VIMPAT 150 MG FILMTABLETTA
- lacosamide
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VIMPAT 150 MG
A Vimpat monoterápiaként javallott 2 éves kortól epilepsziában szenvedő gyermekek és serdülők valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
A Vimpat adjuváns terápiaként javallott
-
epilepsziában szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.
-
Idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.
Adagolás
Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia.
A felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek ajánlott adagolását az alábbi táblázat foglalja össze.
A lakozamidot naponta kétszer kell bevenni körülbelül 12 órás időközzel.
Ha egy adag kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt adagot, majd a következő adag lakozamidot a szokásos tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie.
| 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek | ||
| Kezdő dózis | Titrálás (lépcsőzetesen növelve) | Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia: 50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) vagy 100 mg naponta kétszer (200 mg/nap)Adjuváns terápia: 50 mg naponta kétszer (100 mg/nap) | 50 mg kétszer egy nap (100 mg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia: legfeljebb 300 mg naponta kétszer (600 mg/nap)Adjuváns terápia: legfeljebb 200 mg naponta kétszer (400 mg/nap) |
| Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható):200 mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100 mg követ (200 mg/nap) | ||
* A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.
| 2 éves kor feletti gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők* | ||
| Kezdő dózis | Titrálás (lépcsőzetesen növelve) | Maximális ajánlott dózis |
| Monoterápia és adjuváns terápia:1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap) | 1 mg/ttkg kétszer egy nap (2 mg/ttkg/nap) heti rendszerességgel | Monoterápia:(12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg - < 40 kg közötti testtömegű betegeknél(10 mg/ttkg/nap) ≥ 40 kg - < 50 kg közötti testtömegű betegeknél |
| Adjuváns terápia:(12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg - < 20 kg közötti testtömegű betegeknél(10 mg/ttkg/nap) ≥ 20 kg - < 30 kg közötti testtömegű betegeknél(8 mg/ttkg/nap) ≥ 30 kg - < 50 kg közötti testtömegű betegeknél | ||
-
legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer
-
legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer
-
legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer
-
legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer
-
legfeljebb 4 mg/ttkg naponta kétszer
* Az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetén a kezelést lehetőleg Vimpat 10 mg/ml sziruppal kell kezdeni.
50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek, serdülők és felnőttek
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő adaggal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott adag (600 mg/nap) eléréséig.
Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200 mg-nál (400 mg/nap) magasabb dózist, és további antiepileptikus gyógyszer adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.
Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére)
A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200 mg-os (400 mg/nap) maximális ajánlott adag eléréséig.
2 éves kor feletti gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők
Az adagot testtömeg alapján kell meghatározni. Ezért ajánlott a kezelést a sziruppal kezdeni, és szükség esetén tablettára váltani. A szirup felírásakor az adagot térfogatban (ml) kell megadni tömeg (mg) helyett.
Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére)
Az ajánlott kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után a kezdeti terápiás dózisra, napi kétszeri 2 mg/ttkg-ra (4 mg/ttkg/nap) kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten napi
kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap) tovább emelhető. A dózist fokozatosan kell növelni az
optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. 10 kg és 40 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 40 és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott.
Adjuváns terápia (az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 éves kortól vagy a parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kortól)
A javasolt kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni.
A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekhez képest nagyobb clearance miatt 10 kg és 20 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 20 kg és 30 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg
(10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és 30 kg és 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 4 mg/ttkg (8 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár nyílt vizsgálatokban
(lásd 4.8 és 5.2 pont) ez utóbbi csoportból, kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak.
A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén)
50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél a lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200 mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12 órával később egy naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését
(lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.
A kezelés megszakítása
Amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti
4 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200 mg/nap (50 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥ 6 mg/ttkg/nap, illetve a
≥ 300 mg/nap lakozamid dózist. Heti 2 mg/ttkg/nap vagy 100 mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges.
Annál a betegnél, akinél súlyos szívritmuszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát, és amennyiben szükséges a lakozamid-kezelést le kell állítani.
Különleges betegcsoportok
Idősek (65 éves kor felett)
Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő,
„Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance >30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését
(> 200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben a telítő dózis javallott, a 100 mg-os kezdő adagot az első héten naponta kétszer 50 mg-os adagolással kell folytatni. 50 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő adag alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban.
Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg.
A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (>200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid alkalmazása nem ajánlott elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 év alatti gyermekeknél, és parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kor alatt, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok.
