UPSTAZA 2,8 × 10^11 VEKTORGENOM (VG)/0,5 ML OLDATOS INFÚZIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - UPSTAZA 10
Az Upstaza 18 hónapos és idősebb betegek kezelésére javallott, klinikailag, molekulárisan és genetikailag igazolt aromás L-aminosav-dekarboxiláz- (AADC) hiányban, súlyos fenotípus esetén (lásd 5.1 pont).
A kezelést sztereotaxiás idegsebészeti beavatkozás elvégzésére alkalmas központban kell elvégezni, minősítéssel rendelkező idegsebész által, ellenőrzött aszeptikus körülmények között.
Adagolás
A betegek összesen 1,8 × 1011 vg dózist kapnak négy, egyenként 0,08 ml-es (0,45 × 1011 vg) infúzióban (putamenenként kettőt).
Az adagolás az indikációnak megfelelő a teljes betegcsoportban egyforma.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
Az eladokagén exuparvovek biztonságosságát és hatásosságát 18 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A 12 éves és idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Az eladokagén exuparvovek biztonságosságát és hatékonyságát ezeknél a betegeknél nem állapították meg. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat az 5.1 pont ismerteti. A dózis módosítását nem lehet mérlegelni.
Máj- és vesekárosodás
Az eladokagén exuparvovek biztonságosságát és hatásosságát máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem értékelték.
Immunogenitás
Nem áll rendelkezésre biztonságossági vagy hatásossági adat azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt az AAV2 elleni antitestek szintje > 1:50 volt (lásd 4.4 pont).
Az alkalmazás módja
Intraputaminalis alkalmazásra.
Előkészítés
Az Upstaza egy steril oldatos infúzió, amelyet a kórházi gyógyszertárnak kell kiolvasztania és előkészítenie az alkalmazás előtt.
Az Upstaza elkészítésére, alkalmazására, a véletlen expozíció esetére vonatkozó intézkedésekre és az ártalmatlanításra vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Idegsebészeti alkalmazás
Az Upstaza injekciós üveg egy egyszeri használatra szolgál. A gyógyszert kétoldali, intraputaminalis infúzióban adják be, műtéti beavatkozás során, putamenenként két helyen. Négy külön, egyenlő térfogatú infúziót vezetnek be a jobb oldali putamen elülső és hátsó, illetve a bal oldali putamen elülső és hátsó részébe.
Az Upstaza infúzió műtőbeli előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Az infúzió célzott beadási helyeit a standard sztereotaxiás idegsebészeti gyakorlat határozza meg. Az Upstaza-t kétoldali infúzióban adják be (2 infúzió putamenenként) intracranialis kanüllel. A végső 4 beadási pontot minden szereléknél úgy kell meghatározni, hogy mindegyik 2 mm-re legyen dorsalisan (felfelé) az anterior és a posterior célpontoktól a középső horizontális síkban (1. ábra).
-
ábra Négy megcélozható hely az infúzió beadására
-
A sztereotaxiás beállítás befejezése után meg kell jelölni a koponyán lévő belépési pontot. A koponyacsonton és a durán át sebészi feltárást kell végezni.
-
Az infúziós kanült sztereotaxiás eszközök segítségével vezetjük a putamen kijelölt pontjára. Megjegyzendő, hogy az infúziós kanül behelyezése és az infúzió beadása putamenenként külön történik.
-
Az Upstaza infúziója 0,003 ml/perc sebességgel történjen az adott putamen 2 kijelölt pontjánál; mindkét putamenben a kijelölt helyekre egyenként 0,08 ml Upstaza infúziót adunk be, tehát
4 infúziót összesen 0,320 ml (vagy 1,8 × 1011 vg) teljes térfogattal.
-
Az első kijelölt ponttal kezdjük. A kanült egy fúrt lyukon keresztül kell bevezetni a putamenbe, majd lassan visszahúzni, és a 0,08 ml Upstaza-t a tervezett területre juttatni, hogy optimalizáljuk a putamenen belüli eloszlást.
-
Az első infúzió után a kanült ki kell húzni, majd vissza kell vezetni a következő kiválasztott pontba, megismételve ugyanezt az eljárást a másik 3 kiválasztott pontnál (mindkét putamen anterior és posterior területe).
-
A koponya standard idegsebészeti zárása után agyi képalkotó vizsgálatot (mágneses rezonancia vizsgálat [MRI] vagy komputertomográfiás [CT] vizsgálat) kell végezni a szövődmények (azaz vérzés) kizárására.
-
A betegnek legalább 48 órán át annak a kórháznak a közelében kell tartózkodnia, ahol az eljárást végezték. A beteg a kezelőorvos véleménye alapján az eljárás után elhagyhatja a kórházat. A kezelés utáni ellátást az idegsebésznek és a beutaló neurológusnak kell irányítania. A betegnek a műtét után 7 nappal kell megjelennie az első kontrollra annak ellenőrzésére, hogy nem alakultak-e ki szövődmények. A második kontroll 2 héttel később (azaz 3 héttel a műtét után) történjen a műtét utáni felépülés és a nemkívánatos események monitorozása céljából.
-
A betegeknek fel kell ajánlani, hogy bekerülhetnek egy adatbázisba annak érdekében, hogy folytassák a kezelés hosszú távú biztonságosságának és hatékonyságának értékelését a standard klinikai gyakorlatban.
-
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az Upstaza előkészítése és infundálása során mindig megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Monitorozás
A génterápiának alávetett betegeknél gondosan figyelni kell a beavatkozással kapcsolatos szövődményeket, a fennálló betegségükkel kapcsolatos szövődményeket, valamint az altatással kapcsolatos kockázatokat a perioperatív időszakban. A betegek fennálló AADC-hiányuk tüneteinek súlyosbodását tapasztalhatják a műtét és az érzéstelenítés következményeként (lásd 4.8 pont).
Az AADC vegetatív és szerotonerg tünetei az eladokagén exuparvovek-kezelés után is megmaradhatnak.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Immunogenitás
Nem áll rendelkezésre tapasztalat az eladokagén exuparvovekkel olyan betegeknél, akiknél az anti-AAV2-antitest-szint > 1:50 a kezelés előtt.
A cerebrospinalis folyadék szivárgása
A cerebrospinalis folyadék (CSF) szivárgása akkor fordul elő, ha az agyat vagy a gerincvelőt körülvevő agyhártyákon szakadás vagy lyuk keletkezik, ami lehetővé teszi a CSF távozását. Az Upstaza kétoldali intraputaminalis infúzióban, fúrt koponyalyukakon át kerül beadásra, ezért a műtét után CSF-szivárgás léphet fel. Az eladokagén exuparvovek-kezelésben részesülő betegeket az infúzió után szorosan monitorozni kell a CSF-szivárgás miatt, különösen a meningitis és az encephalitis kockázata tekintetében.
Diszkinézia
A krónikus dopaminhiányuk miatt az AADC-deficiens betegek fokozott érzékenységet mutathatnak a dopaminra. 30 betegből 26-nál számoltak be diszkinéziáról az eladokagén exuparvovek-kezelés után (lásd 4.8 pont). A diszkinézia kialakulásának oka a dopaminérzékenység és általában 1 hónappal a génterápia alkalmazása után kezdődik, és fokozatosan csökken több hónap alatt. A diszkinéziás eseményeket a szokásos orvosi ellátás alkalmazásával, például antidopaminerg (pl. riszperidon) adásával kezelték (lásd 5.1 pont).
A vírusszóródás kockázata
Mivel az eladokagén exuparvovek nagyon korlátozottan jut be a szisztémás keringésbe, a szóródás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.2 pont). Elővigyázatossági intézkedésként a betegeket/gondozókat tájékoztatni kell arról, hogy a kötszerekből és/vagy bármilyen váladékból (könny, vér, orrváladék és CSF) származó hulladékanyagot megfelelően kell kezelni, ami magában foglalhatja a hulladékanyag zárt tasakokban történő tárolását a kidobás előtt, valamint kesztyű viselését a betegek/gondozók által kötszer cseréje és a hulladék ártalmatlanítása közben. Ezeket a kezelési óvintézkedéseket az eladokagén exuparvovek beadása után 14 napig be kell tartani. Javasolt, hogy a betegek/gondozók viseljenek kesztyűt a kötszer cseréjéhez és a hulladék ártalmatlanításához, különösen, ha a gondozók várandósak, szoptatnak vagy immunhiányosak.
Vér-, szerv-, szövet- és sejtadományozás
Az Upstaza-val kezelt betegek nem lehetnek vér-, szerv-, szövet- vagy sejtdonorok transzplantáció céljából.
Nátrium- és káliumtartalom
Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„káliummentes”.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az eladokagén exuparvovek nagyon korlátozott szisztémás eloszlása miatt nem várható kölcsönhatás.
Védőoltások
Nem számoltak be az általánosan alkalmazott védőoltások és a génterápia alkalmazása közötti kölcsönhatásról. Az egészségügyi szolgáltatónak meg kell határoznia, hogy szükség van-e a beteg oltási ütemtervének a módosítására.
A szisztémás expozíció hiánya és az ivarmirigyekhez történő elhanyagolható mértékű biológiai elosztás alapján a csíravonal átvitelének kockázata alacsony.
Terhesség
Az eladokagén exuparvovek terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatokkal nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat eladokagén exuparvovek alkalmazásával (lásd 5.3 pont).
Szoptatás
Nem ismert, hogy az eladokagén exuparvovek kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
Az eladokagén exuparvovek intraputaminalis alkalmazás után nem jut a vérkeringésbe, az anyatejjel táplált újszülöttre gyakorolt hatás nem várható.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai vagy nem klinikai adatok az eladokagén exuparvovek termékenységre gyakorolt hatásáról.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági információk 3 nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatból származnak, amelyekben az eladokagén exuparvoveket 30 AADC-hiányos betegnek adták be, akik életkora az alkalmazás idején 19 hónap és 8,5 év között volt. A betegek utánkövetésének medián értéke 59,3 hónap (legalább
11,8 hónap, legfeljebb 5,7 év) volt. Huszonhét, a klinikai kutatásokban kezelt beteg belépett egy hosszú távú utánkövetési kutatásba. A génterápiától számítva az utánkövetés időtartama 51,6 és 126,5 hónap (körülbelül 4,3 és 10,5 év) között volt.
A leggyakoribb mellékhatás a dyskinesia volt; 26 (86,7%) betegnél jelentették, és a kezelés utáni első 2 hónapban volt gyakori.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint soroltuk fel, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat: A ≥ 2 betegnél előforduló mellékhatások 3 nyílt klinikai vizsgálatban (n = 30)
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Táplálkozási rendellenességek Pszichiátriai kórképek Kezdeti álmatlanság Ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Dyskinesia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Túlzott nyálelválasztás -
táblázat: A ≥ 2 betegenél jelentkező, idegsebészeti beavatkozással kapcsolatos mellékhatások 3 nyílt klinikai vizsgálatban (n = 30)
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Liquor-szivárgása a Ide tartozhat a pseudomeningokele
-
táblázat: A ≥ 2 betegnél ≤ 2 héttel az alkalmazás után jelentkező, érzéstelenítéssel kapcsolatos és posztoperatív mellékhatások 3 nyílt klinikai vizsgálatban (n=30)
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia Gastroenteritis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Dyskinesia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Cyanosis Érbetegségek és tünetek Alacsony vérnyomás Hipovolémiás sokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési elégtelenség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A gastriontestinalis rendszer felső szakaszának vérzése,hasmenés Szájnyálkahártya-fekély A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Decubitus Pelenka okozta bőrgyulladás, kiütés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók LázRendellenes légzési hangok Hypothermia Sebészeti és egyéb orvosibeavatkozások és eljárások Foghúzás A kiválasztott mellékhatások leírása
Dyskinesia
Dyskinesiát 26 (86,7%) alanynál jelentettek (lásd 4.4 pont).
A 37 dyskinesiás eseményből 35 volt enyhe vagy közepesen súlyos, 2 pedig súlyos. Az események többsége körülbelül 2 hónap alatt rendeződött, a tünetek megjelenésétől számított 7 hónapon belül pedig az összes rendeződött. A dyskinesiás események megjelenéséig eltelt átlagos idő 25 nap volt a génterápia alkalmazását követően. A dyskinesiát rutin gyógyszeres ellátással, például anti-dopaminerg terápiával kezelték.
A forgalomba hozatalt követően megfigyelték, hogy a dyskinesia 7 hónapnál hosszabb ideig tartott.
Immunogenitás
A klinikai kutatásokban olyan betegek vehettek részt, akiknél az anti-AAV2 antitest titer <1:1200 volt. Azonban az eladokagén exuparvovek-kezelésben részesülő összes betegnél a kezelés előtt 1:50 vagy annál kisebb volt az anti-AAV2-titer. A kezelést követően a legtöbb alany (n = 20) az első
12 hónapban legalább egyszer pozitív volt anti-AAV2 antitestekre. Általában az antitestszintek stabilizálódtak vagy idővel csökkentek. Nem volt olyan külön utánkövető program, amely rögzítette volna az esetleges immunogenitási reakciókat a klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatokban az anti-AAV2 antitestek jelenléte a jelentések szerint nem volt összefüggésbe hozható az állapot súlyosságával, a mellékhatások számának növekedésével vagy a hatásosság csökkenésével.
Nem áll rendelkezésre tapasztalat az eladokagén exuparvovekkel kapcsolatban olyan betegeknél, akiknél az anti-AAV2 antitest szint > 1:50 a kezelés előtt.
A transzgénre adott immunválaszt és a sejtes immunválaszt nem mérték.
Cerebrospinalis folyadék (liquor) szivárgása
Három betegnél, akik klinikai kutatásokban eladokagén exuparvoveket kaptak, cerebrospinalis folyadék szivárgása fordult elő. Egy betegnél két különálló eseményt a műtéti eljárással potenciálisan összefüggő súlyos nemkívánatos eseményként jelentettek, míg az összes többi esemény nem volt súlyos.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A túladagolás veszélyének előfordulása a kontrollált és idegsebészeti alkalmazás miatt nem valószínű. Nincs klinikai tapasztalat az eladokagén exuparvovek túladagolásával kapcsolatban. Túladagolás esetén a kezelőorvos által szükségesnek ítélt tüneti és szupportív kezelés javasolt. Javasolt a laboratóriumi paraméterek (beleértve a kvalitatív és átfogó metabolikus panelt tartalmazó teljes vérképet) szoros klinikai megfigyelése és monitorozása a szisztémás immunválasz szempontjából. A véletlen expozícióra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
Farmakológiai tulajdonságok - UPSTAZA 10
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek; ATC kód: A16AB26
Hatásmechanizmus
Az AADC-hiány a neurotranszmitter bioszintézisének veleszületett hibája, autoszomális recesszív öröklődéssel a dopa-dekarboxiláz (DDC) génben. A DDC gén kódolja az AADC enzimet, amely az L-3,4-dihidroxi-fenilalanint (L-DOPA) dopaminná alakítja. A DDC gén mutációinak következménye az AADC enzim aktivitásának csökkenése vagy hiánya, ami a dopaminszint csökkenését és az AADC-hiányban szenvedő legtöbb beteg esetében a fejlődési mérföldkövek elérésének elmaradását okozza.
Az eladokagén exuparvovek egy génterápia, amely a rekombináns AAV2-vektoron alapul, amely a DDC gén humán cDNS-ét tartalmazza. A putamenbe juttatott infúzió után a készítmény az AADC enzim expresszióját és a dopamin ezt követő termelődését eredményezi, következésképpen motoros funkció kialakulásához vezet a kezelt AADC-hiányos betegeknél.
