natalizumab más DMT-kkel való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pont). Immunizálások
Egy 60, relapszáló SM-ben szenvedő beteggel végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban a 6 hónapon át ezzel a készítménnyel kezelt betegek és a kezeletlen kontrollcsoport között nem tapasztaltak lényeges különbséget egy emlékeztető antigénre (tetanusz-toxoid) adott humorális immunválaszban, és egy neoantigénre (kulcslyuk csigából nyert hemocianin) is csak kicsit lassabb és gyengébb humorális immunválasz volt megfigyelhető. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat nem vizsgáltak.
Fogamzóképes korú nők
Amennyiben a gyógyszerrel való kezelés során egy nőbeteg teherbe esik, a kezelés leállítását meg kell fontolni. A készítmény terhesség alatt történő alkalmazásának előny/kockázat értékelése során figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát, valamint a betegségaktivitás esetleges visszatérését a gyógyszeres kezelés abbahagyását követően.
Terhesség
Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A klinikai vizsgálatok, egy prospektív terhességi nyilvántartás, posztmarketing esetek, valamint a rendelkezésre álló irodalom adatai nem utalnak arra, hogy a natalizumab-expozíció hatással lenne a terhesség kimenetelére.
Az elkészült prospektív Tysabri terhességi nyilvántartás 355 ismert kimenetelű terhességet tartalmazott. 316 élveszületést regisztráltak, melyből 29 esetnél jelentettek születési rendellenességet. A 29 esetből 16-ot súlyos rendellenességként osztályoztak. A rendellenességek aránya megegyezik más, SM-betegeket is magában foglaló terhességi nyilvántartásokban jelentett rendellenességek arányával. A gyógyszerrel összefüggő jellegzetes születési rendellenességre nincs bizonyíték.
A natalizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem végeztek megfelelő és jól
kontrollált vizsgálatokat.
A forgalomba hozatalt követően thrombocytopeniáról és anaemiáról számoltak be olyan nők csecsemőinél, akik a terhesség során natalizumab-expozícióban részesültek. A terhességük során natalizumabnak kitett nők újszülöttjeinél javasolt a thrombocytaszám, a hemoglobinszint és a hematokritérték monitorozása.
Ez a gyógyszer terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükség van rá. Ha egy nő a
natalizumab alkalmazása alatt teherbe esik, meg kell fontolni a natalizumab-kezelés leállítását. Szoptatás
A natalizumab kiválasztódik a humán anyatejbe. A natalizumab hatása az újszülött gyermekre/csecsemőre nem ismert. A natalizumab alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
Egy vizsgálatban a humán dózist meghaladó dózisoknál a nőstény tengerimalacok fertilitásának
csökkenését figyelték meg. A natalizumab nem befolyásolta a hímek fertilitását.
Nem valószínű, hogy az ajánlott dózis alkalmazása esetén a natalizumab befolyásolná az emberi fertilitást.
A Tysabri kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A natalizumab alkalmazását követően szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A szubkután alkalmazott natalizumab biztonságossági profilja megegyezett az intravénásan alkalmazott natalizumab ismert biztonságossági profiljával, kivéve az injekció beadási helyén jelentkező fájdalmat. Az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom összesített gyakorisága gyakori (4%; 3/71) volt azoknál a betegeknél, akik 4 hetente 300 mg natalizumabot kaptak szubkután alkalmazva.
A placebokontrollos vizsgálatok során (intravénás infúzióban alkalmazott) natalizumabbal kezelt 1617 SM-es betegnél, akik legfeljebb 2 évig natalizumab-kezelésben részesültek (placebo: 1135), a kezelés felfüggesztéséhez vezető nemkívánatos események a natalizumabbal kezelt betegek 5,8%-ánál fordultak elő (placebo: 4,8%). A vizsgálatok 2 éves időtartama alatt a natalizumabbal kezelt betegek 43,5%-a jelentett mellékhatást (placebo: 39,6%).
A klinikai vizsgálatokban a 6786 (intravénás infúzió és szubkután injekció formájában) natalizumabbal kezelt betegnél a natalizumab-kezeléssel kapcsolatban leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás (32%), a nasopharyngitis (27%), a fáradtság (23%), a húgyúti fertőzés (16%), a hányinger (15%), az ízületi fájdalom (14%) és a szédülés (11%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatali engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatokból, és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi, 1. táblázat tartalmazza. A mellékhatások a szervrendszereken belül az alábbi kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka
(≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Mellékhatások
| MedDRA szervrendszeri kategória | A mellékhatások gyakorisága | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőz ések | nasopharyngit ishúgyútifertőzés | herpesfertőzés | progresszív multifokális leukoencephalop athia | herpes ophthalmicus | meningo-encephalitis herpeticaJCVszemcsesejtes neuropathia |
| nekrotizálóherpeszes retinopathia | |||||
| Vérképzőszerv i és nyirokrendsze ri betegségek és tünetek | anaemia | thrombocytopeni aimmun- | haemoliticus anaemiamagvas vörösvérsejtek | ||
| thrombocytopeni | |||||
| ás purpura (ITP) | |||||
| eosinophilia | |||||
| Immunrendsze ri betegségek és tünetek | túlérzékenys ég | anaphylaxiás reakció | |||
| az immunrendszer regenerálódása utáni gyulladásos szindróma | |||||
| Idegrendszeri betegségek éstünetek | szédülésfejfájás | ||||
| Érbetegségek és tünetek | kipirulás | ||||
| Légzőrendszer i, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | dyspnoe | ||||
| Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek | hányinger | hányás | |||
| Máj- és | hyperbilirubinaemi | májsérülés | |||
| epebetegségek | a | ||||
| , illetve | |||||
| tünetek | |||||
| A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei | viszketésbőrkiütés | angioödéma | |||
| csalánkiütés | |||||
| MedDRA szervrendszeri kategória | A mellékhatások gyakorisága | ||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismert | |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | ízületi fájdalom | ||||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | fáradtság | láz hidegrázásaz infúzió beadási helyén fellépő reakciók | arcödéma | ||
| az injekció beadási helyén fellépőreakciók | |||||
| Laboratórium i és egyébvizsgálatok eredményei | emelkedett májenzimszi nt | ||||
| gyógyszer-specifikus antitestjelenléte | |||||
| Sérülés, | infúzióval | ||||
| mérgezés és a | összefüggő | ||||
| beavatkozássa | reakció | ||||
| l kapcsolatos | |||||
| szövődmények | |||||
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Túlérzékenységi reakciók
A túlérzékenységi reakciók általában a szubkután injekció beadását követő egy órán belül jelentkeztek. A DELIVER és a REFINE vizsgálatokban elemzett betegek száma alacsony volt (lásd 5.1 pont).
A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az intravénás natalizumabot kapó SM-es betegeknél túlérzékenységi reakciók a betegek legfeljebb 4%-ánál léptek fel.
Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók az ezt a gyógyszert kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki. A túlérzékenységi reakciók általában az infúzió beadása közben vagy az infúzió befejezését követő 1 órás periódusban léptek fel (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek a gyakrabban előforduló tünetek mellett, mint a bőrkiütés és az urticaria, a következő tünetek közül eggyel vagy többel is társultak: vérnyomáscsökkenés, vérnyomás-emelkedés, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfortérzés, légszomj és angioödéma.
Immunogenitás
A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatokban az intravénás natalizumabot kapó SM-es betegek 10%-ánál figyeltek meg natalizumab-ellenes antitesteket. Perzisztáló natalizumab-ellenes antitestek
(egy pozitív teszt, amely reprodukálható a legalább 6 hét múlva végzett ismételt vizsgálatnál) a betegek körülbelül 6%-ánál alakultak ki. Az antitestek a betegek további 4%-ánál csak egy alkalommal voltak kimutathatók. A perzisztáló antitesteket összefüggésbe hozták a natalizumab hatásosságának lényeges csökkenésével és a túlérzékenységi reakciók megnövekedett incidenciájával. Az infúzióra adott, a perzisztáló antitestekkel összefüggő további reakciók a hidegrázás, a hányinger, a hányás és a kipirulás voltak (lásd 4.4 pont). A 32 hetes, natalizumabot korábban nem kapó SM-es betegekkel végzett DELIVER vizsgálatban a 26 szubkután natalizumab-kezelésben részesült beteg közül 1 betegnél (4%) alakultak ki perzisztáló natalizumab-ellenes antitestek. Másik 5 beteg (19%) esetében csak egy alkalommal észleltek antitesteket. A 60 hetes, SM-es betegekkel végzett REFINE vizsgálatban azon betegek közül, akik a natalizumab intravénás alkalmazásáról szubkután alkalmazásra váltottak (136 beteg), egy betegnél sem volt kimutatható natalizumab-ellenes antitest a vizsgálat során (lásd 5.1 pont).
Amennyiben körülbelül 6 hónap kezelés után perzisztáló antitestek gyanúja merül fel, akár a csökkent hatásosság, akár az infúzióval kapcsolatos események előfordulása következtében, azok kimutatása és megerősítése az első pozitív teszt után 6 hét múlva elvégzett újabb vizsgálattal történhet. Mivel a hatásosság csökkenhet, illetve a túlérzékenység vagy az infúzióra adott reakciók incidenciája növekedhet a perzisztáló antitesteket termelő betegeknél, a perzisztáló antitesteket termelő betegeknél a kezelést le kell állítani.
Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket
A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az SM-es betegeknél a fertőzések aránya körülbelül 1,5 volt betegévenként mind a natalizumabbal (intravénásan), mind a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések természete általában hasonló volt a natalizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Az SM klinikai vizsgálatok során egy cryptosporidium okozta hasmenés-esetet jelentettek. Más klinikai vizsgálatokban további opportunista fertőzések eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A betegek többsége nem szakította meg a natalizumab terápiát a fertőzés alatt és a megfelelő kezelés mellett gyógyulás következett be.
A klinikai vizsgálatok (intravénás készítmény) során herpeszes fertőzések (varicella zoster vírus, herpes simplex vírus) kissé gyakrabban fordultak elő a natalizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A forgalomba hozatalt követően natalizumabbal kezelt sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél súlyos, életveszélyes és olykor halálos kimenetelű, a herpes simplex vagy a varicella zoster vírusok okozta encephalitis és meningitis eseteiről számoltak be, amelyek megjelenésekor a natalizumab-kezelés időtartama néhány hónaptól több évig terjedt (lásd 4.4 pont).
A forgalomba hozatalt követően ARN ritka eseteit figyelték meg a gyógyszert kapó betegeknél. Néhány eset olyan betegeknél jelentkezett, akik herpeszvírusok okozta központi idegrendszeri fertőzésekben (például herpeszvírus okozta meningitis és encephalitis) szenvedtek. Az ARN súlyos – csak az egyik vagy mindkét szemet érintő – esetei néhány betegnél vaksághoz vezettek. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a kezelés antivirális terápiából és néhány esetben műtéti beavatkozásból állt (lásd 4.4 pont).
A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések és passzív felügyelet során PML-eseteket jelentettek. A PML általában súlyos egészségkárosodást vagy halált okoz (lásd 4.4 pont). Továbbá JCV GCN eseteit is jelentették a forgalomba hozatalt követő gyógyszeralkalmazással összefüggésben. A JCV GCN tünetei a PML-éhez hasonlók.
Hepatikus események
Súlyos májkárosodás, emelkedett májenzimszintek, hiperbilirubinémia spontán eseteit jelentették a posztmarketing fázisban (lásd 4.4 pont).
Anaemia és haemoliticus anaemia
Posztmarketing megfigyeléses vizsgálatok során anaemia és haemoliticus anaemia ritka, súlyos
eseteiről számoltak be a készítménnyel kezelt betegeknél.
A laboratóriumi eredményekre gyakorolt hatás
SM-es betegeken végzett, 2 évig tartó, kontrollos klinikai vizsgálatok során a natalizumab-kezelés a keringő lymphocyták, monocyták, eosinophilek, basophilek, és magvas vörösvérsejtek számának emelkedését okozta. A neutrophilek emelkedését nem tapasztalták. A kiindulási értéktől számítva a lymphocyták, monocyták, eosinophilek és basophilek számának növekedése 35%-tól 140%-ig szóródott az egyes sejttípusokon belül, de az átlagos sejtszám a normális határokon belül maradt intravénás infúzióban történő beadás esetén. A készítménnyel történő kezelés alatt a hemoglobin (átlagos csökkenés 0,6 g/dl), hematokrit (átlagos csökkenés 2%) és vörösvértestszám (átlagos csökkenés 0,1 × 106/l) kismértékű csökkenését figyelték meg. Minden hematológiai paraméter általában a gyógyszer utolsó dózisának beadását követő 16 héten belül visszaállt a kezelés előtti értékre, és ezen változások nem jártak klinikai tünetekkel. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak klinikai tünetekkel nem járó eosinophiliáról is (1500/mm³ feletti eosinophil sejtszámról). Ilyen esetekben, ha a terápiát abbahagyták, megszűnt az eosinophilia.
Thrombocytopenia
A forgalomba hozatalt követően thrombocytopenia és immunthrombocytopeniás purpura (ITP) nem gyakori előfordulásáról számoltak be.
Gyermekek és serdülők
A súlyos nemkívánatos eseményeket egy metaanalízisbe bevont 621, SM-es gyermeknél és serdülőnél értékelték (lásd még 5.1 pont). Ezen adatok korlátain belül új biztonságossági szignált nem azonosítottak ebben a betegpopulációban. A metaanalízisben 1 herpes meningitis esetről számoltak be. A metaanalízis során PML-esetet nem azonosítottak, ugyanakkor a forgalomba hozatalt követően natalizumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél beszámoltak PML-ről.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A 300 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát megfelelő körülmények között nem értékelték. A
natalizumab biztonságosan alkalmazható maximális dózisát nem állapították meg.
A natalizumab túladagolásának nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén az adagolást meg kell szakítani és szükség szerint támogató kezelést kell alkalmazni.
Farmakológiai tulajdonságok - TYSABRI 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L04AG03
Farmakodinámiás hatások
A natalizumab egy szelektív adhéziós molekulainhibitor, és a humán integrinek α4 alegységéhez kapcsolódik, amely nagymértékben expresszálódik minden leukocyta felszínén, kivéve a neutrophilokat. A natalizumab specifikusan az α4β1-integrinhez kötődik, ezáltal megakadályozza az interakciót annak rokon receptorával, a vascularis sejtadhéziós molekula-1-gyel (VCAM-1), az osteopontin ligandokkal, és egy alternatív összekapcsolódás eredményeként képződött fibronektin doménnel, az összekötő szegmens-1-gyel (CS-1). A natalizumab megakadályozza az α4β7-integrin interakcióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-gyel (MadCAM-1). Ezen molekula-interakciók megszakítása megakadályozza a mononukleáris leukocyták endotheliumon keresztüli migrációját a gyulladt parenchyma szövetbe. A natalizumab további hatásmechanizmusához tartozhat a sérült szövetekben folyamatban lévő gyulladásos reakciók szuppressziója azáltal, hogy megakadályozza az α4-et expresszáló leukocyták interakcióját az extracellularis mátrixban és a parenchyma sejteken található ligandjaikkal. Így a natalizumab csökkentheti a sérült területen a gyulladásos aktivitást, és megakadályozhatja további immunsejtek bejutását a gyulladt szövetekbe.
SM esetén a léziók megjelenését annak tulajdonítják, hogy az aktivált T-lymphocyták átlépnek a vér-agy gáton. A vér-agy gáton keresztüli leukocyta-migráció része, hogy az inflammatorikus sejteken elhelyezkedő adhéziós molekulák interakcióba lépnek az érfal endothelsejtjeivel. Az α4ß1 és célpontjainak interakciója fontos része a patológiás gyulladásnak az agyban, és ezen interakciók megszakítása a gyulladás csökkenéséhez vezet. Rendes körülmények között a VCAM-1 az agy parenchymában nem expresszálódik. Azonban proinflammatorikus citokinek jelenlétében az endothelsejteken, és lehet, hogy a gyulladás helyéhez közeli gliasejteken a VCAM-1 upregulációja következik be. Az SM-ben előforduló központi idegrendszeri gyulladás esetén az α4ß1 VCAM-1-gyel, CS-1-gyel és osteopontinnal történő interakciója az, ami a leukocytáknak az agy parenchymájába történő erős adhézióját és transzmigrációját, és esetlegesen a központi idegrendszeri szövetben lévő gyulladásos kaszkád fennmaradását mediálja. Az α4β1 és célpontjainak molekuláris interakciójának megakadályozása csökkenti SM-ben az agyban előforduló gyulladásos aktivitást, és meggátolja a gyulladt szövetekbe további immunsejtek bevonását, így csökkentve az SM-léziók kialakulását vagy növekedését.
A natalizumab becsült EC50 értéke az α4β1-integrin kötés esetében egy populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell alapján 2,04 mg/l. A 4 hetente adott 300 mg natalizumab-dózis szubkután és intravénás alkalmazása között nem volt különbség az α4β1-integrin kötés tekintetében. Az átlagos PD (mononukleáris lymphocytasejtek alfa-4 szaturációja) hasonló volt a
6 hetenkénti és a 4 hetenkénti adagolású intravénás kezelés esetében, az átlagos alfa-4 szaturáció százalékos különbsége 9–16% volt.
Klinikai hatásosság
Az intravénás és szubkután alkalmazás farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzőinek hasonlósága alapján az intravénás infúzióra vonatkozó hatásossági adatok is bemutatásra kerülnek, csakúgy mint a szubkután injekciót kapó betegektől származó adatok.
AFFIRM klinikai vizsgálat
Intravénás infúzió formájában alkalmazott monoterápiaként a hatásosságot egy 2 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AFFIRM vizsgálat) értékelték, amelyet olyan relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegeken végeztek, akiknél a belépés előtti egy évben legalább egyszer előfordult klinikai relapszus, és a Kurtzke kibővített rokkantsági állapot skálán (Kurtzke Expanded Disability Status Scale – EDSS) elért pontszámuk 0 és 5 között volt. Az életkor medián értéke 37 év, a betegség időtartamának mediánja 5 év volt. A betegeket
2:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 300 mg natalizumabot (n = 627), illetve a placebót
(n = 315) minden 4. héten, legfeljebb 30 infúziót kapó csoportokba. Minden 12 hétben, és relapszus gyanúja esetén neurológiai vizsgálatot végeztek. Évente mágneses rezonanciás képalkotó (MR-) vizsgálatot végeztek a T1-súlyozott gadolínium (Gd)-dúsulással járó léziók és a T2-hiperintenzív léziók vizsgálatára.