A lakozamidot a jóváhagyott indikációkon kívül ismétlődő, elektroenkefalográfiával igazolt újszülöttkori görcsrohamokban szenvedő újszülöttek (0–28 nap) körében is vizsgálták. A vizsgálat kis számú résztvevőjének eredményeiből azonban nem vonható le az a következtetés, hogy az újszülöttkori alkalmazás előnyei meghaladják a kockázatot. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található.
Telítő dózis
Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott.
Az alkalmazás módja
A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni. A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis- (AV-) blokk.
Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás
Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében. Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8 pont).
Szívritmus és ingerületvezetés
Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-intervallum dózisfüggő megnyúlását okozhatja. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumion-csatornáinak működési zavarai), vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5 pont), továbbá idős betegeknél. Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400 mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése.
Az epilepsziás betegeken lakozamiddal végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve remegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.
Posztmarketing tapasztalatok alapján AV blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek proarrhythmiás állapotú betegeknél.
A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek jelentkeznek.
Szédülés
Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont).
Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége
Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS-es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.
Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban
A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.
A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismert módon kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz-megnyúlással, (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak.
In vitro adatok
Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és
CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését.
In vivo adatok
A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg-os adagban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját.
A CYP2C19-gátló omeprazol (40 mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót.
A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők.
Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni.
Antiepilepsziás gyógyszerek
Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepid és a valproinsav. Egy különböző korcsoportban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enzim-induktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél.
Oralis antikoncipiensek
Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.
Egyéb
Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között.
Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában.
Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni.
A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.
Fogamzóképes nők
Az orvosoknak meg kell beszélniük a családtervezést és a fogamzásgátlást a lakozamidot szedő fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség).
Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a lakozamid alkalmazását gondosan újra kell értékelni. Terhesség
Általában az epilepsziával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat
Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők utódaiban kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%-os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy a betegség.
Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros.
A lakozamiddal kapcsolatos kockázat
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a lakozamid tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányokban, illetve nyulakban, de anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányokban és nyulakban (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha a nők úgy döntenek, hogy terhességet vállalnak, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni.
Szoptatás
A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A lakozamiddal végzett kezelés alatt ajánlott a szoptatást abbahagyni.
Termékenység
Nem észlelek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve reprodukciójára olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek a maximális ajánlott humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.
A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek.
Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.
A biztonságossági profil összefoglalása
Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegen végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebocsoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek
legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében.
Az összes kontrollált klinikai vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt.
A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után.
Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító
„non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a
lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelteknél 15,6% volt.
Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS-es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban.
A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása
Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során, és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | Agranulocytosis(1) | |||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Gyógyszer-túlérzékenység(1) | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS)(1,2) |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| Pszichiátriai kórképek | Depresszió Zavartság Álmatlanság(1) | Agresszivitás Izgatottság(1) Eufóriás hangulat(1) Pszichotikus zavar(1) Öngyilkossági kísérlet(1) Öngyilkosságigondolatok Hallucináció(1) | ||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Szédülés Fejfájás | Mioklónusos görcsrohamok(3) Ataxia Egyensúlyzavar Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia DysarthriaFigyelemzavar Paraesthesia | Syncope(2) Koordinációs zavar Dyskinesia | Convulsio |
| Szembetegségek és szemészetitünetek | Kettőslátás | Homályos látás | ||
| A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei | Vertigo Tinnitus | |||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Atrioventricularis blokk(1, 2)Bradycardia(1,2)Pitvarfibrilláció(1,2)Pitvari remegés(1,2) | Ventricularis tachyarrhythmia(1) | ||
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Émelygés | Hányás Székrekedés Flatulentia Dyspepsia SzájszárazságHasmenés | ||
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(2) Emelkedett májenzimértékek (a normálérték felső határának többmint 2-szerese)(1) | |||
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei éstünetei | Pruritus Bőrkiütés(1) | Angiooedema(1) Urticaria(1) | Stevens–Johnson-szindróma(1) Toxicus epidermalisnecrolysis(1) |
| Szervrendszer | Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Nem ismert |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövetbetegségei és tünetei | Izomgörcsök | |||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Járászavar Asthenia Fáradtság IngerlékenységRészegség érzése | |||
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | ElesésBőr laceratio Zúzódás |
(1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások
(2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása”
(3) PGTCS vizsgálatokban jelentették
Egyes mellékhatások leírása
A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR-intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel.
Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett első fokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0%
volt 200 mg, 400 mg és 600 mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító
„klinikai vizsgálatban a PR-intervallum megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid- és a karbamazepin-csoportban.
Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek.
Pitvarfibrillációt illetve remegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során.
Laboratóriumi eltérések
Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1-3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. Az ALT-nek a normálérték felső
határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a Vimpat-tal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő.
Több szervet érintő túlérzékenységi reakció
Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) néven is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni.
Gyermekek és serdülők
A lakozamid placebokontrollos (255 1 hónap és 4 év közötti beteg, és 343 4 év és 17 év közötti beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (847 1 hónaposnál idősebb és legfeljebb 18 éves beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a
2 évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló adatok korlátozottak, lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban.
A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, nasopharyngitis, pharyngitis, csökkent étvágy, szokatlan viselkedés és letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥ 1/10) a felnőttekhez képest (≥ 1/100 - < 1/10).
Idősek
A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥ 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (≥5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az első fokú AV-blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.
-
A 400 mg és 800 mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt adagjaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.
-
800 mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat (generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be.
Kezelés
A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont).
Farmakológiai tulajdonságok - VIMPAT 150 MG
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18
Hatásmechanizmus
A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav.
Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilesziás hatását emberben. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi.
Farmakodinámiás hatások
A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún “kindling” kialakulását.
Nem-klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok) Felnőttek
Monoterápia
A lakozamid hatásosságát monoterápiában, egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcsrohamokban szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400-1200 mg nap, míg a lakozamid
esetén 200-600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legalább 121 hétig tartott.
A Kaplan-Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség -1,3% (95%-os CI: -5,5; 2,8) volt. A Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya,
akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél.
Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél
(88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé.
Áttérés monoterápiára
A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikus-kontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális
görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál,
illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (középérték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt.
Adjuváns terápia
Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai
vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1-3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50 %-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében.
Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200 mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos adagban), adjuváns kezelésként, 16-60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál.
Gyermekek és serdülők
A parciális rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, és akiknél a gyermekgyógyászati dózis módosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont).
A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős-vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 - ≤ 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra
(n = 171) randomizálták.
Az adagolás 2 mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél,
illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap egységekkel az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál.
Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba.
A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid- és a placebocsoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342; 44,277).
Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid-csoportban és 33,3% a placebocsoportban.
A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid-, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok)
Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ≥ 4 – < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥ 12 – < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban).
A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30–50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében.
| Hatásossági változó Paraméter | Placebo N = 121 | Lakozamid N = 118 |
| A második PGTCS-ig eltelt idő | ||
| Medián (nap) | 77,0 | - |
| 95%-os CI | 49,0; 128,0 | - |
| Lakozamid – Placebo | ||
| Kockázati arány | 0,540 | |
| 95%-os CI | 0,377; 0,774 | |
| p-érték | < 0,001 | |
| Görcsroham mentesség | ||
| Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95%-os CI | 10,4; 24,0 | 22,8; 39,9 |
| Lakozamid – Placebo | 14,1 | |
| 95%-os CI | 3,2; 25,1 | |
| p-érték | 0,011 | |
Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig.
A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.
Ismétlődő, elektroenkefalográfiával igazolt újszülöttkori görcsrohamok akut kezelése újszülötteknél
A lakozamid hatásosságát adjuváns terápiaként ismétlődő, elektroenkefalográfiával igazolt újszülöttkori görcsrohamok akut kezelésében újszülöttek (0–28 nap) körében egy nyílt elrendezésű, aktív komparátorral végzett vizsgálatban értékelték. Az elsődleges végpont a görcsroham-terhelés csökkenése volt, amelyet az értékelés során a video-EEG alapján, a kiindulási video-EEG-hez viszonyítva határoztak meg.
Huszonkilenc beteget randomizáltak 1:1 arányban lakozamid-kezelésre vagy a helyi szokásos ellátás alapján kiválasztott és adagolt aktív komparátorral történő kezelésre; közülük 26 beteg kapott legalább egy adag vizsgálati gyógyszert (14-en a lakozamid-csoportban, 12-en az aktív komparátorral kezelt csoportban). A lakozamid-csoportba tartozó újszülöttek napi 15 mg/ttkg-os dózist kaptak, három egyenlő részre osztva (5 mg/ttkg naponta háromszor, titrálás nélkül), 30 perces intravénás infúzióban. Az intravénás lakozamid-kezelés átlagos (szórás) időtartama 5,9 (2,6) nap volt. Az értékelési időszakban (az első adag beadását követő 1–3 órában) a lakozamid-kezelésre randomizált 15 résztvevőből 9, míg az aktív komparátorral történő kezelésre randomizált 9 résztvevőből 6 esetében figyeltek meg terápiás választ. A görcsroham-terhelés átlagos (szórás) abszolút csökkenése 6,64 (6,55) perc/óra volt a lakozamid-csoportban (N = 15), míg az aktív komparátort kapó csoportban (N = 9) 2,45 (14,83) perc/óra volt.
A hatásossági eredmények relevanciáját korlátozta a bevont vizsgálati alanyok kis száma.
Összességében 14 vizsgálati résztvevő (53,8%) 42 kezelés során fellépő nemkívánatos eseményt (treatment-emergent adverse event, TEAE) jelentett: 9 résztvevő (64,3%) a lakozamid-csoportban (21 TEAE) és 5 résztvevő (41,7%) az aktív komparátor csoportban (21 TEAE). A legtöbb kezelés során fellépő nemkívánatos esemény gyakoriságában nem figyeltek meg jelentős különbséget a két csoport között. Nem azonosítottak új biztonságossági aggályt, azonban a biztonságossági adatok értelmezését korlátozza a vizsgálati alanyok alacsony száma.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a Cmax értékét az adagolást követően körülbelül 0,5-4 óra múlva éri el. A Vimpat tabletta és a belsőleges szirup egymással bioekvivalensek. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét.
Eloszlás
Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/ttkg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció
A dózis 95%-a ürül a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert.
A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban.
A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0-2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5-2%) találtak a vizeletben.
In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O - dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították.
Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély.
Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása.
Elimináció
A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik.
Egyetlen 200 mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100 mg-os per os dózis alkalmazása után.
Farmakokinetika különleges betegcsoportokban
Nem
Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.
Vesekárosodás
A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott.
A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében.
Májkárosodás
Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont).
Idősek (65 éves kor felettiek)
Egy idős férfiakon és nőkön végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal emberek értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testsúllyal korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél.
Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg hat placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatból és öt nyílt vizsgálatból nyert, 1655 felnőtt és olyan epilepsziás gyermek és serdülő ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akiknek életkora 1 hónaptól 17 éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2-17,8 mg/ttkg/nap volt, nem több
mint 600 mg/nap.
A 10 kg-os, 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a becsült plazma-clearance 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74 l/óra volt.
A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.
Egy újszülötteknél végzett vizsgálatban, ahol naponta háromszor 5 mg/ttkg lakozamidot alkalmaztak intravénásan, az egyensúlyi állapotnak megfelelő (steady-state) expozíció magasabbnak mutatkozott, de a tartomány részben átfedést mutatott a naponta kétszer 200 mg lakozamidot orálisan kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval.
Gyógyszerészeti jellemzők - VIMPAT 150 MG
Tabletta mag
mikrokristályos cellulóz hidroxi-propil-cellulóz
hidroxi-propil-cellulóz (kismértékben szubsztituált) vízmentes kolloid szilícium-dioxid
kroszpovidon (gyógyszerkönyvi minőségű poliplazdon XL-10) magnézium-sztearát
Tabletta bevonat
Vimpat 50 mg filmtabletta
polivinil-alkohol polietilén-glikol 3350 talkum
titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
indigókármin alumínium lakk (E132)
Vimpat 100 mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol) polietilén-glikol 3350 talkum
titánium-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
Vimpat 150 mg filmtabletta
poli(vinil-alkohol) polietilén-glikol 3350 talkum
titánium-dioxid (E171)
sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172)
Vimpat 200 mg filmtabletta poli(vinil-alkohol) polietilén-glikol 3350 talkum
titánium-dioxid (E171)
indigókármin alumínium lakk (E132)
Vimpat 50 mg filmtabletta
14, 28, 56 és 168 db filmtablettát tartalmazó csomagok PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
14 × 1 és 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó csomagok, adagonként perforált PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
60 db filmtablettát tartalmazó csomagok gyermekbiztos zárókupakkal ellátott HDPE tartályban. Vimpat 100 mg filmtabletta
14, 28, 56 és 168 db filmtablettát tartalmazó csomagok PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
14 × 1 és 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó csomagok, adagonként perforált PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
60 db filmtablettát tartalmazó csomagok gyermekbiztos zárókupakkal ellátott HDPE tartályban. Vimpat 150 mg filmtabletta
14, 28 és 56 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
168 db (3 csomag 56 db-os tabletta) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
14 × 1 és 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó csomagok, adagonként perforált PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
60 db filmtablettát tartalmazó csomagok gyermekbiztos zárókupakkal ellátott HDPE tartályban. Vimpat 200 mg filmtabletta
14, 28 és 56 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
168 db (3 csomag 56 db-os tabletta) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
14 × 1 és 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó csomagok, adagonként perforált PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával lezárva.
60 db filmtablettát tartalmazó csomagok gyermekbiztos zárókupakkal ellátott HDPE tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ emelt jogosultsággal felírható