VILDAGLIPTIN/METFORMIN HYDROCHLORIDE ACCORD 50 MG/1000 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VILDAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek
glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
Olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít
megfelelő kontrollt.
-
Olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek.
-
Más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).
Adagolás
Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-dal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a
beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg az ajánlott 100 mg-os maximális napi dózist. A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord adagolása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az
50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, egyik tabletta reggel és a másik este.
-
A metformin-monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek: A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.
-
A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek:
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord alkalmazását a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.
-
A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint
(100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-ot szulfonilureával együttesen alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a szulfonilurea kisebb dózisban történő alkalmazását.
-
Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem
megfelelően kontrollált betegek:
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.
A vildagliptin és a metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 év)
Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-ot szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Vesekárosodás
A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.
A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) felül kell vizsgálni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.
Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.
| GFR ml/perc | Metformin | Vildagliptin |
| 60-89 | A maximális napi dózis 3000 mg.A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. | A dózis módosítása nem szükséges. |
| 45-59 | A maximális napi dózis 2000 mg.A kezdő dózis legfeljebb a maximálisdózis fele. | A maximális teljes napi dózis 50 mg. |
| 30-44 | A maximális napi dózis 1000 mg.A kezdő dózis legfeljebb a maximálisdózis fele. | |
| <30 | A metformin ellenjavallt. |
Májkárosodás
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-ot nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát- transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).
Gyermekek és serdülők
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord nem ajánlott gyermekek és serdülők (< 18 év) számára. A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 év) esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még
5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).
-
Diabéteszes prekóma.
-
Súlyos vesekárosodás (GRF < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).
-
Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:
-
dehidráció,
-
súlyos fertőzés,
-
sokk,
-
jódozott kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont).
-
-
Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:
-
keringési vagy légzési elégtelenség,
-
szívinfarktus a közelmúltban,
-
sokk.
-
-
Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.
-
Szoptatás (lásd 4.6 pont).
Általánosságban
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az
inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Laktátacidózis
A laktátacidózis nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, amely leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést károsítható gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint a laktátacidózist indukálható gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Ismert vagy feltételezett mitokondriális betegséggel rendelkező betegek:
Ismert mitokondriális betegségekkel, például laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal jelentkező mitokondriális encephalopathia (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS) szindrómával és anyai öröklődésű diabetes és siketség (maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) betegséggel rendelkező betegeknél a metfomin alkalmazása nem javasolt a laktátacidózis fellángolásának és a neurológiai szövődményeknek a kockázata miatt, amelyek a betegség rosszabbodásához vezethetnek.
A metformin bevételét követő, MELAS szindrómára vagy MIDD‑re utaló jelek és tünetek esetén a
metformin‑kezelést azonnal le kell állítani, és azonnal el kell végezni a diagnosztikai értékelést.
Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével folytatható a kezelés, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Veseműködés
A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).
Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, nem szabad Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-dal kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).
A májenzimek ellenőrzése
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében a vildagliptin/metformin-hidroklorid-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a vildagliptin/metformin- hidroklorid-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell.
Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a vildagliptin/metformin- hidroklorid-kezelés megszakítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a vildagliptin/metformin-hidroklorid adását abba kell hagyni.
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-kezelést nem szabad újra elkezdeni.
Bőrbetegségek
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozásával összhangban, a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.
Akut pancreatitis
A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A
betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin alkalmazását abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptin alkalmazását nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelendő.
Sebészeti beavatkozások
A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord- dal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.
Vildagliptin
A vildagliptin esetében kicsi a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.
A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.
Egészséges önkéntesekkel interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.
Kombináció ACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.8 pont).
Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.
Metformin
Együttadása nem ajánlott Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Óvatossággal adható kombinációk
Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok, károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord adagját az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.
Terhesség
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A metforminnal végzett állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és a metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord nem alkalmazható terhesség alatt.
Szoptatás
Állatkísérletek során, mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont).
Termékenység
Nem végeztek a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-dal a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.
A biztonságossági profil összefoglalása
A biztonságossági adatokat összesen 6197 fő vildagliptint/metformint kapó beteg randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatából gyűjtötték. Közülük 3698 beteg kapott vildagliptint/metformint és 2499 beteg placebót/metformint.
Bár a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-dal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont).
A nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, az etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása
összefügg a pancreatitis kialalkulásának kockázatával. Laktátacidózisról számoltak be metformin
alkalmazását követően, különösen az alapvetően vesekárosodott betegeknél (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak klinikai vizsgálatokban monoterápiában és kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat Vildagliptint és metformint (monokomponensekként vagy fix dózisú kombinációként) kapó betegnél, illetve más antidiabetikus kezeléssel kombinációban, klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások
| Szervrendszer - mellékhatás | Gyakoriság |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Felső légúti fertőzés | Gyakori |
| Nasopharyngitis | Gyakori |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Hypoglycaemia | Nem gyakori |
| Étvágytalanság | Nem gyakori |
| Csökkent B12-vitamin-felszívódás és laktátacidózis | Nagyon ritka* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Szédülés | Gyakori |
| Fejfájás | Gyakori |
| Tremor | Gyakori |
| Fémes szájíz | Nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Hányás | Gyakori |
| Diarrhoea | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Gastrooesophagealis reflux betegség | Gyakori |
| Flatulentia | Gyakori |
| Székrekedés | Gyakori |
| Hasi fájdalom, beleértve a pancreatitist | Gyakori |
| Pancreatitis | Nem gyakori |
| Máj-és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Hepatitis | Nem gyakori |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Hyperhidrosis | Gyakori |
| Pruritus | Gyakori |
| Bőrkiütés | Gyakori |
| Dermatitis | Gyakori |
| Erythema | Nem gyakori |
| Urticaria | Nem gyakori |
| Exfoliatív és bullosus bőrléziók, beleértvea a bullosus pemphigoidot | Nem ismert† |
| Cutan vasculitis | Nem ismert† |
| A csont- és az izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Arthalgia | Gyakori |
| Myalgia | Nem gyakori |
| Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Asthenia | Gyakori |
| Fáradtság | Nem gyakori |
| Hidegrázás | Nem gyakori |
| Perifériás oedema | Nem gyakori |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | |
| Rendellenes májfunkciós vizsgálatok | Nem gyakori |
| * A metformint monoterápiában kapó betegeknél közölt mellékhatások, amelyek nem voltak megfigyelhetők a vildagliptin+metformin fix dózisú kombinációját kapó betegeknél. További információkért lásd a metformin alkalmazási előiratát.† A forgalomba hozatalt követően tapasztaltak alapján. | |
A kiválasztott mellékhatások leírása
Vildagliptin Májkárosodás
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzamináz-szintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.
Angiooedema
A vildagliptinnel kapcsolatban angiooedemáról ritkán számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.
Hypoglycaemia
A hypoglycaemia nem volt gyakori, ha a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátort vagy placebót használó (0,2%), összehasonlító kontrollált monoterápiás vizsgálatokban. Súlyos vagy komoly hypoglycaemiáról nem számoltak be. Ha a metformin kiegészítéseként alkalmazták, a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál alakult ki hypoglycaemia. Ha pioglitazont adtak mellé, a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál alakult ki hypoglycaemia. Amennyiben szulfonilureát adtak mellé, a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál alakult ki hypoglycaemia. Ha szulfonilureát és metformint adtak mellé, akkor a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál alakult ki hypoglycaemia. A vildagliptint inzulinnal konbinációban kapó betegeknél a hypoglycaemia incidenciája 14% volt a vildagliptinnél és 16% a placebónál.
Metformin
Csökkent B12-vitamin-abszorpció
Nagyon ritkán a B12-vitamin abszorpciójának és szérumszintjének csökkenését figyelték meg a metforminnal hosszú távon kezelt betegeknél. Megfontolandó az ilyen jellegű kóreredet, ha a betegnél megaloblasztos anaemia jelentkezik.
Májfunkció
A metformin kezelés abbahagyását követően normalizálódó rendellenes májfunkciós tesztek és megszűnő hepatitis izolált eseteiről számoltak be.
Emésztőrendszeri betegségek
Emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a terápia kezdetén jelennek meg és a legtöbb esetben
maguktól megszűnnek. Ezek megelőzésére javasolt a metformint napi 2 adagban, étkezés közben vagy
után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Vildagliptin
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti
lipázszint-emelkedés. A 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése.
Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Metformin
A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházi kezelést igényel.
Kezelés
A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.
Farmakológiai tulajdonságok - VILDAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08
Hatásmechanizmus
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord a 2-es típusú diabéteszes betegek vércukorszint- beállításának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás gyógyszert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin- hidrokloridot, a biguanidok osztályának egyik tagját.
A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív
dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés
csökkentésével hat. Farmakodinámiás hatások
Vildagliptin
A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glükagon-szerű fehérje) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.
A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a
béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin– inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.
Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek
glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.
A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.
Metformin
Metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.
A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:
-
a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;
-
az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és
-hasznosítást;
-
a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.
A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a
membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.
Emberekben, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.
A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:
-
a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a
metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben
(43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034,
-
a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését:
metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p=0,017,
-
az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin
13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétával szemben, 20,6 esemény/1000 betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben,
18,9 esemény/1000 betegév (p=0,021),
-
a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p=0,01).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin- monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az a 6 hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥ 0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebo csoportban (20%).
Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer
30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg-os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg - átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett
+1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak.
Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%-os CI -0,11 – 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás
+0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt.
Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási
HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.
Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a
HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos
csökkenés -0,76% volt.
A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin- monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin- monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.
Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 ttkg).
Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).
Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut
myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI: 0,61-1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekek és serdülőkre vonatkozó információk).
Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord Felszívódás
A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord három hatáserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közti bioekvivalenciáját bizonyították.
A táplálék nem befolyásolja a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-ban lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/1000 mg-ban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0-4,0 óra) tükröz.
Az alábbi megállapítások a Vildagliptin/Metformin hydrochloride Accord-ban lévő egyes
hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Vildagliptin
Felszívódás
Éhomra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.
Biotranszformáció
Emberek esetében a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%-a). Egy, DPP-4–hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek.
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.
Elimináció
14C-pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renális clearance-értéke rendre 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.
Linearitás/nem-linearitás
A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC)
megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
A betegek jellemzői
Nem: Széles életkor- és BMI (testtömegindex) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a nem.
Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥ 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.
Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).
Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normális vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva.
Etnikum: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása
a vildagliptin farmakokinetikájára. Metformin
Felszívódás
Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt.
Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 μg/ml-t, még maximális dózisoknál sem.
A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy
850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az
átlagos megoszlási volumen (Vd) a 63-276 l közti tartományba esik.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat.
Elimináció
A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance értéke > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik.
Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Ha a veseműködés károsodott, a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
Gyógyszerészeti jellemzők - VILDAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
Tablettamag
hidroxipropil-cellulóz;
alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz; mikrokristályos cellulóz;
magnézium-sztearát. Filmbevonat
hipromellóz 2910; titán-dioxid (E171); sárga vas-oxid (E172); makrogol 6000; talkum.
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás. 30 db, 60 db vagy 180 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.