VENCLYXTO 100 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb cytostaticumok, ATC-kód: L01XX52 Hatásmechanizmus

A venetoklax erős, szelektív inhibitora a BCL-2 (B-cell lymphoma 2)-nek, egy antiapoptotikus fehérjének. A BCL-2 fokozott expresszióját kimutatták a krónikus lymphoid leukaemia és az akut myeloid leukaemia sejtekben, ahol az a tumorsejtek túlélését mediálja; összefüggésbe hozták a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciával is. A venetoklax közvetlenül a BCL-2 BH3 kötőhelyéhez kapcsolódik, leszorítva ezzel az olyan, a BH3 motívumot tartalmazó, proapoptotikus fehérjéket, mint például a BIM, így megindulhat a mitokondriumok külső membránjának permeabilizációja (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), a kaszpázaktiváció és a programozott sejthalál. Nem klinikai vizsgálatokban a venetoklax citotoxikus aktivitást mutatott a BCL-2-t fokozottan expresszáló tumorsejtekben.

Farmakodinámiás hatások

Szív-elektrofiziológia

A venetoklax (napi egyszeri, 1200 mg-ig terjedő) többszöri dózisainak a QTc-szakaszra kifejtett hatását értékelték egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatban, 176 beteg bevonásával. A venetoklax nem volt hatással a QTc-szakaszra, és a venetoklax-expozíció és a QTc-szakasz változása között nem lehetett összefüggést kimutatni.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Krónikus lymphoid leukaemia

Venetoklax akalabrutinibbel kombinációban, obinutuzumabbal együtt vagy anélkül alkalmazva, korábban nem kezelt CLL-es betegek kezelésére – ACE-CL-311 (AMPLIFY) vizsgálat

Egy randomizált (1 : 1 : 1), multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú, 867 beteg bevonásával végzett vizsgálatban a venetoklax + akalabrutinib, a venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab, valamint a vizsgálóorvos választása szerinti kemoimmunterápia – vagy FCR

(fludarabin + ciklofoszfamid + rituximab) vagy BR (bendamusztin + rituximab) – biztonságosságát és hatásosságát értékelték, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél. Az AMPLIFY vizsgálatba olyan, 18 éves vagy annál idősebb, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél nem állt fenn 17p deléció vagy TP53 mutáció. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak – warfarin és más K-vitamin-antagonisták kivételével.

A betegeket 3 karra, 1 : 1 : 1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:

• Venetoklax + akalabrutinib: Az akalabrutinibet naponta kétszer 100 mg dózisban alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától kezdődően, összesen 14 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A 3. ciklus

  1. napján a betegeknél megkezdték a venetoklax 5 hetes dózistitrálását, 20 mg-os kezdő dózissal, amelyet hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra, majd végül 400 mg-ra

  naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 cikluson keresztül alkalmazták. Minden ciklus 28 napos volt.

• Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab: Az akalabrutinibet napi kétszer 100 mg dózisban alkalmazták az 1. ciklus 1. napjától kezdődően, összesen 14 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A

  1. ciklus 1. napján a betegeknél megkezdték a venetoklax 5 hetes dózistitrálását,

  20 mg-os kezdő dózissal, amelyet hetente emeltek 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra, majd végül 400 mg-ra naponta egyszer adva. A venetoklaxot összesen 12 cikluson keresztül alkalmazták. Az obinutuzumabot 1000 mg dózisban alkalmazták a 2. ciklus 1. napján (1000 mg) vagy az 1. és 2. napon (100 mg az 1. napon majd 900 mg az 1. vagy 2. napon), továbbá a 2. ciklus 8. és 15. napján, ezt követően pedig szintén 1000 mg-ot alkalmaztak a 3–7. ciklusban az 1. napon. Minden ciklus 28 napos volt.

• A vizsgáló választása szerinti kemoimmunterápia (FCR/BR):

  • Fludarabin + ciklofoszfamid + rituximab (FCR): A fludarabint (25 mg/m²) és a ciklofoszfamidot (250 mg/m²) az 1–3. napon alkalmazták, legfeljebb 6 cikluson keresztül. A rituximabot 375 mg/m² dózisban alkalmazták az 1. ciklus 1. napján, majd 500 mg/m² dózisban a 2–6. ciklus 1. napján. Minden ciklus 28 napos volt.

  • Bendamusztin + rituximab (BR): A bendamusztint 90 mg/m² dózisban alkalmazták az 1. és 2. napon, legfeljebb 6 cikluson keresztül. A rituximabot 375 mg/m²

dózisban alkalmazták az 1. ciklus 1. napján, majd 500 mg/m² dózisban a 2–

A betegeket életkor (>65 év vagy ≤65 év), IGHV mutációs státusz (mutált vs. nem mutált), Rai-stádium (magas kockázatú [≥3] vagy nem magas kockázatú), valamint földrajzi régió (Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. egyéb) szerint stratifikálták. A 10. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai és betegségjellemzőit foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.

1. táblázat: Kiindulási betegjellemzők az AMPLIFY vizsgálatban, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél

   Betegjellemző	Venetoklax + akalabrutinib n = 291	Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumabn = 286	FCR/BRn = 290
   Életkor, év; medián (tartomány)	61 (31-84)	61 (29-81)	61 (26-86)
   Férfi; %	61,2	69,2	63,1
   Kaukázusi; %	91,1	86,7	86,9
   ECOG-teljesítmény státusz 0–1; %	90,0	95,1	90,3
   A diagnóztól a randomizálásig eltelt medián időtartam (hónap)	28,5	26,1	29,6
   Nagy tumortömeg, ≥5 cm-esnyirokcsomók; %	38,8	35,0	42,8
   Citogenetikai/FISH kategória; %
   11q deléció	17,5	19,6	15,9
   Komplex kariotípus (≥3 rendellenesség)	15,5	16,1	14,5
   Nem mutált IGHV; %	57,4	59,1	59,3
   Rai-stádium; %
   0	1,0	0,3	1,4
   I	16,2	21,3	21,4
   II	35,7	37,8	33,4
   III	23,7	17,8	20,3
   IV	23,4	22,7	23,4

   Az elsődleges végpont a független értékelő bizottság (IRC) által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt a venetoklax + akalabrutinib karon a vizsgálóorvos választása szerinti kemoimmunterápiás (FCR/BR) karral összehasonlítva, az IWCLL 2018 kritériumok alapján. A további hatásossági végpontok közé tartozott az IRC által értékelt PFS a venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab karon a vizsgálóorvos választása szerinti (FCR/BR) karral összehasonlítva, valamint a teljes túlélés (OS) mind a venetoklax + akalabrutinib, mind a venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab karon a vizsgálóorvos választása szerinti (FCR/BR) karhoz viszonyítva.

   A hatásossági eredményeket a 11. táblázat mutatja be. Az IRC által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje az 1. ábrán látható.

2. táblázat: Hatásossági eredmények az AMPLIFY vizsgálatban, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél

   	Venetoklax + akalabrutinib n = 291	Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumabn = 286	FCR/BRa n = 290
   Progressziómentes túlélés (PFS)*
   Események száma (%)	89 (30,6)	56 (19,6)	95 (32,8)
   PD, n (%)	77 (26,5)	23 (8,0)	66 (22,8)
   Halálesetek (%)	12 (4,1)	33 (11,5)	29 (10,0)
   Medián (95%-os CI), hónap	NE (51,1; NE)	NE (NE; NE)	47,6 (43,3; NE)
   HR† (95% CI)	0,65 (0,49; 0,87)	0,42 (0,30; 0,59)	-
   p-érték	0,0038	<0,0001	-
   Teljes túlélés (OS)b
   Halálesetek (%)	23 (7,9)	37 (12,9)	44 (15,2)
   HR† (95% CI)	0,42 (0,25; 0,70)c	0,75 (0,48; 1,16)	-
   CI = konfidenciaintervallum; NE = nem értékelhető; PD = progresszív betegség*IRC értékelése alapján.†Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.aA vizsgáló választása szerint 143 beteget FCR-kezelésre, 147 beteget BR-kezelésre jelöltek ki. bAz OS-adatok a PFS interim analízisét követő további 6 hónapos utánkövetésből származnak. cA p-érték a multiplicitás korrekcióját követően nem szignifikáns.

   Venetoklax + akalabrutinib (n=291)

   Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab (n=286) FCR/BR (n=290)

   Kockázatnak kitett betegek

   Venetoklax + akalabrutinib (n = 291)

   Venetoklax + akalabrutinib + obinutuzumab (n = 286)

   FCR/BR (n = 290)

   Idő (hónap)

   Progressziómentes túlélés (%)

   1. ábra: Az IRC által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti, ITT populáció) az AMPLIFY vizsgálatban

   Venetoklax obinutuzumabbal kombinálva korábban nem kezelt krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél – BO25323 (CLL14) vizsgálat

   A venetoklax és obinutuzumab kombinációbiztonságosságát és hatásosságát az obinutuzumab és klórambucil kombinációval szemben egy randomizált (1 : 1), multicentrikus, nyílt elrendezésű

   III. fázisú vizsgálatban értékelték, korábban nem kezelt CLL-ben és valamely komorbiditásban szenvedő betegeknél (kumulatív betegségértékelő skála [Cumulative Illness Rating Scale, CIRS] pontszám >6 vagy a kreatinin-clearance [CrCl] <70 ml/perc). A vizsgálatban részt vevő betegeknél felmérték a TLS kockázatát, és ennek megfelelő profilaxisban részesítették őket az obinutuzumab adása előtt. Minden beteg 100 mg obinutuzumabot kapott az 1. ciklus 1. napján, majd 900 mg-ot az

   1. vagy a 2. napon, ezt követően pedig 1000 mg-ot az 1. ciklus 8. és 15. napján, majd a további ciklusok 1. napján, összesen 6 ciklusban. Az 1. ciklus 22. napján a venetoklax + obinutuzumab kezelési karon lévő betegeknél megkezdték a venetoklax 5 hetes dózistitrálását, amely a 2. ciklus

   28. napjáig tartott. Miután befejeződött a dózistitrálási szakasz, a betegek naponta egyszer 400 mg venetoklaxot kaptak a 3. ciklus 1. napjától kezdve a 12. ciklus utolsó napjáig. A ciklusok 28 naposak voltak. Az obinutuzumab + klórambucil kezelési karra randomizált betegek 0,5 mg/ttkg klórambucilt kaptak per os az 1-12. ciklus 1. és 15. napján. A betegek követésével a kezelés befejezése után is figyelték a betegség progresszióját és a teljes túlélést (OS).

   A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 72 év volt (tartomány: 41–89 év), a betegek 89%-a volt fehér bőrű, 67%-a férfi; 36%-a Binet B stádiumú, 43%-a Binet C stádiumú. A medián CIRS pontszám 8,0 volt (tartomány: 0–28) és a betegek 58%-ánál volt a CrCl <70 ml/perc. A betegek 8%-ánál 17p deléciót, 10%-ánál TP53 mutációt,

   19%-ánál 11q deléciót, 57%-ánál nem mutált Ighv-státuszt igazoltak. Az elsődleges elemzéskor a medián követési idő 28 hónap volt (tartomány: 0–36 hónap).

   A vizsgálat kezdetén a medián lymphocytaszám 55 ×10⁹ sejt/l volt mindkét kezelési karon. Az

   1. ciklus 15. napjára a medián lymphocytaszám 1,03 ×10⁹ sejt/l (tartomány: 0,2–43,4 × 10⁹ sejt/l) értékre csökkent az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon és 1,27 ×10⁹ sejt/l (tartomány: 0,2–83,7 × 10⁹ sejt/l) értékre a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon.

      A progressziómentes túlélést (PFS) vizsgálóorvosok értékelték az NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) IWCLL által (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) revideált irányelvei (2008) szerint.

      Az elsődleges analízis idején (adatzárás időpontja: 2018. augusztus 17.) a venetoklax + obinutuzumab kezelési karon a betegek 14%-ánál (30/216) fordult elő PFS-esemény: betegségprogresszió vagy halálozás, míg ez az arány az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon 36% (77/216) volt a vizsgálóorvosok értékelése alapján (relatív hazárd [HR]: 0,35 [95%-os konfidenciaintervallum ⟨CI⟩: 0,23; 0,53]; p <0,0001, stratifikált log-rank próba). Egyik vizsgálati karon sem érték el a medián

      PFS-t.

      A progressziómentes túlélést egy független értékelő bizottság (Independent Review Committee, IRC) is értékelte, az eredmények pedig összhangban voltak a vizsgálóorvosok által értékelt PFS-sel.

      A vizsgálóorvosok által értékelt teljes terápiásválasz-arány (ORR) a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon 85% [95%-os CI: 79,2; 89,2] volt, az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon pedig 71% (95%-os CI: 64,8; 77,2) (p = 0,0007, Cochran–Mantel–Haenszel-teszt). A vizsgálóorvosok által értékelt CR + CRi (azaz komplett remisszió [CR] + komplett remisszió részleges csontvelői regenerációval [CRi]) aránya 50% volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, míg az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon 23% (p<0,0001, Cochran–Mantel–Haenszel-teszt).

      A kezelés végén a minimális reziduális betegséget (MRD) allélspecifikus oligonukleotid-polimeráz-láncreakcióval (ASO-PCR) értékelték. Az MRD-negativitás definíciója az egynél kevesebb

      CLL-sejt/10⁴ leukocyta volt. Az MRD negativitási arány a perifériás vérben 76% (95%-os CI: 69,2; 81,1) volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon pedig 35% (95%-os CI: 28,8; 42,0) (p<0,0001). A protokoll szerint az MRD-t csontvelőben csak a reszponder betegeknél értékelték (CR/CRi és részleges remisszió [PR]). Az MRD-negativitási arány a csontvelőben 57% (95%-os CI: 50,1; 63,6) volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, míg 17% (95%-os CI: 12,4; 22,8) volt az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon (p<0,0001).

      65 hónapos utánkövetés

      A hatásosságot 65 hónapos (mediánérték) követés után értékelték (adatzárás időpontja:

      2021. november 8.). A CLL14 vizsgálat 65 hónapos követéséből származó hatásossági eredmények a

3. táblázatban láthatók. A vizsgálóorvos által értékelt PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét az

1. ábra mutatja be.

1. táblázat: Vizsgálóorvos által értékelt hatásossági eredmények a CLL14 vizsgálatban (65 hónapos utánkövetés)

   Végpont	Venetoklax +obinutuzumab n = 216	Obinutuzumab + klórambuciln = 216
   Progressziómentes túlélés
   Események száma (%)	80 (37)	150 (69)
   Medián, hónap (95%-os CI)	NR (64,8; NE)	36,4 (34,1; 41,0)
   Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI)	0,35 (0,26; 0,46)
   Teljes túlélés
   Események száma (%)	40 (19)	57 (26)
   Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI)	0,72 (0,48; 1,09)
   CI = konfidenciaintervallum; NE = nem értékelhető; NR = nem érték el

   Kockázatnak kitett betegek

   Obinutuzumab + klórambucil Venetoklax + obinutuzumab

   Idő (hónap)

   Obinutuzumab + klórambucil (N=216) Venetoklax + obinutuzumab (N=216) Cenzorált

Progressziómentes túlélés

1. ábra: A vizsgálóorvos által értékelt progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a CLL14 vizsgálatban 65 hónapos követéssel (intent-to-treat, beválasztás szerinti betegcsoport)

   6 hónap 12 hónap 18 hónap

   A venetoklax + obinutuzumab kombináció az obinutuzumab + klórambucil kezeléssel szemben mutatott PFS-előnyét a betegek összes értékelt alcsoportjában megfigyelték, beleértve a nagy kockázatú (17p deléciót/TP53 mutációt hordozó és/vagy nem mutált Ighv-státuszú) betegeket is.

   Venetoklax ibrutinibbel kombinált alkalmazása korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek kezelésére – CLL3011 (GLOW) vizsgálat

   A GLOW egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a venetoklax–ibrutinib kombináció alkalmazását hasonlították össze a klórambucil–obinutuzumab kombináció alkalmazásával, korábban nem kezelt, aktív CLL-ben szenvedő, 65 éves és idősebb, illetve <65 éves, CIRS >6 pontszámú vagy ≥30 – <70 ml/perc CrCl-értékű felnőtt betegeknél. A 17p deléciót vagy ismert TP53 mutációt hordozó betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket (n = 211) 1 : 1 arányban randomizálták a venetoklax + ibrutinib, illetve a klórambucil + obinutuzumab karra.

   A venetoklax + ibrutinib karon a betegek 3 cikluson keresztül ibrutinib monoterápiát kaptak, ezt követően 12 cikluson át venetoklaxot alkalmaztak ibrutinibbel kombinációban (a venetoklax 5 hetes

   dózistitrálását is beleértve). Minden ciklus 28 napos volt. Az ibrutinibet napi 420 mg dózisban alkalmazták. A venetoklaxot az 5 hetes dózistitrálási ütemezés szerint, majd ezt követően a javasolt napi 400 mg dózisban alkalmazták (lásd 4.2 pont).

   A klórambucil + obinutuzumab karra randomizált betegek 6 cikluson keresztül részesültek kezelésben. Az obinutuzumabot 1000 mg dózisban alkalmazták az 1. ciklus 1. napján (vagy 100 mg az 1. napon és 900 mg a 2. napon), valamint a 8. és 15. napon. A 2–6. ciklusban 1000 mg obinutuzumabot alkalmaztak az 1. napon. A klórambucilt 0,5 mg/ttkg dózisban alkalmazták az 1–6. ciklus 1. és

   15. napján. Azok a betegek, akiknél az IWCLL kritériumok szerint igazolt progresszió következett be bármely fix időtartamú kezelés befejezését követően, ibrutinib monoterápiában részesülhettek.

   A medián életkor 71 év volt (tartomány: 47–93 év), a betegek 58%-a férfi, 96%-a pedig kaukázusi volt. Valamennyi beteg a kiinduláskor 0 (35%), 1 (53%) vagy 2 (12%) ECOG-teljesítmény státusszal rendelkezett. A vizsgálat kezdetekor a betegek 18%-ánál 11q deléció, 52%-ánál pedig nem mutálódott IGHV volt jelen. A tumorlízis-szindróma kockázatának értékelésekor a vizsgálat kezdetén a betegek 25%-ánál volt nagy a tumortömeg. Ez az arány a 3 ciklus, monoterápiában adott ibrutinib bevezető kezelést követően 2%-ra csökkent. A nagy tumortömeget az alábbiak szerint definiálták: bármely nyirokcsomó ≥10 cm; vagy bármely nyirokcsomó ≥5 cm és az abszolút lymphfocytaszám ≥25×10⁹/l.

   A vizsgálat medián utánkövetési ideje 28 hónap volt. A GLOW vizsgálat hatásossági eredményeit, amelyeket az IRC az IWCLL 2008 kritériumok szerint értékelt, a 13. táblázat mutatja be, a PFS Kaplan–Meier-görbéje a 3. ábrán látható, míg az MRD-negativitás arányait a 14. táblázat tartalmazza.

   1. táblázat: Hatásossági eredmények a CLL3011 (GLOW) vizsgálatban, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél

      Végponta	Venetoklax + ibrutinib n = 106	Klórambucil + obinutuzumab n = 105
      Progressziómentes túlélés
      Események száma (%)	22 (21)	67 (64)
      Medián, hónap (95%-os CI)	NE (31,2; NE)	21 (16,6; 24,7)
      HR (95% CI)	0.22 (0,13; 0,36)
      p-értékb	<0,0001
      A teljes válasz aránya, CRR (%)c	39	11
      95% CI	(29,4; 48,0)	(5,3; 17,5)
      p-értékd	<0,0001
      Teljes terápiás válasz-arány, ORR (%)e	87	85
      95% CI	(80,3; 93,2)	(77,9; 91,6)
      CI=konfidenciaintervallum; CR= teljes válasz; HR=relatív hazárd; IRC=független értékelőbizottság; NE=nem értékelhető; nPR = nodalis részleges válasz; PR = részleges válasz. aIRC általi értékelés alapján.bRétegzett log-rank teszt.cA venetoklax + ibrutinib karon 3 olyan beteget is magában foglal, akiknél nem teljes csontvelő-regeneráció melletti teljes választ (CRi) észleltek.dCochran–Mantel–Haenszel-féle khi-négyzet próba.eTeljes terápiás válasz = CR+CRi+nPR+PR.