Farmakodinámiás hatások
L-6-[18F]fluor-3,4-dihidroxi-fenilalanin (18F-DOPA) felvétel a központi idegrendszerben
A putamen 18F-DOPA-felvételének pozitronemissziós tomográfiával (PET) végzett mérése a kezelés után objektív módszere az agyi de novo dopamintermelésnek, ami a DDC-gén transzdukciójának sikerességét és stabilitását értékeli az idő múlásával. A legtöbb beteg kismértékű, tartós emelkedést mutatott a PET-specifikus DOPA-felvételben. A növekedés már 6 hónap elteltével nyilvánvaló volt, a kezelés utáni 12. hónapra tovább nőtt, és legalább 5 évig fennmaradt.
táblázat: A 18F-DOPA felvétel százalékos változása a kiindulási értékhez képest az eladokagén exuparvovek-kezelés után (AADC-010-es és AADC-011-es kutatás)
| Időpont | 12. hónap (n=19) | 24. hónap (n=17) | 60. hónap (n=11) |
| PET-specifikus felvétel%-os változás a kiinduláshoz képest | 220,3 | 261,39 | 287,88 |
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Upstaza génterápia hatásosságát 2 klinikai vizsgálatban értékelték (AADC-010, AADC-011). Ebben a 2 vizsgálatban összesen 22 súlyos AADC-hiányban szenvedő beteget vizsgáltak, amit csökkent homovanilinsav-szint és 5-hidroxi-indoleecetsav-szint, valamint emelkedett L-DOPA CSF-szint, a DDC génmutáció mindkét allélban való megléte, valamint az AADC-hiány klinikai tünetei (beleértve a fejlődési késést, a hypotoniát, a dystoniát és az oculogyriás krízist [OGC]) alapján diagnosztizáltak. Ezek a betegek nem értek el fejlődést a motoros fejlődés mérföldköveinek tekintetében kiinduláskor, beleértve az ülés, felállás és járás képességét, ami megfelel a súlyos fenotípusnak (lásd 4.1 pont). A betegeket 1,8 × 1011 vg (N = 13) vagy 2,4 × 1011 vg (N = 9) összdózissal kezelték egyetlen műtéti beavatkozás során. A hatásossági és biztonságossági mutatók eredményei hasonlóak voltak a 2 dózissal.
Az AADC-010-es és az AADC-011-es kutatásokban a 60 hónapos, illetve 12 hónapos időponton túli adatokat az AADC-1602-es hosszú távú utánkövetési kutatásban nyerték az alábbiakban megadottak szerint.
Az AADC-CU/1601-os vizsgálatot egy korábbi gyártási folyamatból származó tételekkel végezték. Ezt a vizsgálatot 8 beteggel végezték, és hasonló eredményeket igazolt legalább 126,5 hónapig fennmaradó előnyökkel.
Motoros funkció
A motoros funkció mérföldköveinek elérésére vonatkozó eredmények a Peabody Developmental Motor Scale (Pabody fejlődési motoros skála, PDMS-2) 2. verziójából származnak. A PDMS-2 a gyermek motoros fejlődésének értékelése a fejlődés 5. évéig, és mind a durva, mind a finom motoros készségeket értékeli, és olyan tételekkel, amelyekkel kifejezetten értékelhető a motoros mérföldkövek elérése. A PDMS-2 motoros készség tételeit úgy választották ki, hogy meghatározzák azon betegek számát, akik legalább a következő motoros mérföldköveket elérték: (Készség elsajátítása – 2 pont):
1) teljes fejmozgatás kontroll (csípőtámasszal ül és a fejét egyenesen tartja, miközben a fejét forgatva követ egy játékot 8 másodpercig), 2) segítség nélküli ülés (támasz nélkül ül és 60 másodpercig megtartja egyensúlyát ülő helyzetben), 3) segítséggel állás (legalább 4 lépést tesz váltott lábbal helyben vagy előre haladva, az értékelő a kezeit a gyermek törzse körül tartja), és 4) segítséggel járás (legalább 2,5 métert tesz meg váltott lábbal lépegetve, az értékelő a beteg mellett halad, és a gyermeknek csak az egyik kezét fogja).
Az 5. táblázat összefoglalja az elsődleges elemzést, amely azon betegek számát értékelte, akik a génterápia után 24 hónap, 60 hónap és 96 hónap elteltével elérték (elsajátították) a fő motoros mérföldköveket.
Az eladokagén exuparvovek-kezeléssel már a műtét után 3 hónappal kimutatták a motoros mérföldkövek elérését. A kulcsfontosságú motoros mérföldkövek elsajátítása folytatódott vagy fennmaradt 24 hónapon túl is, 96 hónapig, ami megfelel 8 éves utánkövetési időszaknak (2. ábra).
táblázat: A PDMS-2 motoros mérföldköveket elérő (elsajátító) betegek összesített száma a 24, 60 és 96 hónapos időpontban (AADC-010-es, AADC-011-es és AADC-1602-es kutatás; N=22)
| Motoros mérföldkő/hónap | Betegek száma (%) | ||
| 24. hónap | 60. hónap | 96. hónap | |
| Teljes fejkontroll | 14 (64) | 17 (77) | 17 (77) |
| Segítség nélküli ülés | 11 (50) | 15 (68) | 16 (73) |
| Segítséggel állás | 8 (36) | 11 (50) | 11 (50) |
| Segítséggel járás | 2 (9) | 7 (32) | 9 (41) |
BL
Hónap
Segítség nélküli ülés (Sta Q14)
Segítséggel járás (Loc Q34)
Fejkontroll (Sta Q10))
Segítséggel állás (Loc Q28)
A motoros mérföldköveket elérő betegek száma
1. ábra A 96 hónapos időpontig a motoros mérföldkövet elért (készséget elsajátított) alanyok összesített száma (AADC-010-es, AADC-011-es és AADC-1602-es kutatás)
PDMS-2 összpontszám
A PDMS-2 összpontszámot másodlagos végpontként mérték a klinikai vizsgálatok során. A PDMS-2 maximális pontszám 450-482, az életkortól függően (<12 hónap vagy >12 hónap). Az eladokagén exuparvovek-kezelésben részesülő összes alanynál a PDMS-2 átlagos összpontszáma az idő függvényében növekedett a kiinduláshoz képest, néhány előnyt pedig már 3 hónap elteltével megfigyeltek (3. ábra). A PDMS-2 összpontszámában a kiinduláshoz képest bekövetkező változás legkisebb négyzetek (LS) átlaga 77,9 pont volt a 12 hónapos, 111,6 pont volt a 24 hónapos, 138,2 pont volt a 60 hónapos és 144,3 pont volt a 96 hónapos időpontokban. Az eladokagén exuparvovek-kezelésben fiatalabb korban részesülő betegek esetében gyorsabb a kezelésre adott válasz, és úgy tűnik, hogy az elért végső eredmény is nagyobb.
3. ábra A PDMS-2-összpontszámok vizitenként – a 96. hónapig (AADC-010, AADC-011 és AADC-1602 kutatás; N=22)
A klinikai vizsgálatokban az alábbi adatokat gyűjtötték össze másodlagos végpontként.
Kognitív és kommunikációs készségek
Az AADC-010-es és AADC-011-es kutatásokban a kognitív és nyelvi fejlődés felmérésére az (1-42 hónapos életkorú) csecsemők és kisgyermekek kognitív, nyelvi és motoros fejlődésének standard értékelésére szolgáló Bayley-III skálát használták. A nyelvi alskála a receptív és expresszív kommunikációból áll.
Idővel minden betegnél fokozatos és tartós növekedés mutatkozott az átlagos kognitív és teljes nyelvi pontszámokban, ami a receptív és expresszív kommunikációs pontszámok együttes pontszáma. A kognitív alskála nyers összpontszámának átlaga a kiinduláskor 12,41 volt (N=22). A kognitív pontszámban a kiinduláshoz képest bekövetkező változás legkisebb négyzetek (LS) átlaga 12,4 százalékos növekedést mutatott a 12 hónapos időpontban, 16,5 százalékos növekedést a 24 hónapos időpontban, 23,3 százalékos növekedést a 60 hónapos időpontban és 25,0 százalékos növekedést a
96 hónapos időpontban. A nyelvi alskála nyers összpontszámának átlaga a kiinduláskor 18,09 volt (N=22). A nyelvi összpontszámban a kiinduláshoz képest bekövetkező változás legkisebb négyzetek (LS) átlaga 7,9 százalékos növekedést mutatott a 12 hónapos időpontban, 10,4 százalékos növekedést a 24 hónapos időpontban, 15,0 százalékos növekedést a 60 hónapos időpontban és 17,8 százalékos növekedést a 96 hónapos időpontban.
Testtömeg
A 12 hónapos időszak alatt a 19 alanyból tizennyolc (95%) megtartotta (47%, 9 alany) vagy növelte (47%, 9 alany) testtömegét a nem- és életkorspecifikus növekedési görbe alapján.
Ernyedtség (hypotonia), végtagi dystonia, stimulus által kiváltott dystonia
A génterápia után az ernyedtség (hypotonia) a kiindulási 80,0%-ról (N = 20) 41,2%-ra csökkent a 12. hónapban (N = 17). A kezelés után 12. hónappal egyetlen alanynál sem tapasztaltak végtagi dystoniát a 70,0%-os kiindulási értékhez képest (N=20).
OGC epizódok
A génterápia után az OGC epizódok időtartama az idő múlásával csökkent és legalább 12 hónapig csökkent szinten maradt. Az OGC átlagos ideje a kiinduláskor 11,90 óra volt hetente (N=21). A kezelést követően ez az idő heti 1,39 órával csökkent a 3. hónapig (N=19) és heti 4,82 órával a 12. hónapig (N=6).
Az eladokagén exuparvovek által az AADC-hiány vegetatív tüneteire gyakorolt hatás nagyságát nem értékelték szisztematikusan.
Kivételes körülmények
Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni.
Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.
Az eladokagén exuparvovekkel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az eladokagén exuparvoveket közvetlenül az agyba juttatják be infúzióval, és nem mutatták ki, hogy a központi idegrendszeren kívül eloszlana.
Eloszlás
Az AAV2-hAADC vírusvektor vérben és vizeletben történő biológiai eloszlását a szervezetben validált valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval mérték. Egy eladokogén exuparvovekkel kezelt betegnél a kezelés 6. hónapjában a vizeletben nagyon alacsony, messze a kezelési koncentráció alatti szintet mutattak ki.
Gyógyszerészeti jellemzők - UPSTAZA 10
kálium-klorid nátrium-klorid
kálium-dihidrogén-foszfát dinátrium-hidrogénfoszfát poloxamer 188 injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Felbontatlan fagyasztott injekciós üveg
5 év
Kiolvasztás és felnyitás után
Kiolvasztás után a gyógyszert nem szabad újrafagyasztani.
A műtéti területre történő beadáshoz az aszeptikus körülmények között előkészített feltöltött fecskendőt azonnal fel kell használni; ha nem használják fel azonnal, akkor szobahőmérsékleten (25 °C alatt) tárolható és a termék kiolvasztásának megkezdésétől számított 6 órán belül felhasználható.
Mélyhűtőben, ≤ –65 °C-on tárolandó és szállítandó. Az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer kiolvadás és felnyitás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
I. típusú bór-szilikát üvegből készült injekciós üveg, alumínium/műanyag kupakkal tömített bevonattal ellátott szilikonozott klór-butil dugóval.
Csomagonként egy injekciós üveg.
Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra való. Ez a gyógyszer kizárólag a SmartFlow ventricularis kanüllel infundálható.
Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt
Ez a gyógyszer genetikailag módosított vírust tartalmaz. Előkészítése, beadása és megsemmisítése során egyéni védőfelszerelést (beleértve a köpenyt, a védőszemüveget, a maszkot és a kesztyűt) kell viselni az eladokagén exuparvovek és az oldattal érintkezett anyagok (szilárd és folyékony hulladék) kezelése közben.
Kiolvasztás a kórházi gyógyszertárban
-
Az Upstaza-t fagyasztva szállítják a gyógyszertárba, és a felhasználásig a külső kartondobozban kell tartani ≤ –65 °C-on.
-
Az Upstaza-t steril körülmények között, aszeptikusan kell kezelni.
-
Hagyja, hogy az Upstaza fagyasztott injekciós üvege szobahőmérsékleten, függőleges helyzetben kiolvadjon, amíg a tartalma teljesen ki nem olvad. Óvatosan forgassa az injekciós üveget körülbelül 3-szor, NE rázza.
-
Keverés után vizsgálja meg az Upstaza készítményt. Ne használja a terméket, ha szemcsés, zavaros vagy elszíneződött.
Előkészületek az alkalmazás előtt
-
Helyezze át az injekciós üveget, a fecskendőt, a tűt, a fecskendő kupakját, a steril tasakokat vagy a steril csomagolásokat a feltöltött fecskendőnek a tervezett műtéti területen történő átvitelére és használatára vonatkozó kórházi eljárásnak megfelelően, és felcímkézve helyezze
a Biológiai biztonsági fülkébe (Biological Safety Cabinet, BSC). Viseljen steril kesztyűt és egyéb egyéni védőfelszerelést (beleértve a köpenyt, a védőszemüveget és a maszkot) a BSC-munka normál eljárása szerint.
-
Nyissa ki az 1 ml-es vagy 5 ml-es fecskendőt [1 ml vagy 5 ml, latexmentes elasztomer dugattyúval ellátott, orvosi minőségű szilikonolajjal kent, polipropilén fecskendők], és címkézze fel a terméket tartalmazó fecskendőként a gyógyszertári eljárásnak és a helyi előírásoknak megfelelően.
-
Csatlakoztassa a 18 vagy 19 G méretű filterrel ellátott tűt [18 vagy 19 G méretű, 1,5 hüvelykes, rozsdamentes acél, 5 μm-es, filterrel ellátott tűk] a fecskendőhöz.
-
Szívja fel az Upstaza injekciós üveg teljes térfogatát a fecskendőbe. Fordítsa meg az injekciós üveget és a fecskendőt, és a termék maximális kinyerése érdekében szükség szerint húzza vissza vagy döntse meg a tűt.
-
Szívjon levegőt a fecskendőbe úgy, hogy a tűben ne maradjon gyógyszer. Óvatosan távolítsa el a tűt az Upstaza-t tartalmazó 1 ml-es vagy 5 ml-es fecskendőből. Ürítse ki a levegőt a fecskendőből, amíg már nincs benne légbuborék, majd zárja le a fecskendő kupakjával.
-
Csomagolja be a fecskendőt egy steril műanyag tasakba (vagy több zsákba a szokásos kórházi eljárásnak megfelelően), és helyezze egy megfelelő másodlagos tartályba (pl. kemény műanyag hűtőláda), és így vigye be a szobahőmérsékletű műtőbe. A fecskendő használatát (azaz a fecskendő csatlakoztatását a fecskendőpumpához és a kanül feltöltésének megkezdését) a termék kiolvasztásának megkezdésétől számított 6 órán belül el kell kezdeni.
Alkalmazás a műtőben
-
Szorosan csatlakoztassa az Upstaza tartalmú fecskendőt a SmartFlow ventricularis kanülhöz.
-
Helyezze be az Upstaza fecskendőt az 1 ml-es vagy 5 ml-es fecskendővel kompatibilis fecskendős infúziós pumpába. Pumpálja az Upstaza-t az infúziós pumpával 0,003 ml/perc sebességgel, amíg az első csepp Upstaza láthatóvá nem válik a tű hegyén. Álljon meg, és várja meg, amíg az infúzió készen áll.
A gyógyszer ártalmatlanításával és véletlen expozíciójával kapcsolatos óvintézkedések
-
Kerülni kell az eladokagén exuparvovek véletlen expozícióját, beleértve a bőrrel, szemmel és nyálkahártyával való érintkezést.
-
Bőrre kerülés esetén az érintett területet szappanos vízzel legalább 5 percig alaposan meg kell tisztítani. Szembe kerülés esetén az érintett területet legalább 5 percig alaposan ki kell öblíteni vízzel.
-
Tűszúrásos sérülés esetén az érintett területet alaposan meg kell tisztítani szappannos vízzel és/vagy fertőtlenítőszerrel
-
Bármilyen fel nem használt eladokagén exuparvovek, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerészeti hulladékok kezelésére vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Az esetleges kiömléseket abszorbens gézzel kell feltörölni és fehérítőszeres oldattal, majd alkoholos nedves törlőkendővel kell fertőtleníteni.
-
Az alkalmazás után a szóródás kockázata alacsonynak tekinthető. Javasoljuk, hogy a gondozók és a beteg családtagjai az eladokagén exuparvovek beadása után 14 napig tartsák be a beteg testnedveinek és hulladékainak megfelelő kezelésére vonatkozó óvintézkedéseket (lásd 4.4 pont).
-