A vizsgálat jellemzői és az eredmények a 2. táblázatban kerülnek bemutatásra.
| 2. táblázat AFFIRM vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények | ||
| Vizsgálati terv | Monoterápia; randomizált, kettős vak, placebokontrollos,párhuzamos csoportú, 120 hetes vizsgálat | |
| Vizsgálati alanyok | RRSM (McDonald kritérium) | |
| Kezelés | Placebo / Natalizumab 300 mg iv. minden 4. héten | |
| Egyéves végpont | Relapszusok gyakorisága | |
| Kétéves végpont | EDSS-pontszám emelkedése | |
| Másodlagos végpontok | Relapszusok gyakoriságából eredő változók / MR-változók | |
| Vizsgálati alanyok | Placebo | Natalizumab |
| Randomizálva | 315 | 627 |
| 1 évet teljesítők | 296 | 609 |
| 2 évet teljesítők | 285 | 589 |
| Életkor években, medián(szélső értékek) | 37 (19–50) | 36 (18–50) |
| SM-előzmény években, medián (szélső értékek) | 6,0 (0–33) | 5,0 (0–34) |
| A diagnózis óta eltelt idő években, medián (szélsőértékek) | 2,0 (0–23) | 2,0 (0–24) |
| Relapszusok az előző12 hónapban, medián (szélsőértékek) | 1,0 (0–5) | 1,0 (0–12) |
| EDSS kiindulási érték,medián (szélső értékek) | 2 (0–6,0) | 2 (0–6,0) |
| EREDMÉNYEK | ||
| Relapszusok egy évre vonatkoztatva | ||
| Egy év elteltével (elsődlegesvégpont) | 0,805 | 0,261 |
| Két év elteltével | 0,733 | 0,235 |
| Egy év | Gyakoriság aránya: 0,33; 95%-os CI: 0,26–0,41 | |
| Két év | Gyakoriság aránya: 0,32; 95%-os CI: 0,26–0,40 | |
| Relapszusmentes | ||
| Egy év elteltével | 53% | 76% |
| Két év elteltével | 41% | 67% |
| Funkcióvesztés | ||
| Súlyosbodó esetek aránya1 (12 hetes megerősítés;elsődleges kimenetel) | 29% | 17% |
| Relatív hazárd: 0,58; 95%-os CI: 0,43–0,73, p < 0,001 | ||
| Súlyosbodó esetek aránya1 (24 hetes megerősítés) | 23% | 11% |
| Relatív hazárd: 0,46; 95%-os CI: 0,33–0,64, p < 0,001 | ||
| 2. táblázat AFFIRM vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények | ||
| MR (0–2 év) | ||
| A T2-hiperintenzív léziók százalékban kifejezett térfogatváltozásának mediánértéke | +8,8% | –9,4%(p < 0,001) |
| Új vagy újonnan növekedésnek indult T2-hiperintenzív léziók átlagosszáma | 11,0 | 1,9(p < 0,001) |
| T1-hipointenzív léziókátlagos száma | 4,6 | 1,1(p < 0,001) |
| Gadolíniumdúsulással járó léziók átlagos száma | 1,2 | 0,1(p < 0,001) |
| 1 A funkcióvesztés progressziójának definíciója: legalább 1,0 pont növekedés az EDSS-pontszámban, amennyiben akiindulási EDSS ≥ 1,0, és ez 12 vagy 24 héten keresztül fennáll, vagy legalább 1,5 pont EDSS-emelkedés, kiindulási EDSS = 0 esetén, 12 vagy 24 héten keresztül. | ||
Azon betegek alcsoportjában, akiknél a kezelés az RRSM gyors súlyosbodása miatt volt javallt (betegek 2 vagy több relapszussal és 1 vagy több Gd+ lézióval), a relapszusok egy évre vonatkoztatott aránya a natalizumabbal kezelt csoportban 0,282 (n = 148), a placebót kapó csoportban 1,455 (n = 61) volt (p < 0,001). A funkcióvesztés progressziójának relatív hazárdja 0,36 volt (95%-os CI: 0,17–0,76), p = 0,008. Ezek az eredmények post hoc analízisből származnak, és értelmezésük körültekintést igényel. A betegek vizsgálatba való bevonása előtti relapszusainak súlyosságáról nem állnak rendelkezésre információk.
Tysabri Megfigyelési Program (TOP, IMA-06-02)
A Tysabri Megfigyelési Program (Tysabri Observational Program – TOP, IMA-06-02) egy multicentrikus, egykaros vizsgálat volt, amelyet 2007-ben indítottak a Tysabri SM-betegeknél történő valós alkalmazása során nyert biztonságossági és hatásossági eredmények értékelésére, a betegek körülbelül 15 éves utánkövetési adatai alapján. A vizsgálatban 17 ország 6319 betegéről gyűjtöttek adatokat, köztük 1145 olyan betegről, akik legfeljebb 10 éven át, és 102 olyan betegről, akik legfeljebb 15 éven át kaptak kezelést.
Összességében a TOP-elemzések biztonságossági eredményei összhangban voltak a natalizumab ismert biztonságossági profiljával. A betegeknél az éves relapszusráta (annualised relapse
rate – ARR) csökkent a kezelés előtti értékhez képest, függetlenül a korábbi relapszusok számától, a kiindulási EDSS-pontszámtól, az immunszuppresszánsok korábbi alkalmazásától vagy a natalizumab-kezelés megkezdése előtt alkalmazott betegségmódosító kezelések számától. A teljes populációban az ARR 0,17 volt (95%-os CI: 0,17–0,18) a 15 éves utánkövetés során. A natalizumabbal kezelt betegek átlagos EDSS-pontszámai hasonlóak voltak a kiindulástól (3,5; SD = 1,61) a 15. évig (3,4, SD = 1,97).
Összesen 5635 beteg kapott más betegségmódosító kezelést a natalizumab-kezelés megkezdése előtt. A béta-interferonról, a glatiramer-acetátról vagy a fingolimodról átállított betegek hasonló hatásossági eredményeket mutattak, mint a natalizumabbal kezelt teljes populáció.
Gyermekek és serdülők
A forgalomba hozatalt követően 621, natalizumabbal kezelt SM-es gyermek és serdülő (medián életkor 17 év, tartomány: 7–18 év, 91% ≥ 14 év) adatainak felhasználásával egy metaanalízist végeztek. Az elemzésen belül a betegek azon korlátozott alcsoportjánál, akiknek a kezelés előtti adatai rendelkezésre álltak (621-ből 158 beteg), az ARR kezelés előtti 1,466-es értékről (95%-os CI: 1,337–1,604) 0,110-re (95%-os CI: 0,094–0,128) történő csökkenését igazolták.
Hosszabb időközönként történő adagolás
Egy előre meghatározott, retrospektív elemzésben, amelyben amerikai egyesült államokbeli, JCV-ellenes antitestpozitív, a Tysabri-t intravénásan kapó betegek adatait elemezték (TOUCH gyógyszerfelírási adatbázis), a PML kockázatát az engedélyezett adagolási gyakorisággal kezelt, és az utolsó 18 hónapos expozíció alapján meghatározott, hosszabb időközönként történő adagolás (extended interval dosing – EID; adagolás átlagosan körülbelül 6 hetente) alkalmazásával kezelt betegek között hasonlították össze. Az EID szerint kezelt betegek többségét (85%) legalább 1 évig az engedélyezett adagolási gyakorisággal kezelték az EID szerinti kezelésre történő átállítás előtt. Az elemzésben az EID szerint kezelt betegek esetén a PML kockázata alacsonyabb volt (relatív
hazárd = 0,06 [95%-os CI: 0,01–0,22]). A gyógyszer hatásosságát EID szerinti alkalmazás esetén nem
igazolták, ezért az EID előny/kockázat profilja nem ismert (lásd 4.4 pont).
A hatásosságot olyan betegeknél modellezték, akiket a legalább 1 éven át az engedélyezett adagolási gyakorisággal alkalmazott, intravénás natalizumab-kezelés után hosszabb időközönként történő adagolásra állítottak át és akiknél az átállítás előtti évben nem lépett fel relapszus. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinámiás statisztikai modellezés és szimuláció arra utal, hogy az SM-betegségaktivitás kockázata a hosszabb időközönként történő adagolásra átállított betegek közül magasabb lehet azoknál, akik 7 hetente vagy még ritkábban kapják a kezelést. Ezen eredmények validálására még nem végeztek prospektív klinikai vizsgálatot.
Szubkután alkalmazás esetén a hosszabb időközönként történő adagolás tekintetében nem állnak
rendelkezésre sem a hatásosságra, sem a biztonságosságra vonatkozó klinikai adatok.
REFINE klinikai vizsgálat (szubkután adagolás az alkalmazást megelőzően legalább 12 hónapon át intravénás natalizumab-kezelésben részesült betegeknél)
A szubkután alkalmazást egy randomizált, vak, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálatban (REFINE) értékelték, amely a natalizumab többféle adagolási rendjének (300 mg intravénásan
4 hetente, 300 mg szubkután 4 hetente, 300 mg intravénásan 12 hetente, 300 mg szubkután 12 hetente, 150 mg intravénásan 12 hetente és 150 mg szubkután 12 hetente) biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálta relapszáló-remittáló szklerózis multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél
(n = 290) egy 60 hetes időszak során. A betegek legalább 12 hónapig kaptak natalizumabot és a randomizálás előtt 12 hónapig nem jelentkezett náluk relapszus. A vizsgálat elsődleges célja a natalizumab többféle adagolási rendjének a betegség aktivitására és a biztonságosságra kifejtett hatásainak feltárása volt RRSM-es betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja a kombinált egyedi aktív (CUA, combined unique active) MR-léziók összesített száma volt (az agyi MR-en megjelenő új Gd+ léziók, valamint a T1-súlyozott felvételeken megjelenő olyan új vagy újonnan növekedésnek indult T2-hiperintenzív léziók összessége, amelyek nincsenek összefüggésben a Gd+ léziókkal). A CUA középértéke a 4 hetente szubkután 300 mg-ot kapó kar esetében alacsony volt (0,02), és hasonló a 4 hetente intravénásan 300 mg-ot kapó kezelési karon tapasztalthoz (0,23). A CUA a 12 hetenként kezelt karokon szignifikánsan magasabb volt, mint a 4 hetenként kezelt karokon, ami a 12 hetenként kezelt karok esetén a kezelés idő előtti abbahagyásához vezetett. A vizsgálat feltáró jellege miatt szabályszerű hatásossági összehasonlításokat nem végeztek.
DELIVER klinikai vizsgálat (szubkután adagolás natalizumab-kezelésben korábban nem részesült betegeknél)
A natalizumab hatásosságát és biztonságosságát szubkután alkalmazás esetén a natalizumab-kezelésben még nem részesült SM-populációban egy I. fázisú randomizált, nyílt elrendezésű, dózistartomány-vizsgálatban (DELIVER) értékelték. A szubkután kezelési karokba 12 RRSM-es beteget és 14 szekunder progresszív SM-ben szenvedő beteget válogattak be. A vizsgálat elsődleges célja az egyszeri, szubkután vagy intramuszkulárisan alkalmazott 300 mg-os natalizumab-dózisok és az intravénás infúzióban adott 300 mg-os natalizumab-dózisok farmakokinetikájának (PK) és farmakodinámiájának (PD) összehasonlítása volt SM-es betegek esetében. A másodlagos célok között szerepeltek az ismételt adagolású szubkután és intramuszkuláris natalizumab-dózisok biztonságosságának, tolerálhatóságának és immunogenitásának vizsgálata. A vizsgálat egyik feltáró
végpontja az agyi MR-en megjelenő új Gd+ léziók számának megállapítása volt a kiindulástól a
32. hétig. Egyetlen natalizumabbal kezelt betegnél sem találtak Gd+ léziókat a vizsgálat megkezdését követően, függetlenül a betegség stádiumától (RRSM vagy szekunder progresszív SM), az alkalmazás módjától vagy a kiinduláskor jelen lévő Gd+ lézióktól. Az RRSM-es és szekunder progresszív SM-es betegpopulációkban a 300 mg natalizumabot szubkután alkalmazó vizsgálati csoportban 2 beteg tapasztalt relapszust, szemben a 300 mg natalizumabot intravénás infúzióban kapó csoport
3 betegével. A kis mintaméretek, valamint a betegek közötti és a betegeken belüli nagy
változékonyság nem teszi lehetővé a hatásossági adatok csoportok közötti értékelhető összevetését.
A natalizumab farmakokinetikáját szubkután alkalmazás esetén 2 vizsgálatban értékelték.
A DELIVER egy I. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, dózistartomány-vizsgálat volt, amely a szubkután és intramuszkulárisan alkalmazott natalizumab farmakokinetikáját értékelte SM-es (RRSM vagy szekunder progresszív SM) (n = 76) betegeknél (a REFINE vizsgálat leírását lásd az
5.1 pontban).
Frissített populációs farmakokinetikai analízist végeztek, amely 11 (szubkután és intravénásan alkalmazott natalizumabbal végzett) vizsgálatot és olyan sorozatos farmakokinetikai mintavétellel nyert adatokat foglalt magába, amelyeket egy, az iparágban szabványos vizsgálati módszerrel határoztak meg. Az elemzésbe több, mint 1286 vizsgálati alanyt vontak be, akik 1–6 mg/ttkg dózisokat, valamint 150 mg vagy 300 mg-os fix dózisokat kaptak.
Felszívódás
Szubkután alkalmazást követően az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe történő felszívódást elsőrendű felszívódással jellemezték egy olyan modell segítségével, amelyben a becsült késleltetés 3 óra volt. Nem azonosítottak kovariánsokat.
A natalizumab biohasznosulása szubkután alkalmazást követően 84% volt, amelyet a frissített populációs farmakokinetikai analízissel becsültek meg. A 300 mg natalizumab szubkután beadását követően a plazma-csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1 hét múlva alakult ki (tmax: 5,8 nap, tartomány: 2–7,9 nap).
Az RRSM-es résztvevők átlagos Cmax-értéke 35,44 mikrogramm/ml volt (tartomány: 22,0–47,8 mikrogramm/ml), ami az iv. adagolást követően elért csúcsértékek 33%-a.
A többszörösen, 4 hetente szubkután beadott 300 mg-os dózis hasonló Ctrough-szintet eredményezett (Ctrough: a hatóanyag koncentrációja a vérben egyensúlyi állapotban, közvetlenül a következő dózis beadása előtt), mint a 4 hetente intravénásan beadott 300 mg-os dózis. Az egyensúlyi állapot kialakulásának várható időtartama körülbelül 24 hét volt. Mind az intravénásan, mind a szubkután (4 hetente) alkalmazott natalizumab esetén a Ctrough-értékek hasonló α4β1-integrin kötést eredményeztek.
Eloszlás
Az eloszlási farmakokinetikai paraméterek (CL, Vss és t½) és a kovariáns csoportok intravénás és szubkután alkalmazás esetén is megegyeztek a frissített populációs farmakokinetikai analízisben leírtakkal.
A medián eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 5,58 l volt (95%-os CI: 5,27–5,92 l). Elimináció
A populációs lineáris clearance mediánjának becsült értéke 6,21 ml/óra (95%-os CI: 5,60–6,70 ml/óra), a becsült medián felezési idő pedig 26,8 nap volt. A terminális felezési idő
95. percentilisének intervalluma 11,6–46,2 nap.
Az 1286 beteggel végzett populációs analízis feltérképezte a kiválasztott változók – testtömeg, életkor, nem, natalizumab-ellenes antitestek jelenléte és gyógyszerforma – farmakokinetikára gyakorolt hatásait. Azt találták, hogy csak a testtömeg, a natalizumab-ellenes antitestek jelenléte és a II. fázisú vizsgálatokban használt gyógyszerforma befolyásolta a natalizumab viselkedését. A natalizumab clearance-e a testtömeggel nem arányosan, hanem annál kisebb mértékben nőtt, azaz a testtömeg
±43%-os változása a clearance mindössze –38% és 36% közötti változását eredményezte. A perzisztáló natalizumab-ellenes antitestek jelenléte a natalizumab clearance-ét megközelítőleg 2,54-szorosára emelte, a perzisztáló antitestpozitív betegeknél megfigyelt csökkent szérum natalizumab-koncentrációval megegyezően.
Gyógyszerészeti jellemzők - TYSABRI 150 MG
nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát nátrium-klorid
poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében a fecskendőket tartsa a dobozukban.
Az előretöltött fecskendők összesen legfeljebb 24 órán át tárolhatók szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on), beleértve a szobahőmérsékletre történő felmelegedés időtartamát is, ami a beadás előtt szükséges. A fecskendőket vissza lehet tenni a hűtőszekrénybe, és a címkén és a dobozon jelzett lejárati idő előtt fel lehet használni. A hűtőszekrényből történő kivétel dátumát és időpontját fel kell jegyezni a dobozon. Dobja el a fecskendőket, ha azokat több mint 24 órán át hűtőszekrényen kívül tárolták. Az előretöltött fecskendő felmelegítéséhez ne használjon külső hőforrást, például forró vizet.
1A típusú üvegből készült, 1 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő gumidugóval és hőre lágyuló merev tűvédővel ellátva. A fecskendőhöz egy 27 G (0,360 mm) átmérőjű tű van csatlakoztatva. Az előretöltött fecskendő tűvédő rendszerrel van ellátva, amely automatikusan befedi a tűt a dugattyú teljes lenyomásakor.
Csomagolási egységek:
Két 150 mg-os előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag, ami egyetlen dózisnak felel meg. Gyűjtőcsomagolás, amely hat darab 150 mg-os előretöltött fecskendőt tartalmaz (3 doboz 2 db fecskendőt tartalmazó kiszerelés), ami három dózisnak felel meg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható