VILDAGLIPTIN/METFORMIN RIVOPHARM 50 MG/1000 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VILDAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:
-
olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin‑hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt,
-
olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin‑hidroklorid kombinációval kezelnek,
-
más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1pontokban).
Adagolás
Normál veseműködésű felnőttek (GFR≥90ml/perc)
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑mal végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénileg kell beállítani, úgy, hogy eközben a vildagliptin dózisa ne haladja meg a javasolt 100mg‑os maximális napi dózist. A Vildagliptin/Metformin Rivopharm adagolása vagy az 50mg/850mg‑os vagy az 50mg/1000mg‑os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, az egyik tablettát reggel és a másik este.
-
A metformin‑monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm kezdő dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania.
-
A külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállított betegek:
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni.
-
Metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha a Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni.
-
Inzulin és metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek:
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm dózisának naponta kétszer 50mg vildagliptint (100mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.
A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták.
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65év)
Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az időseknél nagyobb arányban fordul elő a vesekárosodás, a Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás
A GFR értékét a metformin‑tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6havonta történő ellenőrzése szükséges.
A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2‑3részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR<60ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4pont) figyelembe kell venni, mielőtt megfontolják a metformin‑kezelést.
Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vildagliptin/Metformin Rivopharm megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.
| GFR ml/perc | Metformin | Vildagliptin |
| 60‑89 | A maximális napi dózis 3000mg. A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. | A dózis módosítása nem szükséges. |
| 45‑59 | A maximális napi dózis 2000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | A maximális napi dózis 50mg. |
| 30‑44 | A maximális napi dózis 1000mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. | |
| <30 | A metformin ellenjavallt. |
Májkárosodás
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot nem szabad májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm alkalmazása nem javasolt gyermekek és 18év alatti serdülők számára. A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18év alatti serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2pont).
-
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
Az akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidosis).
-
Diabeteses precoma.
-
Súlyos veseelégtelenség (GRF<30ml/perc) (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:
-
dehidratio,
-
súlyos infectio,
-
sokk,
-
jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4pont).
-
Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:
-
keringési vagy légzési elégtelenség,
-
szívinfarktus a közelmúltban,
-
sokk.
Általános megfontolások
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm nem helyettesíti az inzulint az inzulint igénylő betegeknél, és nem használható 1‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.
Laktátacidózis
A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.
Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.
Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID‑ok]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabetes, a ketosis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5pont).
A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az astenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pHértéke (<7,35), az emelkedett plazma laktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.
Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:
A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.
Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.
Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása
Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idején, és csak legalább 48óra elteltével kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5pont).
Veseműködés
A GFR‑értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR<30ml/perc, és a gyógyszert átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3pont).
Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változást okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5pont).
Májkárosodás
A májkárosodásban szenvedő betegeket, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3‑szorosát, nem szabad Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑mal kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8pont).
A májenzimek ellenőrzése
Beszámoltak májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről vildagliptin-kezelés során. Ezekben az esetekben a betegek általában tünetmentesek voltak, klinikai következmények nélkül, és a kezelés felfüggesztését követően a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási értékeinek ismerete érdekében a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázszint, egy második májfunkciós vizsgálattal kell ellenőrizni az eredményeket, majd a továbbiakban gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a rendellenesség(ek) rendeződéséig. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának a háromszorosát, javasolt a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés leállítása. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, a Vildagliptin/Metformin Rivopharm adását abba kell hagyni.
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a Vildagliptin/Metformin Rivopharm-kezelést nem szabad újra elkezdeni.
Bőrbetegségek
A vildagliptinnel folytatott preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, korlátozott tapasztalat állt rendelkezésre a diabéteszes bőrszövődményekkel küzdő betegek esetében. Ezenkívűl, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért a cukorbetegek rutinszerű gondozása mellett a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt.
Akut pancreatitis
A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.
Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni; ha az akut pancreatitis igazolódott, a vildagliptin szedését nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.
Hypoglykaemia
Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilurea és vildagliptin kombinációját szedő betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.
Sebészeti beavatkozások
A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.
Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek vildagliptinnel és metformin-hidrokloriddal. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.
Vildagliptin
A vildagliptin esetében alacsony az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel létrejövő kölcsönhatások valószínűsége. Mivel a vildagliptin nem szubsztrátja a citokrómP (CYP)450enzimnek, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP450enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.
A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.
A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.
Egészséges önkéntesek bevonásával végeztek gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.
Kombináció ACE-gátlókkal
Az egyidejűleg ACE‑gátlót szedő betegeknél megnövekedhet az angiooedema kockázata (lásd 4.8pont).
Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így például tiazidok, kortikoszteroidok, pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok.
Metformin
Együttadása nem ajánlott
Alkohol
Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.
Jódtartalmú kontrasztanyagok
A metformin alkalmazását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4pont).
Elővigyázatosságot igénylő kombinációk
Egyes gyógyszerek, például az NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2‑inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin‑II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.
A glükokortikoidok, a béta‑2‑agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a Vildagliptin/Metformin Rivopharm adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.
A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.
Terhesség
Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a vildagliptin és metformin-hidroklorid tekintetében. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reprodukciós toxicitást igazoltak. A metformin esetében az állatkísérletek során nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. A Vildagliptin/Metformin Rivopharm‑ot a terhesség ideje alatt nem javasolt alkalmazni.
Szoptatás
Állatkísérletek kimutatták, hogy mind a metformin, mind a vildagliptin kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a Vildagliptin/Metformin Rivopharm alkalmazása szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).
Termékenység
A vildagliptin/metformin kombinációjával nem végeztek humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3pont).
A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként esetleg szédülést tapasztaló betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését.
A vildagliptin/metformin kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a kombinációs készítmény, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2pont). Az itt bemutatott adatok a vildagliptin és metformin egyidejű alkalmazására vonatkoznak, amikor a vildagliptint metformin mellé adták. Nem végeztek olyan vizsgálatokat, amikor a metformint adták vildagliptin mellé.
A biztonságossági profil összefoglalása
A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között.
Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3‑szorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal.
A vildagliptin mellett angiooedema ritka eseteiről számoltak be, hasonló arányban, mint a kontrollok esetén. Az esetek nagyobb részét akkor jelentették, amikor a vildagliptint egy ACE‑gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe fokú volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása mellett megszűnt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. Az 5.táblázatban felsorolt mellékhatások alapját az Európai Unióban kapható metformin alkalmazási előírásában található információk képezik. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000) nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat A kettős vak vizsgálatokban a metformin mellé kiegészítésként adott, napi 100mg vildagliptint kapó betegeknél jelentett mellékhatások, összehasonlítva azokkal, akik a metformin mellé placebót kaptak (n=208)
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hypoglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Tremor |
| Gyakori | Fejfájás |
| Gyakori | Szédülés |
| Nem gyakori | Fáradtság |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hányinger |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A napi 100mg vildagliptinnel + metforminnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról sem a napi 100mg vildagliptin + metformin, sem a placebo + metformin terápiás csoport esetén nem számoltak be.
A klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája „gyakori” volt a vildagliptint metforminnal kombinációban kapó betegeknél (1%), és „nem gyakori” a placebót + metformint kapó betegeknél (0,4%). Nem számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin karokon.
A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100mg vildagliptint adtak a metforminhoz (+0,2ttkg a vildagliptin és -1,0ttkg a placebo esetén).
A több mint 2éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak, ha a vildagliptint a metformin-terápia kiegészítésére adták.
Kombináció egy szulfonilureával
2.táblázat A naponta kétszer 50mg vildagliptint metforminnal és egy szulfonilureával kombinációban kapó betegeknél (n=157) jelentett mellékhatások
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hypoglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Szédülés, tremor |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Gyakori | Hyperhidrosis |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | |
| Gyakori | Gyengeség |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Nem számoltak be a kezelés mellékhatások miatti elhagyásáról a vildagliptin + metformin + glimepirid terápiás csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid terápiás csoportban jelentett 0,6%‑kal.
A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban „gyakori” volt (5,1% a vildagliptin + metformin + glimepirid-csoportban, szemben a placebo + metformin + glimepirid-csoportban észlelt 1,9%‑kal). A vildagliptin-csoportban egy súlyos hypoglykaemiás eseményt jelentettek.
A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6ttkg a vildagliptin-csoportban és -0,1ttkg a placebocsoportban).
Kombináció inzulinnal
3.táblázat A kettős vak vizsgálatokban naponta 100mg vildagliptint inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinációban kapó betegeknél (n=371) jelentett mellékhatások
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Csökkent vércukorszint |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Fejfájás, hidegrázás |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Hányinger, gastrooesophagealis refluxbetegség |
| Nem gyakori | Hasmenés, flatulencia |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer 50mg vildagliptint plusz inzulint – metforminnal vagy anélkül – kapó betegeknél a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája 0,3% volt a vildagliptin terápiás csoportban, míg a placebocsoportban nem kellett kezelést abbahagyni.
A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága mindkét terápiás csoportban hasonló volt (14,0% a vildagliptin-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 16,4%‑kal). Két betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiás eseményekről a vildagliptin-csoportban és 6betegnél a placebocsoportban.
A vizsgálat végén az átlagos testtömegre gyakorolt hatás semleges volt (+0,6ttkg a kiindulási értékhez képest a vildagliptin-csoportban és nem volt változás a placebocsoportban).
A fix kombináció egyes hatóanyagaival kapcsolatos további információk
Vildagliptin
4.táblázat A kettős vak vizsgálatokban napi 100mg vildagliptin-monoterápiában részesülő betegeknél jelentett mellékhatások (n=1855)
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | |
| Nagyon ritka | Felső légúti fertőzés |
| Nagyon ritka | Nasopharyngitis |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Hypoglykaemia |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Szédülés |
| Nem gyakori | Fejfájás |
| Érbetegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Perifériás ödéma |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem gyakori | Székrekedés |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nem gyakori | Arthralgia |
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti elhagyásának összesített incidenciája nem volt nagyobb a napi 100mg‑os vildagliptin dózissal kezelt betegeknél (0,3%), mint a placebo (0,6%) vagy a komparátor szerek esetén (0,5%).
Összehasonlító, kontrollos, monoterápiás vizsgálatokban a hypoglykaemia nem volt gyakori, a napi 100mg vildagliptinnel kezelt betegek 0,4%‑ánál (1855‑ből 7‑nél) számoltak be róla, szemben az aktív komparátorral vagy placebóval kezelt betegek csoportjában észlelt 0,2%‑kal (1082‑ből 2‑nél). Komoly vagy súlyos eseményről nem számoltak be.
A klinikai vizsgálatokban a testtömeg nem változott a kiindulási értékhez képest, ha napi 100mg vildagliptint monoterápiában adtak (-0,3ttkg a vildagliptin és -1,3ttkg a placebo esetén).
A legfeljebb 2éven át tartó klinikai vizsgálatok semmilyen további biztonságossági jelzést vagy előre nem látható kockázatot nem mutattak a vildagliptin-monoterápia esetén.
Metformin
5.táblázat A metformin összetevő mellékhatásai
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | |
| Nagyon ritka | Csökkent B12‑vitamin-felszívódás és laktátacidózis* |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | |
| Gyakori | Fémes íz érzése |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nagyon gyakori | Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nagyon ritka | Májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei vagy hepatitis** |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nagyon ritka | Bőrreakciók, mint például erythema, pruritus és urticaria |
|
*Nagyon ritkán a B12‑vitamin-felszívódás csökkenését és emellett a szérumszintek csökkenését figyelték meg a hosszú ideig metforminnal kezelt betegeknél. Megaloblastos anaemiával jelentkező betegnél ennek az etiológiának a megfontolása javasolt.**A kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy a hepatitis egyedülálló eseteinek a metformin abbahagyását követő megszűnéséről számoltak be. |
|
Az emésztőrendszeri mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek. Megelőzésükre javasolt a metformint naponta 2adagban, étkezések közben vagy azok után bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri toleranciát.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalat
6.táblázat A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | |
| Nem ismert | Pancreatitis |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | |
| Nem ismert | Hepatitis (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (a gyógyszer abbahagyása esetén reverzibilis) |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | |
| Nem ismert | Myalgia |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | |
| Nem ismert | Urticaria Exfoliativ és bullosus bőrléziók, beleértve a bullous pemphigoidot is. |
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A vildagliptin és metformin-hidroklorid túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat.
Vildagliptin
A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.
Tünetek
A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egy dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400mg‑os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600mg‑os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és lábödéma, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT, C‑reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel lábödéma, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.
Metformin
A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.
Kezelés
A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt.
Farmakológiai tulajdonságok - VILDAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08
Hatásmechanizmus
A Vildagliptin/Metformin Rivopharm a 2‑es típusú dibeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformin-hidrokloridot, ami a biguanidok osztályába tartozik.
A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz‑4 (DPP‑4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.
Farmakodinámiás hatások
Vildagliptin
A vildagliptin elsősorban a DPP‑4 gátlásával hat, ami a GLP‑1 (glükagon-szerű fehérje‑1) és GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.
A vildagliptin alkalmazása a DPP‑4 aktivitás gyors és teljes gátlását eredményezi, ami a GLP‑1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza.
Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a béta‑sejtek érzékenységét a glükózzal szemben, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50‑100mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél lényegesen javította a béta‑sejt működés markereit, köztük a HOMA‑β‑t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin‑inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési tolerancia teszttel mért béta‑sejt válaszkészség mértékét. Nem diabeteses (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket.
Az endogén GLP‑1‑szintek növelése révén a vildagliptin fokozza az alfa‑sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja a glükózszintnek megfelelő mértékű glükagonelválasztást.
A magasabb inkretin hormon szintek hatására fokozódik a hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke, ennek következtében csökken az éhomi és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.
A magasabb GLP‑1‑szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.
Metformin
A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.
A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:
-
a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;
-
az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást;
-
a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.
A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT‑1 és GLUT‑4) transzportkapacitását.
Emberekben, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvezően hat a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett, kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL‑koleszterin és a triglicerid szérumszinteket.
A prospektív, randomizált UKPDS‑vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2‑es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta:
-
a diabetes okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8esemény/1000betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3esemény/1000betegév), p=0,0023, és az összevont szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1esemény/1000betegév), p=0,0034;
-
a diabetessel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5esemény/1000betegév, csak diéta 12,7esemény/1000betegév, p=0,017;
-
az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5esemény/1000betegév, szemben a csak diétával, 20,6esemény/1000betegév (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal, 18,9esemény/1000betegév (p=0,021);
-
a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11esemény/1000betegév, csak diéta 18esemény/1000betegév (p=0,01).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az 6hónapos kezelés után a palcebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közötti különbség 50mg vildagliptin esetén -0,7% és 100mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥0,7%‑os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebo csoportban (20%).
Egy 24hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%‑os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9ttkg‑os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3ttkg‑os volt a testtömeg-növekedés.
Egy 2évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6mg – átlagos dózis a két év alatt: 4,6mg) hasonlították össze metforminnal (átlagos napi dózis: 1894mg) kezelt betegeknél. A 7,3%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin mellett -0,2ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek fennmaradtak.
Egy 52hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%); a statisztikai „non-inferioritás” („nem rosszabb, mint”) igazolódott (95%‑os CI -0,11–0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4ttkg volt.
Egy 24hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50mg/500mg‑ra vagy naponta kétszer 50mg/1000mg‑ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50mg/1000mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%‑kal, a naponta kétszer 50mg/500mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%‑kal, a naponta kétszer 1000mg metformin -1,36%‑kal és a naponta kétszer 50mg vildagliptin -1,09%‑kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500mg) és glimepiriddel (naponta ≥4mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c‑szintet. A 8,8%‑os átlagos kiindulási HbA1c-szinttől mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt.
A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2‑es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2‑es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az „igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel” (HbA1c‑érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2‑es típusú cukorbetegek körében (HR [95%‑os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c‑érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban.
Egy 24hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c‑szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%‑os kiindulási HbA1c‑szintről mért, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal vagy metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 kg).
Egy másik, 24hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2‑es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80NE/nap), a HbA1c‑szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).
Cardiovascularis kockázat
Harminchét, akár 2évnél is hosszabb (vildagliptin esetében átlag 50hetes, a komparátorok esetében átlag 49hetes) időtartamú, III.fázisú és IV.fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat emelkedésével a komparátorokhoz viszonyítva. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke‑ot vagy a cardiovascularis halálozást is – összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel–Haenszel-féle kockázati arány [M-H RR] 0,82 [95%‑os CI 0,61–1,11]). A vildagliptin‑csoport 9599betege közül 83‑nál (0,86%), míg a komparátor csoport 7102betege közül 85‑nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek – M-H RR 1,08 (95%‑os CI 0,68–1,70).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombinációt tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2‑es típusú diabetesben (lásd 4.2pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
Vildagliptin/metformin
Felszívódás
Bizonyították a fix kombinációjú vildagliptin és metformin-hidroklorid három dóziserőssége (50mg/500mg, 50mg/850mg és 50mg/1000mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közötti bioekvivalenciát.
A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin felszívódásának mértékét vagy sebességét. A vildagliptin/metformin-hidroklorid 50mg/1000mg‑os kombinációban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%‑os, az AUC 7%‑os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0‑4,0óra) tükröz.
Az alábbi megállapítások a Vildagliptin/Metformin Rivopharm egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.
Vildagliptin
Felszívódás
Éhomi állapotban, orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7óra elteltével mérhető. Az ételek kis mértékben, 2,5órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax‑érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.
Eloszlás
A vildagliptin kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal.
Biotranszformáció
Humán vonatkozásban a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%‑át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%‑ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%‑a). Egy DPP‑4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP‑4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance‑ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance‑ét.
Elimináció
14C‑pal jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%‑a ürült a vizeletben, és 15%‑a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%‑a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin összplazma- és renalis clearance‑értéke sorrendben 41, illetve 13l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3óra.
Linearitás/nem-linearitás
A vildagliptin Cmax‑értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.
A betegeknél megfigyelt jellemzők
Nem: Széles, életkor- és testtömegindex (BMI) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP‑4 gátlását nem befolyásolja a beteg neme.
Életkor: Egészséges időseknél (≥ 70év), a teljes vildagliptin-expozíció (100mg naponta egyszer) 32%‑kal, míg a plazma csúcskoncentráció 18%‑kal nőtt a fiatal (18‑40év) egészséges önkéntesekkel összehasonlítva. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP‑4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora.
Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child‑Pugh A‑C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).
Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8‑66%; AUC 32‑134%), és a teljestest-clearance csökkent a normál veseműködésű egyénekhez viszonyítva.
Etnikai csoportok: Korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a rassznak nincs jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.
Metformin
Felszívódás
Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500mg‑os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50‑60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20‑30% volt.
Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24‑48órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1μg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4μg/ml‑t, még maximális dózisoknál sem.
A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850mg‑os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%‑kal alacsonyabb volt, az AUC 25%‑kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.
Eloszlás
A plazmafehérjékhez kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos eloszlási volumen (Vd) a 63‑276l közti tartományba esik.
Biotranszformáció
A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.
Elimináció
A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance >400ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő körülbelül 6,5óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.
Gyógyszerészeti jellemzők - VILDAGLIPTIN/METFORMIN 50 MG/1000 MG
Tablettamag
mikrokristályos cellulóz
kopovidon K25
kroszpovidon (B típusú)
hidroxipropilcellulóz
magnézium-sztearát
Filmbevonat
hipromellóz
titán-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172)
makrogol/polietilén-glikol 8000
talkum
sárga vas-oxid (E172)
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
Filmtabletták Al/Al (OPA/Al/PVC) buborékcsomagolásban és dobozban.
10db, 30db, 56db, 60db, 120db, 180db vagy 360db filmtablettát tartalmazó csomagolás, 2 × 90 (180) db tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Megjegyzés: (egy keresztes)
Osztályozás: II./1 csoport
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.