VELCADE 1 MG POR OLDATOS INJEKCIÓHOZ

A VELCADE monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejt- transzplantációban vagy arra alkalmatlanok.

A VELCADE melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A VELCADE, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

A VELCADE rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

A VELCADE-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a VELCADE beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A VELCADE-et kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6 pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén (olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak)

Monoterápia

A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m² hetente két alkalommal két héten át egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a VELCADE-et. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8 cikluson át

részesüljenek a VELCADE terápiában. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában

A VELCADE-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4 pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a VELCADE-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3 mg/testfelület m²-ről

1,0 mg/testfelület m²-re, 1,0 mg/testfelület m²-ről 0,7 mg/testfelület m²-re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a VELCADE-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia

Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4 pont). Azok a betegek, akik már a VELCADE megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek VELCADE-kezelésben.

1. táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

   A neuropathia súlyossága	Adagolás módosítás
   1. fokozat (tünetmentes; mély ín reflexek elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagyfunkcionális zavarok nélkül	Nem szükséges.
   1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (közepes fokú tünetek; az eszközöket igénylő napitevékenység (Activities of Daily Living, ADL)** korlátozva)	A VELCADE dózis 1,0 mg/m2 -re csökkentendő vagyA VELCADE adagolás rendjét változtassa hetente egyszeri 1,3 mg/m2-re.
   2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (súlyos tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (ADL)*** korlátozva)	A VELCADE-kezelést meg kell szakítani a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnte után a VELCADE-kezelés újraindítható0,7 mg/testfelület m2-re csökkentett hetente egyszeri adaggal.
   4. fokozat (életveszélyes következmények; azonnali beavatkozást igényel)és/vagy súlyos vegetatív neuropathia	A VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

   * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg.

   ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer- vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.;

   *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

   Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal

   A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m² hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és

   11. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   A pegilált liposzomális doxorubicint 30 mg/m²-es adagban, a VELCADE terápiás ciklus 4. napján, 1 órás intravénás infúzióban adják a VELCADE injekció után.

   Ez a kombinált kezelés 8 ciklusig alkalmazható, olyan hosszan, ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítését követően, akkor is, ha így a kezelés 8 ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8 ciklust

   követően csökkennek, szintén folytathatják ezt a kezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll.

   A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

   Kombináció dexametazonnal

   A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m² hetente két alkalommal, két héten át, egy 21 napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és

   1. napján. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

      A dexametazont 20 mg-os adagban szájon át, a VELCADE terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és

   2. napján adják.

      Ennek a kombinált kezelésnek 4 kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4 további kezelési ciklusával.

      A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

      A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

      Kombinált kezelés esetén a VELCADE dózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse.

      Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra nem alkalmas betegeknél

      Melfalánnal és prednizonnal kombinált kezelés

      A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz készítményt intravénás injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2. táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6 hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a VELCADE-et hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a VELCADE-et hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

      A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden VELCADE kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján.

      Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

2. táblázat: A VELCADE ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

   VELCADE hetente kétszer (1-4. ciklus)

   Hét	1.			2.		3.	4.		5.		6.
   Vc	1. --	--	4.	8.	11.	kezelési	22.	25.	29.	32.	kezelési
   (1,3 mg/m2)	nap		nap	nap	nap	szünet	nap	nap	nap	nap	szünet
   m (9 mg/m2)	1. 2.	3.	4.	--	--	kezelési	--	--	--	--	kezelési
   p (60 mg/m2)	nap nap	nap	nap			szünet					szünet

   VELCADE hetente egyszer (5-9. ciklus)

   Hét	1.			2.	3.	4.	5.	6.
   Vc(1,3 mg/m2)	1. --nap	--	--	8. nap	kezelési szünet	22. nap	29. nap	kezelési szünet
   m (9 mg/m2)p (60 mg/m2)	1. 2.nap nap	3. nap	4.nap	--	kezelési szünet	--	--	kezelési szünet
   Vc = VELCADE; m = melfalán, p = prednizon

   Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén

   Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt:

   • a vérlemezkeszám legyen ≥ 70 x 10⁹/l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count – ANC) legyen ≥ 1,0 x 10⁹/l,

   • a nem-hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

3. táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokban melfalánnal és prednizonnal kombinált VELCADE terápia esetén

   Toxicitás	Adagolás módosítás vagy -késleltetés
   Hematológiai toxicitás egy ciklus soránciklusban	A melfalán adagjának 25%-os csökkentése megfontolandó a következő ciklusban.
   adásának napján (kivéve az 1. napon)	A VELCADE-et nem szabad adagolni.
   ≥ 2 adagot)	A VELCADE adagot egy dózisszinttel csökkenteni kell (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-revagy 1 mg/m2-ről 0,7 mg/m2-re).
   3-as vagy magasabb fokozatú, nem- hematológiai toxicitások	A VELCADE-terápiát addig fel kell függeszteni, amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a VELCADE újra kezdhető eggyel csökkentett (1,3 mg/m2-ről 1 mg/m2-re vagy 1 mg/m2-ről0,7 mg/m2-re) dózisszinten. A VELCADE-del összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a VELCADE adagolásátaz 1. táblázatban leírtak szerint.

   • Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, thrombocytopeniát, vagy vérzéses thrombocytopeniát tapasztalnak az előző

   • Ha a vérlemezkeszám ≤ 30 x 10⁹/l vagy az ANC ≤ 0,75 x 10⁹/l a VELCADE

   • Ha egy ciklusban több VELCADE adagot nem adnak be (a hetente kétszeri alkalmazás során ≥ 3 adagot vagy a hetente egyszeri alkalmazás során

   A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

   Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt- transzplantációra alkalmas betegeknél (indukciós kezelés)

   Kombinált kezelés dexametazonnal

   A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább

   72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont a VELCADE kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át, 40 mg-os dózisban.

   Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

   Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal

   A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik 1,3 mg/testfelület m² ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 28 napos kezelési ciklus 1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább

   72 órának kell eltelnie.

   A dexametazont szájon át, 40 mg-os dózisban a VELCADE kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és

   11. napján alkalmazzák.

   A talidomidot szájon át, napi 50 mg-os dózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100 mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200 mg-ra (lásd 4. táblázat).

   Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2 kezelési ciklust kapjanak.

4. táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Vc = VELCADE; Dx = dexametazon; T = talidomid

1. Amennyiben a talidomid 50 mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100 mg-ra, illetve, ha a 100 mg-os dózist tolerálták, a második ciklustól 200 mg-ra emelték.

2. 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akik legalább részleges remissziót értek el a 4. ciklust követően.

Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél

A VELCADE adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni.

Továbbá, amikor a VELCADE-et együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is.

Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél

Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (VcR-CAP)

A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 1,3 mg/testfelület m² hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11. napján, amit a

12-21. napokon egy 10 napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat VELCADE ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további VELCADE ciklus adható. A VELCADE egymást követő dózisai között legalább 72 órának el kell telnie.

Minden egyes VELCADE 3 hetes terápiás ciklus 1. napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, intravénás infúzióként: rituximab 375 mg/m², ciklofoszfamid 750 mg/m² és doxorubicin 50 mg/m². Minden egyes VELCADE 3 hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5. napján 100 mg/m² prednizon kerül beadásra, szájon át.

Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:

• A thrombocytaszám ≥ 100 000 sejt/μl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/μl kell legyen.

• A thrombocytaszám ≥ 75 000 sejt/μl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén

• Hemoglobin ≥ 8 g/dl

• A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A VELCADE-kezelést bármilyen, legalább 3. fokozatú, a VELCADE-del összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4 pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia

stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

5 táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

• ≥ 3. fokozatú neutropenia lázzal, több mint 7 napig tartó, 4. fokozatú neutropenia, a thrombocytaszám

• Ha a VELCADE kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a VELCADE adását abba kell hagyni.

• Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥ 750 sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥ 25 000 sejt/μl, akkor a VELCADE adása egy dózisszinttel csökkentett adagban

• Ha a VELCADE adagolásának napján (minden ciklus 1. napját kivéve) a thrombocytaszám < 25 000 sejt/μl vagy az

Emellett, amikor a VELCADE-et más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Nincs arra utaló adat, hogy 65 évesnél idősebb, myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott VELCADE-del. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható.

Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban VELCADE expozícióban a 65-74 éves korcsoport, illetve a ≥ 75 éves betegek 42,9%-a, illetve 10,4%- a részesült. A ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a VcR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a VELCADE-et az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7 mg/m²-re csökkentett adagban kell alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0 mg/m²-re emelése vagy a dózis további, 0,5 mg/m²-re történő csökkentése (lásd 6. táblázat, és 4.4 és 5.2 pont).

1. táblázat: A VELCADE kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

   Amájkárosodás mértéke*	Bilirubinszint	SGOT- (AST-)szintek	A kezdő adag módosítása
   Egyhe fokú	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Nem szükséges
   	> 1,0 x–1,5 x ULN	Bármilyen	Nem szükséges
   Közepesen súlyos fokú	> 1,5 x–3 x ULN	Bármilyen	Az első terápiás ciklusban csökkentse a VELCADE adagot 0,7 mg/m2-re. A további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében mérlegelje az adag 1,0 mg/m2-re történő emelését vagy a dózis0,5 mg/m2-re történő további csökkentését.
   Súlyos fokú	> 3 x ULN	Bármilyen

   Rövidítések: SGOT = szérum glutamát-oxálacetát transzamináz;

   AST = aszpartát aminotranszferáz; ULN = a normál érték felső határa.

   * A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

   Vesekárosodás

   A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m²), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl <20 ml/min/1,73 m²). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a VELCADE-et a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A VELCADE biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

   Az alkalmazás módja

   A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra való.

   A VELCADE 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

   A VELCADE-et más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

   Intravénás injekció

   A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál. Az elkészített oldatot 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72 órának kell eltelnie.

   Amikor a VELCADE más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a VELCADE-et más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Amikor a VELCADE-et más gyógyszerekkel kombináltan adják, a VELCADE-kezelés elindítása előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6 pont).

Intrathecalis alkalmazás

A VELCADE véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A VELCADE 1 mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénásan míg a VELCADE 3,5 mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A VELCADE-et tilos intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás

A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a VELCADE-kezelés során. Ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás

A VELCADE-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A VELCADE-del kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban VELCADE-del (VcR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám a legalacsonyabb minden egyes VELCADE-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt a monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti < 75 000/µl thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤ 25 000/µl-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám < 10 000/µl volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám > 75 000/µl volt a 309 beteg mindössze 14%-nál mértek

≤ 25 000/µl-es értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥ 3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a VELCADE terápiás csoportban (VcR-CAP), mint a VELCADE-del nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a VcR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (VcR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP: 3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A VcR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A VELCADE-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes VELCADE dózist megelőzően monitorozni kell. A VELCADE terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/µl, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤ 30 000/µl (lásd 4.2 pont). A terápiás

előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A VELCADE terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is. Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2 pont).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes VELCADE-kezelési ciklus 11. napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a VcR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2 pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció

A VELCADE-del kezelt betegek esetében javasolt az antivirális profilaxis.

A III. fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a VELCADE+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a VcR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8 pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés

Amikor rituximabot alkalmaznak a VELCADE-del kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált VELCADE-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML)

VELCADE-del kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első VELCADE adagot követő 12 hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia

A VELCADE-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát.

A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet a VELCADE adag vagy az adagolási rend megváltoztatására (lásd 4.2 pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

VELCADE-del kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegrendszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok

Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotensio

VELCADE-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél VELCADE (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a VELCADE-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a VELCADE bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)

VELCADE-et kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség

Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges.

Electrocardiogram vizsgálatok

Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek

VELCADE-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A VELCADE-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) 2 beteg, akik nagy dózisú (2 g/m² naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24 órán keresztül, daunorubicinnel és VELCADE-del együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24 órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2 g/m² naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás

Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a VELCADE csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Hepatikus reakciók

Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg VELCADE-del és kísérő gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8 pont).

Tumor lysis szindróma

Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni.

Gyógyszerek együttadása

Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5 pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók

Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90% [1,032 – 1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott) bortezomib farmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6 beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7 beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombináció bortezomib farmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21 beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a VELCADE terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a VELCADE-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8 hónapban. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg VELCADE-et kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5 hónapban (lásd 5.3 pont).

Terhesség

A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd

5.3 pont). A VELCADE alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a VELCADE-kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a VELCADE-et, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A VELCADE-del kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a VELCADE-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a VELCADE-del (lásd 5.3 pont). A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejtek lefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosítást a kezelés megkezdése előtt.

A VELCADE közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A VELCADE nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat. Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor, és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A VELCADE-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A VELCADE-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Myeloma multiplex

A 7. táblázatban szereplő nemkívánatos hatások a vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a VELCADE-del. Ezek a mellékhatások 5476 beteg egyesített adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3 mg/m² VELCADE-del, és a 7. táblázat tartalmazza azokat.

Összesítve, a VELCADE-et myeloma multiplex kezelésre 3974 beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7. táblázat a MedDRA 14.1 változata alapján készült.

Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban VELCADE-del kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél és az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatás, indikációtól függetlenül^#

   Szervezeten belüli osztály	Gyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és	gyakori	herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák), pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*

   parazitafertőzések	nem gyakori	fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica#, bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés,bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés*
   	ritka	meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okoztafertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma
   Jó- és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)	ritka	rosszindulatú daganat, plazmasejtes leukaemia, vesesejtes carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat*
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia*
   	gyakori	leukopenia*, lymphopenia*
   	nem gyakori	pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia#
   	ritka	disseminalt intravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás purpurát is)#, vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagiasdiathesis, lymphocytás infiltratio
   Immunrendszeri betegségek éstünetek	nem gyakori	angioodema#, túlérzékenység*
   	ritka	anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex mediálta reakció
   Endokrinbetegségek és tünetek	nem gyakori	Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelenantidiuretikus hormon (ADH) elválasztás
   	ritka	hypothyreoidismus
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	nagyon gyakori	étvágycsökkenés
   	gyakori	dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kórosvércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések*
   	nem gyakori	tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*,folyadék retenció
   	ritka	hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya,B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia
   Pszichiátriai kórképek	gyakori	hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, alvásbetegségek és alvászavarok*
   	nem gyakori	mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság
   	ritka	öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido
   Idegrendszeri betegségek és tünetek	nagyongyakori	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia,dysaesthesia*, neuralgia*,
   	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope), szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*

   	nem gyakori	tremor, perifériás szenzomotoros neuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior reverzibilis encephalopathia syndroma#, neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követőneuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia
   	ritka	agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyök lézió, pszichomotoros hiperaktivitás, gerincvelő- kompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás,hypotonia, Guillain–Barré-szindróma#, demielinizációs polyneuropathia#
   Szembetegségek és szemészeti tünetek	gyakori	szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis*
   	nem gyakori	szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa#, blepharitis#, szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*,szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés
   	ritka	cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticusneuropathia#, látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)*
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei	gyakori	vertigo*
   	nem gyakori	dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és azt is beleértve), fül diszkomfort*
   	ritka	fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn.
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
   	nem gyakori	szív tamponad#, keringés- és légzésleállás*, cardialis fibrillatio (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis (beleértve pericardialis folyadékgyülem)*,cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia
   	ritka	pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyűbetegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block
   Érbetegségek és tünetek	gyakori	hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio*
   	nem gyakori	cerebrovascularis események#, mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyengeperifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)*
   	ritka	perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia,vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	gyakori	dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés*
   	nem gyakori	tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: akut), pulmonalis alveolaris vérzés#, bronchospasmus, krónikus obstruktív tüdőbetegség*, hypoxaemia*, légúti pangás*,hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás

   	ritka	légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban,torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	nagyon gyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio,
   	gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis- éslépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia
   	nem gyakori	pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés,gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás colitis#, gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv,gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége*
   	ritka	akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, ascites, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás, oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelési szokások megváltozása,proctalgia, rendellenes széklet
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	gyakori	kóros májemzimértékek*
   	nem gyakori	hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, cholestasis
   	ritka	májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis
   A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei	gyakori	bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr
   	nem gyakori	erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis necrolysis#, Stevens-Johnson-syndroma#, dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőrterime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus fekély#, acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok*
   	ritka	bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutanhaemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, körömrendellenesség
   	nagyon gyakori	vázizomrendszeri fájdalom*
   A csont- és izomrendszer, valamint a	gyakori	izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség
   	nem gyakori	izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, myopathiák*, elnehezedés érzet

   kötőszövet betegségei és tünetei	ritka	rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövet fertőzések és gyulladások*,synovialis cysta
   	gyakori	vesekárosodás*
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	nem gyakori	akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia,oliguria*, pollakisuria
   	ritka	húgyhólyag irritáció
   	nem gyakori	vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio
   A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek	ritka	testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége,mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, vulva ulceratio
   	ritka	aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis
   Veleszületett, örökletes és genetikairendellenességek	nagyon gyakori	pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók	gyakori	oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz közérzet*
   	nem gyakori	általános egészségi állapot romlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekcióbeadási helyén*
   	ritka	halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nemkardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés
   	gyakori	testsúlycsökkenés
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	nem gyakori	hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*,testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint
   	ritka	kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomor pH, fokozott thrombocyta aggregáció,emelkedett troponin I-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat*
   	nem gyakori	elesés, contusio
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények	ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott izomtónus*, arc sérülése, ízületek sérülése*, égések, laceratio,beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő sérülések*
   	ritka	macrophag activatio
   Sebészeti és egyéb orvosibevatkozások és eljárások	ritka	macrophag activatio

   kmn = közelebbről meg nem határozott.

   * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva.

   # A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások, indikációtól függetlenül.

   Köpenysejtes lymphoma (MCL)

   A Velcade biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált, 1,3 mg/m²-es javasolt adagban adott VELCADE-del (VcR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva. A kombinált kezelés (VcR-CAP) alkalmazásával összefüggő, további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás volt a hepatitis B fertőzés (< 1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a VELCADE-nek. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥ 5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága.

   Azoka a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥ 1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a VcR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a VcR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a VELCADE-del.

   A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

   (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

2. táblázat: Egy klinikai vizsgálatban VcR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

   Szervrendszeri kategóriák	Előfordulási gyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések	Nagyon gyakori	pneumonia*
   	Gyakori	sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*,gombák okozta fertőzés*, herpes simplex*
   	Nem gyakori	hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek	Nagyon gyakori	thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, leukopenia*, anaemia*, lymphopenia*
   	Nem gyakori	pancytopenia*
   Immunrendszeribetegségek és tünetek	Gyakori	túlérzékenység*
   	Nem gyakori	anaphylaxiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	csökkent étvágy
   	Gyakori	hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes mellitus*, folyadékretenció
   	Nem gyakori	tumor lysis szindróma
   Pszichiátriai kórképek	Gyakori	alvászavarok és alvási problémák*
   Idegrendszeri betegségek és	Nagyon gyakori	perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia*

   tünetek	Gyakori	neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve azájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia
   	Nem gyakori	a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar
   Szembetegségekés szemészeti tünetek	Gyakori	kóros látás*
   A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei	Gyakori	dysacusis (beleértve a tinnitust is)*
   	Nem gyakori	vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is beleértve)
   Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek	Gyakori	cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is),arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal- és a jobb kamrait is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio*
   	Nem gyakori	cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is)
   Érbetegségek és tünetek	Gyakori	hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek	Gyakori	dyspnoe*, köhögés*, csuklás
   	Nem gyakori	akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema (beleértve az akutat is)
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek	Nagyongyakori	hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, stomatitis*,székrekedés
   	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve agastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség*
   	Nem gyakori	colitis (beleértve a clostridium difficile colitist is)*
   Máj- és epebetegségek,illetve tünetek	Gyakori	hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is)
   	Nem gyakori	májelégtelenség
   A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	Nagyon gyakori	haj betegség*
   	Gyakori	pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés*
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei	Gyakori	izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom
   Vese- és húgyútibetegségek és tünetek	Gyakori	húgyúti fertőzés*
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	Nagyon gyakori	láz*, fáradtság, gyengeség
   	Gyakori	oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, reakció az injekció helyén*, rossz közérzet*
   Laboratóriumi ésegyéb vizsgálatok eredményei	Gyakori	hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés

   * Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

   Kiválasztott mellékhatások leírása Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex

   A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a Vc+M+P-karon. A Vc+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

   Köpenysejtes lymphoma

   Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a VcR-CAP-kar 240 betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt

   3,6%-kal (lásd 4.4 pont).

   Hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma

   A VELCADE nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n = 2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott VELCADE (VcR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n = 1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

   Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén

   Myeloma multiplex

   Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a VELCADE-et indukciós terápiáként dexametazonal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

3. táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint

   IFM-2005-01			MMY-3010
   	VDDx(n = 239)	VcDx(n = 239)	TDx(n = 126)	VcTDx(n = 130)
   PN incidenciája (%)PN minden súlyossági foka	3	15	12	45
   ≥ 2-es súlyossági fokú PN	1	10	2	31
   ≥ 3-as súlyossági fokú PN	< 1	5	0	5
   kezelés megszakítása PN miatt (%)	< 1	2	1	5

   VDDx = vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VcDx = VELCADE, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; VcTDx = VELCADE, talidomid, dexametazon; PN = perifériás neuropathia

   Megjegyzés: perifériás neuropathia magában foglalja: perifériás neuropathia, motoros peripheriás neuropathia, peripheriás sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait.

   Köpenysejtes lymphoma

   A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált VELCADE-kezelést (R-CAP) adtak a kombinált rezsim melleti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

4. táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása

   	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
   A PN incidenciája (%) Összes fokozatú PN	30	29
   ≥ 2. fokozatú PN	18	9
   ≥ 3. fokozatú PN	8	4

   A kezelés PN miatti abbahagyása (%) 2 < 1

   VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP = rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN = perifériás neuropathia

   A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

   Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek

   A VcR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74 éves, és 10,4%-a volt ≥ 75 éves. A

   ≥ 75 éves betegek kevésbé tolerálták a VcR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a VcR-CAP, illetve 42% volt az R-CHOP kezelést kapók körében.

   Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése

   Egy vizsgálatban, amelyben 130, myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt VELCADE-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a VELCADE-et is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb nemkívánatos hatás: thrombocytopenia (55%),

   neuropathia (40%), anaemia (37%), hasmenés (35%) és constipatio (28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban, illetve ≥ 3 súlyossági fokban a betegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg.

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges és feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3 pontban a preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet.

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont).