VICTOZA 6 MG/ML OLDATOS INJEKCIÓ ELŐRETÖLTÖTT INJEKCIÓS TOLLBAN
- liraglutide
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VICTOZA 6 MG/ML
A Victoza a nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek, serdülők, továbbá 10 éves vagy annál idősebb gyermekek kezelésére javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
Monoterápiaként alkalmazva, amikor a metformin alkalmazását intolerancia vagy ellenjavallat miatt nem tartják megfelelőnek.
-
A cukorbetegség kezelésére való más gyógyszerekhez kiegészítésként alkalmazva.
A kombinációban történő alkalmazásra, a glikémiás kontrollra és a cardiovascularis eseményekre vonatkozó hatásával, valamint a vizsgált populációval kapcsolatos klinikai vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, a 4.5 és az 5.1 pontban.
Adagolás
A gyomor-bélrendszeri tolerancia javítása érdekében a kezdeti dózis napi 0,6 mg liraglutid. Legalább egy hét eltelte után a dózist napi 1,2 mg-ra kell növelni. Néhány betegnél valószínűleg javulást hoz, ha a dózist 1,2 mg-ról 1,8 mg-ra emelik. A klinikai válasz alapján, legalább egy hét eltelte után, a dózis napi 1,8 mg-ra növelhető a szénhidrát anyagcsere helyzet további javítása érdekében. 1,8 mg-nál magasabb napi dózis nem javasolt.
Ha a Victoza injekció alkalmazását a szulfonilurea- vagy az inzulin-kezeléshez kiegészítésként kezdik meg, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont) a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának csökkentése megfontolandó. Szulfonilureával végzett kombinációs terápiát csak felnőtt betegek esetén szabad alkalmazni.
A Victoza dózisának beállításához nincs szükség a vércukorszint beteg által történő mérésére. A szulfonilurea vagy az inzulin dózisának beállításához azonban szükség van a vércukorszint önellenőrzésére, különösen a Victoza injekcióval történő kezelés megkezdésekor és az inzulin-adag csökkentésekor. Az inzulin-adagot ajánlott fokozatosan csökkenteni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 év felett)
Életkor alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Nem kell módosítani a dózist enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén. Nincs terápiás tapasztalat végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan, és emiatt a Victoza nem javallott ilyen betegek kezelésére (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a Victoza alkalmazása (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Serdülőknél és 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél nincs szükség dózismódosításra. 10 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóan nincs adat (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
A Victoza injekciót nem szabad intravénásan vagy intramuszkulárisan alkalmazni.
A Victoza injekció naponta egyszer, a nap bármely időpontjában, étkezésektől függetlenül kerül beadásra, és subcutan injekcióként adható a hasba, a combba vagy a felkarba. Az injekció beadási helye és időpontja szabadon változtatható a dózis módosítása nélkül. Ha azonban a beteg kiválasztotta a nap számára legmegfelelőbb időpontját, akkor javasolt, hogy a Victoza injekciót minden nap, a nap nagyjából ugyanazon időpontjában adja be magának. Az injekció beadásának helyén keletkező amyloid lerakódások (lásd 4.8 pont) kockázatának csökkentése érdekében az injekció beadási helyét mindig váltogatni kell. Az alkalmazásra vonatkozó további utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
A liraglutidot nem szabad alkalmazni 1-es típusú diabeteses betegek esetén, illetve diabeteses ketoacidosis kezelésére.
A liraglutid nem helyettesíti az inzulint. Inzulinfüggő betegeknél az inzulin-kezelés hirtelen megszakítása vagy az inzulin-adag gyors csökkentése után diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.2 pont).
Nem áll rendelkezésre terápiás tapasztalat olyan betegekre vonatkozóan, akik NYHA (New York Heart Association) IV. stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvednek, és ezért a liraglutid alkalmazása nem javallott ezeknél a betegeknél.
Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre gyulladásos bélbetegségben vagy diabeteses gastroparesisben szenvedő betegekre vonatkozóan. A liraglutid alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt, mivel átmeneti emésztőrendszeri mellékhatások jelentkezésével jár, beleértve az émelygést, a hányást és a hasmenést.
Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben
Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél,
akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve
mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt
visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Akut pancreatitis
GLP-1-receptor-agonisták alkalmazásakor akut pancreatitist figyeltek meg. A betegek figyelmét fel kell hívni az akut pancreatitis jellegzetes tüneteire. Pancreatitis gyanúja esetén a liraglutid alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a liraglutid-kezelést nem szabad újrakezdeni (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Pajzsmirigybetegség
Klinikai vizsgálatok során, és különösen azoknál a betegeknél, akiknek már fennálló pajzsmirigybetegsége volt, pajzsmiriggyel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket, például strúmát, jelentettek. Ezért ezeknél a betegeknél a liraglutid alkalmazásakor óvatosság szükséges.
Hypoglykaemia
Azoknál a betegeknél, akik a liraglutidot szulfonilurea- vagy inzulin-kezeléssel együtt kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata (lásd 4.8 pont). A hypoglykaemia kockázata csökkenthető a szulfonilurea vagy az inzulin dózisának csökkentésével.
Dehydratio
A liraglutiddal kezelt betegeknél dehydratio okozta panaszokat és tüneteket, köztük vesekárosodást és akut veseelégtelenséget jelentettek. A liraglutiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell az emésztőrendszeri mellékhatásokat kísérő dehydratio várható kockázatáról, és a folyadékvesztés elkerülése érdekében óvintézkedéseket kell tenni.
Segédanyagok
A Victoza kevesebb mint 1 mmol (23 mg) per adag nátriumot tartalmaz, azaz a gyógyszer
gyakorlatilag nátriummentes.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
In vitro, a liraglutid nagyon alacsony potenciált mutatott arra vonatkozóan, hogy farmakokinetikai interakcióba lépjen a citokróm P450 enzimrendszerrel és a plazma proteinkötődéssel összefüggésbe hozható más hatóanyagokkal.
A liraglutid kismértékben lassítja a gyomorürülést, ami befolyásolhatja az egyidejűleg per os alkalmazott gyógyszerek felszívódását. Az interakciós vizsgálatok nem mutatták a felszívódás klinikailag jelentős késését, ezért dózismódosításra nincs szükség. Kevés liraglutiddal kezelt beteg jelentett legalább egy alkalommal előforduló súlyos hasmenést. A hasmenés hátrányosan befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott, per os adott gyógyszerek felszívódását.
Warfarin és más kumarinszármazékok
Interakciós vizsgálatot nem végeztek. Az alacsony oldhatóságú vagy szűk terápiás indexű hatóanyagokkal, például a warfarinnal való klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás nem zárható ki. Amikor megkezdik a warfarinnal vagy más kumarin-származékkal kezelt betegeknél a
liraglutid-kezelést, ajánlott az INR (International Normalised Ratio) értékének gyakoribb monitorozása.
Paracetamol
A liraglutid 1000 mg paracetamol egyszeri dózisa után nem módosította a paracetamol teljes expozícióját. A paracetamol Cmax-értéke 31%-kal csökkent, a tmax-medián értéke pedig legfeljebb 15 percet késett. Paracetamol egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség a dózis módosítására.
Atorvasztatin
A liraglutid nem módosította klinikailag jelentős mértékben az atorvasztatin teljes expozícióját 40 mg atorvasztatin egyszeri dózisa után. Ezért, ha liraglutiddal együtt alkalmazzák nem szükséges az atorvasztatin dózisának módosítása. Liraglutiddal történő alkalmazáskor az atorvasztatin Cmax-értéke 38%-kal csökkent, a tmax-medián értéke pedig 1 óráról 3 órára nőtt.
Grizeofulvin
A liraglutid nem módosította a grizeofulvin teljes expozícióját 500 mg grizeofulvin egyszeri dózisa után. A grizeofulvin Cmax-értéke 37%-kal nőtt, míg a tmax-medián értéke nem változott. Nem szükséges a grizeofulvin, valamint más alacsony oldhatóságú és magas permeabilitású vegyületek dózisát módosítani.
Digoxin
1 mg digoxin egyszeri dózisának liraglutiddal való együttes adása a digoxin AUC-értékének 16%-os csökkenését eredményezte, a Cmax pedig 31%-kal csökkent. A digoxin tmax-medián értéke 1 óráról 1,5 órára nőtt. Ezen eredmények alapján nem szükséges a digoxin dózisának módosítása.
Lizinopril
20 mg lizinopril egyszeri dózisának liraglutiddal való együttes adása a lizinopril AUC-értékének 15%-os csökkenését eredményezte, a Cmax pedig 27%-kal csökkent. A lizinopril tmax-medián értéke 6 óráról 8 órára nőtt a liraglutid hatására. Ezen eredmények alapján nem szükséges a lizinopril dózisának módosítása.
Orális fogamzásgátlók
A liraglutid 12%-kal, illetve 13%-kal csökkentette az etinil-ösztradiol, illetve a levonorgesztrel Cmax-értékét egy orális fogamzásgátló készítmény egyszeri dózisának alkalmazását követően. Liraglutiddal mindkét vegyület tmax-értéke 1,5 órával tolódott ki. Nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást sem az etinil-ösztradiol, sem a levonorgesztrel teljes expozíciójára. Ezért liraglutiddal való együttes alkalmazás esetén várhatóan nem módosul hátrányosan a fogamzásgátló hatás.
Inzulin
Sem farmakokinetikai, sem farmakodinámiás interakciót nem észleltek a liraglutid és a detemir inzulin között, amikor 1,8 mg liraglutiddal dinamikus egyensúlyi állapotban lévő 2-es típusú cukorbetegeknek 0,5 E/ttkg detemir inzulin egyszeri dózisát adták.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.
Terhesség
Nincs megfelelő adat a terhes nőknél történő liraglutid alkalmazásra vonatkozóan. Az állatokkal végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert.
A liraglutidot terhesség alatt nem szabad alkalmazni, helyette az inzulin alkalmazása javasolt. Ha a
beteg terhességet szeretne vagy terhes lesz, a Victoza injekcióval végzett kezelést abba kell hagyni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a liraglutid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a liraglutid, valamint a szoros strukturális kapcsolatban álló metabolitok anyatejbe történő átjutása alacsony mértékű. Nem klinikai vizsgálatok során a kezeléssel összefüggő neonatális
testnövekedés-visszamaradást figyeltek meg szoptatott patkányutódoknál (lásd 5.3 pont). A
tapasztalatok hiánya miatt a Victoza injekciót nem szabad alkalmazni a szoptatás alatt.
Termékenység
A beágyazódott élő embriók számának enyhe csökkenésétől eltekintve, az állatkísérletek nem
igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében.
A Victoza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy gépjárművezetés és a gépek kezelése alatt tegyék meg a szükséges óvintézkedéseket a hypoglykaemia elkerülésére, különösen akkor, ha a Victoza injekciót egy szulfonilureával vagy inzulinnal együtt alkalmazzák.
A biztonságossági profil összefoglalása
Öt, nagy betegszámú és hosszú távú IIIa fázisú klinikai vizsgálat során 2500 felnőtt beteg kapott Victoza injekcióval végzett kezelést vagy önmagában, vagy metforminnal, vagy egy szulfonilureával (metforminnal vagy metformin nélkül), vagy metforminnal és roziglitazonnal kombinálva.
A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban észlelt mellékhatások emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak: nagyon gyakori volt az émelygés és a hasmenés, míg a hányás, a székrekedés, a hasfájás és a dyspepsia gyakori volt. A kezelés kezdetén ezek az emésztőrendszeri mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő. A folytatólagos kezelés során ezek a hatások néhány nap vagy hét elteltével általában megszűnnek. A fejfájás és nasopharyngitis is gyakori volt. Továbbá gyakori volt a hypoglykaemia, és nagyon gyakori volt, ha a liraglutidot egy szulfonilureával együtt alkalmazták.
Súlyos hypoglykaemiát elsősorban egy szulfonilureával való kombinációban figyeltek meg. A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat a hosszú távú, IIIa fázisú, kontrollos vizsgálatokból, a LEADER vizsgálatból (egy hosszú távú cardiovascularis kimenetelre irányuló vizsgálatból) és a spontán (a forgalomba hozatal utáni) jelentésekből származó mellékhatásokat sorolja fel. Minden esemény gyakoriságát a IIIa fázisú klinikai vizsgálatokban mért incidencia adataik alapján számolták.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka
(< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat Hosszú távú, kontrollos, IIIa fázisú vizsgálatokból, a hosszú távú cardiovascularis kimenetelre irányuló vizsgálatból (LEADER) és spontán (a forgalomba hozatal utáni) jelentésekből származó mellékhatások
MedDRAszervrendszeri kategória Nagyongyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyonritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések NasopharyngitisBronchitis Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiásreakciók Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Anorexia Csökkentétvágy Dehydratio Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Ízérzés zavara Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatostünetek Szapora szívverés Emésztőrendszeribetegségek és tünetek ÉmelygésHasmenés Hányás Emésztési zavar Felhasi fájdalom Székrekedés Gastritis Flatulencia Hasfeszülés GERD (Gastro- oesophagealis refluxbetegség) Hasidiszkomfort Fogfájás Agyomorürülés lassulása Bélelzáródás Pancreatitis (beleértve a nekrotizáló pancreatitist is) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Cholelithiasis Cholecystitis A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei Bőrkiütés UrticariaPruritus Cutanamyloidosis Vese- és húgyútibetegségek és tünetek VesekárosodásAkut vese- elégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók KimerültségReakciók a beadás helyén Rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Megemelkedettlipázszint*Megemelkedett amilázszint* * Csak azokból a 3b és 4-es fázisú kontrollos klinikai vizsgálatokból, ahol ezeket az értékeket mérték.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Egy liraglutid-monoterápiával végzett klinikai vizsgálatban, kisebb gyakorisággal jelentettek hypoglykaemiát, mint az aktív komparátorral (glimepirid) kezelt betegek esetén. A leggyakrabban jelentett mellékhatások emésztőrendszeri betegségek és tünetek, valamint fertőző betegségek és parazitafertőzések voltak.
Hypoglykaemia
A klinikai vizsgálatok során az igazolt hypoglykaemiás epizódok legtöbbje enyhe volt. A liraglutid- monoterápiával végzett vizsgálatban súlyos hypoglykaemiás epizódot nem észleltek. A súlyos hypoglykaemia nem gyakran előfordulhat, és elsősorban akkor figyelték meg, amikor a liraglutidot egy szulfonilureával kombinációban alkalmazták (0,02 esemény/betegév). Szulfonilureától eltérő más orális antidiabetikummal kombinált liraglutid alkalmazás során nagyon kevés hypoglykaemiás epizódot észleltek (0,001 esemény/betegév). Bázis inzulin és liraglutid együttes alkalmazásakor a hypoglykaemia kockázata alacsony (1,0 esemény betegévenként, lásd 5.1 pont). A LEADER vizsgálatban, a liraglutid mellett kisebb előfordulási gyakorisággal jelentettek súlyos hypoglykaemiás epizódot, mint a placebónál (1,0 vs. 1,5 esemény 100 betegévenként, a becsült arány 0,69 [0,51 – 0,93]) (lásd 5.1 pont). A vizsgálat megkezdésekor és legalább az azt követő 26 hétig premix inzulinnal kezelt betegeknél a súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mind liraglutid, mind placebo esetén 2,2 esemény volt 100 betegévenként.
Emésztőrendszeri mellékhatások
Ha a liraglutidot metforminnal kombinációban alkalmazták a betegek 20,7%-a számolt be legalább egy émelygéses epizód előfordulásáról, és 12,6%-uk számolt be legalább egy hasmenéses epizódról. Ha a liraglutidot egy szulfonilureával kombinációban alkalmazták a betegek 9,1%-a számolt be legalább egy émelygéses epizódról, és 7,9%-uk számolt be legalább egy hasmenéses epizódról. A legtöbb epizód enyhe vagy közepes volt, és dózisfüggő jelleget mutatott. A kezelés folytatása során a legtöbb betegnél, akik kezdetben émelygést tapasztaltak, a tünetek gyakorisága és súlyossága csökkent.
A 70 évesnél idősebb betegek több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak, ha liraglutid-kezelést kapnak.
Enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance sorrendben
60-90 ml/perc és 30-59 ml/perc) több emésztőrendszeri mellékhatást tapasztalhatnak a liraglutid kezelés során.
Cholelithiasis és cholecystitis
A liraglutid hosszú távú, kontrollos, IIIa fázisú klinikai vizsgálata során kevés cholelithiasis (0,4%) és cholecystitis (0,1%) esetet jelentettek. A LEADER vizsgálatban a cholelithiasis és a cholecystitis előfordulási gyakorisága sorrendben 1,5%, illetve 1,1% volt a liraglutid, és 1,1%, illetve 0,7% volt a placebo esetén (lásd 5.1 pont).
Cutan amyloidosis
Az injekció beadásának helyén cutan amyloidosis előfordulhat (lásd 4.2 pont).
A kezelés leállítása
Hosszú távú (26 hetes vagy hosszabb) kontrollos vizsgálatok során a mellékhatások miatti gyógyszerleállítás gyakorisága 7,8% volt a liraglutid-kezelést kapó betegeknél, és 3,4% a komparátor-kezelésben részesülő betegek esetén. A liraglutid-kezelést kapó betegek esetén a
gyógyszerleállításhoz vezető leggyakoribb mellékhatás az émelygés (a betegek 2,8%-ánál) és a hányás (1,5%) volt.
Reakciók a beadás helyén
Hosszú távú (26 hetes vagy hosszabb) kontrollos vizsgálatok során a Victoza injekciót kapó betegek kb. 2%-ánál jelentettek reakciót a beadás helyén. Ezek a reakciók általában enyhék voltak.
Pancreatitis
A Victoza hosszú távú, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatai során kevés akut pancreatitis esetet (< 0,2%) jelentettek. Pancreatititist a forgalmazás megkezdése után is jelentettek. A LEADER vizsgálatban a megítélés alapján igazolt pancretitis előfordulási gyakorisága sorrendben 0,4% volt a liraglutid, és 0,5% volt a placebo esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Allergiás reakciók
A forgalmazás megkezdése óta allergiás reakciókat, köztük urticariát, bőrkiütést és pruritust
jelentettek a Victoza alkalmazása során.
A forgalmazás megkezdése óta a Victoza alkalmazása során néhány anafilaxiás reakció esetét jelentették olyan járulékos tünetekkel, mint például a hypotensio, a palpitatio, a dyspnoe és az oedema. A Victoza összes hosszú távú klinikai vizsgálata során kevés esetben (0,05%) észleltek angiooedemát.
Gyermekek és serdülők
Általánosságban igaz, hogy serdülőknél és a 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél, a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Az igazolt hypoglykaemiás epizódok gyakorisága a liraglutid esetében nagyobb volt
(0,58 esemény/betegév), mint placebo esetén (0,29 esemény/betegév). Azoknál a betegeknél, akik inzulint kaptak egy igazolt hypoglykaemiás esemény előtt, az előfordulási gyakoriság nagyobb volt liraglutid esetén (1,82 esemény/betegév), mint placebo esetén (0,91 esemény/betegév). A liraglutiddal kezelt csoportban nem fordult elő súlyos hypoglykaemiás epizód.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A klinikai vizsgálatok alatt és a forgalmazás megkezdése óta történt alkalmazása során túladagolásokat jelentettek, melyek a javasolt fenntartó adag legfeljebb 40-szereséig (72 mg) terjedtek. A jelentett események között erős émelygés, hányás, hasmenés és súlyos hypoglykaemia szerepelt.
Túladagolás esetén a beteg klinikai panaszainak és tüneteinek megfelelő szupportív kezelést kell megkezdeni. A betegnél figyelni kell a dehidráció klinikai tüneteire, és a vércukorszintet monitorozni kell.
Farmakológiai tulajdonságok - VICTOZA 6 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére való gyógyszerek, glükagonszerű peptid-1- (GLP-1-) analógok. ATC kód: A10BJ02
Hatásmechanizmus
A liraglutid egy GLP-1-analóg, a humán GLP-1-hez viszonyított 97%-os szekvencia-homológiával, ami a GLP-1-receptorhoz kötődik és aktiválja azt. A GLP-1-receptor a natív GLP-1 célpontja, mely utóbbi egy olyan endogén inkretin hormon, amely elősegíti a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből a glükózfüggő inzulin-elválasztást. A natív GLP-1-től eltérően a liraglutid embernél olyan farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, ami miatt alkalmas a napi egyszeri beadásra. A subcutan beadást követően a megnyújtott hatásprofil három mechanizmuson alapul: önasszociáció, amely lassú felszívódást eredményez; albuminhoz kötődés; valamint magasabb enzimatikus stabilitás a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) és a neutrális endopeptidáz (NEP) enzimekkel szemben, ami hosszú plazma felezési időt eredményez.
A liraglutid hatását a GLP-1-receptorokkal való specifikus kölcsönhatás közvetíti, ami a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) emelkedését okozza. A liraglutid az inzulin-elválasztást glükózfüggő jelleggel stimulálja. Hasonlóképp, a liraglutid a túlzottan magas glükagon-elválasztást, szintén glükózfüggő módon csökkenti. Így, amikor magas a vér glükózszintje, stimulálódik az
inzulin-elválasztás, és gátlódik a glükagon-elválasztás. Hypoglykaemia alatt, az előbbivel ellentétesen, a liraglutid csökkenti az inzulin-elválasztást, de nem mérsékeli a glükagon-elválasztást. A vércukorszint csökkentésének mechanizmusában szerepet játszik a gyomor ürülésének kismértékű késleltetése is. A liraglutid az étvágyat csökkentő és az energia-bevitelt mérséklő folyamatokon keresztül csökkenti a testtömeget és a testzsírtömeget. A GLP-1 az étvágy és a táplálékbevitel fiziológiás szabályozója, azonban pontos hatásmechanizmusa nem teljesen ismert.
Állatkísérletekben a liraglutid perifériás alkalmazása során az agy azon specifikus régióiban halmozódott fel, amelyek részt vesznek az étvágy szabályozásában, ahol a liraglutid a GLP-1-receptor (GLP-1R) specifikus aktiválásán keresztül fokozta a kulcsfontosságú jóllakottság szignálokat és csökkentette a kulcsfontosságú éhség szignálokat, és ezáltal testtömegcsökkenést okozott.
A GLP-1-receptorok a szív, az érrendszer, az immunrendszer és a vesék specifikus lokalizációin is expresszálódnak. Az atherosclerosis egérmodelljében a liraglutid megelőzte az aorta plakk progresszióját, és csökkentette a gyulladást a plakkon belül. Ezenfelül a liraglutid jótékony hatást gyakorolt a plazmalipidekre. A már fennálló plakkok méretét a liraglutid nem csökkentette.
Farmakodinámiás hatások
A liraglutid hatástartama 24 óra, és oly módon javítja a szénhidrát anyagcserét, hogy a 2-es típusú
diabetes mellitusban szenvedő betegeknél csökkenti a vér éhomi és postprandiális glükózszintjét. Klinikai hatásosság és biztonságosság
A 2-es típusú diabetes kezelésének elengedhetetlen része mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése, mind a glykaemiás kontroll javítása.
Felnőttekkel, öt, kettős vak, randomizált, kontrollos IIIa fázisú klinikai vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a liraglutid glükózanyagcserére gyakorolt hatását (2. táblázat). A liraglutid-kezelés klinikailag és statisztikailag szignifikáns javulást hozott a placebóhoz képest a glikozilált hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi plazma glükóz és a postprandiális glükóz tekintetében.
Ezekben a vizsgálatokban 2-es típusú diabetes mellitusos betegek vettek részt, a következő megoszlással: összbetegszám: 3978 (2501 beteget kezeltek liraglutid injekcióval); 53,7% férfi, 46,3% nő; 65 éves vagy annál idősebbek létszáma: 797 (508 beteget kezeltek liraglutiddal), 75 éves vagy annál idősebbek létszáma: 113 (66 beteget kezeltek liraglutiddal).
További vizsgálatokat végeztek liraglutiddal, ezek közül négy nyílt, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt 1901 beteggel (vizsgálatonként 464, 658, 323 és 177 beteggel), és egy kettős vak, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegekkel (279 beteg).
A liraglutiddal végeztek továbbá egy, a cardiovascularis kimenetelre irányuló, nagy létszámú, 9340, magas cardiovascularis kockázattal rendelkező, 2-es típusú cukorbeteggel folytatott vizsgálatot (LEADER vizsgálat).
-
Szénhidrát-anyagcserehelyzet
Monoterápia
Az 52 hetes liraglutid monoterápia, 8 mg glimepiriddel összehasonlítva, statisztikailag szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést eredményezett (1,2 mg: -0,84%; 1,8 mg: -1,14% vs. komparátor: -0,51%), a korábban vagy diétával és fizikai aktivitással, vagy a maximális adag felét nem meghaladó dózisú orális antidiabetikum monoterápiával kezelt betegeknél (2. táblázat).
Együttes alkalmazása orális antidiabetikumokkal
A liraglutid 26 hetes, kombinált terápiája (metforminnal, glimepiriddel, vagy metforminnal és roziglitazonnal vagy SGLT2i- ± metformin-kezeléssel) statisztikailag szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést eredményezett a placebót kapó betegekhez képest (2. táblázat).
-
táblázat Liraglutid III. fázisú klinikai vizsgálatok monoterápiában (52 hét) és orális
antidiabetikumokkal együtt alkalmazva (26 hét)
| N | Átlagos kiindulási HbA1c-érték (%) | Átlagos HbA1c- változás a kiindulási értékhez képest (%) | A HbA1c < 7%eredménytelérő betegek%-os aránya | A testtömeg kiindulási átlagértéke (kg) | A testtömeg- átlagértékének eltérése a kiindulási értéktől (kg) | |
| Monoterápia | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 251 | 8,18 | -0,84* | 42,81, 58,33 | 92,1 | -2,05** |
| Liraglutid 1,8 mg | 246 | 8,19 | -1,14** | 50,91, 62,03 | 92,6 | -2,45** |
| Glimepirid 8 mg/nap | 248 | 8,23 | -0,51 | 27,81, 30,83 | 93,3 | 1,12 |
| Kiegészítésként metforminhoz (2000 mg/nap) | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 240 | 8,3 | -0,97† | 35,31, 52,82 | 88,5 | -2,58** |
| Liraglutid 1,8 mg | 242 | 8,4 | -1,00† | 42,41, 66,32 | 88,0 | -2,79** |
| Placebo | 121 | 8,4 | 0,09 | 10,81, 22,52 | 91,0 | -1,51 |
| Glimepirid 4 mg/nap | 242 | 8,4 | -0,98 | 36,31, 56,02 | 89,0 | 0,95 |
| Kiegészítésként glimepiridhez (4 mg/nap) | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 228 | 8,5 | -1,08** | 34,51, 57,42 | 80,0 | 0,32** |
| Liraglutid 1,8 mg | 234 | 8,5 | -1,13** | 41,61, 55,92 | 83,0 | -0,23** |
| Placebo | 114 | 8,4 | 0,23 | 7,51, 11,82 | 81,9 | -0,10 |
| Roziglitazon 4 mg/nap | 231 | 8,4 | -0,44 | 21,91, 36,12 | 80,6 | 2,11 |
| Kiegészítésként metforminhoz (2000 mg/nap) + roziglitazonhoz (4 mg naponta kétszer) | ||||||
| Liraglutid 1,2 mg | 177 | 8,48 | -1,48 | 57,51 | 95,3 | -1,02 |
| Liraglutid 1,8 mg | 178 | 8,56 | -1,48 | 53,71 | 94,9 | -2,02 |
| Placebo | 175 | 8,42 | -0,54 | 28,11 | 98,5 | 0,60 |
| Kiegészítésként metforminhoz (2000 mg/nap) + glimepiridhez (4 mg/nap) | ||||||
| Liraglutid 1,8 mg | 230 | 8,3 | -1,33* | 53,11 | 85,8 | -1,81** |
| Placebo | 114 | 8,3 | -0,24 | 15,31 | 85,4 | -0,42 |
| Glargin inzulin4 | 232 | 8,1 | -1,09 | 45,81 | 85,2 | 1,62 |
| Kiegészítésként SGLT2i5-hez ± metforminhoz (≥1500 mg/nap) | ||||||
| Liraglutid 1,8 mg | 203 | 8,00 | -1,02*** | 54,8*** | 91,0 | -2,92 |
| Placebo | 100 | 7,96 | -0,28 | 13,9 | 91,4 | -2,06 |
*Szuperioritás (p < 0,01) az aktív komparátorral szemben; **szuperioritás (p < 0,0001) az aktív komparátorral szemben; ***Szuperioritás (p < 0,001) az aktív komparátorral szemben; †non-inferioritás (p < 0,0001) az aktív komparátorral szemben.
1Összes beteg; 2korábbi orális antidiabetikum monoterápia;3korábban diétával kezelt betegek
4A glargin inzulin adagolása nyílt volt, és a glargin inzulin titrálási útmutatója szerint történt. A glargin inzulin
dózis titrálását a beteg végezte, a vizsgálatot végző utasításai alapján.
5Az SGLT2i-kezelés Victoza injekcióval történő kiegészítését az SGLT2i mindegyik jóváhagyott dózisával vizsgálták.
Glargin inzulin titrálási útmutató
| Beteg által mért éhomi plazma glükózszint | A glargin inzulin adagjának emelése (NE) |
| ≤ 5,5 mmol/l (≤ 100 mg/dl) célérték | Nincs módosítás |
| > 5,5 és < 6,7 mmol/l (> 100 és < 120 mg/dl) | 0 – 2 NEa |
| ≥ 6,7 mmol/l (≥ 120 mg/dl) | 2 NE |
aA vizsgálatot végző előző kontrollvizsgálatkor adott, személyre szabott ajánlásának megfelelően pl. attól függően, hogy a beteg tapasztalt-e hypoglykaemiát.
Együttes alkalmazása inzulinnal
Egy 104 hetes klinikai vizsgálatban a degludek inzulin és metformin kombinációjával kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek 57%-a elérte a HbA1c < 7,0% célértéket, a többi beteg egy 26 hetes nyílt klinikai vizsgálatban folytatta a kezelést, és őket kiegészítő liraglutidra vagy (a legnagyobb étkezéskor alkalmazott) egyszeri adag aszpart inzulinra randomizálták. A degludek inzulin
+ liraglutid karon a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin adagját 20%-kal csökkentették. A liraglutiddal való kiegészítés statisztikailag szignifikánsan nagyobb HbA1c- (-0,73% a liraglutidnál vs. -0,40% a komparátornál) és testtömegcsökkenést (-3,03 kg vs. 0,72 kg) eredményezett a komparátorhoz viszonyítva. A hypoglykaemiás epizódok aránya (az expozíció betegéveiben számolva) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt, amikor kiegészítésként liraglutidot adtak, ahhoz képest, mint amikor kiegészítésként az aszpart inzulin egyszeri adagját adták (1,0 vs. 8,15; arány: 0,13; 95%-os CI: 0,08-0,21).
Egy 52 hétig tartó, a glykaemiás célértéket csak az 1,8 mg liraglutid- és metformin-kezeléssel el nem érő betegekkel végzett klinikai vizsgálatban a detemir inzulinnak az 1,8 mg liraglutid és metformin- kezeléshez történő hozzáadása a vizsgálat megkezdésekor mért HbA1c 0,54%-os csökkenését eredményezte, az 1,8 mg liraglutid és metformin kontrollcsoportban észlelt 0,20%-os csökkenéshez képest. A testtömegcsökkenés megmaradt. Az enyhe hypoglykaemiás epizódok aránya kismértékben emelkedett (0,23 vs. 0,03 esemény betegévenként).
A LEADER-vizsgálatban (lásd a cardiovascularis eredmények értékelése alpontot) a vizsgálat megkezdésekor és legalább az azt követő 26 héten 873 beteg kapott premixinzulin-kezelést (orális antidiabetikummal együtt vagy orális antidiabetikum együttes alkalmazása nélkül). A liraglutid- és a placebocsoport esetén a vizsgálat megkezdésekor mért átlagos HbA1c-érték 8,7% volt. A 26. héten - 0,9-es [95%-os CI: -1,00; -0,70] becsült kezelési különbséggel a HbA1c becsült átlagos változása a liraglutid és a placebo esetén sorrendben -1,4% és -0,5% volt. A liraglutid biztonságossági profilja a premix inzulinnal való együttes alkalmazása során összességében hasonló volt ahhoz, amit a placebo premix inzulinnal történő együttes alkalmazása során figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő betegeknél
Egy, közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél, az inzulinhoz és/vagy orális antidiabetikumhoz kiegészítésként adott 1,8 mg liraglutid biztonságosságát és hatásosságát a placebóéval összehasonlító kettős vak vizsgálatban, 26 hét után a liraglutid jobban csökkentette a HbA1c-t, mint a placebo (-1,05% vs. -0,38%). Liraglutiddal a placebóhoz képest szignifikánsan több beteg ért el 7% alatti HbA1c-értéket (52,8% vs. 19,5%). Mindkét csoportban testtömegcsökkenést tapasztaltak: -2,4 kg-ot a liraglutiddal vs. -1,09 kg-ot a placebóval. A két kezelési csoport között a hypoglykaemiás epizódok kockázata összehasonlítható volt. A liraglutid biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt ahhoz, amit más liraglutiddal végzett vizsgálatoknál megfigyeltek.
-
A HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya
A liraglutid 52 hetes monoterápiája a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb arányánál eredményezett 6,5%-os vagy annál alacsonyabb HbA1c-szintet, mint azoknál a betegeknél, akik glimepiridet kaptak (1,8 mg: 37,6% és 1,2 mg: 28,0% vs. komparátor: 16,2%).
A liraglutid metforminnal, glimepiriddel, metforminnal és roziglitazonnal, vagy SGLT2i- ±metformin- kezeléssel kombinált 26 hetes terápiája a betegek statisztikailag szignifikánsan magasabb arányánál eredményezett 6,5%-os vagy annál alacsonyabb HbA1c-szintet, mint azon betegeknél, akik ezeket a hatóanyagokat önmagukban kapták.
-
Éhomi plazma glükóz
A liraglutiddal történő kezelés önmagában, és egy vagy két orális antidiabetikummal kombinálva az éhomi plazma glükóz értékének 13–43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l) mértékű csökkenését eredményezte. Ezt a csökkenést a kezelés első két hetében figyelték meg.
-
Postprandiális glükóz
A liraglutid a postprandiális glükózszintjét mindhárom főétkezés esetén 31–49 mg/dl (1,68– 2,71 mmol/l) értékkel csökkentette.
-
Béta-sejt funkció
A liraglutid klinikai vizsgálatai azt mutatják, hogy a gyógyszer hatására javult a béta-sejt funkció, mégpedig a béta-sejtek funkciójának HOMA-B (Homeostasis Assessment Model) értékelése és a proinzulin/inzulin arány alapján. 2-es típusú diabeteses betegek egy részcsoportjánál (n = 29) 52 hetes liraglutid-kezelés után az első és második fázisú inzulin-elválasztás javulását igazolták.
-
Testtömeg
A liraglutid kombinált terápiája metforminnal, metforminnal és glimepiriddel, metforminnal és roziglitazonnal vagy SGLT2i-kezeléssel ill. SGLT2i- és metformin-kezeléssel, a placebokezeléshez képest 0,86 – 2,62 kg-os tartós testtömegcsökkenéssel járt.
Nagyobb kezdeti testtömegindex (BMI) esetén nagyobb mértékű testtömegcsökkenést figyeltek meg.
-
A cardiovascularis eredmények értékelése
Az összes közepes és hosszú távú (26 hetestől 100 hetes tartományban), 5607 beteggel végzett (3651 kapott liraglutidot) 2-es és 3-as fázisú klinikai vizsgálatból származó súlyos és jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (cardiovascularis halálozás, miocardialis infarctus, stroke) utólagos elemzése azt igazolta, hogy a cardiovascularis kockázat nem növekszik [a gyakorisági arány 0,75 (95%-os CI: 0,35-1,63) a liraglutid vs. összes komparátor].
A LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) vizsgálat egy több központban végzett, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat volt. 9340 beteget random módon vagy liraglutidra (4668) vagy placebóra (4672) válogatták be, mindkettőnél a HbA1c-értékre és a cardiovasularis (CV) kockázati tényezőkre vonatkozó standard ellátás kiegészítéseként. A liraglutidra és a placebóra randomizált betegek sorrendben 99,7%-ánál, illetve 99,6%-ánál állt rendelkezésre a vizsgálat végén az elsődleges kimenetel vagy a vitalis status. A megfigyelés időtartama a minimum 3,5 évtől legfeljebb 5 évig terjedt. A vizsgálati populációba
65 éves vagy idősebb (n = 4329) és 75 éves vagy idősebb (n = 836), továbbá enyhe (n = 3907), közepes fokú (n = 1934) vagy súlyos (n = 224) vesekárosodásban szenvedő betegeket is bevontak. Az átlagéletkor 64 év, és a testtömegindex átlaga (BMI) 32,5 kg/m2 volt. A diabetes átlagos időtartama 12,8 év volt.
Az elsődleges végpont a randomizálástól az első jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig (MACE – major adverse cardiovascular events), cardiovascularis halálozásig, nem fatalis myocardialis infarctusig vagy nem fatalis stroke-ig eltelt idő volt. Igazolódott a liraglutidnak a jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény megelőzésében mutatott, placebóhoz viszonyított szuperioritása (1. ábra). A becsült relatív hazárd következetesen 1 alatt volt mindhárom jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény esetében.
A liraglutid a kiterjesztett jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (elsődleges MACE – major adverse cardiovascular event, hospitalisatióhoz vezető instabil angina pectoris, revascularisatio coronariae vagy hospitalisatio szívelégtelenség miatt) és egyéb, másodlagos végpontok kockázatát is szignifikánsan csökkentette (2. ábra).
placebo
Victoza
kockázati arány (HR – Hazard Ratio): 0,8795% CI [0.78; 0,97]
p<0,001 a non-inferioritáshoz
p=0,005 a szuperioritáshoz
Eseménnyel rendelkező betegek (%)
A randomizáció óta eltelt idő (hónap)
Kockázattal rendelkező betegek
| Placebo 4672 | 4587 | 4473 | 4352 | 4237 | 4123 | 4010 | 3914 | 1543 | 407 |
| Victoza 4668 | 4593 | 4496 | 4400 | 4280 | 4172 | 4072 | 3982 | 1562 | 424 |
Teljes elemzési csoport (FAS – Full Analysis Set)
-
ábra: A jelentős nemkívánatos cardiovascularis eseményig eltelt idő Kaplan–Meier-féle grafikonja – Teljes elemzési csoport populáció
Teljes elemzési csoport (FAS) Elsődleges végpont – MACE A MACE összetevői: Cardiovascularis halálozás Nem fatalis stroke Nem fatalis infarctus miocardialis Kiterjesztett MACE A kiterjesztett MACE egyéb összetevői: Instabil angina pectoris (hospitalisatio) Revascularisatio coronariae Szívelégtelenség (hospitalisatio) Egyéb másodlagos végpontok: Bármilyen eredetű halálozás Nem cardiovascularis eredetű halálozásFAS: Teljes elemzési csoport (Full Analysis Set)
CI: Confidencia intervallum
MACE: jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény (Major Adverse Cardiovascular Event)
Az eseménnyel rendelkező betegek %-os aránya N: A betegek száma
A Victoza akedvezőbb A placebo a kedvezőbbKockázati arány(95% CI) Victoza N (%) Placebo N (%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 -
ábra: Az egyes cardiovascularis eseménytípusok analízisének fasor-ábrája – Teljes elemzési csoport populáció
A vizsgálat megkezdésétől a 36. hónapig szignifikáns és tartós HbA1c-csökkenést figyeltek meg a liraglutid-csoportban a placebóhoz képest, amikor a standard kezeléshez kiegészítésként alkalmazták (-1,16% vs. -0,77%; a becsült kezelési különbség -0,40% [-0,45; -0,34]). A vizsgálat megkezdésekor
korábban inzulint nem kapott betegeknél a kezelés inzulinnal történő intenzifikálásának szükségessége a placebóhoz viszonyítva 48%-kal kisebb volt liraglutidnál (HR – relatív hazárd: 0,52 [0,48; 0,57]))
-
Vérnyomás és szívfrekvencia
A III. fázisú vizsgálatok ideje alatt a liraglutid a kezdeti értékről átlagosan 2,3–6,7 Hgmm-rel csökkentette a szisztolés vérnyomást, az aktív komparátorhoz viszonyítva a csökkenés 1,9-4,5 Hgmm volt.
A hosszú távú klinikai vizsgálatok, köztük a LEADER vizsgálat alatt is azt figyelték meg, hogy a
vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest a szívfrekvencia átlagosan 2–3 ütés/perccel nőtt. A
megemelkedett szívfrekvencia által a cardivascularis események kockázatára gyakorolt, hosszú távú
klinikai hatást nem észleltek a LEADER vizsgálatban.
-
A microvascularis események értékelése
A LEADER vizsgálatban a microvascularis események részét alkotta a nephropathia és a retinopathia kimenetel. Az első microvascularis esemény megjelenéséig eltelt idő elemzése során a liraglutid vs. placebo relatív hazárd 0,84 [0,73; 0,97] volt. A liraglutid vs. placebo relatív hazárd az első nephropathia esemény megjelenéséig eltelt időt tekintve 0,78 [0,67, 0,92] volt, és 1,15 [0,87, 1,52] volt az első retinopathia esemény megjelenéséig.
-
Immunogenitás
-
A fehérjéket vagy peptideket tartalmazó gyógyszerek potenciálisan immunogén tulajdonságaival összhangban, a liraglutid-kezelést követően a betegeknél anti-liraglutid antitestek fejlődhetnek ki. Átlagosan a betegek 8,6%-ánál keletkeztek antitestek. Az antitestek képződése nem járt a liraglutid csökkent hatékonyságával.
Gyermekek és serdülők
Egy kettős vak klinikai vizsgálatban, melyben 2-es típusú diabetesben szenvedő serdülőknél és 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél, a metformin ± inzulin terápiához kiegészítésként adott
1,8 mg Victoza hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze placebóval. 26 hét elteltével a Victoza szuperiornak bizonyult a placebokezeléssel szemben a HbA1c csökkentését tekintve (-1,06, [- 1,65, 0,46]). A HbA1c szempontjából a kezelési különbség 1,3% volt további 26 hét elteltével a vizsgálat nyílt kiterjesztése alatt, igazolva ezzel a Victoza injekcióval elért tartós glykaemiás kontrollt.
A Victoza hatásossága és biztonságossági profilja hasonló volt a Victoza injekcióval kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A megfelelő glykaemiás kontroll ill. a tolerálhatóság alapján a betegek 30%-a 0,6 mg-os dózison maradt, 17%-uknál 1,2 mg-ra és 53%-uknál 1,8 mg-ra emelték a dózist.
Egyéb klinikai adatok
Egy nyílt klinikai vizsgálatban, melyben metformin-terápián lévő nem megfelelően kontrollált betegeknél (HbA1c átlaga: 8,5%) a liraglutid (1,2 mg és 1,8 mg) és a szitagliptin (egy DPP-4-gátló, 100 mg) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, a liraglutid 26 hét után, mindkét adagolás esetén statisztikailag jobbnak bizonyult a szitagliptin-kezeléshez képest a HbA1c csökkentésében (-1,24%, -1,50% vs. -0,90%; p < 0,0001). A liraglutiddal kezelt betegek testtömege szignifikánsan csökkent a szitagliptinnel kezelt betegekéhez képest (-2,9 kg és -3,4 kg vs. -1,0 kg,
p < 0,0001). A liraglutiddal kezelt betegek nagyobb hányadánál jelentkezett átmeneti hányinger, mint a szitagliptinnel kezelteknél (20,8% és 27,1% a liraglutid vs. 4,6% a szitagliptin esetén). A 26 hét liraglutid-kezelés után megfigyelt HbA1c-csökkenés (1,2 mg és 1,8 mg) és a szitagliptinnel szemben mért előny a kezelés 52 hete után is megmaradt (-1,29% és -1,51% vs. -0,88%, p < 0,0001). 52 hét után a betegek szitagliptinről liraglutidra történő átállítása a 78. héten további, statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenéshez vezetett (-0,24% és -0,45%, 95%-os CI: -0,41-től -0,07-ig
és -0,67-től -0,23-ig), de hivatalos kontrollcsoport nem állt rendelkezésre.
Egy nyílt klinikai vizsgálatban, melyben metformin- és/vagy szulfonilurea-terápián lévő nem megfelelően kontrollált betegeknél (HbA1c átlaga: 8,3%) a naponta egyszer adott 1,8 mg liraglutid és a naponta kétszer adott 10 mikrogramm exenatid hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, a liraglutid 26 hét után statisztikailag jobbnak bizonyult az exenatid-kezeléshez képest a HbA1c csökkentésében (-1,12% vs. -0,79%; a becsült kezelési különbség: -0,33; 95%-os
CI: -0,47-től -0,18-ig). Liraglutiddal szignifikánsan több beteg ért el 7% alatti HbA1c értéket az exenatidhoz viszonyítva (54,2% vs. 43,4%, p = 0,0015). Mindkét kezelés körülbelül 3 kg átlagos testtömegcsökkenést eredményezett. 26 hét után a betegek exenatidról liraglutidra történő átállítása a
40. héten további, statisztikailag szignifikáns HbA1c-csökkenéshez vezetett (-0,32%, 95%-os
CI: -0,41-től -0,24-ig), de hivatalos kontrollcsoport nem állt rendelkezésre. A 26 hét során 12 súlyos nemkívánatos esemény fordult elő a 235 liraglutidot alkalmazó beteg esetén (5,1%), míg 6 súlyos
nemkívánatos esemény volt a 232 exenatidot alkalmazó betegnél (2,6%). Az események
szervrendszerek szerinti megoszlása nem volt konzisztens.
Egy nyílt klinikai vizsgálatban, melyben metformin terápián lévő, nem megfelelően kontrollált,
404 betegnél (HbA1c átlaga: 8,4%) az 1,8 mg liraglutid és a 20 mikrogramm lixiszenatid hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze, a liraglutid 26 hetes kezelés után jobbnak bizonyult a HbA1c csökkentésében, mint a lixiszenatid (-1,83% vs. -1,21%, p < 0,0001). A lixiszenatidhoz viszonyítva a liraglutiddal szignifikánsan több beteg ért el 7% alatti HbA1c-értéket (74,2% vs. 45,5%, p < 0,0001), valamint 6,5%-os vagy az alatti HbA1c-célértéket (54,6% vs. 26,2%, p < 0,0001). A testtömeg csökkenését mindkét kezelési karon megfigyelték (-4,3 kg a liraglutid és -3,7 kg a lixiszenatid esetén). Gastointestinalis mellékhatást gyakrabban jelentettek liraglutid-kezelés esetén (43,6% vs. 37,1%).
Felszívódás
A subcutan beadást követően a liraglutid felszívódása lassú, a maximális koncentrációt 8–12 órával a beadás után éri el. Egyszeri 0,6 mg dózisú liraglutid subcutan beadása esetén a becsült maximális liraglutid-koncentráció 9,4 nmol/l (a testtömeg átlagértéke kb. 73 kg). 1,8 mg liraglutid esetén az átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú liraglutid-koncentráció (AUCτ/24) körülbelül 34 nmol/l értéket ért el (a testtömeg átlagértéke kb. 76 kg). A liraglutid-expozíció a testtömeg növekedésével csökken. A liraglutid expozíciója a dózissal arányosan növekedett. Egyszeri dózis alkalmazását követően a liraglutid AUC-értékének egyénen belüli variációs együtthatója 11% volt.
A liraglutid abszolút biohasznosulása subcutan alkalmazás esetén körülbelül 55%. Eloszlás
Subcutan beadást követően a látszólagos eloszlási térfogat 11-17 l. Intravénás beadás után a liraglutid eloszlási térfogatának átlagértéke 0,07 l/kg volt. A liraglutid nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 98%).
Biotranszformáció
Radioaktív izotóppal megjelölt egyszeri [3H]-liraglutid dózis egészséges személyeknek történő beadását követő 24 órán belül a plazmában lévő fő összetevő az intakt liraglutid volt. Két minor plazma metabolit volt kimutatható (≤ 9% és ≤ 5% a teljes plazma radioaktivitási expozícióhoz képest). A liraglutid metabolizálása a nagyméretű fehérjékhez hasonló módon történik, és fő eliminációs útként nem azonosítottak egyetlen specifikus szervet sem.
Elimináció
[3H]-liraglutid-dózis alkalmazását követően intakt liraglutid nem volt kimutatható sem a vizeletben, sem a székletben. Az alkalmazott radioaktivitásnak csak kis része választódott ki liraglutid eredetű metabolit formájában a vizeletben vagy a székletben (sorrendben 6%, illetve 5%). A vizelettel és a széklettel főként az első 6–8 napban történt radioaktivitás kiválasztás, ami három minor metabolithoz kapcsolódott.
Egyszeri liraglutid-dózis subcutan beadását követően az átlagos clearance körülbelül 1,2 l/h volt kb. 13 órás eliminációs felezési idővel.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Egészséges személyekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat és a betegpopuláció (életkor: 18–80 év) farmakokinetikai adatainak elemzése alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.
Nem
Egészséges személyekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat, valamint nőkből és férfiakból álló betegpopuláció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.
Rassz
Fehér, fekete, ázsiai és latin-amerikai egyénekből álló populáció farmakokinetikai adatainak elemzése alapján a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.
Túlsúly
A populáció farmakokinetikai elemzése szerint a testtömegindexnek (BMI) nincs jelentős hatása a liraglutid farmakokinetikájára.
Májkárosodás
A liraglutid farmakokinetikáját egyszeri dózissal végzett vizsgálatban különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták. A liraglutid expozíciója 13–23%-kal alacsonyabb volt az enyhétől a közepes fokúig terjedő májkárosodásban szenvedő betegek esetében, mint az egészséges személyeknél.
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében lényegesen alacsonyabb (44%) volt az expozíció (Child-Pugh pontszám >9).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a liraglutid expozíciója alacsonyabb volt a normál vesefunkciójú személyekéhez képest. A liraglutid expozíciója sorrendben 33%-kal, 14%-kal, 27%-kal és 26%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance, CrCl 50–80 ml/perc), a közepes (CrCl 30–
50 ml/perc) és a súlyos (CrCl < 30 ml/perc) fokú vesekárosodás, valamint a dialízist igénylő
végstádiumú vesebetegség esetén.
Hasonlóképp, egy 26 hetes klinikai vizsgálatban közepes fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance,
CrCl 30–59 ml/perc, lásd 5,1 pont) szenvedő 2-es típusú cukorbetegeknél a liraglutid-expozíció 26%-kal alacsonyabb volt, ha egy olyan, különálló vizsgálathoz hasonlították, melyben normál vesefunkciójú vagy enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő 2-es típusú cukorbetegek vettek részt.
Gyermekek és serdülők
A farmakokinetikai tulajdonságokat klinikai vizsgálattal értékelték 2-es típusú diabetesben szenvedő serdülőknél és 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél. Serdülőknél és ezen gyermekeknél a liraglutid expozíciója hasonló volt a felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz.
Gyógyszerészeti jellemzők - VICTOZA 6 MG/ML
dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát
propilén-glikol fenol
injekcióhoz való víz
A Victoza injekcióhoz hozzáadott más anyagok a liraglutid bomlását okozhatják. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A hűtőszekrény fagyasztó részétől távol tartandó.
Első használat után: legfeljebb 30 °C-on tárolandó vagy hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében a kupakot tartsa az injekciós tollon.
I. típusú üveg patron (brómbutil) dugattyúval, és (brómbutil/poliizoprén) rétegezett gumilap lezárással, amit egy poliolefinből és poliacetálból készült előretöltött, többadagos, eldobható injekciós toll tartalmaz.
Minden egyes injekciós toll 3 ml oldatot tartalmaz, amellyel 30 0,6 mg-os, 15 1,2 mg-os vagy 10
1,8 mg-os adag adható be.
Kiszerelési egységek: 1 db, 2 db, 3 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Ha nem tűnik tisztának és színtelennek vagy csaknem színtelennek, a Victoza injekciót nem szabad felhasználni.
A Victoza injekciót nem szabad felhasználni, ha korábban megfagyott.
A Victoza injekció legfeljebb 8 mm hosszúságú és 32G vastagságnál nem vékonyabb injekciós tűkkel adható be. Az injekciós tollat NovoFine vagy NovoTwist eldobható injekciós tűvel történő használatra tervezték.
A csomagolás nem tartalmaz tűt.
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy minden egyes injekció beadása után a helyi előírásoknak megfelelően dobja ki az injekciós tűt, és hozzácsatlakoztatott injekciós tű nélkül tárolja a Victoza injekciós tollat. Ez megakadályozza a kontaminációt, a fertőzést és az elfolyást. Ez biztosítja a pontos adagolást is.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható