VERZENIOS 50 MG FILMTABLETTA
- abemaciclib
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Eszközök
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VERZENIOS 50 MG
Korai emlőrák
A Verzenios endokrin terápiával kombinálva hormonreceptor- (HR) pozitív, humán epidermális növekedésifaktor-receptor 2- (HER2) negatív, nyirokcsomó-pozitív, magas kiújulási kockázatú, korai emlőrákban szenvedő felnőtt betegek adjuváns kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
Pre- vagy perimenopausában lévő nők esetében az aromatáz-inhibitor endokrin terápiát luteinizáló
hormon-releasing hormon- (LHRH) agonistával kell kombinálni. Előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák
A Verzenios hormonreceptor- (HR) pozitív, humán epidermális növekedésifaktor-receptor 2- (HER2) negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nők kezelésére javallott kiindulási endokrin alapú terápiaként alkalmazott aromatáz-inhibitorral vagy fulvesztranttal kombinációban, vagy olyan nőknél, akik előzőleg endokrin terápiában részesültek.
Pre- vagy perimenopausában lévő nők esetében az endokrin terápiát LHRH-agonistával kell
kombinálni.
A Verzenios-kezelést onkoterápiában jártas orvosoknak kell elkezdenie és felügyelnie.
Adagolás
Az abemaciklib javasolt dózisa endokrin terápiával kombinációban alkalmazva naponta kétszer 150 mg. A kombinációban szereplő endokrin terápiás készítmény javasolt adagolását lásd az adott készítmény alkalmazási előírásában.
A kezelés időtartama
Korai emlőrák
A Verzeniost folyamatosan kell alkalmazni két évig, vagy a betegség kiújulásáig, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem alakul ki.
Előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák
A Verzeniost folyamatosan kell alkalmazni addig, amíg a beteg számára ez klinikailag előnnyel jár, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem alakul ki.
A beteget tájékoztatni kell arról, hogy ha kihányja vagy elfelejti bevenni a Verzenios dózisát, a következő dózisát az ütemezett időpontban kell bevennie. További dózist nem szabad bevennie.
Dózismódosítások
Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás átmeneti felfüggesztésére és/vagy a dózis csökkentésére lehet szükség, az 1–7. táblázatokban foglaltaknak megfelelően.
-
táblázat A dózismódosításra vonatkozó ajánlások mellékhatások jelentkezése esetén
A Verzenios dózisa kombinált terápia Ajánlott dózis Naponta kétszer 150 mg Első dózismódosítás Naponta kétszer 100 mg Második dózismódosítás Naponta kétszer 50 mg -
táblázat Kezelési ajánlások hematológiai toxicitás esetén
A Verzenios-terápia megkezdése előtt, a terápia első két hónapjában kéthetente, a következő két hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell a teljes vérképet. A kezelés megkezdése előtt ajánlott értékek: abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500/mm3, thrombocytaszám
≥100 000/mm3 és haemoglobinszint ≥8 g/dl.
Toxicitása, b Kezelési ajánlások 1. vagy 2. fokú Dózismódosítás nem szükséges. 3. fokú Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 2. fokúra vagy annál enyhébb szintre.Dóziscsökkentés nem szükséges. 3. fokú, kiújuló; vagy 4. fokú Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 2. fokúra vagy annál enyhébb szintre.A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra. A betegnek vérsejtnövekedésifaktorokat kell adni. A vérsejtnövekedési faktorok utolsó dózisának alkalmazása után legalább 48 órára, és a toxicitás 2. fokú vagy annál enyhébb szintre csökkenéséig függessze fel az abemaciklib adagolását.A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra, kivéve, ha a növekedési faktor alkalmazását indokoló toxicitás miatt a dózist már csökkentették. a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)
b ANC: 1. fokú ANC < LLN – 1500/mm3; 2. fokú: ANC 1000 – <1500/mm3;
-
fokú ANC 500 – <1000/mm3; 4. fokú: ANC <500/mm3 LLN = a normálérték alsó határa
-
táblázat Kezelési ajánlások hasmenés esetén
A laza széklet első jelére meg kell kezdeni a hasmenés elleni készítmények, például loperamid
alkalmazását.
Toxicitása Kezelési ajánlások 1. fokú Dózismódosítás nem szükséges. 2. fokú Ha a toxicitás nem enyhül 1. fokúra vagy annál enyhébb szintre 24 órán belül, akkor annak megszűnéséig függessze fel az adagolást.Dóziscsökkentés nem szükséges. 2. fokú hasmenés, ami a maximális szupportív kezelés ellenére sem múlik vagy a korábbi dózis visszaállításaesetén újra jelentkezik Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül1. fokúra vagy annál enyhébb szintre.A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra. 3. vagy 4. fokú vagy kórházi kezelést igénylő hasmenés a NCI CTCAE
-
táblázat Kezelési ajánlások a transzaminázszintek emelkedése esetén
A Verzenios-terápia megkezdése előtt, a terápia első két hónapjában kéthetente, a következő két hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintjét.
Toxicitása Kezelési ajánlások Dózismódosítás nem szükséges. Nem múló vagy kiújuló 2. fokú vagy 3. fokú (>5,0–20,0×ULN) Függessze fel az adagolást, amíg az érték vissza nem tér a kiindulási szintre vagy a toxicitás nem enyhül 1. fokúra. A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra. GOT- és/vagy GPT-szint emelkedése >3×ULN, ÉS az összbilirubinszint >2×ULN,cholestasis nélkül Állítsa le az abemaciklib alkalmazását. 4. fokú (>20,0×ULN) Állítsa le az abemaciklib alkalmazását. -
fokú (>ULN–3,0×ULN)
-
fokú (>3,0–5,0×ULN)
a NCI CTCAE
ULN = a normálérték felső határa
-
-
táblázat Kezelési ajánlások interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease,
ILD)/pneumonitis esetén
Toxicitása Kezelési ajánlások 1. vagy 2. fokú Dózismódosítás nem szükséges. Nem múló vagy kiújuló 2. fokú toxicitás, amely a maximális szupportív kezelés ellenére sem tér vissza a kiindulási állapotra vagy nem mérséklődik 1. fokúra 7 napon belül Függessze fel az adagolást, amíg az érték vissza nem tér a kiindulási szintre vagy a toxicitás nem enyhül 1. fokúra. A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra. 3. vagy 4. fokú Állítsa le az abemaciklib alkalmazását. a NCI CTCAE
-
táblázat Kezelési ajánlások vénás thromboemboliás események (VTE) esetén
Toxicitása Kezelési ajánlások Korai emlőrák Minden (1., 2., 3. vagy 4.) fokú Függessze fel az adagolást, és klinikailag indokolt módon kezelje. Az abemaciklib-kezelés csak klinikailag stabil betegnél folytatható. Előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák 1. vagy 2. fokú Dózismódosítás nem szükséges. 3. vagy 4. fokú Függessze fel az adagolást, és klinikailag indokolt módon kezelje. Az abemaciklib-kezelés csak klinikailag stabil betegnél folytatható. a NCI CTCAE
-
táblázat Kezelési ajánlások nem hematológiai toxicitás esetén (a hasmenés, a transzaminázszint-emelkedés, az ILD/pneumonitis és a VTE kivételével)
Toxicitása Kezelési ajánlások 1. vagy 2. fokú Dózismódosítás nem szükséges. Nem múló vagy kiújuló 2. fokú toxicitás, amely a maximális szupportív kezelés ellenére sem tér vissza a kiindulási állapotra vagy nem mérséklődik 1. fokúra7 napon belül Függessze fel az adagolást, amíg a toxicitás nem enyhül 1. fokúra vagy annál enyhébb szintre.A terápiát a következő alacsonyabb dózissal indítsa újra. 3. vagy 4. fokú a NCI CTCAE
CYP3A4-inhibitorok
Erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha az erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása nem kerülhető el, az abemaciklib dózisát naponta kétszer 100 mg-ra kell csökkenteni.
Azoknál a betegeknél, akik esetében az abemaciklib-dózist már lecsökkentették naponta kétszer 100 mg-ra, és az erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása nem kerülhető el, az abemaciklib-dózist tovább kell csökkenteni naponta kétszer 50 mg-ra.
Azoknál a betegeknél, akik esetében az abemaciklib-dózist már lecsökkentették naponta kétszer
50 mg-ra, és az erős CYP3A4-inhibitorok alkalmazása nem kerülhető el, az abemaciklib adása a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett folytatható. Másik lehetőségként az abemaciklib dózisa lecsökkenthető naponta egyszer 50 mg-ra, vagy adása teljesen leállítható.
Ha a CYP3A4-inhibitor alkalmazását befejezik, az abemaciklib dózisát meg kell emelni a
CYP3A4-inhibitor megkezdését megelőző szintre (a CYP3A4-inhibitor 3–5-szörös felezési idejének megfelelő időtartam letelte után).
Különleges betegcsoportok
Idősek
Az életkor alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Az abemaciklib súlyos vesekárosodásban, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dializált betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). Az abemaciklib óvatosan alkalmazható súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett.
Májkárosodás
Enyhe (Child–Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás gyakoriságának naponta egyszeri dózisra történő csökkentése javasolt (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az abemaciklib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében
nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A Verzeniost szájon át kell alkalmazni.
A dózis étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Nem vehető be grépfrúttal vagy grépfrútlével (lásd 4.5 pont).
A betegeknek a dózisokat minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük.
A tablettát egészben kell lenyelni (a betegek nem rághatják szét, nem törhetik össze és nem vághatják el a tablettákat a lenyelés előtt).
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Neutropenia
Az abemaciklibet szedő betegeknél neutropeniáról számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú neutropenia alakul ki, dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont). Neutropeniás szepszissel összefüggő halálos kimenetelű események a metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek <1%-ánál fordultak elő. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy haladéktalanul tájékoztassák a kezelőorvosukat láz jelentkezése esetén.
Fertőzések/parazitafertőzések
Abemaciklib- és endokrin terápia kombinációjában részesülő betegeknél nagyobb arányban számoltak be fertőzésekről, mint az endokrin terápiával kezelt betegeknél. Az abemaciklibet szedő betegeknél egyidejű neutropeniával nem társuló tüdőinfekcióról számoltak be. Halálos kimenetelű események a metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek <1%-ánál fordultak elő. A betegeket a fertőzés jeleire és tüneteire vonatkozóan monitorozni kell, és klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni.
Vénás thromboembolia
Vénás thromboemboliás eseményekről számoltak be abemaciklib- és endokrin terápia kombinációjával kezelt betegeknél. A betegeknél a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia jeleit és tüneteit monitorozni kell, és klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni. A vénás thromboembolia súlyossági foka alapján az abemaciklib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Artériás thromboemboliás események
A súlyos artériás thromboemboliás események (ATE-k), beleértve az ischaemiás stroke-ot és a myocardialis infarctust, lehetséges fokozott kockázatát figyelték meg a metasztatikus emlőrákkal történő vizsgálatokban, amikor az abemaciklibet endokrin terápiákkal kombinálva alkalmazták. Figyelembe kell venni az abemaciklib-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait azoknál a betegeknél, akiknél súlyos ATE-t tapasztalnak.
Emelkedett transzaminázszintek
Az abemaciklibet szedő betegeknél a GPT- és GOT-szintek emelkedéséről számoltak be. A GPT-vagy a GOT-szint emelkedése alapján az abemaciklib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Hasmenés
A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés. A klinikai vizsgálatokban az első hasmenéses esemény kezdetéig eltelt medián idő körülbelül 6–8 nap volt, a hasmenés medián időtartama pedig 7–12 nap (2. fokú) és 5–8 nap (3. fokú) volt. A hasmenés kiszáradással járhat. A betegeknek a laza széklet első jelére meg kell kezdeniük a hasmenés elleni készítmények, például loperamid alkalmazását, meg kell növelniük a per os folyadékbevitelt, és értesíteniük kell a kezelőorvost. Azoknál a betegeknél, akiknél
≥2. fokú hasmenés alakul ki, dózismódosítás javasolt (lásd 4.2 pont).
ILD/pneumonitis
ILD-t/pneumonitist jelentettek abemaciklibbel kezelt betegeknél. A betegeket monitorozni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonalis tünetekre vonatkozóan, és klinikailag szükséges esetekben a megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az ILD/pneumonitis súlyossági foka alapján dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont). 3. vagy 4. fokú ILD/pneumonitis esetén végleg abba kell hagyni az abemaciklib alkalmazását.
CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása
Az abemaciklib hatáscsökkenésének kockázata miatt a CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont).
Visceralis krízis
Visceralis krízisben szenvedő betegek esetében az abemaciklib hatásosságával és biztonságosságával
kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.
Laktóz
A ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz–galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Egyéb gyógyszerek hatása az abemaciklib farmakokinetikájára
Az abemaciklib elsősorban a CYP3A4-izoenzimen metabolizálódik.
CYP3A4-inhibitorok
Az abemaciklib és CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása megnövelheti az abemaciklib plazmakoncentrációját. Előrehaladott és/vagy metasztatikus daganatos betegségben szenvedő betegek esetében a CYP3A4-inhibitor klaritromicin egyidejű alkalmazása az abemaciklib plazmaexpozíciójának 3,4-szeres emelkedését, valamint az abemaciklibnek és aktív metabolitjainak együttes szabad relatív aktivitásra korrigált plazmaexpozíciójának 2,5-szeres emelkedését eredményezte.
Erős CYP3A4-inhibitorok abemaciklibbel való egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha az abemaciklibbel erős CYP3A4-inhibitorokat kell egyidejűleg alkalmazni, az abemaciklib dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont), és a toxicitás gondos monitorozása szükséges. Az erős CYP3A4-inhibitorok közé tartoznak többek között a klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, pozakonazol vagy a vorikonazol. A grépfrút vagy grépfrútlé fogyasztását kerülni kell.
Közepesen erős vagy gyenge CYP3A4-inhibitorral kezelt betegeknél nincs szükség dózismódosításra,
mindazonáltal gondosan monitorozni kell az abemaciklib okozta toxicitás jeleit.
CYP3A4-induktorok
Az abemaciklib és az erős CYP3A4-induktor rifampicin egyidejű alkalmazása az AUC0-∞ alapján 95%-kal csökkentette az abemaciklib plazmakoncentrációját, és 77%-kal csökkentette az abemaciklibnek és aktív metabolitjainak együttes szabad relatív aktivitásra korrigált plazmakoncentrációját. Az abemaciklib hatáscsökkenésének kockázata miatt az erős
CYP3A4-induktorok (többek között a karbamazepin, fenitoin, rifampicin és a közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazását kerülni kell.
Az abemaciklib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Transzporterszubsztrát gyógyszerek
Az abemaciklib és fő aktív metabolitjai gátolják az organikus kation-transzporter 2 (OCT2), a multidrug- és extrúziós toxinprotein (MATE1) és a MATE2-K renalis transzportereket. Az abemaciklib in vivo kölcsönhatásba léphet ezeknek a transzportereknek a klinikailag releváns szubsztrátjaival, például a dofetiliddel vagy a kreatininnel (lásd 4.8 pont). Egy klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban a 400 mg abemaciklibbel egyidejűleg alkalmazott metformin (az OCT2, MATE1 és 2 szubsztrátja) esetében a metformin plazmaexpozíciójának kismértékű, klinikailag nem releváns emelkedését (37%) figyelték meg. Azt találták, hogy ez a renalis szekréció csökkenése miatt történt, változatlan glomeruláris filtráció mellett.
Egészséges önkénteseknél az abemaciklib és a P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrát loperamid egyidejű alkalmazása az AUC0-∞ alapján 9%-os, a Cmax alapján pedig 35%-os növekedést eredményezett a loperamid plazmaexpozíciójában. Ez nem volt klinikailag relevánsnak tekinthető. Az alapján, hogy in vitro a P-gp és az emlőrák-rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) gátlását figyelték meg az abemaciklib alkalmazásával, ezeknek a transzportereknek a szűk terápiás indexű szubsztrátjaival, például a digoxinnal vagy a dabigatrán etexiláttal az abemaciklib in vivo kölcsönhatásba léphet.
Emlőrákos betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban nem fordult elő klinikailag releváns farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás az abemaciklib és az anasztrozol, a fulvesztrant, az exemesztán, a letrozol vagy a tamoxifen között.
Jelenleg nem ismert, hogy az abemaciklib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát.
Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás nőknél
A fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket (pl. kettős mechanikus módszert) kell alkalmazniuk a kezelés alatt és annak befejezése után még legalább 3 hétig (lásd 4.5 pont).
Terhesség
Az abemaciklib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Verzenios alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az abemaciklib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott gyermekekre nézve
a kockázatot nem lehet kizárni. Az abemaciklibbel kezelt betegek nem szoptathatnak. Termékenység
Az abemaciklib termékenységre gyakorolt hatása embereknél nem ismert. Míg patkányok esetében nem tapasztaltak a hímek termékenységét befolyásoló hatást, az egereknél, patkányoknál és kutyáknál a hím reproduktív rendszerre gyakorolt citotoxikus hatások azt jelzik, hogy az abemaciklib károsíthatja a hímek termékenységét. Egereknél, patkányoknál és kutyáknál nem figyeltek meg a nőstények reprodukciós szerveire, patkányoknál pedig a nőstények termékenységére és a korai embrionális fejlődésre gyakorolt mellékhatásokat (lásd 5.3 pont).
A Verzenios kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben fáradtságot vagy szédülést észlelnek a Verzenios-kezelés alatt, akkor óvatosan vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban előforduló mellékhatások a hasmenés, fertőzések, neutropenia, leukopenia, anaemia, fáradtság, hányinger, hányás, alopecia és a csökkent étvágy.
A leggyakoribb mellékhatások közül, a neutropenia, a leukopenia és a hasmenés kivételével, a
≥3. fokú események aránya nem érte el az 5%-ot. A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A következő táblázatban a mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint történt. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka
(<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat Az endokrin terápiával kombinációban alkalmazott abemaciklibbel végzett III. fázisú vizsgálatokban jelentett mellékhatásoka (n = 3559) és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzésekb Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropenia leukopenia anaemia thrombocytopenialymphopeniah lázasneutropeniae Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek étvágycsökkenés Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájásf dysgeusiag szédülésg Szembetegségek ésszemészeti tünetek fokozott könnyezés photopsia keratitis Érbetegségek és tünetek vénásthromboemboliac Légzőrendszeri, mellkasiés mediastinalisbetegségek és tünetek ILD/pneumonitisd Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés hányáshányinger stomatitisf dyspepsiaf A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei alopeciagviszketésg bőrkiütésg körömbetegségekf bőrszárazságe erythemamultiforme A csont- és izomrendszer,valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgyengesége Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láze fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett GPT-szintgemelkedett GOT-szintg a Abemaciklib és anasztrozol, letrozol, exemesztán, tamoxifen vagy fulvesztrant kombinációja.
b A fertőzések között szerepel minden olyan preferált kifejezés, amely a „Fertőző betegségek és parazitafertőzések” szervrendszerbe tartozik.
c A vénás thromboemboliás események között szerepel a mélyvénás thrombosis, a tüdőembólia, a cerebralis vénás sinus thrombosis, a vena subclavia, vena axillaris thrombosisa, a vena cava inferior mélyvénás thrombosisa és a kismedencei vénás thrombosis.
d A korai emlőrák esetén az ILD/pneumonitis magában foglalja a MedDRA SMQ interstitialis tüdőbetegség részét képező összes jelentett preferált kifejezést. A metasztatikus emlőrák esetén a preferált kifejezések közé tartoznak az interstitialis tüdőbetegség, a pneumonitis, a kialakuló pneumonia, a tüdőfibrózis és a bronchiolitis obliterans.
e A gyógyszermellékhatásokat csak a metasztatikus emlőrák kezelésénél vették figyelembe (MONARCH 2 és MONARCH 3).
f A gyógyszermellékhatásokat csak a korai emlőrák kezelésénél vették figyelembe (monarchE).
g A gyakorisági kategória „gyakori” a korai emlőrák kezelésénél (monarchE), „nagyon gyakori” a metasztatikus emlőrák kezelésénél (MONARCH 2 és MONARCH 3).
h A gyakorisági kategória „gyakori” a metasztatikus emlőrák kezelésénél (MONARCH 2 és
MONARCH 3), „nagyon gyakori” a korai emlőrák kezelésénél (monarchE).
Egyes mellékhatások leírása
Neutropenia
Neutropeniáról gyakran számoltak be a vizsgálatokban. A monarchE vizsgálatban a betegek 45,8%-ánál számoltak be neutropeniáról. 3. és 4. fokú neutrophilszám-csökkenést (a laboratóriumi
eredmények alapján) az abemaciklib- és endokrin terápia kombinációjával kezelt betegek 19,1%-ánál jelentettek, a neutropenia kezdetéig eltelt medián időtartam 30 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 16 nap volt. A betegek 0,3%-ánál számoltak be lázas neutropeniáról. A MONARCH 2 és a MONARCH 3 vizsgálatokban a betegek 45,1%-ánál jelentettek neutropeniát. 3. és 4. fokú neutrophilszám-csökkenést (a laboratóriumi eredmények alapján) az abemaciklib és
aromatáz-inhibitor vagy fulvesztrant kombinációval kezelt betegek 28,2%-ánál jelentettek. A 3. és
4. fokú neutropenia kezdetéig eltelt medián időtartam 29–33 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 11–15 nap volt. A betegek 0,9%-ánál számoltak be lázas neutropeniáról. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú neutropenia alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).
Hasmenés
A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés volt (lásd 8. táblázat). Az incidencia az abemaciklib-kezelés első hónapjában volt a legnagyobb, ezt követően csökkent. A monarchE vizsgálatban az első, bármilyen fokú hasmenéses esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 nap volt. A hasmenés medián időtartama 7 nap volt a 2. fokú és 5 nap volt a 3. fokú hasmenés esetén. A MONARCH 2 és a MONARCH 3 vizsgálatokban az első, bármilyen fokú hasmenéses esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam körülbelül 6–8 nap volt. A hasmenés medián
időtartama 9–12 nap volt a 2. fokú és 6–8 nap volt a 3. fokú hasmenés esetén. A hasmenés szupportív kezelés, például loperamiddal és/vagy a dózis módosítása mellett a kiindulási állapotra vagy annál kedvezőbb állapotra enyhült (lásd 4.2 pont).
Emelkedett transzaminázszintek
A monarchE vizsgálatban gyakran számoltak be a GPT- és a GOT-szint emelkedéséről (12,3%, illetve 11,8%) az abemaciklib- és endokrin terápia kombinációjával kezelt betegeknél. A GPT- vagy
GOT-szint 3. vagy 4. fokú emelkedéséről (a laboratóriumi eredmények alapján) a betegek 2,6%-ánál, illetve 1,6%-ánál számoltak be. A 3. és 4. fokú GPT-szintemelkedés kezdetéig eltelt medián időtartam 118 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 14,5 nap volt. A 3. és 4. fokú
GOT-szintemelkedés kezdetéig eltelt medián időtartam 90,5 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 11 nap volt. A MONARCH 2 és a MONARCH 3 vizsgálatokban gyakran számoltak be a GPT- és a GOT-szint emelkedéséről (15,1%, illetve 14,2%) az abemaciklib és aromatáz-inhibitor vagy fulvesztrant kombinációval kezelt betegeknél. A GPT- vagy GOT-szint 3. vagy 4. fokú emelkedéséről (a laboratóriumi eredmények alapján) a betegek 6,1%-ánál, illetve 4,2%-ánál számoltak be. A 3. és 4. fokú GPT-szintemelkedés kezdetéig eltelt medián időtartam 57–61 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 14 nap volt. A 3. és 4. fokú GOT-szintemelkedés kezdetéig eltelt medián időtartam 71–185 nap volt, a megszűnésig eltelt medián időtartam pedig 13–15 nap volt. Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szintemelkedés alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).
Kreatinin
Noha nem mellékhatásként, de az abemaciklib megnövelte a szérum kreatininszintet. A monarchE vizsgálatban a betegek 99,3%-ánál jelentkezett szérum-kreatininszint-emelkedés (a laboratóriumi eredmények alapján), közülük a betegek 0,5%-ánál volt 3. vagy 4. fokú emelkedés. Az endokrin monoterápiában részesülő betegek 91,0%-ánál számoltak be a szérum-kreatininszint emelkedéséről (minden laboratóriumi fokozat). A MONARCH 2 és a MONARCH 3 vizsgálatokban a betegek 98,3%-ánál jelentkezett szérum-kreatininszint-emelkedés (a laboratóriumi eredmények alapján), közülük a betegek 1,9%-ánál volt 3. vagy 4. fokú az emelkedés. Az aromatáz-inhibitor vagy fulvesztrant-monoterápiában részesülő betegek 78,4%-ánál számoltak be a szérum-kreatininszint
emelkedéséről (minden laboratóriumi fokozat). Az abemaciklib a renalis tubularis szekréció transzportereinek gátlásával növelte meg a szérum kreatininszintet, a glomeruláris filtrációt változatlanul hagyva (az iohexol-clearance alapján) (lásd 4.5 pont). A klinikai vizsgálatokban a szérum-kreatininszint az abemaciklib adagolás első hónapjában megemelkedett, a kezelési időszakban stabilan magasabb maradt, majd a kezelés befejezése után helyreállt, és nem járt együtt a vesefunkció markereinek, például a vér-karbamid-nitrogénnek, a cisztatin C-nek vagy a cisztatin C alapján számított glomeruláris filtrációs rátának a változásával.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - VERZENIOS 50 MG
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EF03 Hatásmechanizmus
Az abemaciklib a ciklinfüggő kináz 4 és 6 (CDK4 és CDK6) erős és szelektív gátlója, és enzimatikus vizsgálatokban a ciklin D1/CDK4-gyel szemben a legaktívabb. Az abemaciklib megelőzi a retinoblastoma protein (Rb) foszforilációját, gátolva a sejtciklus továbblépését a sejtosztódás G1 fázisából az S fázisba, ami a daganat növekedésének gátlásához vezet. Ösztrogén receptor-pozitív emlőtumoros sejtvonalakban az abemaciklibbel elért tartós célmolekula-gátlás megakadályozta az
Rb-foszforiláció visszatérését, ami a sejt elöregedését és apoptosist eredményez. In vitro az Rb-negatív és Rb-depletált daganatos sejtvonalak általában kevésbé érzékenyek az abemaciklibre. Emlőtumoros xenograft modellekben a megszakítás nélkül naponta, klinikailag releváns koncentrációban adagolt abemaciklib önmagában vagy antiösztrogénekkel kombinálva a daganat méretének a csökkenését eredményezte.
Farmakodinámiás hatások
Daganatos betegeknél az abemaciklib gátolja a CDK4-et és a CDK6-ot, amelyet az Rb és a topoizomeráz II alfa foszforilációjának a gátlása jelez, ami a sejtciklus gátlását idézi elő a G1 restrikciós ponttól.
A szív elektrofiziológiája
Az abemaciklib QTcF-intervallumra kifejtett hatását 144, előrehaladott daganatos beteg esetében vizsgálták. A terápiás adagolási séma után, az átlagos megfigyelt maximális dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) abemaciklib-koncentráció mellett nem mutatták ki a QTcF-intervallum nagy (azaz >20 ms) változását.
Egy expozíció-válasz elemzésnél, amelynek során egészséges vizsgálati alanyoknál az expozíció a naponta kétszer 200 mg dózisnak megfelelő volt, az abemaciklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTcF-intervallumot.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Korai emlőrák
MonarchE, randomizált, III. fázisú vizsgálat: Verzenios- és endokrin terápia kombinációja
Az adjuváns endokrin terápiával kombinációban alkalmazott Verzenios hatásosságát és biztonságosságát a monarchE vizsgálatban értékelték, ami egy randomizált, nyílt elrendezésű, két kohorszos, III. fázisú vizsgálat volt, HR-pozitív, HER2-negatív, nyirokcsomó-pozitív, magas kiújulási kockázatú korai emlőrákban szenvedő nőknél és férfiaknál. Az 1-es kohorszban a kiújulás magas kockázata a klinikai és a patológiai jellemzők alapján került meghatározásra: vagy ≥4 pALN (positive axillary lymph nodes, pozitív hónalji nyirokcsomók), vagy 1–3 pALN és legalább az alábbi kritériumok egyike: ≥5 cm tumorméret vagy hisztológiai grade 3.
Összesen 5637 beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik 2 évig részesültek naponta kétszer 150 mg Verzenios- és az orvos által választott standard endokrin kezelésben vagy standard endokrin monoterápiában. A randomizációt a korábbi kemoterápia, a menopausalis státusz és a földrajzi régió szerint stratifikálták. A férfi betegeket postmenopausában levőnek tekintették. A betegek definitív lokoregionális terápiában részesültek (neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiával vagy anélkül). A betegeknek fel kellett épülniük a korábbi kemoterápia vagy sugárkezelés akut mellékhatásaiból. A randomizálást megelőzően a kemoterápiát követően 21 napos, a sugárterápiát követően pedig 14 napos kimosási időszakot kellett hagyni. A betegek az utolsó nem endokrin terápia (sebészeti beavatkozás, kemoterápia vagy sugárterápia) befejezését követően, a randomizálást megelőzően legfeljebb 12 hétig kaphattak adjuváns endokrin terápiát. A fulvesztranttal történő adjuváns kezelés standard endokrin terápiaként nem volt engedélyezett. A vizsgálatban 0 vagy 1 ECOG (eastern cooperative oncology group) performance státuszú betegek vehettek részt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében vénás thromboemboliás esemény (VTE) szerepelt. A vizsgálati kezelési időszak végét követően a betegek mindkét kezelési kar esetén összesen legalább 5 évig, de ha klinikailag indokoltnak bizonyult, akár 10 évig is adjuváns endokrin terápiát kaptak. Klinikai javallatra LHRH-agonistákat adtak a pre- és perimenopausában levő nőknek és a férfiaknak.
Az 5637 randomizált beteg közül 5120 került be az 1-es kohorszba, ami a vizsgálatba bevont populáció 91%-át jelenti. Az 1-es kohorszban a demográfiai adatok és a kiindulási tumorjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A beválasztott betegek medián életkora körülbelül 51 év volt (22–89 év), a betegek 15%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, 99%-a volt nő, 71%-a volt fehérbőrű, 24%-a ázsiai és 5%-a egyéb származású. A betegek 43%-a volt pre- vagy perimenopausában. A legtöbb beteg korábban kemoterápiában (36% neoadjuváns, 62% adjuváns) és sugárkezelésben (96%) részesült. A betegek kiindulási endokrin terápiaként letrozolt (39%), tamoxifent (31%), anasztrozolt (22%) vagy exemesztánt (8%) kaptak.
A betegek 65%-ának volt 4 vagy több pozitív nyirokcsomója, 41%-ának volt Grade 3-as tumora, és
24%-ának volt a műtétkor a patológiai tumormérete ≥5 cm.
A vizsgálatba bevont populációban az elsődleges végpont az invazívbetegség-mentes túlélés (invasive disease-free survival, IDFS) volt, amit a randomizálástól az ipszilaterális invazív emlőtumor kiújulásának első megjelenéséig, a regionális invazív emlőrák kiújulásáig, a távoli kiújulásig, a kontralaterális invazív emlőrák megjelenéséig, a második primer invazív nem emlőrák megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként határoztak meg. A vizsgálatba bevont populációban a fő másodlagos végpont a távolirelapszus-mentes túlélés (distant relapse free survival, DRFS) volt, amit a randomizálástól a távoli kiújulás első megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként határoztak meg.
A vizsgálat elsődleges végpontja az előre tervezett időközi elemzéskor (2020. március 16-i lezárás) teljesült. A vizsgálatba bevont (intent-to-treat, ITT) populációban az IDFS statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik Verzenios- és endokrin terápia kombinációját kapták, szemben a csak endokrin terápiával kezeltekkel. A teljes túlélés (overall survival, OS) későbbi, végleges elemzésekor (2025. július 15-i lezárás) az ITT-populációban az OS esetén is statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik Verzenios- és endokrin terápia kombinációját kapták, szemben a csak endokrin terápiával kezeltekkel. Az engedély a nagy méretű alcsoport, az 1-es kohorsz számára került megadásra.
Az OS végleges elemzésekor az 1-es kohorszban mindegyik beteg befejezte a kétéves vizsgálati kezelési időszakot, és a medián követési idő 76 hónap (6,3 év) volt.
Az 1-es kohorsz hatásossági eredményeit a 9. táblázat, az 1. ábra és a 2. ábra foglalja össze.
-
táblázat monarchE: A hatásossági adatok összefoglalása (1-es kohorsz)
Verzenios pluszendokrin terápia n = 2555 Endokrinmonoterápia n = 2565 Invazívbetegség-mentes túlélés (IDFS) Az eseményt mutató betegek száma (n, %) 512 (20,0) 678 (26,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,726 (0,648–0,815) IDFS 84 hónap után (%, 95%-os CI) 77,0 (75,0–78,8) 70,1 (68,0–72,1) Távolirelapszus-mentes túlélés (DRFS) Az eseményt mutató betegek száma (n, %) 448 (17,5) 589 (23,0) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,736 (0,651–0,832) DRFS 84 hónap után (%, 95%-os CI) 79,5 (77,6–81,2) 74,0 (72,0–75,9) Teljes túlélés (OS) Az események száma, n (%) 286 (11,2) 344 (13,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,835 (0,713–0,977) Rövidítés: CI = konfidenciaintervallum
Az adatgyűjtés lezárásának időpontja: 2025. július 15.
-
ábra monarchE: Az IDFS Kaplan–Meier-görbéi (vizsgálói értékelés, az 1-es kohorsz
populációja)
Rövidítések: IDFS = invazívbetegség-mentes túlélés; n = betegek száma a populációban.
Az adatok lezárásának időpontja: 2025. július 15.
-
ábra monarchE: Az OS Kaplan–Meier-görbéi (az 1-es kohorsz populációja)
Rövidítések: ET = endokrin terápia; OS = teljes túlélés; n = betegek száma a populációban. Az adatok lezárásának időpontja: 2025. július 15.
Az 1-es kohorszban az előny a földrajzi régió, a menopausalis státusz és a korábbi kemoterápia szerint
meghatározott alcsoportokban volt megfigyelhető.
Előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák
Randomizált, III. fázisú vizsgálat, MONARCH 3: Verzenios és aromatáz-inhibitorok kombinációja Az aromatáz-inhibitorral (anasztrozol vagy letrozol) kombinációban alkalmazott Verzenios hatásosságát és biztonságosságát a MONARCH 3 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, HR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő olyan nőknél, akik nem részesültek előzőleg szisztémás terápiában amiatt a betegségük miatt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta kétszer 150 mg Verzenios plusz a javasolt dózisban naponta alkalmazott nem-szteroid
aromatáz-inhibitor-terápiára vagy a fenti séma szerint alkalmazott placebo plusz nem-szteroid aromatáz-inhibitor-kezelésre. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 szerinti értékelés alapján. A fő másodlagos végpontok az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a klinikai benefit-arány (clinical benefit rate, CBR) és a teljes túlélés (overall survival, OS) voltak.
A beválasztott betegek medián életkora 63 év (32–88 év) volt. A betegek körülbelül 39%-a részesült kemoterápiában, és 44% kapott (neo)adjuváns hormonellenes terápiát. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg (neo)adjuváns endokrin terápiában részesültek, ennek a kezelésnek legalább 12 hónappal a vizsgálatba való randomizálás előtt be kellett fejeződnie. A betegek többsége (96%) a vizsgálat
megkezdésekor metasztatikus betegségben szenvedett. A betegeknek körülbelül 22%-ánál kizárólag a
csontokat érintő, 53%-ánál visceralis metasztázis volt jelen.
A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása. Az
elsődleges hatásossági eredményeket a 10. táblázat és a 3. ábra foglalja össze.
-
-
táblázat MONARCH 3: A hatásossági adatok összefoglalása (vizsgálói értékelés, vizsgálatba
bevont populáció)
Verzenios pluszaromatáz-inhibitor Placebo pluszaromatáz-inhibitor Progressziómentes túlélés n = 328 n = 165 A vizsgáló értékelése, események száma (%) 138 (42,1) 108 (65,5) Medián [hónap] (95%-os CI) 28,18 (23,51; NR) 14,76 (11,24–19,20) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,540 (0,418–0,698), p = 0,000002 Független radiológiai értékelés,események száma (%) 91 (27,7) 73 (44,2) Medián [hónap] (95%-os CI) NR (NR; NR) 19,36 (16,37–27,91) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,465 (0,339–0,636); p <0,000001 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 49,7 (44,3–55,1) 37,0 (29,6–44,3) A válasz időtartama [hónap] (95%-os CI) 27,39 (25,74; NR) 17,46 (11,21–22,19) Objektív tumorválasz a mérhető betegséggel rendelkező betegeknéla n = 267 n = 132 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 61,0 (55,2–66,9) 45,5 (37,0–53,9) Komplett remisszió, (%) 3,4 0 Parciális remisszió, (%) 57,7 45,5 Klinikai benefit-arányc (mérhető betegség)[%] (95%-os CI) 79,0 (74,1–83,9) 69,7 (61,9–77,5) a Mérhető betegség a RECIST 1.1 verziója alapján
b Komplett remisszió + parciális remisszió
c Komplett remisszió + parciális remisszió + stabil betegség ≥6 hónap
n = a betegek száma; CI = konfidenciaintervallum; NR = nem érték el (PFS not reached)
-
ábra MONARCH 3: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (vizsgálói értékelés,
vizsgálatba bevont populáció)
Ezek az eredmények a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának klinikailag jelentős, 46%-os csökkenésének felelnek meg az abemaciklib és aromatáz-inhibitor kombinációval kezelt betegek esetében.
Az OS még nem volt érett és értékelhető a PFS végső elemzése során (a két karon 93 eseményt figyeltek meg). A HR 1,057 (95%-os CI: 0,683–1,633), p = 0,8017 volt.
Az előre meghatározott alcsoportokban történt PFS-elemzések során konzisztens eredményeket
mutattak minden alcsoportban, így az életkor (<65 vagy ≥65 év), a betegség helye, a
betegség-jellemzők (új metasztázis vagy kiújuló metasztázis vagy lokálisan előrehaladott kiújuló), a mérhető betegség jelenléte, a progeszteron-receptor státusz és a kiindulási ECOG performance státusz szerinti alcsoportban. A betegségprogresszió vagy halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg visceralis betegségben szenvedőknél (HR 0,567 [95%-os CI: 0,407–0,789]), medián PFS 21,6 hónap vs. 14,0 hónap; a csak csontáttétes betegeknél (HR 0,565 [95%-os CI: 0,306–1,044]), és a mérhető betegséggel rendelkezőknél (HR 0,517 [95%-os CI: 0,392–0,681]).
Az OS első időközi elemzésénél 197 eseményt figyeltek meg a két karon, a HR 0,786 (95%-os CI: 0,589–1,049) volt.
Az OS második időközi elemzésénél 255 eseményt figyeltek meg a két karon, és a relatív hazárd 0,754
(95%-os CI: 0,584–0,974) volt.
Az OS végleges elemzésének eredményei statisztikailag nem voltak szignifikánsak (a 11. táblázat és a 4. ábra foglalja össze).
-
-
táblázat MONARCH 3: A teljes túlélési adatok összefoglalása (vizsgálatba bevont populáció)
Verzenios pluszanasztrozol vagy letrozol Placebo pluszanasztrozol vagy letrozol Teljes túlélés n = 328 n = 165 Események száma (n, %) 198 (60,4) 116 (70,3) Medián OS [hónap] (95%-os CI) 66,81 (59,21–74,83) 53,72 (44,75–59,34) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,804 (0,637–1,015) Rövidítések: n = a betegek száma; CI = konfidenciaintervallum; ITT = intent-to-treat, vizsgálatba bevont populáció; OS = teljes túlélés
Az OS elemzésben a visceralis betegségben szenvedő betegeknél a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,758 (95%-os CI: 0,558–1,030) volt. A medián OS 63,72 hónap volt az abemaciklib plusz AI karon, és 48,82 hónap volt a placebo plusz AI karon. Az ITT-populációhoz hasonlóan, az eredmények statisztikailag nem voltak szignifikánsak.
-
ábra MONARCH 3: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (vizsgálatba bevont populáció)
Randomizált, III. fázisú vizsgálat, MONARCH 2: Verzenios és fulvesztrant kombinációja
A fulvesztranttal kombinációban alkalmazott Verzenios hatásosságát és biztonságosságát a MONARCH 2 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos,
III. fázisú vizsgálat volt, HR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nőknél. A betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta kétszer 150 mg Verzenios plusz havi intervallumokban alkalmazott 500 mg, és az első dózis után két héttel adott további 500 mg fulvesztrant-kezelésre vagy a fenti séma szerint alkalmazott placebo plusz fulvesztrant-kezelésre. Az elsődleges végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 szerinti értékelés alapján; a fő másodlagos végpontok az ORR, a CBR és az OS voltak.
A beválasztott betegek medián életkora 60 év (32–91 év) volt. A betegek többsége mindegyik kezelési csoportban fehérbőrű volt, és előzőleg nem kapott kemoterápiás kezelést metasztatikus betegségére. A
betegek 17%-a pre- vagy perimenopausában volt, és GnRH-agonistát kapott a petefészkek szuppressziója érdekében. A betegeknek körülbelül 56%-ánál visceralis metasztázis volt jelen. A betegeknek körülbelül 25%-ánál állt fenn elsődleges endokrin rezisztencia (progresszió endokrin terápia mellett az adjuváns endokrin terápia első 2 évén belül, vagy a metasztatikus emlőrák kezelésére alkalmazott első vonalbeli endokrin terápia első 6 hónapján belül), és a többségüknél az endokrin rezisztencia később alakult ki. A betegek 59%-a a legutóbbi endokrin terápiáját (neo)adjuváns kezelésként kapta, 38% pedig a metasztatikus betegség miatt.
A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont, a progressziómentes túlélés (PFS) javulása. Az
elsődleges hatásossági eredményeket a 12. táblázat és az 5. ábra foglalja össze.
-
-
táblázat MONARCH 2: A hatásossági adatok összefoglalása (vizsgálói értékelés, vizsgálatba
bevont populáció)
Verzenios plusz fulvesztrant Placebo plusz fulvesztrant Progressziómentes túlélés n = 446 n = 223 A vizsgáló értékelése, események száma (%) 222 (49,8) 157 (70,4) Medián [hónap] (95%-os CI) 16,4 (14,4–19,3) 9,3 (7,4–12,7) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,553 (0,449–0,681), p = 0,0000001 Független radiológiai értékelés,események száma (%) 164 (36,8) 124 (55,6) Medián [hónap] (95%-os CI) 22,4 (18,3; NR) 10,2 (5,8–14,0) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,460 (0,363–0,584); p <0,000001 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 35,2 (30,8–39,6) 16,1 (11,3–21,0) A válasz időtartama [hónap] (95%-os CI) NR (18,05; NR) 25,6 (11,9–25,6) Objektív tumorválasz a mérhető betegséggel rendelkező betegeknéla n = 318 n = 164 Objektív válaszarányb [%] (95%-os CI) 48,1 (42,6–53,6) 21,3 (15,1–27,6) Komplett remisszió, (%) 3,5 0 Parciális remisszió, (%) 44,7 21,3 Klinikai benefit-arányc (mérhető betegség)[%] (95%-os CI) 73,3 (68,4–78,1) 51,8 (44,2–59,5) a Mérhető betegség a RECIST 1.1 verziója alapján
b Komplett remisszió + parciális remisszió
c Komplett remisszió + parciális remisszió + stabil betegség ≥6 hónap
n = a betegek száma; CI = konfidenciaintervallum; NR = nem érték el (PFS not reached)
-
ábra MONARCH 2: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (vizsgálói értékelés,
vizsgálatba bevont populáció)
Ezek az eredmények a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának klinikailag jelentős, 44,7%-os csökkenésének felelnek meg a Verzenios és fulvesztrant kombinációval kezelt betegek esetében. A Verzenios plusz fulvesztrant meghosszabbította a progressziómentes túlélést úgy, hogy közben az egészséggel összefüggő életminőség nem romlott sem klinikailag értelmezhető, sem szignifikáns módon.
Az előre meghatározott alcsoportokban történt PFS-elemzések során konzisztens eredményeket mutattak minden alcsoportban, így az életkor (<65 vagy ≥65 év), a rassz, a földrajzi régió, a betegség helye, az endokrin terápiával szembeni rezisztencia, a mérhető betegség jelenléte, a
progeszteron-receptor státusz és a menopausalis státusz szerinti alcsoportban. A betegségprogresszió
vagy halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg visceralis betegségben szenvedőknél
(HR 0,481 [95%-os CI: 0,369–0,627]), medián PFS 14,7 hónap vs. 6,5 hónap; a csak csontáttétes betegeknél (HR 0,543 [95%-os CI: 0,355–0,833]) és a mérhető betegséggel rendelkezőknél (HR 0,523 [95%-os CI: 0,412–0,644]). Pre/perimenopausában lévő betegeknél a relatív hazárd 0,415 volt (95%-os CI: 0,246–0,698); progeszteron-receptor-negatív betegeknél a HR 0,509 volt (95%-os CI: 0,325–0,797).
A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségben szenvedő, előzőleg endokrin terápiában nem részesült alpopulációban a PFS alakulása konzisztens volt.
A vizsgálatba bevont populációban végzett elemzés szerint (2019. június 20-i lezárás) az előre meghatározott időközi OS statisztikailag szignifikánsan jobb volt a Verzenios és fulvesztrant
kombinációval kezelt betegeknél, a placebo és fulvesztrant kombinációval kezelt betegekhez képest. Az OS-eredményeket a 13. táblázat foglalja össze.
-
-
táblázat MONARCH 2: A teljes túlélési adatok összefoglalása (vizsgálatba bevont populáció)
| Verzenios plusz fulvesztrant | Placebo plusz fulvesztrant | |
| Teljes túlélés | n = 446 | n = 223 |
| Események száma (n, %) | 211 (47,3) | 127 (57,0) |
| Medián OS [hónap] (95%-os CI) | 46,7 (39,2–52,2) | 37,3 (34,4–43,2) |
| Relatív hazárd (95%-os CI) | 0,757 (0,606–0,945) | |
| p-érték | 0,0137 | |
n = a betegek száma; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túlélés
Az OS stratifikációs faktorok szerinti analízise alapján a teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,675 volt (95%-os CI: 0,511–0,891) visceralis betegség esetén, illetve 0,686 volt (95%-os CI: 0,451–1,043) primer endokrin rezisztencia esetén.
Az előre meghatározott OS végső elemzésekor (2022. március 18-i lezárás) 440 eseményt figyeltek meg a két karon. Az OS korábban, az időközi OS-elemzés során megfigyelt javulása (2019. június 20-i lezárás) megmaradt az abemaciklib plusz fulvesztrant karon a placebo plusz fulvesztrant karhoz képest; HR 0,784 (95%-os CI: 0,644; 0,955). A medián OS 45,8 hónap volt az abemaciklib plusz fulvesztrant karon és 37,25 hónap a placebo plusz fulvesztrant karon. Az OS-eredményeket a 6. ábra foglalja össze.
-
ábra MONARCH 2: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi (vizsgálatba bevont populáció)
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a
Verzenios vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrák indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az irinotekánnal és temozolomiddal kombinációban alkalmazott Verzenios hatásosságát és biztonságosságát a J1S-MC-JP04-vizsgálatban értékelték, ami egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt relabáló vagy refrakter Ewing-sarcomában szenvedő betegeknél. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amit egy vakosított, független értékelő bizottság (blinded independent review committee) állapított meg. A 46, 3–35 éves beteget 2:1 arányban randomizálták irinotekánnal és temozolomiddal kombinációban alkalmazott Verzenios-kezelésre vagy irinotekán- és temozolomid-kezelésre. A betegek 58,7%-a
(27 beteg) volt 18 évesnél fiatalabb. 45 beteget kezeltek 21 napos ciklusokban a betegség progressziójáig, vagy addig, amíg a kezelés megszakításának egyéb kritériumai be nem következtek. A Verzenios-kezelés hozzáadásával nem figyeltek meg különbséget a PFS-ben. A medián PFS
2,8 hónap volt az irinotekánnal és temozolomiddal kombinációban alkalmazott Verzenios-szal kezelt betegeknél, és 2,9 hónap volt az irinotekánnal és temozolomiddal kezelt betegeknél (HR 0,64 [95%-os CI: 0,28; 1,45]).
Felszívódás
Az abemaciklib lassan szívódik fel, tmax értéke 8 óra, átlagos abszolút biohasznosulása pedig körülbelül 45%. Az 50–200 mg-os terápiás adagolási tartományban a plazmaexpozíció (AUC) és a Cmax növekedése hozzávetőlegesen dózisarányos. A dinamikus egyensúlyi állapotot (steady state) az ismételt naponta kétszeri adagolás mellett 5 napon belül érte el, és az abemaciklib a Cmax és az AUC alapján 3,7 (58% CV) és 5,8 (65% CV) mértani átlagú akkumulációs aránnyal halmozódott fel. Magas zsírtartalmú étel az abemaciklib és metabolitjainak AUC-értékét 9%-kal, Cmax-értékét 26%-kal emelte. Ezek a változások nem voltak klinikailag relevánsnak tekinthetők. Ezért az abemaciklib étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető.
Eloszlás
Az abemaciklib emberben nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (az átlagos lekötött frakció körülbelül 96–98%). A szisztémás eloszlási térfogat mértani átlaga körülbelül 750 l (69% CV), ami azt jelzi, hogy az abemaciklib eloszlik a szövetekben.
Az abemaciklib és aktív metabolitjainak koncentrációja a likvorban hasonló a plazmában mérhető
szabad koncentrációhoz. Biotranszformáció
Az abemaciklib-clearance fő útvonala a májmetabolizmus. Az abemaciklib több metabolitra bomlik le, főként a citokróm P450 (CYP) 3A4 izoenzimen. A biotranszformáció elsődleges útvonala a hidroxiláció az egyik olyan metabolittá, amely az anyavegyület 77%-ának megfelelő AUC-értékkel van jelen a keringésben. Ezenkívül, az N-dezetil és N-dezetilhidroxi metabolitok az anyavegyület
39%-ának és 15%-ának megfelelő AUC-értékkel vannak jelen a keringésben. A keringő metabolitok hasonló aktivitást mutatnak, mint az abemaciklib.
Elimináció
Az abemaciklib hepaticus clearance-ének (CL) mértani átlaga 21,8 l/óra (39,8% CV) volt, az átlagos eliminációs felezési idő a plazmában az abemaciklib esetében a betegeknél 24,8 óra (52,1% CV) volt. A [14C]-abemaciklib egyszeri per os dózisának bevétele után a dózisnak körülbelül 81%-a a széklettel, 3,4%-a a vizelettel választódott ki. A széklettel ürülő adag nagy része metabolit volt.
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem és testtömeg
Az életkor, a nem és a testtömeg nem volt hatással az abemaciklib expozíciójára daganatos betegek populációs farmakokinetikai elemzése során (135 férfi és 859 nő; életkortartomány: 24–91 év; és testtömegtartomány: 36–175 kg).
Májkárosodás
Az abemaciklib a májban metabolizálódik. Enyhe (Child–Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodás nem volt hatással az abemaciklib expozíciójára. Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az abemaciklib és aktív metabolitjainak együttes szabad relatív aktivitásra korrigált görbe alatti terület (AUC0-∞) értéke 2,1-szeresére, illetve 2,4-szeresére nőtt. Az abemaciklib felezési ideje 24 óráról 55 órára nőtt (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
Az abemaciklib és metabolitjainak renalis clearance-e csekély mértékű. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás nem volt hatással az abemaciklib expozíciójára. Súlyos vesekárosodásban, végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dializált betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Gyógyszerészeti jellemzők - VERZENIOS 50 MG
Tablettamag
kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz
hidratált kolloid szilícium-dioxid nátrium-sztearil-fumarát
Filmbevonat
Verzenios 50 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
Verzenios 100 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171)
makrogol (E1521)
talkum (E553b)
Verzenios 150 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171)
makrogol (E1521)
talkum (E553b)
sárga vas-oxid (E172)
Alumíniumfóliával lezárt, PCTFE/PE/PVC buborékcsomagolás, 14 db, 28 db, 42 db, 56 db, 70 db
vagy 168 db filmtablettát tartalmazó dobozban.
28×1 db filmtabletta alumínium/alumínium perforált, egyadagos buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható