UPTRAVI 1600 MIKROGRAMM FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Kölcsönhatások a következőkkel
Korlátozások
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - UPTRAVI 1600 MIKROGRAMM
Az Uptravi felnőtt betegek számára javallott a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (functional class, FC) tartozó pulmonalis artériás hypertonia (PAH) hosszú távú kezelésére vagy kombinációs kezelés részeként olyan betegek esetén, akiknél a betegség
endotelinreceptor-antagonistával (ERA-val) és/vagy 5-ös típusú foszfodiészteráz- (PDE-5) gátlóval nem megfelelően kontrollált, vagy monoterápiaként azon betegek esetében, akik nem alkalmasak az előbb említett kezelésekre.
A gyógyszer hatásosnak bizonyult egy olyan PAH populációban, amelyben szerepelt idiopátiás és örökletes PAH, kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH és korrigált, egyszerű veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH is (lásd 5.1 pont).
A kezelés kizárólag a PAH kezelésében jártas szakorvos kezdeményezésére és ellenőrzése mellett történhet.
Adagolás
Egyénre szabott dózistitrálás
Minden betegnél a lehető legnagyobb, egyénileg még tolerált dózist kell beállítani a titrálással. Ez naponta kétszer 200 mikrogrammtól naponta kétszer 1600 mikrogrammig terjedhet (egyénre szabott fenntartó dózis).
A készítmény javasolt kiindulási dózisa naponta kétszer 200 mikrogramm, megközelítőleg 12 órás különbséggel alkalmazva. A dózist lépésenként, napi kétszer 200 mikrogrammal lehet emelni, rendszerint hetenként. A kezelés elkezdésekor és minden feltitrálási lépés alkalmával az első dózist este javasolt bevenni. A dózistitrálás közben a szelexipag hatásmechanizmusával összefüggő mellékhatások (például fejfájás, hasmenés, hányinger és hányás, állkapocsfájdalom, myalgia, végtagfájdalom, arthralgia és kipirulás) fordulhatnak elő. Ezek rendszerint átmeneti jellegűek vagy tüneti kezeléssel kontrollálhatók (lásd 4.8 pont). Ha azonban a megemelt dózist már nem tolerálja a beteg, akkor vissza kell állni az előző dózisszintre.
Azoknál a betegeknél, akiknél a dózis emelését nem a szelexipag hatásmechanizmusából eredő mellékhatások korlátozzák, meg lehet fontolni egy újabb kísérletet a dózis további emelésére a legnagyobb egyénileg tolerált dózis eléréséig, amely legfeljebb naponta kétszer 1600 mikrogramm lehet.
Betegre szabott fenntartó dózis
A dózistitrálás során elért legnagyobb tolerált dózissal kell a kezelést végezni. Ha egy adott dózis alkalmazásakor idővel egyre kevésbé tolerálja a beteg a kezelést, meg kell fontolni a tüneti kezelést és/vagy a dózis csökkentését a következő alacsonyabb dózisszintre.
A kezelés megszakítása és abbahagyása
Ha kimaradt egy dózis, a lehető leghamarabb be kell pótolni. Nem szabad bevenni a kimaradt dózist, ha a soron következő dózis bevételéig már csak kevesebb mint körülbelül 6 óra van hátra.
Ha 3 vagy több napig kimarad a kezelés, akkor az Uptravi alkalmazását kisebb dózissal kell újrakezdeni, majd ismét el kell végezni a feltitrálást.
Korlátozott információk állnak rendelkezésre arról, mivel jár a szelexipag alkalmazásának hirtelen megszakítása PAH-ban szenvedő betegeknél. Nem figyeltek meg akut rebound hatásra utaló bizonyítékot.
Ha azonban az Uptravi-kezelés abbahagyása mellett döntenek, akkor azt fokozatosan, egy másik kezelés bevezetésével párhuzamosan kell megtenni.
Dózismódosítás közepesen erős CYP2C8-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén Közepesen erős CYP2C8-inhibitorokkal (pl. klopidogrél, deferazirox és teriflunomid) egyidejűleg alkalmazva az Uptravi teljes napi dózisát a felére kell csökkenteni úgy, hogy naponta kétszer az egyes dózisoknak a felét kell adni. A napi dózis felének adagolása úgy is biztosítható, hogy az Uptravi-t továbbra is napi egyszer adagolják azoknál a betegeknél, akiknél megfelelő kontrollt biztosít a napi egyszeri adagolási rend, illetve a napi egyszeri adagolás azoknál a betegeknél is alkalmazható, akiknél a napi kétszeri adagoláshoz szükséges dózisnak megfelelő hatáserősség nem áll rendelkezésre.
Ha az adott dózis mellett a kezelés nem tolerálható, tüneti kezelést és/vagy a következő, kisebb dózisra történő csökkentést kell mérlegelni. Amikor egy közepesen erős CYP2C8-inhibitor-kezelés leállításra kerül, az Uptravi teljes napi dózisát növelni kell, az adott esettől függően. A maximális, naponta kétszer 1600 mg-os dózist nem szabad túllépni (lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 évesek)
Nem szükséges módosítani az adagolási rendet idős betegeknél (lásd 5.2 pont). A 75 évesnél idősebb betegeknél a rendelkezésre álló klinikai tapasztalat korlátozott, ezért ennél a populációnál az Uptravi alkalmazásakor kellő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Az Uptravi nem alkalmazható súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés kezdő dózisa naponta kétszer 100 mikrogramm kell legyen, amelyet naponta kétszer
100 mikrogrammal kell emelni minden héten mindaddig, amíg nem alakulnak ki a szelexipag hatásmechanizmusából eredő, nem tolerálható vagy gyógyszerrel nem kezelhető mellékhatások. Ezeknél a betegeknél a maximális dózis naponta kétszer 800 mikrogramm. A napi dózis felének adagolása úgy is biztosítható, hogy az Uptravi-t továbbra is napi egyszer adagolják azoknál a betegeknél, akiknél megfelelő kontrollt biztosít a napi egyszeri adagolási rend, illetve a napi egyszeri adagolás azoknál a betegeknél is alkalmazható, akiknél a napi kétszeri adagoláshoz szükséges dózisnak megfelelő hatáserősség nem áll rendelkezésre. Enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagolási rendet.
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagolási rendet. Nem kell módosítani a kiindulási dózist a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m2); ezeknél a betegeknél óvatosan kell a dózistitrálást végezni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A szelexipag biztonságosságát és hatásosságát 2 és a betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló időközi adatok leírása az 5.1 és
5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők esetében nem javasolt a szelexipag alkalmazása.
A szelexipag biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták, mivel állatkísérletekben az intussusceptio kockázatának emelkedését észlelték. Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek mi a klinikai jelentősége (lásd 5.3 pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A filmtablettákat reggel és este, szájon át kell bevenni. A tolerálhatóság növelése érdekében javasolt az Uptravi-t étkezés közben bevenni, illetve az egyes feltitrálási szakaszok kezdetekor célszerű az első emelt dózist este bevenni.
A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. A tablettákat nem szabad kettétörni vagy összetörni, mert a tabletta bevonata védi a hatóanyagot a fénytől.
Fel kell hívni a gyengénlátó vagy vak betegek figyelmét arra, hogy kérjenek segítséget az Uptravi bevételéhez a titrálási szakaszban.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Súlyos koszorúér-betegség vagy instabil angina.
-
Az elmúlt 6 hónap során bekövetkezett myocardialis infarctus.
-
Dekompenzált szívelégtelenség, kivéve, ha az szoros orvosi ellenőrzés alatt van.
-
Súlyos arrhythmiák.
-
Az elmúlt 3 hónap során bekövetkezett cerebrovascularis történések (pl. tranziens ischaemiás attack, stroke).
-
Pulmonalis hypertoniával nem összefüggő, klinikailag jelentős myocardialis működési rendellenességekkel járó congenitalis vagy szerzett billentyűdefektusok.
-
Erős CYP2C8-inhibitorok egyidejű alkalmazása (pl. gemfibrozil, lásd 4.5 pont).
Hypotonia
A szelexipag értágító hatással rendelkezik, ami a vérnyomás csökkenését eredményezheti. Az Uptravi felírása előtt az orvosnak körültekintően meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek fennállása esetén a beteget károsan érintheti-e az értágító hatás (pl. vérnyomáscsökkentő kezelést kapó betegek, vagy nyugalmi hypotonia, hypovolaemia, súlyos bal kamrai kiáramlási obstrukció vagy vegetatív dysfunctio esetében) (lásd 4.8 pont).
Hyperthyreosis
Az Uptravi alkalmazása kapcsán hyperthyreosist figyeltek meg. Klinikai szempontból indokolt esetben javasolt a pajzsmirigyműködés vizsgálata a hyperthyreosis okozta jelek vagy tünetek fennállása esetében (lásd 4.8 pont).
Pulmonalis venoocclusiv betegség
Vazodilatátorok (főként prosztaciklinek) pulmonalis venoocclusiv betegségben szenvedőknél történő alkalmazása kapcsán jelentettek tüdőödéma eseteket. Ezért, amennyiben PAH-ban szenvedő betegeknél az Uptravi szedése közben tüdőödémára utaló jelek mutatkoznak, számolni kell a pulmonalis venoocclusiv betegség lehetőségével. Ha ez megerősítést nyer, akkor a kezelést be kell fejezni.
Idősek (≥ 65 évesek)
A 75 évesnél idősebb betegeknél a szelexipag kapcsán rendelkezésre álló klinikai tapasztalat korlátozott, ezért ennél a populációnál az Uptravi alkalmazásakor kellő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Nincs klinikai tapasztalat a szelexipag alkalmazásáról súlyos májkárosodásban (Child-Pugh
C stádium) szenvedő betegeknél, ezért a kezelést nem szabad alkalmazni ezeknél a betegeknél. Közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozíció (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Uptravi teljes napi dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell végezni a dózistitrálást. Nincs tapasztalat az Uptravi alkalmazásáról dializált betegeknél (lásd 5.2 pont), ezért az Uptravi nem alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelexipag szedése alatt (lásd 4.6 pont).
Egyéb gyógyszerek hatása a szelexipagra
A szelexipagot a karboxilészteráz enzim alakítja hidrolízis révén az aktív metabolittá (lásd 5.2 pont). A szelexipagot és aktív metabolitját főként a CYP2C8, és kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja oxidáció révén. Az aktív metabolit glükuronidációját az UGT1A3 és az UGT2B7 katalizálja. A szelexipag és aktív metabolitja az OATP1B1 és az OATP1B3 szubsztrátjai. A szelexipag a P-gp efflux pumpa gyenge szubsztrátja. Az aktív metabolit az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) gyenge szubsztrátja.
A warfarin nem befolyásolja a szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikáját.
CYP2C8-inhibitorok
Naponta kétszer alkalmazott 600 mg gemfibrozil, vagyis egy erős CYP2C8-inhibitor jelenlétében hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a szelexipag-expozíció, míg a hatásossághoz legnagyobb mértékben hozzájáruló aktív metabolit expozíciója hozzávetőlegesen 11-szeresére emelkedett. Az Uptravi erős CYP2C8-inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) való együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).
Az Uptravi egyidejű alkalmazása a közepesen erős CYP2C8-gátló klopidogréllel (300 mg-os telítő dózis vagy napi egyszeri 75 mg-os fenntartó dózis) nem befolyásolta lényegesen a szelexipag-expozíciót, azonban körülbelül 2,2-szeresére növelte az aktív metabolit-expozíciót a telítő dózis után, illetve 2,7-szeresére a fenntartó dózis után. Az Uptravi teljes napi dózisát csökkenteni kell, minden egyes dózis felére történő csökkentésével, amikor közepesen erős CYP2C8-inhibitorokkal (pl. klopidogrél, deferazirox, teriflunomid) egyidejűleg alkalmazzák. A napi dózis felének adagolása úgy is biztosítható, hogy az Uptravi-t továbbra is napi egyszer adagolják azoknál a betegeknél, akiknél megfelelő kontrollt biztosít a napi egyszeri adagolási rend, illetve a napi egyszeri adagolás azoknál a betegeknél is alkalmazható, akiknél a számukra megfelelő, napi kétszeri adagoláshoz szükséges dózisnak megfelelő hatáserősség nem áll rendelkezésre. Amikor egy közepesen erős
CYP2C8-inhibitor-kezelés leállításra kerül, emelje az Uptravi teljes napi dózisát, az adott esettől függően. A maximális, naponta kétszer 1600 mikrogrammos dózist nem szabad túllépni (lásd 4.2 pont).
A CYP2C8 induktorai
Napi egyszer alkalmazott 600 mg rifampicin, vagyis egy CYP2C8-induktor (és UGT enzimek induktora) jelenlétében nem változott a szelexipag-expozíció, miközben a szelexipag aktív metabolitja által okozott expozíció a felére csökkent. CYP2C8-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) egyidejű alkalmazása esetén szükség lehet a szelexipag dózisának módosítására.
Az UGT1A3 és az UGT2B7 inhibitorai
Nem vizsgálták, hogy az erős UGT1A3- és UGT2B7-inhibitorok (valproinsav, probenecid és flukonazol) milyen hatással vannak a szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozícióra. Ezeket a gyógyszereket óvatosan szabad egyszerre alkalmazni Uptravi-val. Nem zárható ki a farmakokinetikai interakció lehetősége erős UGT1A3- és UGT2B7-inhibitorokkal.
A CYP3A4 inhibitorai és induktorai
Naponta kétszer alkalmazott 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir, vagyis erős CYP3A4-inhibitor jelenlétében hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a szelexipag-expozíció, miközben a szelexipag aktív metabolitja által okozott expozíció nem változott. Mivel az aktív metabolit 37-szer potensebb a prodrugnál, ez a hatás klinikai szempontból nem releváns. Mivel egy erős CYP3A4-inhibitor jelenléte nem befolyásolta az aktív metabolit farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy a CYP3A4-útvonal nem tölt be jelentős szerepet az aktív metabolit eliminációjában, ezért nem várható, hogy a
CYP3A4-induktor vegyületek befolyásolnák az aktív metabolit farmakokinetikáját.
PAH-specifikus kezelések
A PAH-betegekkel végzett III. fázisú placebokontrollos vizsgálatban a szelexipag alkalmazása
ERA-inhibitorral és PDE-5-inhibitorral együtt kombinálva azt eredményezte, hogy 30%-kal csökkent az aktív metabolit által okozott expozíció.
Transzportergátlók (lopinavir/ritonavir)
Naponta kétszer alkalmazott 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir, vagyis erős OATP- (OATP1B1 és OATP1B3) és P-gp-inhibitor jelenlétében hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a szelexipag-expozíció, miközben a szelexipag aktív metabolitja által okozott expozíció nem változott. Mivel a farmakológiai hatás nagyobb részét az aktív metabolit váltja ki, ez a hatás klinikai szempontból nem releváns.
A szelexipag hatása egyéb gyógyszerekre
A szelexipag és aktív metabolitja klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 enzimeket és a transzportfehérjéket.
Véralvadásgátlók vagy trombocitaaggregáció-gátlók
A szelexipag in vitro gátolja a vérlemezkék aggregációját. A PAH-betegekkel végzett III. fázisú placebokontrollos vizsgálatban nem észlelték azt, hogy a placebóhoz képest a szelexipag esetében magasabb lenne a vérzés kockázata, beleértve azt is, amikor a szelexipagot véralvadásgátlókkal (pl. heparinnal, kumarin típusú véralvadásgátlókkal) vagy trombocitaaggregáció-gátlókkal együtt alkalmazták. Egy egészséges résztvevőkkel végzett vizsgálatban a szelexipag (naponta kétszer
400 mikrogramm) nem változtatta meg az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) vagy az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) által okozott expozíciót 20 mg warfarin egyszeri adagját követően. A szelexipag nem befolyásolta a warfarin által a nemzetközi normalizált rátára gyakorolt farmakodinámiás hatást.
Midazolám
Dinamikus egyensúlyi állapotban, a szelexipag dózis napi kétszeri, 1600 mikrogrammig történő emelése után nem észleltek klinikailag releváns változást a midazolám-expozícióban, ami egy szenzitív intestinalis és hepaticus CYP3A4-szubsztrát, sem annak metabolitja (1-hidroximidazolám) expozíciójában. A szelexipag és a CYP3A4-szubsztrátok együttes alkalmazása nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Hormonális fogamzásgátlók
Nem végeztek gyógyszerek közötti specifikus interakciós vizsgálatokat hormonális fogamzásgátlókkal. Mivel a szelexipag nem befolyásolta a midazolám és R-warfarin, mint
CYP3A4-szubsztrátok, illetve az S-warfarin, mint CYP2C9-szubsztrát által okozott expozíciót, ezért nem várható, hogy csökkenne a hormonális fogamzásgátlók hatásossága.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelexipag szedése alatt (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A szelexipag terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. A szelexipag és fő metabolitja 20–80-szor alacsonyabb prosztaciklinreceptor- (IP) potenciállal rendelkezik in vitro, a reprodukciós toxicitási kísérletekhez használt állatokban az emberrel összehasonlítva. Így az IP-receptorral összefüggő lehetséges reprodukciós hatások biztonságossági határértéke ennek megfelelően alacsonyabb, mint a nem IP-receptorral összefüggő hatásoké (lásd 5.3 pont).
Az Uptravi alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szelexipag vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szelexipag vagy metabolitjai bekerülnek a patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Uptravi-t nem szabad szoptatás alatt alkalmazni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Patkányokkal végzett kísérletekben a nagy dózisban alkalmazott szelexipag átmenetileg megzavarta az ivarzási ciklusokat, ami azonban nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy ennek van-e jelentősége az embereknél.
Az Uptravi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetésre vagy gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor figyelembe kell venni a beteg egészségi állapotát és a szelexipag lehetséges mellékhatásait (például fejfájás vagy hypotonia, lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
Leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: fejfájás, hasmenés, hányinger és hányás, állkapocsfájdalom, myalgia, végtagfájdalom, arthralgia és kipirulás. Ezek a hatások gyakrabban jelentkeztek a feltitrálási időszakban. A reakciók többsége enyhe vagy közepes erősségű volt.
A szelexipag biztonságosságát egy hosszú távú, III. fázisú placebokontrollos vizsgálat során 1156, tüneteket okozó PAH-ban szenvedő, felnőtt beteg részvételével vizsgálták (GRIPHON vizsgálat). A kezelés átlagos időtartama 76,4 hét volt (medián: 70,7 hét) a szelexipagot kapó betegeknél és 71,2 hét (medián: 63,7 hét) a placebót kapó betegeknél. A szelexipag-expozíció legfeljebb 4,2 évig tartott.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kulcsfontosságú (pivotális) GRIPHON klinikai vizsgálatban észlelt és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva, és csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 –
< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek | Anaemia*Csökkent hemoglobinszint* | ||
| Endokrin betegségek és tünetek | Hyperthyreosis*Csökkent thyreoidea-stimuláló-hormon-szint | ||
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségekés tünetek | Étvágycsökkenés Testtömegcsökkenés | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás* |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Sinus tachycardia* | ||
| Érbetegségek és tünetek | Kipirulás* | Hypotonia* | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek | Nasopharyngitis (nem fertőzéses eredetű) | Orrdugulás | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés* Hányás*Hányinger* | Hasi fájdalom Dyspepsia* | |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Kiütés UrticariaErythema Angioedema† | ||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Állkapocsfájdalom* Myalgia* Arthralgia*Végtagfájdalom* | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók | Fájdalom |
* Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása című részben.
† A forgalomba hozatalt követően angioedema eseteiről számoltak be, amelyek látenciája meghaladhatja a 30 napos kezelést
Kiválasztott mellékhatások leírása
A dózistitrálással és a fenntartó kezeléssel kapcsolatos farmakológiai hatások
Gyakran figyeltek meg a szelexipag hatásmechanizmusával összefüggő mellékhatásokat, különösen a betegre szabott dózistitrálás időszakában; ezeket az alábbi táblázat foglalja össze:
| Prosztaciklinszerű hatással összefüggő mellékhatások | Titrálás | Fenntartás | ||
| Szelexipag | Placebo | Szelexipag | Placebo | |
| Fejfájás | 64% | 28% | 40% | 20% |
| Hasmenés | 36% | 12% | 30% | 13% |
| Hányinger | 29% | 13% | 20% | 10% |
| Állkapocsfájdalom | 26% | 4% | 21% | 4% |
| Myalgia | 15% | 5% | 9% | 3% |
| Végtagfájdalom | 14% | 5% | 13% | 6% |
| Hányás | 14% | 4% | 8% | 6% |
| Kipirulás | 11% | 4% | 10% | 3% |
| Arthralgia | 7% | 5% | 9% | 5% |
Ezek a hatások rendszerint átmeneti jellegűek, és tüneti kezeléssel kontrollálhatók. A szelexipagot kapó betegek 7,5%-a hagyta abba a kezelést a fenti mellékhatások miatt. A súlyos mellékhatások hozzávetőleges aránya 2,3% volt a szelexipag-csoportban és 0,5% a placebocsoportban. A klinikai gyakorlatban azt figyelték meg, hogy a gastrointestinalis események reagálnak hasmenés elleni, hányáscsillapító és hányingert csökkentő és/vagy a funkcionális gastrointestinalis zavarok esetében alkalmazott gyógyszerekre. A fájdalommal járó eseményeket gyakran kezelték fájdalomcsillapítóval (például paracetamollal).
A hemoglobinszint csökkenése
Egy PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú placebokontrollos vizsgálatban a hemoglobinszint abszolút változásának átlaga a rendszeres viziteken a kiindulási értékhez képest -0,34 és -0,02 g/dl között volt a szelexipag-csoportban, illetve -0,05 – 0,25 g/dl között a placebocsoportban. A kiindulási értékről 10 g/dl alá csökkent a hemoglobin-koncentráció a szelexipaggal kezelt betegek 8,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 5,0%-ánál.
Egy újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a hemoglobinszintben a rendszeres vizitek alkalmával észlelt, kiindulási értékhez viszonyított átlagos abszolút változások -1,77 és -1,26 g/dl közé estek a hármas kezelést (szelexipag, macitentán, tadalafil) kapó csoportban, szemben a kettős terápiát (placebo, macitentán és tadalafil) kapó csoportban észlelt -1,61 és -1,28 g/dl közé eső értékekkel. A hemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, 10 g/dl alá történő csökkenéséről a betegek 19,0%-ánál számoltak be a hármas kezelés mellett, és a betegek 14,5%-ánál a kettős terápiás csoportban. Anaemiáról nagyon gyakori előfordulással (13,4%) számoltak be a hármas kezelést kapó csoportban, szemben a kettős terápiát kapó csoportban észlelt gyakori előfordulással (8,3%).
Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok
Egy PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a szelexipaggal kezelt betegek 1,6%-ánál számoltak be hyperthyreosisról, míg a placebocsoportban nem észleltek ilyen esetet (lásd 4.4 pont). A legtöbb vizit során a pajzsmirigyserkentő hormon medián szintjének csökkenését (legfeljebb –0,3 mU/l a 2,5 mU/l kiindulási medián értékről) figyelték meg a szelexipagot kapó csoportban. A placebocsoportban csekély mértékben tapasztalták a medián értékek változását. A trijód-tironin vagy a tiroxin átlagos szintje egyik csoportban sem változott.
A szívfrekvencia fokozódása
A PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban az átlagos szívritmus 3-4 ütés/perc mértékű átmeneti emelkedését figyelték meg 2-4 órával az adagolást követően. Az elektrokardiográfiás vizsgálatok sinus tachycardiát mutattak ki a szelexipag-csoport betegeinek 11,3%-ánál, illetve a placebocsoport 8,8%-ánál (lásd 5.1 pont).
Hypotonia
A PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a betegek
5,8%-ánál számoltak be hypotoniáról a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoport 3,8%-ával. A rendszeres kontrollvizsgálatokon a szisztolés vérnyomásban a kiindulási értékhez viszonyított abszolút változások -2,0 és -1,5 Hgmm közé estek a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt -1,3 és 0,0 Hgmm közé eső értékekkel, a diasztolés vérnyomás esetén
ezek -1,6 és -0,1 Hgmm közé estek a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt -1,1 és 0,3 Hgmm közé eső értékekkel. A szisztolés vérnyomás 90 Hgmm alá történő csökkenését a betegek 9,7%-ánál jegyezték fel a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt
6,7%-hoz képest.
Dyspepsia
Egy újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatban „nagyon gyakori” előfordulással (16,8%) dyspepsiáról számoltak be a hármas kezelést (szelexipag, macitentán, tadalafil) kapó betegeknél, szemben a kettős terápiát (placebo, macitentán és tadalafil) kapó betegeknél észlelt „gyakori” előfordulással (8,3%).
Hosszú távú biztonságosság
A pivotális vizsgálatban résztvevő 1156 beteg közül 709 beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (330 olyan beteg, aki a GRIPHON vizsgálatból folytatta a szelexipagot, és 379 olyan beteg, aki placebót kapott a GRIPHON vizsgálatban, majd a kiterjesztett vizsgálatban szelexipag-terápiát kapott). A szelexipaggal 30,5 hónapos medián időtartamon át, és maximálisan legfeljebb 103 hónapig kezelt betegek hosszú távú követése azt mutatta, hogy a biztonságossági profil hasonló volt a fent leírt, pivotális klinikai vizsgálatban megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Elszórt esetekben legfeljebb 3200 mikrogramm dózissal történt túladagolásokról számoltak be felnőtteknél. Az egyetlen jelentett következmény enyhe, átmeneti hányinger volt. Túladagolás esetén szükség szerint támogató kezelést kell alkalmazni. Nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lenne, ugyanis a szelexipag és aktív metabolitja egyaránt jelentős mértékben kötődik fehérjékhez.
Farmakológiai tulajdonságok - UPTRAVI 1600 MIKROGRAMM
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, trombocitaaggregáció-gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC27
Hatásmechanizmus
A szelexipag szelektív IP-receptor-agonista, amely eltér a prosztaciklintől és annak analógjaitól. A szelexipag a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át aktív metabolittá, amely hozzávetőlegesen 37-szer potensebb a szelexipagnál. A szelexipag és az aktív metabolit nagy affinitású
IP-receptor-agonista, amelyek nagy mértékű szelektivitással rendelkeznek az IP-receptor iránt az egyéb prosztanoidreceptorokkal (EP1–EP4, DP, FP és TP) szemben. Az EP1, EP3, FP és TP iránti szelektivitás azért fontos, mert ezek a gastrointestinalis traktusban és az erekben található jól leírt, összehúzódást kiváltó receptorok. Az EP2, EP4 és DP1 iránti szelektivitás azért fontos, mert ezek a receptorok immundepresszív hatásokat mediálnak.
Az IP-receptor szelexipag és aktív metabolitja általi stimulálása értágító, egyúttal antiproliferatív és antifibrotikus hatást vált ki. A szelexipag a PAH patkánymodelljében megelőzi a cardialis és pulmonalis remodellinget, és arányosan csökkenti a pulmonalis és a perifériás nyomást, ami arra utal, hogy a perifériás értágulat a pulmonalis farmakodinámiás hatásosságot tükrözi. A szelexipag nem okozza az IP-receptor deszenzitizációját in vitro, illetve nem vált ki tachyphylaxist patkány modellen.
Farmakodinámiás hatások
Cardialis elektrofiziológia
Egy egészséges felnőtt résztvevőkkel végzett alapos QT-vizsgálatban a naponta kétszer alkalmazott 800 és 1600 mikrogramm szelexipag ismételt adagolása esetén nem mutatkozott a szív repolarizációját (a QTc-intervallumot) vagy vezetőképességét (PR- és QRS-intervallumot) befolyásoló hatás, valamint a szer enyhe fokozó hatást fejtett ki a szívritmusra (a szívritmus placebokorrigált, kiinduláshoz illesztett emelkedése elérte a 6–7 ütés/percet 1,5–3 órával a 800 mikrogramm szelexipag, valamint a
9-10 ütés/percet ugyanennyi idővel az 1600 mikrogramm szelexipag alkalmazása után).
Véralvadási faktorok
I. és II. fázisú vizsgálatokban a plazma von Willebrand-faktor (vWF) értékének enyhe csökkenését tapasztalták szelexipag alkalmazása mellett. A vWF értéke a normálérték alsó határa felett maradt.
Pulmonalis hemodinamika
Egy II. fázisú, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó PAH-ban szenvedő, felnőtt betegeknél ERA-val és/vagy PDE-5-gátlóval együttesen alkalmazott 17 hetes kezelést követően értékelték a hemodinámiás
változókat. A szelexipagot egy egyénileg meghatározott, tolerálható adagig (napi kétszer 200 mikrogrammos lépésekben napi kétszer 800 mikrogrammig) titráló betegeknél (N = 33)
statisztikailag szignifikánsan csökkent a pulmonalis vascularis ellenállás átlaga, mégpedig 30,3%-kal (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: -44,7%; -12,2%; p = 0,0045), a szívindex (átlagos kezeléshatás) pedig 0,48 l/perc/m2 értékkel emelkedett (95%-os CI: 0,13; 0,83) a placebóhoz (N = 10) képest.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság PAH-ban szenvedő, felnőtt betegeknél (GRIPHON)
A szelexipagnak a PAH progressziójára gyakorolt hatását egy multicentrikus, hosszú távú (az expozíció maximális időtartama hozzávetőlegesen 4,2 év), kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt III. fázisú klinikai vizsgálatban (GRIPHON) igazolták 1156 olyan beteg részvételével, akik tüneteket okozó (WHO FC I-IV) PAH-ban szenvedtek. A betegek véletlen besorolás alapján placebót (N = 582) vagy szelexipagot (N = 574) kaptak naponta kétszer. A dózist naponta kétszer 200 mikrogrammos léptékkel, hetenként emelve határozták meg a beteg személyére szabott fenntartó dózist (naponta kétszer 200–1600 mikrogramm között).
A vizsgálat elsődleges végpontja az első morbiditással vagy mortalitással kapcsolatos esemény bekövetkezésének ideje volt a kezelés végéig, amelyet az alábbiak szerint határoztak meg: összhalálozás (minden ok); illetve a PAH miatti hospitalizáció; illetve a PAH progressziója, amely tüdőátültetést vagy ballonos pitvari septostomiát tett szükségessé; illetve parenteralis prosztanoidkezelés vagy tartós oxigénkezelés megkezdése; illetve egyéb, a betegség progressziójával kapcsolatos események bekövetkezése (a kiinduláskor WHO FC II vagy III betegeknél), amelyet a
6 perces séta alatt megtett távolság (6-minute walk distance, 6MWD) kiinduláshoz viszonyított csökkenésével (≥ 15%) és a WHO FC rosszabbodásával igazoltak, vagy amelyet (kiinduláskor WHO FC III vagy IV betegeknél) a 6MWD kiinduláshoz viszonyított csökkenésével (≥ 15%) és további PAH-specifikus kezelés szükségessé válásával igazoltak.
Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bírálóbizottság hagyott jóvá.
Az átlagos életkor 48,1 év volt (18 és 80 év között), a résztvevők többsége fehér bőrű (65,0%), illetve nő volt (79,8%). A betegek 17,9%-a volt ≥ 65 és 1,1%-a volt ≥ 75 éves. A betegek körülbelül 1%-a tartozott a vizsgálat megkezdésekor a WHO funkcionális besorolása szerinti I., 46%-a a II., 53%-a a
III. és 1%-a a IV. csoportba.
A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (58%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (29%), az egyszerű korrigált veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (10%) és más betegségekkel társuló PAH (gyógyszerek és toxinok [2%] és HIV [1%]).
A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (80%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz ERA-val (15%) vagy PDE-5-gátlóval (32%) vagy egyszerre ERA-val és PDE-5-gátlóval is (33%) kezelték.
A kettős vak kezelés teljes medián időtartama 63,7 hét volt a placebocsoportban és 70,7 hét a szelexipag-csoportban. A szelexipaggal kezelt betegek 23%-a 200–400 mikrogrammos fenntartó dózisra állt be, 31%-uk 600–1000 mikrogrammra, 43%-uk pedig 1200–1600 mikrogrammra.
Naponta kétszer 200–1600 mikrogramm szelexipaggal végzett kezelés hatására 40%-kal csökkent (relatív hazárd [HR] 0,60; 99%-os CI: 0,46; 0,78; egyoldalas logrank p-érték < 0,0001) a morbiditással vagy mortalitással kapcsolatos események előfordulása legfeljebb 7 nappal az utolsó dózis utánig, placebóhoz képest (1. ábra). A szelexipag kedvező hatása elsősorban a PAH miatti hospitalizáció csökkenésének és az egyéb, a betegség progressziójával kapcsolatos események számának mérséklésének volt köszönhető (1. táblázat).
1. ábra Az első mortalitási-morbiditási esemény Kaplan-Meier-féle becslése
1. táblázat Kimeneti események összefoglalása
| Végpontok és statisztika | Betegek, akiknél valamilyen esemény jelentkezett | Kezelés összehasonlítása: szelexipag és placebo | ||||
| Placebo (N = 582) | Szelexipag (N = 574) | Az abszolút kockázatcsökkenése | A relatív kockázat csökkenése(99%-os CI) | HR (99%-os CI) | p-érték | |
| Morbiditással-mortalitással kapcsolatoseseménya | 58,3% | 41,8% | 16,5% | 40%(22%; 54%) | 0,60(0,46; 0,78) | < 0,0001 |
| PAH miatti hospitalizációbn (%) | 109(18,7%) | 78(13,6%) | 5,1% | 33%(2%; 54%) | 0,67(0,46; 0,98) | 0,04 |
| A betegség progressziójab n (%) | 100(17,2%) | 38(6,6%) | 10,6% | 64%(41%; 78%) | 0,36(0,22; 0,59) | < 0,0001 |
| Az iv./sc. prosztanoidkeze-lés kezdete vagy oxigénterápiab,cn (%) | 15(2,6%) | 11(1,9%) | 0,7% | 32%(–90%; 76%) | 0,68(0,24; 1,90) | 0,53 |
| Halálozás EOT + 7 napigdn (%) | 37(6,4%) | 46(8,0%) | –1,7% | –17% (–107%; 34%) | 1,17(0,66; 2,07) | 0,77 |
| Halálozás a vizsgálat lezárásáigdn (%) | 105(18,0%) | 100(17,4%) | 0,6% | 3%(–39%; 32%) | 0,97(0,68; 1,39) | 0,42 |
CI = konfidenciaintervallum; EOT = kezelés vége; HR = relatív hazárd; iv. = intravénás; PAH = pulmonalis artériás hypertonia; sc. = szubkután.
-
Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél 36 hónapnál esemény jelentkezett = 100 × (1 – Kaplan–Meier-becslés); a relatív hazárdot a Cox-féle arányos hazárd modellel becsülték; nem rétegezett, egyoldalú log-rank p-érték
-
Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az elsődleges végpont részeként esemény következett be legfeljebb az EOT + 7 napig; a relatív hazárdot az Aalen–Johansen-módszerrel becsülték meg; 2 oldalas p-érték Gray-próbával
-
Beleértve: „Tüdőátültetés vagy pitvari septostomia szükségessé válása” (1 beteg szelexipagot kapott, 2 placebót)
-
Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél esemény következett be legfeljebb az EOT + 7 napig vagy a vizsgálat lezárásáig; a relatív hazárdot a Cox-féle arányos hazárd modellel becsülték; nem rétegezett, egyoldalú log-rank p-érték
Matematikai modellezéssel tovább vizsgálták a kezelés vége + 7 napig (de nem a vizsgálat végéig) bekövetkező halálozások számának emelkedését, amellyel kimutatták, hogy a halálozásokban megfigyelhető aszimmetria konzisztens a PAH-mortalitásra gyakorolt semleges hatásának és a nem halálos események csökkenésének feltételezésével.
A relatív hazárd szerint a szelexipag placebo ellenében megfigyelt hatása az elsődleges végpontban konzisztens volt az egyénre szabott fenntartó dózissal három előre meghatározott kategória esetében (0,60 volt a napi kétszer 200–400 mikrogrammnál; 0,53 a napi kétszer 600-1000 mikrogrammnál; és 0,64 a napi kétszer 1200–1600 mikrogrammnál), ami konzisztensnek bizonyult a kezelés általános hatásával (0,60).
A szelexipag hatásossága az elsődleges végpontban konzisztens volt az életkor, nem, rassz, etiológia, földrajzi régió és WHO FC alcsoportokban, illetve azzal, hogy a készítményt monoterápiában,
ERA-val vagy PDE-5-gátlóval kombinációban, vagy pedig hármas kombináció részeként, ERA és PDE-5-gátló mellett alkalmazták.
A PAH-val összefüggő halálozásig vagy hospitalizációig eltelt időt másodlagos végpontként értékelték. Egy ehhez a végponthoz kapcsolódó esemény kockázata 30%-kal csökkent azoknál a betegeknél, akik szelexipagot kaptak, a placebóval kezeltekhez képest (HR 0,70, 99%-os CI: 0,50; 0,98; egyoldalú log-rank p = 0,0031). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a
36. hónapban esemény állt fenn, 28,9% volt a szelexipag-csoportban és 41,3% a placebocsoportban 12,4%-os abszolút kockázatcsökkenés mellett.
A kezelés végéig az első eseményként bekövetkező PAH miatti halál vagy PAH miatti hospitalizáció 102 betegnél (17,8%) fordult elő a szelexipag-csoportban és 137 betegnél (23,5%) a placebocsoportban. A végpont részeként bekövetkező PAH miatti halálozás 16 betegnél (2,8%) fordult elő a szelexipag-csoportban és 14 betegnél (2,4%) a placebocsoportban. PAH miatti hospitalizáció
86 betegnél (15,0%) fordult elő a szelexipag-csoportban és 123 betegnél (21,1%) a placebocsoportban. A szelexipag a placebóval összehasonlítva csökkentette a PAH miatti hospitalizáció mint az első végponti esemény kockázatát (HR 0,67, 99%-os CI: 0,46; 0,98; egyoldalú log-rank p = 0,04).
A vizsgálat lezárásáig bekövetkező összhalálozások száma 100 (17,4%) volt a szelexipag-csoportban és 105 (18,0%) a placebocsoportban (HR 0,97, 99%-os CI: 0,68; 1,39). A vizsgálat végéig 70 haláleset (12,2%) következett be PAH miatt a szelexipag-csoportban és 83 (14,3%) a placebocsoportban.
Tüneti végpontok
Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget értékelték. A 6MWD mediánja kiinduláskor 376 m (tartomány: 90–482 m) volt a szelexipaggal, illetve 369 m (tartomány: 50–515 m) a placebóval kezelt betegeknél. A szelexipag-kezelés 6MWD értékre kifejtett placebokorrigált medián hatása 12 m volt a minimális gyógyszerszint mellett (tehát körülbelül 12 órával az adagolás után) mérve a 26. héten (99%-os CI: 1; 24 m; egyoldalú p-érték = 0,0027). Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak PAH elleni egyidejű, specifikus kezelést, a placebokorrigált kezeléshatás a minimális gyógyszerszint mellett mérve 34 m volt (99%-os CI: 10; 63 m).
Az életminőséget a betegek egy alcsoportja esetében a GRIPHON vizsgálatban értékelték a Cambridge pulmonalis hypertonia kimenetelének értékelése (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR) kérdőívvel. A kiindulás és a 26. hét között nem mutatkozott szignifikáns kezelési hatás.
Hosszú távú adatok PAH-ban
A pivotális vizsgálatba (GRIPHON) bevont betegeknek lehetőségük volt arra, hogy belépjenek a hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba. Összesen 574 beteget kezeltek szelexipaggal a GRIPHON vizsgálatban. Közülük 330 beteg folytatta a szelexipag-kezelést a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A medián követési időtartam 4,5 év volt, és a szelexipag medián expozíciója 3 év volt. A követés alatt a betegek 28,4%-ánál legalább egy másik, PAH kezelésére szolgáló gyógyszert adtak a szelexipag mellé. Ugyanakkor az összes, 574 beteg közül a terápiás expozíció többsége (86,3%) új, PAH kezelésére szolgáló gyógyszerrel történt kiegészítés nélkül halmozódott.
Ennél az 574 betegnél a GRIPHON- és a hosszú távú kiterjesztett vizsgálat 1., 2., 5. és 7. évében a túlélés Kaplan-Meier–féle becslése sorrendben 92%, 85%, 71% és 63% volt. A pivotális vizsgálat megkezdésekor a WHO FC II. stádiumú 273 betegnél a túlélés az 1., a 2., az 5. és a 7. évében sorrendben 97%, 91%, 80% és 70% volt, míg a vizsgálat megkezdésekor a WHO FC III. stádiumú 294 betegnél sorrendben 88%, 80%, 62% és 56% volt. Tekintettel arra, hogy kiegészítő PAH-kezelést indítottak a betegek kis hányadánál, és a kiterjesztett vizsgálatban nem volt kontroll-csoport, a szelexipag túlélésre gyakorolt kedvező hatását ezekből az adatokból nem lehetett megerősíteni.
Kezdeti hármas kombinációs kezelés szelexipaggal, macitentánnal és tadalafillal az újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegeknél
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 247 újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő beteget randomizáltak, hogy a kezdeti hármas (szelexipag, macitentán és tadalafil)
(N = 123), illetve kezdeti kettős (placebo, macitentán és tadalafil) (N = 124) kezelés terápiás hatását értékeljék.
Az elsődleges végpont, a pulmonalis vascularis rezisztenciában (PVR) a vizsgálat megkezdésétől a
26. hétre bekövetkezett változás, nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a csoportok között, miközben mindkét terápiás csoport esetén javulás mutatkozott a kiindulási értékhez képest (54%-os relatív csökkenés a kezdeti hármas kezelés csoportban, illetve 52%-os relatív csökkenés a kezdeti kettős terápiás csoportban).
A 2 éves medián időtartamú követési időszak alatt a hármas kezelés csoportban 4 beteg (3,4%), míg a kettős terápiás csoportban 12 beteg (9,4%) halt meg.
Gyermekek és serdülők
Időközi hatásosság és biztonságosság PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (SALTO)
A legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb, pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a hatásosságot és biztonságosságot egy leíró jellegű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, III. fázisú vizsgálatban értékelték (SALTO). Összesen 138 beteget 1:1 arányban randomizáltak, akik vagy szelexipagot (N = 69) vagy placebót (N = 69) kaptak napi kétszeri adagolással. A 100, 150 vagy 200 mikrogrammos szelexipag dózisokat napi
kétszeri 800, 1200 vagy 1600 mikrogrammra titrálták fel, a testtömeg-kategória és a tolerabilitás alapján (lásd 5.2 pont). Az időközi analízist akkor végezték, amikor 92 beteg elérte a 24 hetes kezelést.
A vizsgálat elsődleges végpontja a betegség, klinikai eseményeket értékelő bizottság (Clinical Events Committee – CEC) által igazolt, a vizsgálati kezelés utolsó dózisa után legfeljebb 7 nappal bekövetkező progressziója volt. A másodlagos és a feltáró jellegű végpontok közé tartozott a biztonságosság és tolerabilitás, a 6MWD, a WHO FC és az N-terminális prohormon agyi natriureticus peptid (NT-proBNP) értékeiben bekövetkezett változás, az echocardiographia, a fizikai aktivitás és az életminőség értékek.
Összességében a kezelés medián időtartama 50 hét volt, és a betegek megközelítőleg 50%-a érte el a 12 hónapos kezelést. A betegek többségének idiopátiás PAH-ja volt (55,8%), kombinált háttérkezelést kapott (74,6%), és betegségük WHO FC II-es volt (76,8%). Az átlagéletkor 11,8 év volt (tartomány: 3–18 év).
A betegség CEC által igazolt progresszióját mutató eseményekről 16 betegnél (23,2%) számoltak be a szelexipag-csoportban, és 11 betegnél (15,9%) a placebocsoportban.
A jelentett nemkívánatos események jellege összhangban volt a szelexipag ismert biztonságossági profiljával (amelyet túlnyomórészt prosztaciklinszerű hatással összefüggő mellékhatásokkal jellemeztek, lásd 4.8 pont), valamint a PAH-ban szenvedő betegpopulációnál várható eseményekkel, köztük a PAH betegség progressziójával járó nemkívánatos eseményekkel. A dózistitrálási időszak alatt a hányásról, mint mellékhatásról nagyobb gyakorisággal számoltak be (19 [27,5%] a szelexipag-csoportban, és 5 [7,2%] a placebocsoportban), mint a felnőtteknél (lásd 4.8 pont). A PAH betegség progressziója volt a leggyakrabban jelentett, súlyos nemkívánatos esemény 8 (11,6%)
betegnél a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 4 beteggel (5,8%). A bármely okból bekövetkező halálozás teljes száma 7 (10,1%) volt a szelexipag-csoportban, és 5 (7,2%) a placebocsoportban, amelyek közül 5 (7,2%) a szelexipag-, 3 (4,3%) pedig a placebokezelés alatt fordult elő. Egy kivételével minden haláleset összefüggésben volt a PAH-val.
A szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikáját főként egészséges alanyoknál vizsgálták. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikája egyszeri és több dózis alkalmazása után is arányos volt a dózissal egyszeri 800 mikrogramm és több alkalommal, legfeljebb naponta kétszer alkalmazott legfeljebb 1800 mikrogramm esetében. Több dózis alkalmazása után 3 nappal állt be a szelexipag és az aktív metabolit dinamikus egyensúlyi állapota. Több dózis alkalmazása után sem az anyavegyület, sem az aktív metabolit nem akkumulálódott a plazmában.
Egészséges résztvevőknél az expozíció (a görbe alatti terület egy adagolási intervallum során) egyének közötti változékonysága dinamikus egyensúlyi állapotban 43% volt a szelexipag és 39% az aktív metabolit esetében. Az expozíció azonos egyénen belüli változékonysága 24% volt a szelexipag és 19% az aktív metabolit esetében.
A szelexipag és az aktív metabolit expozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló volt
PAH-betegeknél és egészséges résztvevőknél. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikáját PAH-betegeknél nem befolyásolta a betegség súlyossága, és nem változott az idő elteltével.
Felszívódás
A szelexipag gyorsan felszívódik, majd a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át az aktív metabolitjává.
A szelexipag és aktív metabolitjának megfigyelt plazmakoncentrációja a készítmény per os
alkalmazása után 1–3 órával, illetve 3–4 órával éri el a maximumát.
A szelexipag abszolút biohasznosulása az emberi szervezetben körülbelül 49%. Ennek legvalószínűbb oka a szelexipag first-pass hatása, mivel az aktív metabolit plazmakoncentrációja hasonló az azonos dózisok per os és intravénás alkalmazása után.
Élelmiszer jelenlétében a szelexipag-expozíció 400 mikrogramm egyszeri dózis alkalmazása után 10%-kal emelkedett a fehér bőrű résztvevőknél, míg a japán résztvevőknél 15%-kal csökkent.
Mindemellett az aktív metabolit expozíciója 27%-kal és 12%-kal csökkent (a fehér bőrű, illetve a japán résztvevőknél). A gyógyszert éhgyomorra alkalmazva több résztvevő számolt be nemkívánatos eseményekről, mint amikor étkezés után vették be a készítményt.
Eloszlás
A szelexipag és aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (összesen körülbelül 99%-ban, és egyforma mértékben az albuminhoz és az alfa-1 savas glikoproteinhez). A szelexipag eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 11,7 l.
Biotranszformáció
A szelexipag a májban és belekben a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át az aktív metabolitjává. A nagyrészt a CYP2C8, és kisebb mértékben a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizáció hidroxilezett és dealkilezett termékek létrejöttét eredményezi. Az aktív metabolit glükuronidálásában az UGT1A3 és az UGT2B7 vesz részt. Az aktív metabolit kivételével az emberi plazmában keringő metabolitok egyikének mennyisége sem haladja meg a gyógyszerrel kapcsolatos összes anyag 3%-át. Egészséges résztvevőknél és PAH-betegeknél is szájon át történő alkalmazás után az aktív metabolit dinamikus egyensúlyi állapotában az expozíció hozzávetőlegesen 3–4-szer magasabb, mint az anyavegyület esetében.
Elimináció
A szelexipag elsősorban metabolizáció révén eliminálódik, a terminális felezési idő átlaga 0,8–2,5 óra. Az aktív metabolit felezési ideje 6,2–13,5 óra. A szelexipag teljestest-clearance-e 17,9 l/h. Egészséges résztvevőknél a kiválasztás a bevételt követő 5. napon fejeződött be és elsősorban széklet útján történt (ami a bevett dózis 93%-ának felel meg), míg a vizelettel 12%-a ürült.
Különleges betegcsoportok
Egészséges alanyoknál és PAH-betegeknél sem figyelték meg azt, hogy akár a szelexipag, akár az aktív metabolit farmakokinetikáját klinikailag jelentősen befolyásolta volna a nem, rassz, életkor vagy testtömeg.
Gyermekek és serdülők
A szelexipag farmakokinetikai tulajdonságait a legalább 2 éves és 18 évesnél fiatalabb, PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy nyílt elrendezésű, egykaros, II. fázisú vizsgálatban (AC-065A203 [N = 62]) és a SALTO vizsgálatban [N = 36] értékelték (lásd 5.1 pont).
A gyermekek és serdülők a szelexipagot napi kétszeri 100 mikrogramm (testtömeg ≥ 9 kg és < 25 kg), napi kétszeri 150 mikrogramm (testtömeg ≥ 25 kg és < 50 kg) és napi kétszeri 200 mikrogramm (testtömeg ≥ 50 kg) kezdő dózisban kapták. A dózist a legmagasabb, egyénileg tolerált dózisra titrálták fel, ami maximum napi kétszeri 800 mikrogramm (testtömeg ≥ 9 kg és < 25 kg), napi kétszeri
1200 mikrogramm (testtömeg ≥ 25 kg és < 50 kg) és napi kétszeri 1600 mikrogramm (testtömeg
≥ 50 kg) volt. A testtömeg szerint korrigált adagolási rend alkalmazásakor a szelexipag és aktív metabolitjának együttes expozíciója a felnőtt betegeknél megfigyelthez hasonló volt.
Vesekárosodás
A szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozíció (a maximális plazmakoncentráció és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) 1,4–1,7-szeres növekedéséről számoltak be súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) betegeknél.
Májkárosodás
Enyhe (Child-Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodás esetében a szelexipag-expozíció 2-szer, illetve 4-szer magasabb volt, mint egészséges alanyoknál. Az aktív metabolit kiváltotta expozíció majdnem változatlan maradt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, és kétszeresére emelkedett a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
Csak két olyan betegnél alkalmaztak szelexipagot, akik súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedtek. A szelexipag és aktív metabolitja által kiváltott expozíció ennél a két betegnél hasonló volt a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalthoz.
Egy májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat adatainak modellezése és szimulálása alapján a szelexipag-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban közepesen súlyos (Child-Pugh
B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszeri alkalmazást követően az előrejelzés szerint hozzávetőlegesen 2-szer magasabb, mint egészséges alanyoknál napi kétszeri alkalmazást követően. Az aktív metabolit által okozott expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban ezeknél a betegeknél napi egyszeri alkalmazás esetén várhatóan hasonló lesz, mint amilyet az egészséges alanyoknál napi kétszeri adagolás mellett tapasztalnak. Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegek hasonló becsült expozíciót mutattak dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek naponta egyszeri adagolás mellett.
Gyógyszerészeti jellemzők - UPTRAVI 1600 MIKROGRAMM
Tablettamag mannit (E421) kukoricakeményítő
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz
magnézium-sztearát
Filmbevonat
Uptravi 100 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz
talkum
Uptravi 200 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 400 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 600 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 800 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464)
propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1000 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1200 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1400 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1600 mikrogramm filmtabletta
hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Buborékcsomagolás: 4 év
Bontatlan tartály: 2 év. A tartály első felbontását követően 5 hónapig vagy a lejárat napjáig alkalmazható (attól függően, hogy melyik időpont következik be előbb).
Uptravi 100 mikrogramm filmtabletta
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, lecsavarható gyermekbiztonsági-záras kupakkal, ami 1 g szilícium-dioxid nedvességmegkötő kapszulát tartalmaz a kupakban, valamint egy indukciós zárófóliát.
60 filmtablettát tartalmaz dobozonként (tartályban).
140 filmtablettát tartalmaz dobozonként (titrálócsomag, tartályban). Uptravi 200 mikrogramm filmtabletta
Poliamid/alumínium/HDPE/PE beépített nedvességmegkötő anyaggal/HDPE buborékcsomagolás alumínium fóliával lezárva.
Buborékcsomagolásonként 10 filmtablettát tartalmaz.
10 db vagy 60 db filmtabletta (1 vagy 6 buborékcsomagolás) dobozban.
60 db vagy 140 db filmtabletta (titrálócsomagok, 6 vagy 14 buborékcsomagolás) dobozban.
Uptravi 400 mikrogramm, 600 mikrogramm, 800 mikrogramm, 1000 mikrogramm,
1200 mikrogramm, 1400 mikrogramm és 1600 mikrogramm filmtabletta
Poliamid/alumínium/HDPE/PE beépített nedvességmegkötő anyaggal/HDPE buborékcsomagolás alumínium fóliával lezárva.
Buborékcsomagolásonként 10 filmtablettát tartalmaz. 60 db filmtabletta (6 buborékcsomagolás) dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható