VARDENAFIL RIVOPHARM 10 MG TABLETTA

Erectilis dysfunctio kezelése felnőtt férfiaknál. Az erectilis dysfunctio a kielégítő szexuális teljesítményhez elegendő merevedés elérésének és fenntartásának képtelensége.

A Vardenafil Rivopharm hatékonyságához szexuális stimulusra van szükség.

Adagolás

Alkalmazás felnőtt férfiaknál

Az ajánlott dózis 10mg, melyet szükség szerint, a szexuális aktivitás előtt kb. 25‑60perccel kell bevenni. A hatékonyság és tolerabilitás alapján a dózist 20mg-ra lehet emelni, vagy 5mg‑ra csökkenteni. A legnagyobb ajánlott dózis 20mg. A legnagyobb adagolási gyakoriság: naponta egyszer. A Vardenafil Rivopharm‑ot étellel vagy anélkül is be lehet venni. A hatás kezdete késhet, ha nagy zsírtartalmú étellel veszik be (lásd 5.2pont).

Speciális betegcsoportok

Idősek (≥65év)

Idősebb férfiaknál nincs szükség a dózis módosítására. Ugyanakkor a maximális 20mg-os dózisig történő emelést gondosan meg kell fontolni az egyéni tolerabilitás alapján (lásd 4.4 és 4.8pont).

Májkárosodás

Enyhén illetve közepes fokúan károsodott májfunkciójú betegekben (Child–Pugh A-B stádium) az 5mg‑os kezdő dózis ajánlott. A hatékonyság és tolerabilitás alapján a dózist a továbbiakban emelni lehet. A közepes fokúan károsodott májfunkciójú betegeknél (Child–Pugh B) a maximális ajánlott dózis 10mg (lásd

4.3 és 5.2pont).

Vesekárosodás

Nem szükséges a dózist módosítani enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén.

Súlyosan károsodott vesefunkciójú betegekben (kreatinin-clearance <30ml/min) 5mg‑os kezdő dózis ajánlott. A hatásosság és tolerabilitás alapján a dózist 10mg vagy 20 mg‑ra lehet emelni.

Gyermekek és serdülők

A Vardenafil Rivopharm 18éves kor alatti betegeknél nem javallt. A Vardenafil Rivopharm‑nak gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása.

Alkalmazás, ha a beteg más gyógyszereket is szed

CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása

Ha a CYP3A4-gátló eritromicinnel vagy klaritromicinnel együtt adják, a vardenafil dózisa nem haladhatja meg az 5mg‑ot (lásd 4.5pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A vardenafilt tilos együtt adni nitrátok vagy nitrogén-monoxid donorok (mint pl. amilnitrit) bármilyen formájával (lásd 4.5pont és 5.1pont).

A Vardenafil Rivopharm ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e foszfodiészteráz-5 (PDE5) -gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4pont).

Erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott gyógyszerek általában nem adhatók olyan férfiaknak, akiknél a szexuális aktivitás nem javasolt (pl. súlyos cardiovascularis betegségek, mint az instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség [New York Heart Association III. vagy IV.]).

A vardenafil biztonságosságát nem vizsgálták a következő betegcsoportokban, és ezért alkalmazása további információk beszerzéséig ellenjavallt:

• súlyos májelégtelenség (Child–Pugh C stádium),

• végstádiumú, dialízist igénylő vesebetegség,

• hypotonia (RR <90/50Hgmm),

• nemrég lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus (az elmúlt 6hónapon belül),

• instabil angina és ismert öröklődő degenerativ retina-rendellenességek, mint a retinitis pigmentosa.

A vardenafilt erős CYP3A4-gátlókkal (orális adagolású ketokonazol és itrakonazol) együtt adni ellenjavallt 75évesnél idősebb férfiak esetén.

A vardenafil együttes adása ellenjavallt HIV-proteáz-gátlókkal, mint a ritonavir és az indinavir, mivel ezek nagyon erős CYP3A4-gátló hatóanyagok (4.5pont).

PDE5-gátlók (beleértve a vardenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz-stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotoniához vezethet (lásd 4.5pont).

A gyógyszeres kezelés mérlegelése előtt fel kell venni a kórtörténetet és alapos fizikális vizsgálatot kell végezni az erectilis dysfunctio diagnózisa és az esetleges okok meghatározása céljából.

Az erectilis dysfunctio bármilyen kezelése előtt, az orvosnak fel kell mérnie a beteg cardiovascularis állapotát, mivel a szexuális aktivitás bizonyos cardiális kockázattal jár (lásd 4.3pont). A vardenafil értágító hatású, amely a vérnyomás enyhe, átmeneti csökkenésével jár együtt (lásd 5.1pont). Bal kamrai kiáramlási obstrukcióban – mint például aorta stenosis és idiopathiás hypertrophiás subaorticus stenosis – szenvedő betegek érzékenyen reagálhatnak az értágítók hatására, beleértve az 5-ös típusú foszfodieszteráz-enzim-gátlókat.

Súlyos cardiovascularis történésekről számoltak be a vardenafil bevételével időbeni szoros összefüggésben, beleértve a hirtelen halált, a myocardialis infarctust, a ventricularis tachyarrythmiát, az angina pectorist, a cerebrovascularis betegségeket (beleértve a tranziens ischaemiás attakot és a cerebralis haemorrhagiát). A legtöbb betegnél, akiknél ilyeneseményeket jelentették, már az esemény előtt fennálltak cardiovascularis rizikófaktorok. Azonban nem lehet egyértelműen megállapítani, hogy ezek az események közvetlenül összefüggnek-e ezekkel a kockázati tényezőkkel, a vardenafil bevételével, a szexuális aktivitással vagy ezek kombinációjával, illetve más tényezőkkel.

A penis anatómiai deformitásával járó betegségekben (angulatio, cavernosus fibrosis vagy Peyronie-betegség), vagy olyan állapotokban amelyek priapismusra hajlamosítanak (mint a sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszereket csak körültekintéssel szabad alkalmazni. A Vardenafil Rivopharm tabletta illetve a merevedési zavar kezelésére szolgáló más kezelések kombinációjának a biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Az ilyen kombinációk alkalmazása ezért nem javasolt.

A 20mg‑os maximális adag tolerálhatósága idős betegeknél (≥65 év) alacsonyabb lehet (lásd 4.2 és

4.8pont).

Alfa-blokkolók egyidejű alkalmazása

Néhány betegben a vardenafil együttadása alfa-blokkolókkal tünetekkel járó hipotenzióhoz vezethet, mert mindkét készítmény értágító hatással rendelkezik. Vardenafil együttes adása csak abban az esetben kezdeményezhető, ha a beteg alfa-blokkoló terápiája már stabilan beállított. Stabilan beállított alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a vardenafil adagolását a javasolt legkisebb, 5mg‑os tabletta kezdő dózissal kell megkezdeni. A vardenafil bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele között szünet beiktatását kell megfontolni (lásd 4.5pont). Azon betegek esetén, akiknél már beállították a vardenafil adagolását, az alfa-blokkoló kezelést a legkisebb adaggal kell megkezdeni. Az alfa-blokkoló adagjának lépcsőzetes emelése mellett is fokozódhat a vérnyomáscsökkenés mértéke azoknál a betegeknél, akik vardenafilt szednek.

CYP3A4 inhibitorok egyidejű alkalmazása

A vardenafil erős CYP3A4-gátlókkal, mint a ketokonazol és az itrakonazol (orálisan adagolva) együtt adását kerülni kell, mivel igen magas vardenafil-plazmaszintek alakulhatnak ki, ha ezeket a gyógyszereket kombinálják (lásd 4.5 és 4.3pont).

A vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé, ha közepesen erős CYP3A4-gátlókat, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, adnak vele együtt (lásd 4.5 és 4.2pont).

A grapefruit vagy grapefruitlé együttes fogyasztása emelheti a vardenafil plazmaszintjét. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.5pont).

A QTc-intervallumra gyakorolt hatás

A vardenafil egyszeri 10mg és 80mg dózisa a QTc-intervallum átlagosan 8 illetve 10ms‑mal történő megnyúlását mutatta. A vardenafil (10mg egyszeri dózisban) 400mg gatifloxacinnal, egy hasonló QT-hatásokkal rendelkező hatóanyaggal való együttadása további 4ms‑mal növelte a QTc-megnyúlást, ezen hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest. Ezeknek a QT-változásoknak a klinikai hatása ismeretlen (lásd 5.1pont).

Ennek klinikai relevanciája még ismeretlen, és nem lehet általánosítani minden betegre bármilyen körülmények mellett, mivel az az adott beteg adott időben meglévő egyéni kockázati tényezőitől és érzékenységétől függ. Azokat a gyógyszereket, melyek a QT-intervallum megnyúlását okozzák, beleértve a vardenafilt, legjobb elkerülni bizonyos kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, mint például a hypokalaemia, kongenitális QT-megnyúlás, vagy az IA (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III.osztályba (amiodaron, sotalol) tartozó antiaritmiás gyógyszereket szedő betegek esetén.

A látásra gyakorolt hatás

Látászavarokat és nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) eseteit jelentettek vardenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban. Erectilis dysfunctióban szenvedő férfiak körében PDE-5-gátlókkal, például vardenafillal, tadalafillal és szildenafillal (lásd 4.8pont) történt expozíciót követően a megfigyeléses adatok elemzése akut NAION megnövekedett kockázatára utal. Mivel ez minden vardenafilt alkalmazó betegnél releváns lehet, a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy hirtelen fellépő látászavar esetén hagyja abba a Vardenafil Rivopharm szedését, és azonnal forduljon orvoshoz (lásd 4.3pont).

A vérzésre gyakorolt hatás

Emberi thrombocytákkal végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a vardenafilnek nincs saját thrombocytaaggregáció-gátló hatása, de magas (terápiás szint feletti) koncentrációkban a vardenafil potencírozza a nitrogén-monoxid donor nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregáció-gátló hatását. Emberben a vardenafil önmagában, vagy acetilszalicilsavval együtt nem befolyásolja a vérzési időt (lásd 4.5pont). Nincs biztonságossági adat a vardenafil alkalmazásáról vérzékenységben szenvedők vagy aktív peptikus fekélybetegek esetén. Ezért ilyen betegeknél a vardenafilt csak a haszon-kockázat gondos mérlegelése után szabad alkalmazni.

Segédanyagok

Ez a gyógyszer aszpartámotot tartalmaz, ami fenilalanin forrás. Ez fenilketonúriában szenvedő betegeknek káros lehet.

Más gyógyszerek hatása a vardenafilre

In vitro vizsgálatok

A vardenafilt főleg a májenzimek, a citokróm P450 (CYP), a 3A4 izoenzime útján metabolizálják, a CYP3A5 és CYP2C izoenzimek közreműködésével. Ezért ezen izoenzimek gátlói csökkenthetik a vardenafil clearance-ét.

In vivo vizsgálatok

A HIV-proteáz-gátló indinavir (800mg naponta 3‑szor), amely erős CYP3A4-gátló (10mg tabletta) vardenafillel együtt adva, a vardenafil AUC 16‑szoros és a cmax 7‑szeres emelkedését okozta. A vardenafil plazma szintje 24óra múlva a maximális szint (cmax) 4%‑ára esett vissza.

5mg vardenafil együttes adása ritonavirral (600 mg naponta 2‑szer) a vardenafil cmax–ának 13‑szoros emelkedését és az AUC0-24–nek 49‑szeres növekedését eredményezte. Az interakció annak a következménye, hogy a ritonavir, amely egy nagyon erős CYP3A4-gátló és emellett a CYP2C9-et is gátolja, blokkolja a vardenafil májon keresztüli metabolizmusát. A ritonavir 25,7 órára hosszabbította meg a vardenafil felezési idejét (lásd 4.3pont).

Ketokonazol (200mg), amely erős CYP3A4-gátló, (5 mg) vardenafillel együtt adva a vardenafil AUC 10‑szeres és a cmax 4‑szeres emelkedését okozta (lásd 4.4 pont).

Bár célzott kölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek, más erős CYP3A4-gátlók (mint az itrakonazol) együttadása a vardenafil plazmakoncentrációjának a ketokonazol által okozott emelkedéséhez hasonló koncentrációemelkedést okozhat. A vardenafil erős CYP3A4-gátlókkal, mint a ketokonazol és az itrakonazol (orális alkalmazás) történő együttes adását kerülni kell (lásd 4.3 és 4.4pont). 75évesnél idősebb férfiaknál a vardenafil együttadása itrakonazollal vagy ketokonazollal ellenjavallt. (lásd 4.3pont).

Eritromicinnel (500mg naponta 3‑szor), amely egy CYP3A4-gátló, együtt adott (5mg) vardenafil az utóbbi AUC-értékének 4‑szeres és cmax-értékének 3‑szoros emelkedését okozta. Noha specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, várható, hogy a klaritromicin együtt adása is hasonló hatással lesz a vardenafil AUC és cmax-értékére. Ha közepesen erős CYP3A4-gátlóval adják együtt, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, akkor a vardenafil dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2 és 4.4pont). A cimetidin (400mg naponta 2‑szer), amely nem specifikus citokróm P450-gátló, nem befolyásolta a (20mg) vardenafil AUC és cmax-értékét egészséges önkéntesekben.

A grapefruitlé a bélfal CYP3A4 enzimjének enyhe gátlója, együttes fogyasztása mérsékelten emelheti a vardenafil plazmaszintjét (lásd 4.4pont).

A vardenafil (20mg) farmakokinetikáját nem befolyásolta a H2-antagonista ranitidin (150mg naponta 2‑szer), digoxin, warfarin, glibenklamid, alkohol (átlagos maximum véralkoholszint 73mg/dl) vagy antacidum (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri adagja.

Bár nem végeztek célzott kölcsönhatás vizsgálatokat minden gyógyszerre vonatkozóan, a populációs farmakokinetikai vizsgálatok alapján nem gyakoroltak hatást a vardenafil farmakokinetikájára: acetilszalicilsav, ACE-gátlók, béta-blokkolók, gyenge CYP3A4-gátlók, diuretikumok, a diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerek (szulfonilureák, metformin).

Vardenafil hatása más gyógyszerekre

Nincsenek adatok a vardenafil és a nem specifikus foszfodieszteráz-gátlók, mint a teofillin, dipiridamol kölcsönhatására.

In vivo vizsgálatok

A (0,4mg) sublingvális nitroglicerin vérnyomáscsökkentő hatása nem erősödött, ha a (10mg) vardenafilt különböző időintervallumokban (l‑24óra) a nitroglicerin adása előtt adták 18 egészséges férfinak. 20mg vardenafil fokozta a sublingvális nitroglicerin (0,4mg) vérnyomáscsökkentő hatását egészséges középkorú önkéntesekben, ha a bevétel a vardenafil bevételét követő 1‑4. órában történt. Ha a nitroglicerin adása a 20mg vardenafil bevételét követően 24óra múlva történt, vérnyomáscsökkentő hatást nem figyeltek meg. Nincs azonban adat a vardenafilnek a nitrátok által okozott hypotonia potencírozására, az együttes alkalmazás ezért ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és egy nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt komoly gyógyszerkölcsönhatásra léphet a vardenafillal.

Mivel az alfa-blokkoló monoterápia jelentős vérnyomásesést okozhat, különösen éjszakai hipotenziót és ájulást, interakciós vizsgálatokat végeztek a vardenafillal. Egészséges, normotenziós önkéntesekkel elvégzett két interakciós vizsgálat során, alfa-blokkoló tamszulozin vagy terazozin nagy adagokig történő gyorsított dózistitrálást követően jelentős számú (egyes esetekben tünetekkel járó) hypotoniás esetről számoltak be, a vardenafil egyidejű adását követően. A terazozint kapó alanyok körében gyakrabban fordult elő hypotonia, amikor vardenafilt és terazozint egyidejűleg alkalmaztak, ahhoz viszonyítva, amikor a két gyógyszert 6 órás különbséggel vették be.

A stabil tamszulozin-, terazozin- vagy alfuzozin-kezelésben részesülő, jóindulatú prosztatamegnagyobbodásban (BPH=benignus prostata hyperplasia) szenvedő betegek körében, vardenafillal elvégzett interakciós vizsgálatok eredményei alapján:

• amikor a vardenafilt (tabletta) 5, 10, illetve 20mg adagokban alkalmazták stabil tamszulozin- kezelést kapó betegeknél, tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés nem fordult elő, bár a 21 tamszulozinnal kezelt betegből 3 esetben az álló helyzetben mért vérnyomás átmenetileg 85Hgmm alá csökkent.

• amikor 5mg vardenafilt (tabletta) 5 vagy 10mg terazozinnal egyidejűleg alkalmazták, 21 betegből egynél jelentkezett tünetekkel járó orthostaticus hypotonia. Nem fordult elő hypotonia abban az esetben, amikor az 5mg vardenafilt és a terazozint 6 órás különbséggel adták be.

• amikor a vardenafilt (tabletta) 5 vagy 10mg‑os adagban alkalmazták stabil alfuzozin-kezelést kapó betegeknél, akkor a placebóval végzett kezeléshez képest nem fordult elő tünetekkel járó vérnyomáscsökkenés.

Ezért az egyidejű kezelést csak akkor szabad megkezdeni, amikor az alfa-blokkoló adagolását már stabilan beállították. Stabil alfa-blokkoló kezelésben részesülő betegeknél a vardenafil adagolását a javasolt legkisebb, 5mg‑os kezdő dózissal kell megkezdeni. A Vardenafil Rivopharm bármikor adható együtt tamszulozinnal vagy alfuzozinnal. Más alfa-blokkolók esetén vardenafil egyidejű felírásakor a kétféle gyógyszer bevétele közötti időköz beiktatását kell megfontolni (lásd 4.4 pont).

Nem figyeltek meg jelentős kölcsönhatást, ha a CYP2C9 által metabolizált warfarint (25mg) vagy digoxint (0,375mg) (20mg tabletta) vardenafillel együtt adták. A glibenklamid (3,5mg) relatív biohasznosulását nem befolyásolta, ha 20mg vardenafillel együtt adták. Egy célzott vizsgálatban hypertoniás betegeknek vardenafilt (20mg) adtak együtt hosszú hatású nifedipinnel (30mg vagy 60mg). Az ülve mért szisztolés vérnyomás további 6Hgmm‑rel, a diasztolés 5Hgmm‑rel csökkent és a pulzusszám 4/perccel nőtt.

Ha a vardenafillel (20mg tabletta) alkoholt is fogyasztottak (maximum átlagos véralkoholszint 73mg/dl), a vardenafil nem potenciálta az alkoholnak a vérnyomásra és a szívfrekvenciára gyakorolt hatását, és a vardenafil farmakokinetikája sem változott.

A vardenafil (10mg) nem potenciálta a vérzési idő acetilszalicilsav (2x81mg) által okozott megnyúlását.

Riociguát

A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal (beleértve a vardenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A Vardenafil Rivopharm szedése nem javasolt nőknek. A vardenafillal nem végeztek vizsgálatokat terhes nők esetében. Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

Minthogy a vardenafil klinikai vizsgálata során szédülést és látászavart is jelentettek, a betegeknek figyelniük kell arra, hogyan reagálnak a Vardenafil Rivopharm‑ra, mielőtt vezetnek, vagy gépeket kezelnek.

A biztonságossági profil összefoglalása

A vardenafil tablettával végzett klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások általában átmenetiek és enyhe vagy közepes fokúak voltak. A leggyakrabban jelentett, a betegek >10%-ánál jelentkező, gyógyszer okozta mellékhatás a fejfájás volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000‑<1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A következő mellékhatásokat jelentették:

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Penis haemorrhagiáról, haematospermiáról és haematuriáról számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekben is az összes PDE5-inhibitor alkalmazása kapcsán, beleértve a vardenafilt is.

20mg‑os vardenafil tabletta alkalmazását követően idősebb (≥65éves) betegek esetében a fiatalabb (<65éves) betegekhez képest gyakrabban fordult elő fejfájás (16,2% versus 11,8%) és szédülés (3,7% versus 0,7%). Általánosságban a mellékhatások előfordulásának gyakorisága (különösen a „szédülés”) kissé magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hypertonia szerepelt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

Önkéntesek egyszeri, maximum 80mg vardenafilt (tabletta) is toleráltak súlyos mellékhatások jelentkezése nélkül.

Ha a vardenafilt magasabb dózisban, és a javasoltnál gyakrabban (40mg tabletta naponta kétszer) adagolták, súlyos hátfájás eseteit jelentették. Ez nem társult sem neurológiai-, sem izom toxicitással.

Túladagolás esetén, a szokásos támogató kezelést kell szükség szerint alkalmazni. A dialysistől nem várható a clearance gyorsulása, mivel a vardenafil erősen kötődik a plazmaproteinekhez, és nem ürül jelentős mértékben a vizelettel.