UVADEX 20 MIKROGRAMM/ML VÉRFRAKCIÓ MÓDOSÍTÁSÁRA SZOLGÁLÓ OLDAT

Az UVADEX a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszerrel együtt használatos, kizárólag az egyéb kezelésre (pl. PUVA kezelés, szisztémás kortikoszteroid, kariolizin, interferon-alfa) nem reagáló betegeknél előrehaladott állapotú (T2 – T4) kután T-sejtes limfóma (CTCL) bőr manifesztációjának (apróbb foltok, kiterjedt foltok, erythroderma) palliatív kezelésére szolgál.

Adagolás

Felnőttek

Az UVADEX-szel végzett minden egyes fotoferézis-kezelés során az UVADEX dózisát (a készülék kijelző paneljén látható) kezelési mennyiség alapján, a következő képletet felhasználva lehet kiszámítani:

Kezelési mennyiség × 0,017 ml UVADEX minden egyes kezeléshez

Például: Kezelési mennyiség = 240ml × 0,017 = 4,1 ml UVADEX

Gyermekek és serdülők

Az UVADEX biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében klinikai vizsgálatokkal nem igazolták ezen indikációban.

Máj- vagy vesekárosodás

Az UVADEX-et máj- vagy vesekárosodás esetén még nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban (lásd a 4.4.).

Az alkalmazás módja

Extrakorporális alkalmazás

Tilos közvetlenül a betegbe injektálni.

A fotoferézis során a beteg egy katéteren keresztül kapcsolódik a THERAKOS CELLEX rendszerhez. A centrifuga tartályában a vörösvértestek elválnak a fehérvérsejtektől és a plazmától. A vörösvértesteket és a plazmatöbbletet visszajuttatják a beteg szervezetébe, míg a vörösvértestek feletti fehérvérsejt-frakció [buffy coat] (leukocitában gazdag plazma) és egy kevés plazma a fotoaktivációs zsákba kerül, amely készülék oldalán található. A fehérvérsejt-frakció [buffy coat] gyűjtési ciklust három–hat alkalommal kell megismételni, a készülék centrifugás tartályának méretétől függően.

Az UVADEX előírt mennyiségét még a fotoaktivációs fázis előtt kell befecskendezni a recirkulációs zsákba. A fotoaktiváció során a leukocitában gazdag vér maximum 90 percig folyamatosan átáramlik a fotoaktivációs kamrán (fotoreceptor), miközben egy sor UV-A lámpából UV-A fény éri (1–2 J/cm²).

A fotoaktivációs ciklus végén, a fotoaktivált sejteket gravitációs módszerrel visszainfundálják a betegbe. A javasolt infúziós idő 15–20 perc. A teljes fotoferézis beavatkozás 3 órás időtartamú.

A kezelést két egymás utáni napon kell megismételni, havonta egyszer, hat hónapon át. Amennyiben a betegnél a nyolcadik kezelés után sem észlelhető adekvát válasz a kezelésre, érdemes növelni a kezelések számát és a következő három hónapban kéthetente, két egymás utáni napon kell azt elvégezni.

Az „adekvát válasz”-nak a bőr pontértékének (lásd később) 25%-os javulása tekinthető, mely legalább 4héten keresztül fennáll.

A bőr pontértékek meghatározása:

A bőr lézióinak súlyosságát a testfelszín 29 területén (az égési sérüléseknél használatos becslésekhez hasonlatosan) kell meghatározni 0-tól 4-ig, a következő skála alapján:

0 = normál bőr

0,5 = normál alap, elszórt erythemás bőrkiütésekkel

1 = minimális erythema és oedema; nincs hámlás vagy repedés

2 = szubsztanciális erythema és oedema; nincs hámlás vagy repedés

3 = szubmaximális erythema, hámlás, oedema; nincs repedés vagy kifordultság

4 = a legsúlyosabb; univerzális folyamat maximális erythemával, oedema és hámlás; repedés vagy kifordultság

A regionális pontérték meghatározásához a súlyossági pontértékeket meg kell szorozni az adott régió testfelszínének százalékos értékével. A regionális pontértékeket összeadva kapjuk meg a bőr teljes léziós pontértékét.

A 25%-os javulás klinikailag szignifikáns változásnak minősül, mely jellemzően arányos a betegség súlyosságával (a vérben és a nyirokcsomókban fellelhető malignus T-limfociták mértékével), a bőrtünetek javulása együtt jár a szisztémás betegség javulásának mértékével. Annak érdekében, hogy ne tévesszük össze a rövid ideig tartó, mérsékelt, hol javuló, hol romló bőrelváltozásokat a tényleges javulással, a bőrléziók változása akkor tekinthető klinikai szempontból jelentősnek és pozitívnak, ha legalább négy hétig fennmarad.

A fotoferézis-kezelések száma hat hónap alatt nem lehet 20-nál több.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Metoxalénnel, pszoralén-vegyületekkel, vagy bármely összetevőivel szembeni idioszinkráziás vagy túlérzékenységi reakció a beteg anamnézisében.

• Szexuálisan aktív férfiak, vagy fogamzóképes nők esetében, kivéve, ha megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés során (lásd a 4.6 pontot)

• Terhesség és szoptatás alatt

• Afákia

• A fotoferézis-kezelés ellenjavallatai:

• Fotoszenzitív betegségek (pl. porfíria, szisztémás lupusz eritematózus, vagy albinizmus)

• Az extrakorporális volumenvesztés rosszul tolerálása (pl. súlyos szívbetegség, súlyos anémia stb.)

• Fehérvérsejtszám 25000/mm³-nél több.

• Korábbi lépeltávolítás

• Véralvadási zavarok.

Az UVADEX-et kizárólag a T-sejtes kután limfóma diagnózisában és kezelésében, valamint a THERAKOS CELLEX fotoferézis rendszer használatában jártas, tapasztalt szakorvos használhatja. A pszoralén és ultraibolya sugárkezelés során állandó szakorvosi felügyelet szükséges. A szemkárosodás lehetőségére való tekintettel, az orvos köteles részletesen ismertetni a beteggel a kezelés következményes kockázati tényezőit. Az UVADEX kizárólag ex vivo alkalmazható, közvetlenül a fotoaktivációs zsákba kell beadni. Ha a kezelés során bármilyen váratlan károsodás jelentkezik a vérben (pl. >43ºC fölötti riasztó jelzés), a vért kizárólag akkor szabad reinfundálni a betegbe, ha nem hemolizált.

Fogamzásgátlással kapcsolatos óvintézkedések:

Az UVADEX-szel kezelt férfiaknak és nőknek egyaránt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mind a fotoferézis-kezelés alatt, mind utána.

Kataraktogenicitás:

Állatkísérletekben a nagy dózisú UV-A sugárzás kataraktát okozott, ezt a hatást a szájon át adott metoxalén tovább fokozta. Mivel az emberi szemben a metoxalén koncentrációja a szérum szintével arányos, az ex vivo alkalmazott metoxalén (UVADEX) kezelés esetén lényegesen alacsonyabb koncentráció várható, mint a per os alkalmazáskor. Ugyanakkor azonban, ha UV-A sugárzásnak tesszük ki a szemlencsét, amikor metoxalén található benne, a fotokémiai reakció irreverzibilis kötödést eredményezhet a lencsében a metoxalén és a fehérje, valamint a metoxalén és a DNS-alkotóelemek között. Éppen ezért a kezelési ciklus során, illetve az azt követő 24 órában a beteg viseljen UV-A védővel ellátott, szorosan záró napszemüveget.

A bőrön jelentkező mellékhatások:

A pszoralénvegyületek (pl. metoxalén) UVA-besugárzással követett orális adagjait a PUVA-terápiában használják. A pszoralén szérumkoncentrációja a PUVA-terápia során meghaladhatja a 200ng/ml-t, és ha a beteg napra megy, vagy ultraibolya sugárzás éri (még ablaktáblán keresztül is), az súlyos égési sérüléshez vezethet, illetve hosszabb távon a bőr „korai öregedését” eredményezi.

Az UVADEX extrakorporális alkalmazása mellett lényegesen kisebb mértékben jelentkeznek a metoxalén szisztémás tünetei. A metoxalén alacsony szintjeinek fototoxicitását azonban nem vizsgálták meg alaposabban. Következésképpen óvatosságból a beteg a fotoferézis-kezelést követően 24 óráig ne menjen a napra.

A PUVA-terápia összefüggésbe hozható laphámsejtes karcinóma, bazálsejtes karcinóma és esetleg rosszindulatú melanoma dózisfüggő kialakulásával. Nincs bizonyíték arra, hogy az UVADEX extrakorporális alkalmazása növeli ezeknek a bőrrákoknak a kockázatát, azonban az egyidejűleg fennálló bazálsejtes karcinómában, laphámsejtes karcinómában vagy rosszindulatú melanomában szenvedő betegeket monitorozni kell a bőrrák bármilyen változása tekintetében.

Vesekárosodás:

Bár számos, kóros vesefunkciójú vesetranszplantált beteget kezeltek UVADEX-es fotoferézissel, nincs kellő mennyiségű további információnk a veseelégtelenségben szenvedő betegek UVADEX-es kezeléséről. Semmilyen további óvintézkedést, például dóziscsökkentés, vagy az UV-fénytől való védelem meghosszabbítása, nem alkalmaztak annál a néhány vesetranszplantált betegnél, akiknél fotoferézis‑kezelést végeztek. A betegek a kezelést jól tolerálták, és az hatásosnak bizonyult.

Májkárosodás:

Nincs hozzáférhető adat az UVADEX-es fotoferézis-kezelés alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Miután a vizelettel történő kiválasztáshoz hepatikus biotranszformáció szükséges, elképzelhető, hogy károsodott májműködés esetén meghosszabbodik a metoxalén félélet ideje. Ez megnyúlt fotoszenzibilitást eredményezhet és ezért a fotoferézis-kezelés utáni 24 órán túl is szükséges a folytatólagos védekezés a napfény ellen. Az eljárás megkezdése előtt össze kell mérni a fotoferézis-kezelés potenciális előnyeit lehetséges kockázatokkal.

Gyermekek és serdülők:

Az UVADEX klinikai vizsgálata gyermekek és serdülők esetében nem történt meg.

Alkoholtartalom:

Ez a gyógyszer kis mennyiségű 5% (V/V%) etanolt, továbbá minden dózis (maximális mennyiség 5,6 ml) legfeljebb 217 mg alkoholt (etanolt), tartalmaz, ami megfelel 3,1 mg/kg-nak 5,6 ml-es dózisonként. A gyógyszer 5,6 ml-es dózisában lévő mennyiség kevesebb, mint ami 6 ml sörben vagy 3 ml borban van.

Az extrakorporális alkalmazása utáni szisztémás kitettség várhatóan alacsony, illetve klinikai hatás nem volt nyilvánvaló; a gyógyszerkészítményt elrendelő orvosnak ugyanakkor figyelembe kell vennie egyéb gyógyszerek potenciális hatásait, továbbá figyelemmel kell eljárni májbetegség, alkoholizmus, epilepszia, agysérülés vagy betegség esetén.

Nátriumtartalom:

UVADEX dózisonként 1 mmol-nál (23 mg) kevesebb nátriumot tartalmaz (maximális mennyiség 5,6ml).

Bár a metoxalénről kimutatták, hogy egyaránt képes a májenzimek indukálására és gátlására, emberben inkább, mint a máj mikroszomális oxidatív metabolikus folyamatainak potens inhibitora – beleértve, de nem kizárólag CYP1A2, 2A6 és 2B1– szerepel. Ezért várható, hogy interakció lépjen fel a metoxalén és egyéb, a máj citokróm P450 rendszerén metabolizálódó gyógyszer között. A koffein- és lázcsillapító-clearance jelentős mértékben csökkent metoxalén-kezelés után. Ezért egyéb P450 kivonatok alkalmazása a metoxalén meghosszabbított felezési idejét okozhatja, ennek megfelelően meghosszabbított fotoszenzitivitáshoz vezethet; ennek megfelelően a fotoferézis-kezelést követő 24 óráig folyamatosan kerülni kell a napfénynek való kitettséget.

Állatkísérletek és a humán vizsgálatok is kimutatták, hogy a metoxalén a paracetamol metabolikus aktivitását is csökkenti, feltehetőleg a paracetamol metoxalénhez kötődő máj citokróm P450 oxidatív transzformációjának gátlása következtében.

Beszámoltak egy esetről, ahol a pszoriázisos és epilepsziás beteg fenitoin-kezelése fokozta a metoxalén metabolizmusát és ez a metoxalén alacsony szintjén keresztül a PUVA-kezelés eredménytelenségét okozta. A fenitoin lecserélése valproátra a metoxalénszint 3–4-szeres növekedését eredményezte, ami már megfelelt a kezelési szintnek.

Általában a vérben a metoxalén az albuminhoz kötődik, de számos gyógyszer, mint például a dikumarol, a prometazin és a tolbutamid kiszoríthatja onnan. Mint kumarin-származék, elképzelhető, hogy a metoxalén az albumin warfarin helyéhez kötődik, aminek klinikai jelentősége lehet, ha a két szert egyszerre alkalmazzák. A vizsgált gyógyszereken kívül azonban klinikailag jelentős mértékben csak a terápiás koncentrációjú tolbutamid szorítja ki a metoxalént a kötődési helyéről. Így az egyszerre alkalmazott metoxalén és tolbutamid fokozott fotoszenzitivitásra vezethet.

Különös körültekintést igénylenek azok a betegek, akiknél a metoxalénnel egyidőben ismert fotoszenzitivitást okozó anyaggal (akár külsőleg, akár szisztémásan) is folyik kezelés. Ilyen anyagnak számít a fluorokinolon, furoszemid, nalidixic sav, fenotiazin, retinoid, szulfonamid, szulfonilurea, tetraciklin és tiazid-származékok.

Fogamzásgátlással kapcsolatos óvintézkedések:

Az UVADEX‑szel kezelt férfiaknak és nőknek egyaránt megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, mind a fotoferézis-kezelés alatt, mind utána.

Terhesség

Bár nincs tapasztalat humán terhesség során alkalmazott UVADEX‑kezeléssel, az állatkísérletek arra utalnak, hogy a metoxalén károsíthatja a terhes nő magzatát. Ezért az UVADEX ellenjavallt terhes, illetve fogamzóképes nőknél (lásd 4.3).

Szoptatás

Nem ismert, hogy az UVADEX kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért, valamint az UVADEX farmakodinámiás tulajdonságaira való tekintettel, szoptatás során alkalmazása ellenjavallt.

Termékenység

Az UVADEX reproduktív toxicitását értékelő fertilitási vizsgálatokat nem végeztek.

Tekintettel arra, hogy átmeneti kardiovaszkuláris instabilitás jelentkezhet, valamint arra az előírásra, hogy a fotoferézis után a betegnek napszemüveget kell viselnie, és az UVADEX-es fotoferézis-kezelés enyhe, közepesen erős fokú mellékhatásokat is okozhat, közvetlenül a fotoferézis után tilos gépjárművet vezetni, vagy más gépet kezelni.

A fotoferézis/UVADEX (CTCL 3) klinikai vizsgálata során jelentkező mellékhatások általában enyhék és átmenetiek voltak, és az esetek többségében a meglévő kórfolyamattal voltak összefüggésben. Az UVADEX alkalmazása mellett hányingerről és hányásról (ezek inkább a per os alkalmazott metoxalénra jellemzők) ritkán számoltak be, a kezelési dózisok 3,9%-ában, csak egyszer jelentették két beteg esetében.

A CTCL kezelése során alkalmazott fotoferézis-kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos mellékhatások a következők:

A fotoferézis-kezeléssel kapcsolatos mellékhatások az egyéb, UVADEX-szel történt klinikai vizsgálatok és tapasztalatok alapján a következők:

* a betegek kétharmadának progresszív szisztémás szklerózisa volt.

** az események kétharmada a progresszív szisztémás szklerózisos betegeknél fordult elő.

Az UVADEX-szel történt CTCL kezelés során kevés, de statisztikailag szignifikáns változás jelentkezett számos biokémiai és hematológiai paraméterben. Ezeknek nincs klinikai jelentősége, összegzésük az alábbiakban látható.

Statisztikailag szignifikáns változások a laboratóriumi értékekben

Átlag ± SD

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alább felsorolt mellékhatások gyakorisága klinikai vizsgálatok és posztmarketing tapasztalatok során szerzett adatokon alapul és a táblázatban a szervrendszereknek és a gyakoriságoknak megfelelően vannak megadva: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori (1/1 000 – < 1/100); ritka (1/10000 – < 1/1000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az állatkísérletek széles biztonsági sávot mutatnak, és veszélyes túladagolás rendkívül ritkán fordul elő.

Bár az UVADEX-szel kapcsolatban nincs túladagolással kapcsolatos humán tapasztalat, az orvosi irodalomban egy esetben számoltak be per os metoxalén túladagolásról. Egy 25 éves nő 85mg/ttkg-nak megfelelő mennyiségű metoxalént vett be (ez a metoxalén per os terápiás dózis 140-szeresének felel meg). A mérgezés fő tünetei a hányinger, a hányás és a szédülés voltak. A beteget elsötétített szobában tartották, kardiovaszkuláris funkcióit monitorozták. Minden utólagos következmény nélkül gyógyult, és felvétele után 36 órával elhagyhatta a kórházat.

Metoxalén túladagolás esetén a beteget legalább 24 órán keresztül besötétített szobában kell tartani.

A THERAKOS CELLEX készüléket úgy tervezték, hogy optimális szintű UV-A sugárzást bocsásson ki a leukocitában gazdag vérfrakcióba, a vérgyűjtés végén másfél órára beállított UV-A sugárzási idő mellett. Ha a leukocitában gazdag vérfrakció UV-A sugárzását több mint 30 perccel túllépik, a fotoaktivált sejteket nem szabad visszajuttatni a betegbe.