      Kockázatnak kitett betegek száma

      Ibr+Ven Clb+Ob

      A randomizációtól eltelt idő (hónap)

      Ibr+Ven

      Clb+Ob

      Eseményt nem tapasztaló betegek aránya (%)

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti, ITT populáció), korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél, a CLL3011 (GLOW) vizsgálatban

   A venetoklax + ibrutinib kezelés PFS-re gyakorolt hatása a klórambucil + obinutuzumab kezeléssel összehasonlítva az előre meghatározott alcsoportokban konzisztens volt, beleértve a nagy kockázatú populációt (TP53 mutáció, 11q deléció vagy nem mutálódott IGHV), ahol a PFS HR értéke 0,23 volt (95%-os CI: 0,13–0,41).

   28 hónapos medián utánkövetési idő mellett a teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatok még nem voltak érettek, összesen 23 haláleset történt: 11 (10%) a venetoklax + ibrutinib karon és 12 (11%) a klórambucil + obinutuzumab karon.

   1. táblázat: A minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél a CLL3011 (GLOW) vizsgálatban

      	NGS-vizsgálata		Áramlási citometriab
      	Venetoklax + ibrutinibn = 106	Klórambucil +obinutuzumab n = 105	Venetoklax + ibrutinibn = 106	Klórambucil +obinutuzumab n = 105
      MRD-negativitási arány
      Csontvelő, n (%)	59 (56)	22 (21)	72 (68)	24 (23)
      95% CI	(46,2; 65,1)	(13,2; 28,7)	(59,0; 76,8)	(14,8; 30,9)
      p-érték	<0,0001
      Perifériás vér, n (%)	63 (59)	42 (40)	85 (80)	49 (47)
      95% CI	(50,1; 68,8)	(30,6; 49,4)	(72,6; 87,8)	(37,1; 56,2)
      MRD-negativitási arány a kezelés befejezését követő 3 hónapban
      Csontvelő, n (%)	55 (51,9)	18 (17,1)	60 (56,6)	17 (16,2)
      95% CI	(42,4; 61,4)	(9,9; 24,4)	(47,2; 66,0)	(9,1; 23,3)
      Perifériás vér, n (%)	58 (54,7)	41 (39,0)	65 (61,3)	43 (41,0)
      95% CI	(45,2; 64,2)	(29,7; 48,4)	(52,0; 70,6)	(31,5; 50,4)
      CI = konfidenciaintervallum; NGS = új generációs szekvenálás.A p-értékek a Cochran–Mantel–Haenszel-féle khi-négyzet tesztből származnak. Az NGS módszerrel a csontvelőben meghatározott MRD-negativitási arány p-értéke – amely a GLOW vizsgálat elsődleges MRD-elemzése és egyben első kulcsfontosságú másodlagos végpontja – kivételével valamennyi egyéb p-érték nominális.aA 10-4 küszöbérték alapján, új generációs szekvenálási módszerrel (clonoSEQ) meghatározva.bAz MRD-t központi laboratóriumban, perifériásvér- vagy csontvelőminták áramlási citometriás vizsgálatával értékelték. A negatív státusz határértéke <1 CLL-sejt/104 leukocyta volt.

      A kezelés befejezése után 12 hónappal a perifériás vérből meghatározott MRD-negativitási arány a venetoklax–ibrutinib kombinációval kezelt betegeknél 49% (52/106) volt az NGS-vizsgálat és 55% (58/106) volt az áramlási citometria esetén, míg az ennek megfelelő időpontnál a klórambucil–obinutuzumab kombinációval kezelt betegeknél ez az arány 12% (13/105), illetve 16% (17/105) volt.

      Tumorlízis-szindrómát (TLS) 6, klórambucil–obinutuzumab kombinációval kezelt betegnél jelentettek, míg a venetoklax–ibrutinib karon nem fordult elő TLS.

      64 hónapos utánkövetés

      A GLOW vizsgálatban a medián utánkövetési idő 64,0 hónap volt (adatzárás: 2024. február 24.). A vizsgálóorvos által értékelt PFS-re vonatkozó relatív hazárd 0,27 volt [95%-os CI: 0,18–0,39; nominális p<0,0001, az elsőfajú hiba nem volt kontrollálva]. A medián PFS 65 hónap volt [95%-os CI: 58,7–NE] a venetoklax + ibrutinib karon és 23 hónap [95%-os CI: 16,9–31,2] a

      klórambucil + obinutuzumab karon.

      A vizsgálatban a 64 hónapos medián utánkövetés során a venetoklax + ibrutinib karon 20 (19%) halálesetet észleltek, szemben a klórambucil + obinutuzumab kar megfigyelt 40 (38%) halálesettel. Az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,462 volt (95%-os CI: 0,269–0,791; nominális p = 0,0039, az elsőfajú hiba nem volt kontrollálva).

      Az OS Kaplan–Meier-görbéje a 4. ábrán látható.

      Kockázatnak kitett betegek

      száma Ibr+Ven

      Clb+Ob

      A randomizációtól eltelt idő (hónap)

      Ibr+Ven

      Clb+Ob

      Eseményt nem tapasztaló betegek aránya (%)

3. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti, ITT populáció), korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél (64 hónapos utánkövetés), a CLL3011 (GLOW) vizsgálatban,

Venetoklax ibrutinibbel kombinált alkalmazása korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek kezelésére – PCYC-1142-CA (CAPTIVATE) vizsgálat

A CAPTIVATE egy II. fázisú, multicentrikus, kétkohorszos vizsgálat volt, amely venetoklax–ibrutinib kezelés esetén értékelte mind az MRD-alapú kezelésmegszakítást, mind a fix időtartamú kezelést legfeljebb 70 éves, korábban nem kezelt, aktív CLL-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálatba 323 beteget vontak be; közülük 159 beteg a fix időtartamú kezelési kohorszba került, amely 3 ciklus ibrutinib-monoterápiából, majd 12 ciklus venetoklax + ibrutinib kombinációs kezelésből állt (az

5 hetes dózistitrálást is beleértve). Minden ciklus 28 napos volt. Az ibrutinibet napi 420 mg dózisban alkalmazták. A venetoklaxot az 5 hetes dózistitrálási ütemezés szerint, majd ezt követően a javasolt napi 400 mg dózisban alkalmazták (lásd 4.2 pont).

Azok a betegek, akiknél az IWCLL kritériumok szerint igazolt progresszió következett be a fix időtartamú kezelés befejezését követően, újabb ibrutinib-monoterápiát kaphattak.

A fix időtartamú kezelési kohorszban a medián életkor 60 év volt (tartomány: 33–71 év), a betegek 67%-a férfi, 92%-a pedig kaukázusi volt. A vizsgálat kezdetén valamennyi beteg 0 (69%) vagy 1 (31%) ECOG-teljesítmény státusszal rendelkezett. A vizsgálat elkezdésekor a betegek 13%-ánál 17p deléció, 18%-ánál 11q deléció, 17%-ánál 17p deléció vagy TP53 mutáció, 56%-ánál nem mutálódott IGHV, 19%-ánál pedig komplex kariotípus volt jelen. A tumorlízis-szindróma kockázatának értékelésekor a vizsgálat kezdetén a betegek 21%-ánál volt megfigyelhető nagy tumortömeg. Ez az arány a 3 ciklus, monoterápiában adott ibrutinib bevezető kezelést követően 1%-ra csökkent. A nagy tumortömeget az alábbiak szerint definiálták: bármely nyirokcsomó ≥10 cm; vagy bármely nyirokcsomó ≥5 cm és az abszolút lymphocytaszám ≥ 25×10⁹/l.

A CAPTIVATE vizsgálatban 28 hónapos medián utánkövetés mellett a hatásossági eredményeket az IRC értékelte az IWCLL 2008 kritériumok szerint; az eredményeket a 13. táblázat, míg az

MRD-negativitási arányt a 15. táblázat mutatja be.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a PCYC-1142-CA (CAPTIVATE) vizsgálatban; fix időtartamú kezelési kohorsz^a, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél

   Végponta	Venetoklax + ibrutinib
   	17p deléció nem áll fenn (n = 136)	Összesen (n = 159)
   Teljes terápiás válasz-arány, ORR, n (%)b	130 (96)	153 (96)
   95% CI (%)	(92,1; 99,0)	(93,3; 99,2)
   A teljes válasz aránya, n (%)c	83 (61,0)	95 (59,7)
   95% CI (%)	(52,8; 69,2)	(52,1; 67,4)
   A CR medián időtartama, hónap (tartomány)d	NE (0,03+; 24,9+)	NE (0,03+; 24,9+)
   CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes válasz; CRi=nem teljes csontvelő-regeneráció melletti teljes válasz; nPR=nodalis részleges válasz; PR=részleges válasz; NE=nem értékelhető.aIRC általi értékelés alapján.bTeljes terápiás válasz = CR + CRi + nPR + PR.c3 olyan beteget is magában foglal, akiknél nem teljes csontvelő-regeneráció melletti teljes választ (CRi) észleltek.dA „+” jel cenzorált megfigyelést jelöl.

2. táblázat: MRD-negativitási arány korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél a PCYC-1142-CA (CAPTIVATE) vizsgálatban; fix időtartamú kezelési kohorsz

   Végpont	Venetoklax + ibrutinib
   	17p deléció nem áll fenn (n = 136)	Összesen (n = 159)
   MRD-negativitási arány
   Csontvelő, n (%)	84 (62)	95 (60)
   95% CI	(53,6; 69,9)	(52,1; 67,4)
   Perifériás vér, n (%)	104 (77)	122 (77)
   95% CI	(69,3; 83,6)	(70,2; 83,3)
   MRD-negativitási arány a kezelés befejezését követő 3 hónapban
   Csontvelő, n (%)	74 (54,4)	83 (52,2)
   95% CI	(46,0; 62,8)	(44,4; 60,0)
   Perifériás vér, n (%)	78 (57,4)	90 (56,6)
   95% CI	(49,0; 65,7)	(48,9; 64,3)
   CI=konfidenciaintervallum.Az MRD-t központi laboratóriumban, perifériásvér- vagy csontvelőminták áramlási citometriás vizsgálatával értékelték. A negatív státusz határértéke <1 CLL-sejt/104 leukocyta volt.

   A fix időtartamú kezelési kohorszban a venetoklax–ibrutinib kezeléssel kezelt betegeknél nem jelentettek tumorlízis-szindrómát (TLS).

   CLL 17p deléció/TP53 mutáció fennállása nélkül a PCYC-1142-CA (CAPTIVATE) vizsgálatban

   A 17p deléciót/TP53 mutációt hordozó betegeknél (n=27) az IRC értékelése alapján a teljes terápiás válaszarány 96,3% volt; a teljes válasz aránya 55,6%, a teljes válasz medián időtartamát pedig nem érték el (tartomány: 4,3–22,6 hónap). A kezelés befejezését követő 3 hónap múlva a csontvelőből,

   illetve a perifériás vérből meghatározott MRD-negativitási arány a 17p deléciót/TP53 mutációt hordozó betegeknél 40,7%, illetve 59,3% volt.

   Venetoklax rituximabbal kombinálva olyan krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak – GO28667 (MURANO) vizsgálat

   A venetoklax és rituximab kombinációbiztonságosságát és hatásosságát a bendamusztin és rituximab (BR) kombinációval szemben egy randomizált (1:1), multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban értékelték, korábban már kezelt CLL-es betegeknél. A venetoklax és rituximab karon a betegek előbb megkapták a Venclyxto 5 hetes dózistitrálási sémája szerinti adagokat, majd naponta egyszer 400 mg-ot kaptak a rituximab 1. ciklusának 1. napjától kezdve, 24 hónapon keresztül, amennyiben nem progrediált a betegség, illetve, ha nem fordult elő tolerálhatatlan toxicitás. A rituximabot az 5 hetes dózistitrálási szakaszt követően az 1. ciklusban 375 mg/m², a 2–6. ciklusban 500 mg/m² adagban adták. Minden ciklus 28 napos volt. A BR-karra randomizált betegek a bendamusztint 6 cikluson keresztül az 1. és a 2. napon 70 mg/m² adagban, a rituximabot pedig a fentiek szerint kapták.

   A medián életkor 65 év volt (tartomány: 22–85); a betegek 74%-a férfi volt, és 97%-uk fehér bőrű volt. A diagnózis óta eltelt medián idő 6,7 év volt (tartomány: 0,3–29,5). A megelőző kezelések számának mediánja 1 volt (tartomány: 1–5 kezelés), ideértve az alkilezőszerekkel (94%); anti-CD20 ellenanyagokkal (77%), B-sejt-receptor-jelút-gátlóval (2%) és korábbi purinanalógokkal (81%, ebből 55% fludarabin–ciklofoszfamid–rituximab [FCR] kombináció) végzett kezeléseket. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 47%-ának volt egy vagy több ≥5 cm méretű nyirokcsomója, és a betegek 68%-ánál volt az ALC ≥25 ×10⁹/l. A betegek 27%-ánál 17p deléciót, 26%-ánál TP53 mutációt,

   37%-ánál 11q deléciót, és 68%-ánál nem mutált IgHV gént mutattak ki. Az elsődleges elemzés medián követési ideje 23,8 hónap volt (tartomány: 0–37,4 hónap).

   A progressziómentes túlélést (PFS) klinikai vizsgálóorvosok értékelték az NCI-WG IWCLL által revideált irányelvei (2008) szerint.

   Az elsődleges analízis idején (adatzárás időpontja 2017. május 8.) a venetoklax + rituximab vizsgálati karon a betegek 16%-ánál (32/194) tapasztaltak PFS-eseményt, míg ez az arány a bendamusztin + rituximab vizsgálati kar betegeinél 58% (114/195) volt (HR: 0,17 [95%-os CI: 0,11; 0,25]; p <0,0001, stratifikált log-rank próba). A PFS-események között 21 betegségprogresszió és 11 halálozás volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 98 betegségprogresszió és 16 halálozás a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. A venetoklax + rituximab vizsgálati karon nem érték el a medián PFS-t, míg ez 17,0 hónap [95%-os CI: 15,5; 21,6] volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon.

   A 12 hónapos, illetve a 24 hónapos becsült PFS 93% (95%-os CI: 89,1; 96,4), illetve 85% (95%-os CI:

   79,1; 90,6) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 73% (95%-os CI: 65,9; 79,1), illetve 36% (95%-os CI: 28,5; 44,0) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon.

   Az elsődleges elemzés hatásossági eredményeit egy független értékelő bizottság (IRC) is értékelte, és igazolta a progresszió vagy halál kockázatának stasztikailag szignifikáns, 81%-os csökkenését a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegeknél (HR: 0,19 [95%-os CI: 0,13, 0,28];

   p <0,0001).

   A vizsgálóorvosok által értékelt ORR a venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegeknél 93% [95%-os CI: 88,8; 96,4] volt, 27%-os CR + CRi aránnyal, 3%-os nodalis részleges remisszió (nPR) aránnyal és 63%-os PR-aránnyal. A bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegeknél az ORR 68% (95%-os CI: 60,6; 74,2) volt, 8%-os CR + CRi aránnyal, 6%-os nPR aránnyal és 53%-os PR aránnyal. A terápiás válasz időtartamának (DOR) mediánját a hozzávetőlegesen 23,8 hónapos medián követési idő alatt nem érték el. Az IRC által értékelt ORR a venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegeknél 92% (95%-os CI: 87,6; 95,6) volt, 8%-os CR + CRi aránnyal, 2%-os nPR aránnyal és 82%-os PR aránnyal. A bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegeknél az IRC által értékelt ORR 72% (95%-os CI: 65,5; 78,5) volt, 4%-os CR + CRi aránnyal, 1%-os nPR aránnyal és 68%-os PR aránnyal. Az IRC által és a vizsgálóorvosok által értékelt CR arány közötti

   eltérést a CT-felvételeken látható reziduális adenopathia különböző értelmezése okozta. Negatív csontvelő és <2 cm nyirokcsomó a venetoklax + rituximab vizsgálati karon 18, a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon 3 betegnél volt megfigyelhető.

   A kombinációs kezelés végén az MRD-t ASO-PCR-rel és/vagy áramlási citometriával értékelték. Az MRD-negativitás definíciója az egynél kevesebb CLL-sejt/10⁴ leukocyta volt. Az MRD negativitási arány a perifériás vérben 62% (95%-os CI: 55,2; 69,2) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 13% (95%-os CI: 8,9; 18,9) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. Azok közül a betegek közül, akiknek perifériás vérből származó MRD-vizsgálati eredményeik voltak, a venetoklax

   + rituximab karon a betegek 72%-a (121/167), a bendamusztin + rituximab karon a betegek 20%-a (26/128) volt MRD-negatív. Az MRD-negativitási arány a csontvelőben 16% (95%-os CI: 10,7; 21,3) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 1% (95%-os CI: 0,1; 3,7) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. Azok közül a betegek közül, akiknek csontvelőből származó MRD-vizsgálati eredményeik voltak, a venetoklax és rituximab karon a betegek 77%-a (30/39), a bendamusztin és rituximab karon a betegek 7%-a (2/30) volt MRD-negatív.

   A medián teljes túlélést (OS) nem érték el egyik vizsgálati karon sem. A venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegek 8%-a (15/194), míg a bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegek 14%-a (27/195) halálozott el (relatív hazárd: 0,48 [95%-os CI: 0,25; 0,90]).

   Az adatzárásig a venetoklax + rituximab vizsgálati karon lévő betegek 12%-a (23/194), míg a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon lévő betegek 43%-a (83/195) kezdett leukaemia elleni új kezelést vagy halálozott el (stratifikált relatív hazárd: 0,19; [95%-os CI: 0,12; 0,31]). A leukaemia elleni új kezelésig vagy a halálozásig eltelő idő mediánját nem érték el a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg ez 26,4 hónap volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon.

   59 hónapos utánkövetés

   A hatásosságot 59 hónapos (mediánérték) követés után értékelték (adatzárás időpontja:

   2020. május 8.). A MURANO vizsgálat 59 hónapos követéséből származó hatásossági eredmények a

3. táblázatban láthatók.

1. táblázat: Vizsgálóorvosok által értékelt hatásossági eredmények a MURANO vizsgálatban (59 hónapos utánkövetés)

   Végpont	Venetoklax + rituximabn = 194	Bendamusztin + rituximabn = 195
   Progressziómentes túlélés
   Események száma (%)a	101 (52)	167 (86)
   Medián, hónap (95%-os CI)	54 (48,4; 57,0)	17 (15,5; 21,7)
   Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI)	0,19 (0,15; 0,26)
   Teljes túlélés
   Események száma (%)	32 (16)	64 (33)
   Relatív hazárd (95%-os CI)	0,40 (0,26; 0,62)
   60 hónapos becslés, % (95%-os CI)	82 (76,4; 87,8)	62 (54,8; 69,6)
   A következő, leukaemia elleni kezelésig eltelt idő
   Események száma (%)b	89 (46)	149 (76)
   Medián, hónap (95%-os CI)	58 (55,1; NE)	24 (20,7; 29,5)
   Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI)	0,26 (0,20; 0,35)

   MRD-negativitásc
   Perifériás vér a kezelés végén, n (%)d	83 (64)	NAf
   3 éves becsült PFS a kezelés végétől, % (95%-os CI)e	61 (47,3; 75,2)	NAf
   3 éves becsült OS a kezelés végétől, % (95%-os CI)e	95 (90,0; 100,0)	NAf
   CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség; NE = nem értékelhető; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; NA = nem áll rendelkezésre.aA venetoklax + rituximab vizsgálati karon 87 esemény a betegség progressziója miatt, 14 pedig halálozás miatt lépett fel, míg abendamusztin + rituximab vizsgálati karon ugyanez 148, illetve 19 esetben történt így.bA venetoklax + rituximab vizsgálati karon 68 esemény új, leukaemia elleni kezelés megkezdése miatt, 21 pedig halálozás miattlépett fel, míg a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon ugyanez 123, illetve 26 esetben történt így.cA minimális reziduális betegséget allélspecifikus oligonukleotid-polimeráz-láncreakcióval (ASOPCR) és/vagy áramlási citometriával értékelték. A negatív státusz határa 1 CLL sejt/104 leukocyta volt.dA venetoklax-kezelést progresszió nélkül teljesítő betegekben (130 beteg).eA venetoklax-kezelést progresszió nélkül teljesítő, MRD-negatív betegeknél (83 beteg).fA bendamusztin + rituximab vizsgálati karon nem volt kezelés végi vizsgálatnak megfelelő vizsgálat.

   A venetoklax + rituximab vizsgálati karon összesen 130 beteg fejezte be progresszió nélkül a 2 éves venetoklax-kezelést. Ezeknél a betegeknél a kezelés utáni 3 éves becsült PFS 51% (95%-os CI: 40,2; 61,9) volt.

   A vizsgálóorvosok által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje a 5. ábrán látható.

   1. ábra: A vizsgálóorvosok által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (intent-to-treat, beválogatás szerinti betegcsoport) a MURANO vizsgálatban (adatzárás időpontja:

      2020. május 8.), 59 hónapos utánkövetéssel

      Az alcsoportelemzések eredményei

      A kedvezőbb PFS-eredmények, melyet a venetoklax + rituximab mutatott a bendamusztin + rituximab kombinációval szemben, konzisztensen megjelentek az összes értékelt betegalcsoportban, beleértve a nagy kockázatú (17p deléciót / TP53 mutációt hordozó és/vagy nem mutált IgHV-státuszú) betegeket is (6. ábra).

   2. ábra: A vizsgálóorvosok által értékelt progressziómentes túlélés fasor-ábrája (forest plot) a MURANO alcsoportjaiban (adatzárás időpontja: 2020. május 8.), 59 hónapos utánkövetéssel

      A 17p deléció státuszát központi laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján állapították meg. A nem stratifikált relatív hazárd az X-tengelyen látható logaritmikus skálán.

      NE = nem értékelhető.

      A végső teljes túlélési adatok elemzése (86 hónapos utánkövetés)

      A végső teljes túlélési adatok analízisének idején (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 03.) összesen 144 randomizált beteg halt meg; 60/194 beteg (31%) a venetoklax + rituximab karon és 84/195 beteg (43%) a bendamusztin + rituximab karon. A teljes túlélés mediánját a

      venetoklax + rituximab karon nem érték el, míg az 88 hónap volt a bendamusztin + rituximab karon. A halálozás becsült kockázata 47%-kal csökkent a venetoklax + rituximabbal kezelt betegeknél (stratifikált relatív hazárd = 0,53; 95% CI: 0,37; 0,74). A végső teljes túlélési adatok analízise során nem alkalmaztak első fajú hiba kontrollt. A teljes túlélési adatok Kaplan–Meier-görbéje a 7. ábrán látható.

   3. ábra: a teljes túlélési adatok Kaplan–Meier-görbéje (intent-to-treat, beválasztás szerinti betegcsoport) a MURANO vizsgálatban (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 03.), 86 hónapos utánkövetéssel

      Venetoklax-monoterápia 17p deléciót vagy TP53 mutációt hordozó, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek kezelésére – M13-982 vizsgálat

      A venetoklax biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (M13-982) értékelték 107, korábban már kezelt, 17p deléciót hordozó krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegnél. A betegeknél egy 4-5 hetes dózistitrálási sémát követtek, kezdve napi egyszeri 20 mg-mal, majd napi egyszeri 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra, és végül 400 mg-ra növelve. A betegek a venetoklax-kezelést napi 400 mg adaggal folytatták egészen a betegség progressziójáig, illetve amíg tolerálhatatlan toxicitást nem tapasztaltak. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 37–85 év); a betegek 65%-a férfi volt, és 97%-uk a kaukázusi rasszba tartozott. A diagnózis óta eltelt medián idő 6,8 év volt (tartomány: 0,1–32 év; N = 106). A megelőző (krónikus lymphoid leukaemia ellenes) kezelések számának mediánja 2 volt (tartomány: 1–10 kezelés); a betegek 49,5%-a korábban nukleozidanalóg-, 38%-a rituximab-, és 94%-a alkilezőszer- (ezen belül 33%-a bendamusztin-) kezelésben részesült. Kiinduláskor a betegek 53%-ának volt egy vagy több

      ≥5 cm méretű nyirokcsomója, és a betegek 51%-ánál volt az ALC ≥25 ×10⁹/l. A betegek 37%-a (34/91) volt fludarabin-refrakter, 81% (30/37) hordozott nem mutált IgHV gént, 72% (60/83) pedig TP53 mutációt. Az eredmények értékelésekor a medián kezelési idő 12 hónap volt (tartomány: 0–22 hónap).

      Az elsődleges hatásossági végpont a teljes terápiásválasz-arány (ORR) volt, melyet egy független értékelő bizottság (IRC), az NCI-WG IWCLL által revideált irányelvei (2008) szerint értékelt. A hatásossági eredményeket a 18. táblázat tartalmazza. A hatásossági adatok 107 betegre vonatkoznak, az adatzárás időpontja: 2015. április 30. További 51 beteget vontak be a kiterjesztett biztonságossági kohorszba. 158 betegre vonatkozóan a későbbi, 2016. június 10-i adatzárásból származó – vizsgáló által értékelt – hatásossági eredmények is bemutatásra kerülnek. A 158 betegnél a medián kezelési idő 17 hónap (tartomány: 0–34 hónap) volt.

2. táblázat: Hatásossági eredmények korábban már kezelt, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő, 17p deléciót hordozó betegeknél (M13-982 vizsgálat)

   Végpont	IRC értékelés (n=107)a	A vizsgáló értékelése (n=158)b
   Adatzárás dátuma	2015. április 30.	2016. június 10.
   ORR, %(95%-os CI)	79(70,5; 86,6)	77(69,9; 83,5)
   CR + CRi, %	7	18
   nPR, %	3	6
   PR, %	69	53
   DOR, hónap, medián (95%-os CI)	NR	27,5 (26,5, NR)
   PFS, % (95%-os CI)12 hónapos becslés24 hónapos becslés	72 (61,8; 79,8) NA	77 (69,1; 82,6)52 (43; 61)
   PFS, hónap, medián (95%-os CI)	NR	27,2 (21,9; NR)
   TTR, hónap, medián	0,8 (0,1; 8,1)	1 (0,5; 4,4)
   aEgy betegnél nem volt kimutatható a 17p deléció.bIdeértve 51 további beteget a kiterjesztett biztonságossági kohorszból.CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; CRi = komplett remisszió részleges csontvelő-felépüléssel, DOR = a válaszadás időtartama, IRC = független értékelő bizottság; nPR = nodális PR; NA = nincs adat; NR = nem érték el; ORR = teljes terápiásválasz-arány, PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió;TTR = az első válaszig eltelt idő.

   A minimális reziduális betegséget (MRD) áramlási citometria segítségével értékelték annál a 93 betegnél, aki a 158, venetoklaxszal kezelt beteg közül CR-t, Cri-t, vagy PR-t limitált maradványbetegséggel értek el. Az MRD-negativitás definíciója a 0,0001 alatti arány volt

   (<1 krónikus lymphoid leukaemia sejt a mintában 10⁴ leukocytára vetítve). A betegek 27%-a (42/158) volt MRD-negatív a perifériás vér vizsgálata alapján, ezen belül 16 betegnél a csontvelő is MRD-negatívnak bizonyult.

   Venetoklax-monoterápia B-sejt-receptor-jelút-gátlóra nem reagáló, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek kezelésére – M14-032 vizsgálat

   A venetoklax hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, multicentrikus, nem randomizált, II. fázisú vizsgálatban (M14-032) értékelték korábban ibrutinibbel vagy idelalizibbel sikertelenül kezelt, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél. A betegek egy javasolt dózistitrálási séma szerint kapták a venetoklaxot. A betegek a venetoklax-kezelést napi 400 mg adaggal folytatták, egészen a betegség progressziójáig, illetve amíg tolerálhatatlan toxicitást nem tapasztaltak.

   Az adatzáráskor (2017. július 26) 127 vizsgálatba bevont beteg részesült venetoklax-kezelésben. Közülük 91 beteget kezeltek korábban ibrutinibbel („A” kezelési kar), és 36 beteget idelalizibbel („B” kezelési kar). A medián életkor 66 év volt (tartomány: 28–85 év); a betegek 70%-a férfi, 92% kaukázusi volt. A diagnózis óta eltelt medián idő 8,3 év volt (tartomány: 0,3–18,5 év; N=96). A kromoszóma-rendellenességek a következők voltak: 11q deléció (34%, 43/127), 17p deléció (40%, 50/126), TP53 mutáció (38%, 26/68), és nem mutált IgHV (78%, 72/92). Kiinduláskor a betegek 41%-ának volt egy vagy több ≥5 cm méretű nyirokcsomója, és 31%-ánál volt az ALC-érték ≥25 ×10⁹/l. A korábbi onkológiai kezelések számának mediánja az ibrutinibbel kezelt betegeknél 4 (tartomány: 1–15 kezelés), és az idelalizibbel kezelt betegeknél 3 (tartomány: 1–11) volt. Összességében a betegek 65%-a kapott korábban nukleozidanalógot, 86% rituximabot, 39% egyéb monoklonális antitestet és 72% alkilezőszert (közülük 41% bendamusztint). Az értékelés idején a venetoklax-kezelés medián időtartama 14,3 hónap volt (tartomány 0,1–31,4 hónap).

   Az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt az IWCLL által revideált NCI-WG irányelvek szerint. A válaszok értékelésére 8 és 24 hét elteltével került sor, majd ezt követően 12 hetente.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a vizsgáló értékelése szerint a B-sejt-receptor-jelút-gátlóval sikertelenül kezelt betegeknél (M14-032 vizsgálat)

   Végpont	„A” kezelési kar (sikertelen ibrutinib-kezelés)(n=91)	„B” kezelési kar (sikertelen idelalizib-kezelés)(n=36)	Összesen (n=127)
   ORR, %(95%-os CI)	65(54,1; 74,6)	67(49,0; 81,4)	65(56,4; 73,6)
   CR + CRi, %	10	11	10
   nPR, %	3	0	2
   PR, %	52	56	53
   PFS, % (95%-os CI)12 hónapos becslés24 hónapos becslés	75 (64,7; 83,2)51 (36,3; 63,9)	80 (63,1; 90,1)61 (39,6; 77,4)	77 (68,1; 83,4)54 (41,8; 64,6)
   PFS, hónap, medián (95%-os CI)	25 (19,2, NR)	NR (16,4, NR)	25 (19,6, NR)
   OS, % (95%-os CI)12 hónapos becslés	91 (82,8; 95,4)	94,2 (78,6; 98,5)	92 (85,6; 95,6)
   TTR, hónap, medián (tartomány)	2,5 (1,6-14,9)	2,5 (1,6-8,1)	2,5 (1,6-14,9)
   17p és/vagy deléció/TP53 mutáció státusz ORR, % (95%-os CI)
   Igen	(n=28)61 (45,4; 74,9)	(n=7)58 (27,7; 84,8)	(n=35)60 (46,6; 73,0)
   Nem	(n=31)69 (53,4; 81,8)	(n=17)71 (48,9; 87,4)	(n=48)70 (57,3; 80,1)
   CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; CRi = komplett remisszió részleges csontvelő-felépüléssel, nPR = nodális PR; NR = nem érték el; ORR = teljes terápiásválasz-arány;OS= teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió; TTR = az első válaszig eltelt idő.

   A független értékelő bizottság a hatásossági adatok további elemzése során 70%-os kombinált ORR-t állapított meg („A” kezelési kar: 70%; „B”’ kezelési kar: 69%). Egy beteg (sikertelen ibrutinib-kezelés után) CRi-t ért el részleges csontvelő-felépüléssel. A teljes terápiásválasz-arány (ORR) a 17p deléciót és/vagy TP53 mutációt hordozó betegeknél 72% (33/46) volt (95%-os CI: 56,5; 84,0) az „A” karon és 67% (8/12) volt (95%-os CI: 34,9; 90,1) a „B” karon. A 17p deléciót és/vagy TP53 mutációt nem hordozó betegeknél az ORR 69% (31/45) volt (95%-os CI: 53,4; 81,8) az „A” karon és 71% (17/24) volt (95%-os CI: 48,9; 87,4) a „B” karon.

   A teljes túlélésnek (OS) és a terápiás válasz időtartamának (DOR) mediánját nem érték el a hozzávetőlegesen 14,3 hónapos medián követési idő alatt az „A” kezelési karon, és a hozzávetőlegesen 14,7 hónapos medián követési idő alatt a „B” kezelési karon.

   A betegek 25%-a (32/127) volt MRD-negatív a perifériás vér vizsgálata alapján, ezen belül 8 betegnél a csontvelői MRD is negatív volt.

   Akut myeloid leukaemia

   A venetoklaxot olyan felnőtt betegeknél vizsgálták, akik vagy már betöltötték a 75. életévüket vagy olyan társbetegségük volt, amely kizárta az intenzív indukciós kemoterápiát – az alábbiak közül legalább egy feltétel alapján: kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance

   státusz 2 vagy 3; súlyos, cardialis vagy pulmonalis társbetegség; közepesen súlyos májkárosodás; kreatinin clearance (CrCl) <45 ml/perc; vagy egyéb társbetegség.

   Venetoklax azacitidinnel kombinációban újonnan diagnosztizált AML‑es betegeknél – M15‑656 (VIALE‑A) vizsgálat

   A VIALE‑A egy randomizált (2:1), kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amely a venetoklax azacitidinnel együtt történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelte újonnan diagnosztizált, intenzív kemoterápiára nem alkalmas AML‑es betegeknél.

   A VIALE‑A vizsgálatban részt vevő betegek az első 28 napos kezelési ciklusban egy 3 napon át történő napi dózistitrálási szakasz után (lásd 4.2 pont) elérték a végleges, naponta egyszer 400 mg fenntartó dózist, majd ezt követően 400 mg venetoklaxot kaptak naponta egyszer szájon át a további ciklusokban. A betegek 75 mg/m² azacitidint kaptak intravénásan vagy szubkután minden egyes

   28 napos ciklusban az 1–7. napon, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. A dózistitrálás során a betegek TLS-profilaktikus kezelést kaptak, és kórházi megfigyelés alatt tartották őket. Ha a csontvelő értékelése megerősítette a remissziót, azaz 5%‑nál kevesebb leukaemiás blast volt jelen 4‑es súlyossági fokú cytopeniával az 1. kezelési ciklus után, a venetoklax vagy a placebo adását felfüggesztették legfeljebb 14 napig vagy az ANC ≥500/mikroliter és vérlemezkeszám ≥50 ×10³/mikroliter érték eléréséig. Az

   1. ciklus végén rezisztens betegséget mutató betegek esetében a csontvelő vizsgálatát elvégezték a

   2. vagy a 3. ciklus után is, ahogy klinikailag indokolt volt. Az azacitidin alkalmazását a felfüggesztés után a venetoklax vagy a placebo alkalmazásának újrakezdésével megegyező napon folytatták (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatban az azacitidin dózisát hematológiai toxicitás kezelése miatt csökkentették (lásd az azacitidin alkalmazási előírását). A betegek a betegség progressziójáig vagy nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig folytatták a kezelési ciklusokat.

   Összesen 431 beteg került randomizálásra: 286 a venetoklax + azacitidin karra és 145 a

   placebo + azacitidin karra. A kezdeti demográfiai adatok és betegségjellemzők hasonlók voltak a venetoklax + azacitidin és a placebo + azacitidin karon. Összességében, a medián életkor 76 év volt (tartomány: 49–91 év), a betegek 76%‑a volt kaukázusi, 60%‑uk volt férfi, és az ECOG performance státusz a kiinduláskor 0 vagy 1 volt a betegek 55%‑ánál, 2 volt a betegek 40%‑ánál és 3 volt a betegek 5%‑ánál. A betegek 75%‑át de novo és 25%‑át szekunder AML-lel diagnosztizálták. A kiinduláskor a betegek 29%‑ánál volt a csontvelői blastok száma <30%, a betegek 22%‑ánál volt ≥30% – <50%, és 49%‑uknál volt ≥50%. Közepes prognózisú citogenetikai kockázat a betegek 63%‑ánál, rossz prognózisú citogenetikai kockázat 37%‑uknál volt jelen. Az alábbi mutációk kerültek azonosításra: TP53 mutáció 21%‑ban (52/249); IDH1 és/vagy IDH2 mutáció 24%‑ban (89/372); IDH1 9% (34/372); IDH2 16% (58/372); FLT3 16% (51/314) és NPM1 18% (44/249).

   A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt, a randomizálás dátumától a bármely okból bekövetkező halálig számítva, valamint a kompozit CR arány (komplett remisszió + komplett remisszió részlegesen helyreállt vérsejtszámokkal [CR+CRi]). Az eredmények elemzésekor a medián utánkövetési idő 20,5 hónap volt (tartomány: <0,1–30,7 hónap).

   A venetoklax + azacitidin kezelés 34%‑os csökkenést mutatott a mortalitás kockázatában a

   placebo + azacitidin kezeléssel összehasonlítva (p <0,001). Az eredmények a 20. táblázatban láthatók.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a VIALE‑A vizsgálatban

   Végpont	Venetoklax + azacitidin	Placebo + azacitidin
   Teljes túlélésa	(n=286)	(n=145)
   Események száma, n (%)	161 (56)	109 (75)
   Medián túlélés, hónap	14,7	9,6
   (95%‑os CI)	(11,9; 18,7)	(7,4; 12,7)
   Relatív hazárdb	0,66
   (95%‑os CI)	(0,52; 0,85)
   p‑értékb	<0,001
   CR+CRi arányc	(n=147)	(n=79)
   n (%)	96 (65)	20 (25)
   (95%‑os CI)	(57; 73)	(16; 36)
   p‑értékd	<0,001
   CI = konfidenciaintervallum; CR = (komplett remisszió) definíció szerint 1000/mikroliter feletti abszolút neutrofilszám, 100 000/mikroliter feletti vérlemezkeszám, vörösvértest-transzfúzió-függetlenség és 5% alatti csontvelői blast. Keringő blastok és Auer‑pálcás blastok hiánya; extramedullaris betegség hiánya; CRi = komplett remisszió nem megfelelő vérsejtszámokkal.a Kaplan–Meier-becslés a második interim analízis időpontjában (adatzárás időpontja: 2020. január 4.).bA relatív hazárd becslésének (venetoklax +azacitidin vs. placebo + azacitidin) alapja a Cox‑féle arányos hazárd modell, citogenetika (közepes prognózisú, rossz prognózisú) és életkor (18-tól <75,≥75) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján; a p‑érték alapja az ugyanezen tényezők szerint stratifikált log-rank próba.cA CR+CRi arány egy tervezett interim analízisből származik az első 226 randomizált beteg6 hónapos utánkövetésével az első időközi elemzés idején (adatzárás időpontja: 2018. október 1.). dA p‑érték a Cochran–Mantel–Haenszel-tesztből származik, életkor (18–tól <75, ≥75) és citogenetikai kockázat (közepes prognózisú, rossz prognózisú) szerint stratifikálva, arandomizáláskor történt beosztás alapján.

   Veszélyeztetett betegek száma

   IDŐ (HÓNAP)

   AZ ESEMÉNY HIÁNYÁNAK VALÓSZÍNŰSÉGE

   1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier‑görbéje a VIALE‑A vizsgálatban

      A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontokat a 21. táblázat mutatja be.

5. táblázat: További hatásossági végpontok a VIALE‑A vizsgálatban

   Végpont	Venetoklax + azacitidin n=286	Placebo + azacitidin n=145
   CR arány
   n (%)	105 (37)	26 (18)
   (95%‑os CI)	(31; 43)	(12; 25)
   p‑értéka	<0,001
   medián DORb, hónap (95%‑os CI)
   	17,5(15,3; -)	13,3(8,5; 17,6)
   CR+CRi arány
   n (%)	190 (66)	41(28)
   (95%‑os CI)	(61, 72)	(21; 36)
   medián DORb, hónap(95%‑os CI)	17,5(13,6; -)	13,4(5,8; 15,5)
   CR+CRi arány a 2. ciklus kezdetén,
   n (%)	124 (43)	11 (8)
   (95%‑os CI)	(38; 49)	(4; 13)
   p‑értéka	<0,001
   Transzfúzió-független betegek aránya,
   (thrombocyta)
   n (%)	196 (69)	72 (50)
   (95%‑os CI)	(63; 74)	(41; 58)
   p‑értéka	<0,001
   Transzfúzió-független betegek aránya,
   (vörösvértest)
   n (%)	171 (60)	51 (35)
   (95%‑os CI)	(54; 66)	(27; 44)
   p‑értéka	<0,001

   Végpont	Venetoklax + azacitidin n=286	Placebo + azacitidin n=145
   CR+CRi MRD-válaszadási arányd
   n (% )	67 (23)	11 (8)
   (95%‑os CI)	(19; 29)	(4; 13)
   p‑értéka	<0,001
   Eseménymentes túlélés
   események száma, n (%)	191 (67)	122 (84)
   medián EFSe, hónap	9,8	7,0
   (95%‑os CI)	(8,4; 11,8)	(5,6; 9,5)
   relatív hazárd (95%‑os CI)c	0,63 (0,50; 0,80)
   p‑értékc	<0,001
   CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; CRi = komplett remisszió részlegesen helyreállt vérsejtszámokkal; DOR = terápiás válasz időtartama; EFS = eseménymentes túlélés; MRD = minimális/mérhető reziduális betegség; n = válaszok száma vagy események száma; - = nem érték el.CR (komplett remisszió) definíció szerint 1000/mikroliter feletti abszolút neutrofilszám,100 000/mikroliter feletti vérlemezkeszám, vörösvértest-transzfúzió-függetlenség és 5% alatti csontvelői blast. Keringő és Auer‑pálcás blastok hiánya; extramedullaris betegség hiánya.A transzfúzió-függetlenség definíció szerint egy legalább 56 napos (≥56 nap) időszak transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer első adagjának alkalmazása után, és utolsó adagjának alkalmazása előtt, illetve annak napján + 30 nap; az 56 napos időszakon belül nem lehet sem relapszus, sem betegségprogresszió, sem új terápia megkezdése, bármelyik is következzen előbb.aA p‑érték a Cochran–Mantel–Haenszel-tesztből származik, életkor (18–tól <75, ≥75) és citogenetikai kockázat (közepes prognózisú, rossz prognózisú) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján.bA DOR (terápiás válasz időtartama) definíció szerint CR DOR esetében az első CR választól, CR+Cri DOR esetében az első CR vagy Cri választól a megerősített morfológiai relapszus első dátumáig vagy a betegség megerősített progressziójáig, illetve a halálig eltelt idő – amelyik korábban következik be. A medián DOR Kaplan–Meier-becslésből származik.cA relatív hazárd becslésének (venetoklax +azacitidin vs. placebo + azacitidin) alapja a Cox‑féle arányos hazárd modell, életkor (18-tól <75, ≥75) és citogenetika (közepes prognózisú, rossz prognózisú) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján; a p‑érték alapja az ugyanezen tényezők szerint stratifikált log-rank próba.d A CR+CRi MRD-válaszarány definíció szerint azon betegek %‑a, akik CR‑t vagy CRi‑t értek el, és MRD-választ mutattak 10-3 alatti csontvelői blastszámmal, amelyet standard központi többszínű áramlási citometriával határoztak meg.eKaplan–Meier-becslés.

   Az FLT3 mutációt mutató betegeknél a CR+CRi arány 72% (21/29; [95%‑os CI: 53, 87]) és 36% (8/22; [95%‑os CI: 17, 59]) volt a venetoklax + azacitidin, valamint a placebo + azacitidin karon, ebben a sorrendben (p = 0,021).

   Az IDH1/IDH2 mutációt mutató betegeknél a CR+CRi arány 75% (46/61; [95%‑os CI: 63, 86]) és 11% (3/28; [95%‑os CI: 2, 28]) volt a venetoklax + azacitidin, valamint a placebo + azacitidin karon, ebben a sorrendben (p <0,001).

   A kiinduláskor vörösvértest-transzfúzióra szoruló, és venetoklax + azacitidin kezelésben részesülő betegek 49%‑a (71/144) transzfúzió-függetlenné vált. A kiinduláskor vérlemezke-transzfúzióra szoruló, és venetoklax + azacitidin kezelésben részesülő betegek 50%‑a (34/68) transzfúzió-függetlenné vált.

   A CR vagy CRi első válaszig eltelt medián idő 1,3 hónap volt (tartomány: 0,6–9,9 hónap) a venetoklax + azacitidin kezelés esetében. A CR vagy CRi legjobb válaszig eltelt medián idő 2,3 hónap volt (tartomány: 0,6–24,5 hónap).

   Placebo + azacitidin Venetoklax + azacitidin

   HR (95%-os CI)

   venetoklax + azacitidin vs. placebo + azacitidin

   Összes alany

   Életkor (év)

   Kiindulási ECOG

   AML típusa

   Másodlagos Kezeléssel összefüggő

   Citogenetikai kockázat Közepes prognózisú Rossz prognózisú

   Központi laboratóriumi molekuláris marker

   AML myelodysplasiával összefüggő változásokkal (AML-MCR)

   Csontvelői blasztszám

   PBO+AZA előnyösebb

1. ábra: A teljes túlélés forest plot analízise alcsoportonként a VIALE‑A vizsgálatban

- = nem érték el.

Az előre megadott másodlagos végpont OS esetében az IDH1/2 mutációs csoportban a p <0,0001 (nem stratifikált log-rank próba).

A nem stratifikált relatív hazárd (HR) az X-tengelyen látható logaritmikus skálán.

Venetoklax azacitidinnel vagy decitabinnal együtt alkalmazva újonnan diagnosztizált AML‑es betegeknél – M14‑358

A M14‑358 egy nem randomizált, I./II: fázisú klinikai vizsgálat, amely a venetoklax és azacitidin (n=84) vagy decitabin (n=31) kombináció alkalmazását értékelte újonnan diagnosztizált, intenzív kemoterápiára alkalmatlan AML‑es betegeknél. A betegek a venetoklaxot napi titrálás során kapták a naponta egyszeri 400 mg fenntartó dózis eléréséig. Az azacitidint hasonlóképpen alkalmazták az

M14‑358 vizsgálatban, mint a VIALE‑A randomizált vizsgálatban. A decitabint 20 mg/m² dózisban, intravénásan adták, minden egyes 28 napos ciklus 1–5. napján, az 1. ciklus 1. napjától kezdve.

A medián utánkövetési idő 40,4 hónap volt (tartomány: 0,7–42,7 hónap) a venetoklax + decitabin kezelés esetében.

A venetoklax + decitabin kombinációval kezelt betegek medián életkora 72 év volt (tartomány: 65–86 év), 87%‑uk kaukázusi, 48%‑uk férfi volt, és 87%‑uknak volt 0 vagy 1 az ECOG pontszáma. A CR+CRi arány 74% volt (95%‑os CI: 55, 88) decitabinnal kombinációban.

Idős betegek

A 194, korábban már kezelt CLL-es beteg közül, akik a venetoklaxot rituximabbal kombinációban kapták, 50% volt 65 éves vagy idősebb.

A 107 beteg közül, akiket az M13-982 vizsgálatban a hatásosság szempontjából értékeltek, 57% volt 65 éves vagy idősebb.

A 127 beteg közül, akiket az M14-032 vizsgálatban a hatásosság szempontjából értékeltek, 58% volt 65 éves vagy idősebb.

A 352 beteg közül, akiket a 3 nyílt elrendezésű monoterápiás vizsgálatban a biztonságosság szempontjából értékeltek, 57% volt 65 éves vagy idősebb.

A VIALE‑A klinikai vizsgálatban (venetoklax + azacitidin karon) részt vevő 283, újonnan diagnosztizált AML‑es beteg közül 96% volt 65 éves vagy idősebb, és 60% volt 75 éves vagy idősebb.

Az M14‑358 klinikai vizsgálatban venetoklax és decitabin kombinációval kezelt 31 beteg közül 100% volt 65 éves vagy idősebb, és 26% volt 75 éves vagy idősebb.

A biztonságosság és hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget az idősebb és fiatalabb betegek között a kombinációs és a monoterápiás vizsgálatokban.

Gyermekek és serdülők

A venetoklax biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját egy két részből álló, multicentrikus, nyílt elrendezésű, I. fázisú vizsgálatban (M13-833) értékelték, amelyben a venetoklaxot monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazták 140, relabáló vagy refrakter rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermek és serdülő, valamint fiatal felnőtt beteg bevonásával. A betegek a venetoklaxot önmagában vagy kemoterápiával kombinálva kapták, az életkorhoz vagy testtömeghez igazított, a felnőttek egyenértékű céldózisának megfelelő, 400 mg-os vagy 800 mg-os folyamatos napi dózisban vagy intermittáló adagolással (az 1–10. napon), 21 napos ciklusokban.

A vizsgálat 1. részében 22 beteget vontak be a dózismeghatározási kohorszba (AML [n=10], akut lymphoblastos leukaemia, ALL [n=5], neuroblastoma [n=3] és szolid tumor [n=4]), valamint

18 beteget a dóziseszkalációs/-deeszkalációs kohorszba (neuroblastoma [n=7] és szolid tumor [n=11]).

A vizsgálat 2. részébe 100, a következő betegségekben szenvedő beteget vontak be: AML (n=27), ALL (n=26), non-Hodgkin-lymphoma, NHL (n=2), neuroblastoma (n=26), valamint egy feltáró kohorszban BCL-2 expressziót mutató egyéb tumor, illetve transzkripciós faktor 3 – hepaticus leukaemia faktor (TCF3–HLF-) pozitív ALL (n=19; szolid tumor [n=8] és egyéb tumor [n=11]). Összességében az 1. és 2. részben a betegek medián életkora az AML-es betegek esetében 6 év (tartomány: 0–17 év), az ALL-es betegek esetében 9 év (tartomány: 0–25 év), az NHL-es betegek esetében 12 év (tartomány: 3–21 év), a neuroblastomás betegek esetében 8 év (tartomány: 1–17 év), a

szolid tumoros betegek esetében 16 év (tartomány: 3–24 év), az egyéb tumoros betegek esetében pedig 10 év (tartomány: 5–19 év) volt.

A hatásossági elemzésekbe az 1. és a 2. rész betegeit (n=129) vonták be, és kizárták az egyéb daganatok feltáró kohorszában lévő betegeket. Az AML-kohorszban az ORR 24%, a CR-arány 16%, a becsült medián DOR pedig 2,6 hónap volt (95%-os CI: 0,5; 7,9). Az ALL-kohorszban az ORR 42% (mind CR), a becsült medián DOR pedig 10,2 hónap volt (95%-os CI: 2,8; 14,2). Az NHL-kohorszban a két beteg közül az egyik részleges választ ért el; a DOR 1,4 hónap volt. A medián DOR nem volt megbecsülhető, és a kis mintaelemszám miatt csak korlátozott mértékben vonhatók le következtetések. A neuroblastomás kohorszban az ORR 31%, a CR-arány 22%, a becsült medián DOR pedig 9,3 hónap volt (95%-os CI: 3,9; NE). A szolid tumorok kohorszában az ORR 22%, a CR-arány 4%, a becsült medián DOR pedig 11,1 hónap volt (95%-os CI: 3,1; NE).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Venclyxto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vérképző- és nyirokszövet rosszindulatú daganatainak kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Felszívódás

Többszöri orális alkalmazást követően a venetoklax maximális plazmakoncentrációja az adagolás után 5-8 óra múlva alakult ki. A venetoklax dinamikus egyensúlyi AUC-értéke arányosan emelkedett a 150–800 mg dózistartományban. Alacsony zsírtartalmú étrend mellett a venetoklax átlagos (± szórás) dinamikus egyensúlyi Cmax-értéke 2,1 ± 1,1 μg/ml volt, az AUC24-értéke pedig 32,8 ± 16,9 μg•óra/ml volt napi egyszeri 400 mg dózis esetén.

Az étkezés hatásai

Alacsony zsírtartalmú étrenddel együtt történő adagolással a venetoklax-expozíció hozzávetőlegesen 3,4-szeresével, míg magas zsírtartalmú étrend esetén 5,1-5,3-szeresével nőtt az éhomi gyógyszerbevétellel összehasonlítva. A venetoklaxot étkezés közben javasolt bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A venetoklax nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjéhez, a nem kötött frakció aránya a plazmában <0,01 az 1-30 µM (0,87-26 µg/ml) koncentrációtartományban. Az átlagos vér/plazma arány 0,57 volt. A venetoklax látszólagos eloszlási térfogata populációs becsléssel (Vdss/F) 256-321 l közötti tartományban volt a betegeknél.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venetoklax főként a citokróm P450 CYP3A4 útján metabolizálódik. A plazmában található fő metabolit az M27, amelynek BCL-2-gátló hatása legalább 58-szor gyengébb a venetoklaxénál in vitro.

In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok

Egyidejű alkalmazás CYP- és UGT-szubsztrátokkal

In vitro vizsgálatok eredményei arra utaltak, hogy klinikailag releváns koncentrációban adagolva a venetoklax nem inhibitora és nem induktora a CYP1A2-nek, a CYP2B6-nak, a CYP2C19-nek, a CYP2D6-nak vagy a CYP3A4-nek. A venetoklax a CYP2C8, a CYP2C9 és az UGT1A1 gyenge inhibitora in vitro, de ez várhatóan nem okoz klinikailag releváns gátlást. A venetoklax nem gátolja az UGT1A4-et, az UGT1A6-ot, az UGT1A9-et és az UGT2B7-et.

Egyidejű alkalmazás transzporterszubsztrátokkal/-inhibitorokkal

A venetoklax mind P-gp- és BCRP-szubsztrát, mind P-gp- és BCRP-inhibitor, továbbá gyenge OATP1B1-inhibitor in vitro (lásd 4.5 pont). A venetoklax klinikailag releváns koncentrációban várhatóan nem okoz OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1- vagy MATE2K-gátlást.

Elimináció

A venetoklax terminális fázis eliminációs féléletideje a populációs becslés alapján körülbelül 26 óra. A venetoklax minimális akkumulációt mutat 1,30-1,44 közötti akkumulációs aránnyal. Radioaktívan jelölt [¹⁴C]-venetoklax egyszeri 200 mg adagjának egészséges alanyoknál történő alkalmazása utáni

9 napon belül a dózis >99,9%-a a székletből visszanyerhető volt, és a dózis <0,1% választódott ki a vizelettel. A farmakológiailag változatlan venetoklax a székletben kiválasztott radioaktív dózis 20,8%-át adta ki. A venetoklax farmakokinetikája nem változik idővel.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A relabáló/refrakter rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermekek és serdülők farmakokinetikai elemzése alapján a 2 éves vagy annál idősebb betegek esetében a testtömegalapú adagolás alkalmazása olyan venetoklax-plazmaexpozíciót eredményezne, amely gyermekek és serdülők esetén hasonló a különböző testtömegalcsoportokban, és összevethető a 400 mg venetoklaxot kapó felnőtt betegeknél megfigyelt expozícióval, amint azt a 22. táblázat mutatja.

1. táblázat: A venetoklax expozíciója a gyermekek és serdülők egyes súlycsoportjaiban 2 éves vagy annál idősebb betegek esetén a felnőtteknél alkalmazott 400 mg-os dózissal egyenértékű dózis alkalmazásakor

*Átlag ± szórás

Vesekárosodás

Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, melyet 321, enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő (CrCl ≥60 és <90 ml/perc) alany; 219, közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (CrCl ≥30 és <60 ml/perc) alany; 5, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (CrCl ≥15 ml/perc és <90 ml/perc) alany; illetve 224, normál vesefunkciójú alany (CrCl ≥90 ml/perc) bevonásával végeztek, megállapították, hogy a venetoklax-expozíció az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő alanyoknál hasonló volt a normál vesefunkciójú alanyok esetén kapott értékhez. A venetoklax farmakokinetikáját vizsgálták 6, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, dialízisre szoruló betegnél is. A venetoklax egyszeri 100 mg-os dózisának alkalmazását követően, amikor az alkalmazás nem a dialízis napján történt, a fehérjéhez nem kötött venetoklax Cmax- és AUC-értéke az ESRD-ben szenvedő alanyoknál hasonló volt a normál vesefunkciójú alanyok értékéhez; míg a dialízis napján a fehérjéhez nem kötött venetoklax Cmax- és AUC-értéke körülbelül 1,8-1,9-szeresére emelkedett a dialízis nélküli napon mért expozícióhoz képest. Ugyanakkor a dialízis napján mérve, a teljes és a fehérjéhez nem kötött venetoklax egyéni expozíciós tartománya általában összevethető volt a normál vesefunkciójú alanyok megfelelő tartományával. Továbbá, a dialízis során a venetoklax plazmakoncentrációja hasonló volt mind az artériás, mind a vénás minták esetében, ami azt jelzi, hogy a dialízis nem befolyásolja a venetoklax clearance-ét (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Egy populációs farmakokinetikai elemzés 74 enyhe és 7, közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő beteg, valamint 442 normál májfunkciójú alany adatainak értékelésével igazolta, hogy a venetoklax-expozíció az enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál hasonló a normál májfunkció mellett tapasztaltakhoz. Az enyhe májkárosodás definíciója: vagy a normál összbilirubin és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) > a normálérték felső határánál (ULN), vagy az összbilirubin >1,0-1,5-szerese az ULN-értékének; a közepesen súlyos fokú májkárosodás definíciója: az összbilirubin >1,5-3,0-szorosa az ULN-értékének; míg a súlyos fokú májkárosodás definíciója: az összbilirubin >3,0 ULN.

Egy, kifejezetten a májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a venetoklax Cmax- és AUC-értéke enyhe (Child–Pugh A; n = 6) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B; n = 6) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez, egyszeri

50 mg venetoklax-adag bevétele után. Súlyos fokú (Child–Pugh C; n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeknél a venetoklax átlagos Cmax-értéke hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez, de a venetoklax AUCinf-érték átlagosan 2,7-szer magasabb volt (tartomány: a változatlantól az ötször magasabbig), mint a venetoklax AUCinf-érték a normál májfunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont).

Az életkor, a nem, a testtömeg és a rassz hatása

Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, a nem és a testsúly nem befolyásolják a venetoklax clearance-ét. Az expozíció 67%‑kal nagyobb az ázsiai alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknál. Ez a különbség nem számít klinikailag relevánsnak.

Venclyxto 10 mg filmtabletta

Tablettamag

kopovidon K28

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) poliszorbát 80 (E433)

nátrium-sztearil-fumarát

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii))

Filmbevonat

sárga vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b)

Venclyxto 50 mg filmtabletta

Tablettamag

kopovidon K28

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) poliszorbát 80 (E433)

nátrium-sztearil-fumarát

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii))

Filmbevonat

sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b)

Venclyxto 100 mg filmtabletta

Tablettamag

kopovidon K28

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) poliszorbát 80 (E433)

nátrium-sztearil-fumarát

vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii))

Filmbevonat

sárga vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b)

Nem értelmezhető.

Venclyxto 10 mg filmtabletta 2 év.

Venclyxto 50 mg filmtabletta 2 év.

Venclyxto 100 mg filmtabletta 3 év.

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A Venclyxto filmtabletta a következő kiszerelésekben kerül forgalomba:

• buborékcsomagolás: 1, 2 vagy 4 filmtabletta PVC/PE/PCTFE-alumínium buborékcsomagolásban

• tartály: 120 filmtabletta, indukciós záróbetéttel ellátott, gyermekbiztos polipropilén kupakkal lezárt HDPE tartályban.

  Venclyxto 10 mg filmtabletta

  A filmtabletták 10 vagy 14 tablettát (2 tabletta/buborékcsomagolás) tartalmazó dobozban kerülnek forgalomba.

  Venclyxto 50 mg filmtabletta

  A filmtabletták 5 vagy 7 tablettát (1 tabletta/buborékcsomagolás) tartalmazó dobozban kerülnek forgalomba.

  Venclyxto 100 mg filmtabletta

  A filmtabletták következő kiszereléseket tartalmazó dobozban kerülnek forgalomba:

• 7 db (1 tabletta/buborékcsomagolás) vagy 14 db tablettát (2 tabletta/buborékcsomagolás)

  tartalmazó dobozban vagy 112 tablettát (4 × 28 tabletta, 4 tabletta/buborékcsomagolás) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban

• 360 db tabletta (3 db, egyenként 120 tablettát tartalmazó tartályban).

  Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.