Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VIREAD 204 MG
HIV-1-fertőzés
A Viread 204 mg filmtabletta más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt alkalmazva, HIV-1-fertőzött, NRTI-rezisztenciát vagy az elsővonalbeli gyógyszerek alkalmazását kizáró toxicitást mutató,
6 - <12 éves, 28 - <35 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott.
Korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél a Viread alkalmazásáról a betegek egyéni vírusrezisztencia vizsgálatának és/vagy kezelési kórtörténetének alapján kell dönteni.
Hepatitis B-fertőzés
A Viread 204 mg filmtabletta krónikus hepatitis B kezelésére javallott 6 és <12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknek testtömege legalább 28 kg és kevesebb mint 35 kg, és:
-
kompenzált májbetegség és immunaktív betegség bizonyítéka, azaz aktív vírusreplikáció és tartósan emelkedett szérum GPT-szint, vagy közepes–súlyos gyulladás és/vagy fibrosis szövettani bizonyítéka. A gyermekgyógyászati betegeknél a kezelés megkezdésére vonatkozó döntéssel kapcsolatban lásd a 4.2, 4.4, 4.8 és 5.1 pontot.
A terápiát a HIV-fertőzés és/vagy krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie.
Adagolás
HIV-1 és krónikus hepatitis B
A javasolt adag HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 6 - <12 éves, 28 - <35 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik le tudják nyelni a filmtablettát, naponta egyszer egy 204 mg-os tabletta per os, étkezés közben bevéve.
A HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B, 6 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél való kezeléssel kapcsolatban lásd a Viread 123 mg filmtabletta alkalmazási előírását 17 - <22 kg testtömegű, illetve a Viread 163 mg filmtabletta alkalmazási előírását 22 - <28 kg testtömegű gyermekek esetében.
A Viread 33 mg/g granulátum formájában is kapható HIV-1-fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésére, 2 - <12 éves, <17 kg testtömegű, vagy a filmtablettát lenyelni nem tudó gyermekgyógyászati betegeknél. Lásd a Viread 33 mg/g granulátum alkalmazási előírását.
A gyermekgyógyászati betegek kezelésére vonatkozó döntést az egyes betegek igényeinek gondos mérlegelése és a jelenlegi gyermekgyógyászati kezelési irányelvek, beleértve a kiindulási szövettani információk alapján kell meghozni. A hosszú távú virológiai szuppresszió előnyeit a terápia folytatásával mérlegelni kell a tartós kezelés kockázatával szemben, beleértve a rezisztens hepatitis B- vírus megjelenését és a csont- és a vesetoxicitás hosszú távú hatását illető bizonytalanságot (lásd
4.4 pont).
A szérum GPT-értéknek tartósan, a kezelés előtt legalább 6 hónapig emelkedettnek kell lennie az olyan gyermekgyógyászati betegeknél, akiknek kompenzált májbetegsége van HBeAg-pozitív hepatitis B miatt, és legalább 12 hónapig a HBeAg-negatív hepatitis B betegeknél.
A kezelés időtartama krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél
A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés megszakítása a következőképpen mérlegelhető:
-
HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél legalább 6-12 hónapon keresztül kell alkalmazni a kezelést a HBe szerokonverzió igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése,
anti-HBe kimutatásával két egymást legalább 3–6 hónappal követő szérummintán) után, illetve a HBs szerokonverzióig, vagy ha a hatásosság csökken (lásd 4.4 pont). A szérum GPT- és HBV DNS-szintje a kezelés befejezése után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő.
-
HBeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a HBs szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig folytatni kell. A kezelés megszakítása szintén fontolóra vehető stabil virológiai szuppresszió elérése után (azaz legalább 3 évig), feltéve hogy a szérum GPT és HBV DNS-szinteket a kezelés megszakítása után rendszeresen utánkövetik bármely virológiai relapszus detektálásához. 2 évnél hosszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására, hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára.
Kihagyott adag
Ha egy beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejt bevenni egy Viread adagot, a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Vireadot étkezés alkalmával, és folytassa a szokásos adagolását. Ha több mint 12 óra telt el a Viread adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.
Ha a Viread bevétele után több mint 1 órával a beteg hány, be kell venni egy másik tablettát. Ha a
Viread bevételét követő 1 óra után hány a beteg, nem szükséges egy másik adagot bevenni.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem
javasolt (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis beállítására (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Ha egyidejű HIV és hepatitis B (HBV) fertőzésben szenvedő betegeknél leállítják a Viread 204 mg filmtabletta alkalmazását,akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis exacerbatiójának jeleit (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb, HIV-1-fertőzött vagy krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Viread 204 mg filmtablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Általános
A HBV-fertőzött betegeknek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt HIV-antitest-vizsgálatot kell ajánlani (lásd alább az Együttes fertőzés HIV-1-gyel és hepatitis B-vel).
Hepatitis B
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxilról nem bizonyították be, hogy megakadályozza a HBV másoknak való átadásának kockázatát szexuális érintkezés vagy vérrel való szennyezés esetén. Megfelelő óvintézkedéseket kell továbbra is alkalmazni.
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel
-
A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel
egyidejűleg nem alkalmazható.
-
A Viread egyidejűleg nem alkalmazható adefovir-dipivoxillal
-
Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).
Hármas nukleozid-/nukleotid terápia
HIV-1-fertőzött betegeknél a korai stádiumban jelentkező nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be abban az esetben, ha a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer.
Vesére és csontra gyakorolt hatások felnőtteknél
Vesére gyakorolt hatások
A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatinin-szintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).
Vesekárosodás
A tenofovir renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek csökkent veseműködésű felnőtt betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc).
Csontra gyakorolt hatások
A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont).
A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxil- kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy
HBV-fertőzött betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD csökkenése általában javult a kezelés
abbahagyását követően.
Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb
csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták.
Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont egészségére és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó
hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.
Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, megfelelő
szakemberhez kell fordulni.
Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban
A csontra gyakorolt és a nephrotoxicitással kapcsolatos hosszú távú hatásokat illetően jelenleg még bizonytalanság van. Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis. Ezért a kezelés előny-kockázat profiljának minden esetre, külön-külön történő, megfelelő meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt.
Vesére gyakorolt hatások
A GS-US-104-0352 jelű vizsgálat során a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be, HIV-1-fertőzött 2 - <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont).
Vesefunkció monitorozása
A tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a vesefunkció felmérése (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint), valamint a veseműködés monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges.
Vesével kapcsolatos kezelés
Ha bármelyik, tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Amennyiben vese-rendellenességek gyanúja merül fel vagy azok kimutatásra kerülnek, nefrológushoz kell fordulni, a tenofovir-dizoproxillal történő kezelés megszakításának mérlegelése céljából. A tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg.
Együttes alkalmazás és a nephrotoxicitás kockázata
Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása (pl. aminoglikozidokkal, amfotericin B-vel, foszkarnettel, ganciklovirrel, pentamidinnel, vankomicinnel, cidofovirrel vagy interleukin-2-vel). Ha a tenofovir-dizoproxil és a nephrotoxikus hatóanyag egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell.
Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be, nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák.
Tenofovir-dizoproxilt ritonavirral vagy kobicisztáttal megerősített proteáz inhibitorral kombinációban kapó betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a tenofovir-dizoproxil és egy megerősített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell.
A tenofovir-dizoproxilt klinikailag nem értékelték ki olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket kaptak, amelyek ugyanazon a renális úton választódnak ki (ilyen pl. a cidofovir, amely ismert nephrotoxikus gyógyszer), beleértve a humán szerves anion transzporter (human organic anion transporter, hOAT) 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket. Ezen vese-transzporter fehérjék felelősek valószínűleg a tubuláris szekrécióért, továbbá a tenofovir és a cidofovir vese útján történő kiürítésében is szerepük van. Ezért együttes alkalmazás esetén, az ugyanazon a renális úton (beleértve a hOAT 1 és 3 vagy az MRP 4 transzportfehérjéket) kiválasztódó gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai megváltozhatnak. Ha lehetséges, kerülni kell ezeknek az ugyanazon a renális úton kiválasztódó gyógyszereknek az együttes alkalmazását, de ha ez elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Vesekárosodás
A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A tenofovir-dizoproxil kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani annál a gyermekgyógyászati betegnél, akiknél a tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel.
Csontra gyakorolt hatások
A Viread a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD- változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai jelenleg bizonytalanok (lásd 5.1 pont).
Amennyiben a gyermekgyógyászati betegeknél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni.
Májbetegségek
A tenofovirt és a tenofovir-dizoproxilt nem metabolizálják a májenzimek. Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt, nem HIV-fertőzött betegekkel. Ezeknél a betegeknél nem észleltek jelentős változást a farmakokinetikában (lásd 5.2 pont).
Hepatitis exacerbációk
Fellángolások a kezelés során: A krónikus hepatitis B spontán exacerbációi viszonylag gyakoriak, és ezeket a szérum GPT-érték átmeneti növekedése jellemzi. A vírusellenes kezelés megkezdése után egyes betegeknél a szérum GPT-érték emelkedhet (lásd 4.8 pont). Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum GPT-emelkedés általában nem jár a szérum bilirubin koncentrációjának emelkedésével vagy a máj dekompenzációjával. A cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis exacerbációja után nagyobb a májdekompenzáció kockázata, ezért ezt a terápia alatt szigorúan ellenőrizni kell.
Fellángolások a kezelés befejezése után: A hepatitis akut exacerbációját is jelentették azoknál a betegeknél, akik a hepatitis B terápiát abbahagyják. A kezelés utáni exacerbációk általában a HBV DNS emelkedésével járnak, és a többségük önkorlátozónak tűnik. Ugyanakkor beszámoltak
súlyos exacerbációkról, köztük halálesetekről. A hepatitis B terápia leállítása után legalább 6 hónapig a klinikai és laboratóriumi megfigyeléssel ismételten ellenőrizni kell a májfunkciókat. Adott esetben indokolt lehet a hepatitis B terápia folytatása. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés abbahagyása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelés utáni exacerbációja májdekompenzációhoz vezethet.
A máj betegségeinek fellángolásai különösen súlyosak, és néha végzetesek a dekompenzált
májbetegségben szenvedő betegeknél.
Együttes fertőzés hepatitis C-vel vagy D-vel: Nincsenek adatok a tenofovir hatásosságáról hepatitis C- vagy D-vírussal fertőzött betegeknél.
Együttes fertőzés HIV-1-gyel és hepatitis B-vel: A HIV-rezisztencia kialakulásának kockázata miatt a tenofovir-dizoproxil csak a megfelelő antiretrovirális kombinációs adagolási rend részeként alkalmazható egyidejűleg HIV/HBV-fertőzött betegeknél. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint figyelemmel kell követni. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Meg kell azonban jegyezni, hogy az GPT-érték emelkedése a tenofovir-kezelés alatt a HBV clearance-ének része lehet, lásd fent Hepatitis exacerbációk.
Egyes hepatitis C vírusellenes szerekkel történő alkalmazás
A tenofovir-dizoproxil és a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazásáról kiderült, hogy növeli a tenofovir plazmakoncentrációit, különösen akkor, ha együtt alkalmazzák egy tenofovir-dizoproxilt és farmakokinetikai fokozót (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV-kezeléssel. A tenofovir- dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és farmakokinetikai fokozó alkalmazása mellett nem állapították meg. Figyelembe kell venni a ledipaszvir/szofoszbuvir, a szofoszbuvir/velpataszvir vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir tenofovir-dizoproxillal együttes alkalmazásával járó potenciális kockázatokat és előnyöket, melyet fokozott HIV-proteáz-gátlóval (pl. atazanavir vagy darunavir) egyidejűleg adnak, különösen a megnövekedett vesekárosodási kockázatú betegeknél. A tenofovir- dizoproxillel kapcsolatos mellékhatásokat figyelemmel kell kísérni az olyan betegeknél, akik tenofovir-dizoproxillal és egy fokozott HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg ledipaszvirt/szofoszbuvirt, szofoszbuvirt/velpataszvirt vagy szofoszbuvirt/velpataszvirt/voxilaprevirt kapnak.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek
Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus
retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii
okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis
Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Segédanyagok
A Viread 204 mg filmtabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit és a tenofovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki.
Egyidejű alkalmazás nem javasolt
A Viread más, tenofovir-dizoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerrel egyidejűleg
nem alkalmazható.
A Viread nem alkalmazható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal.
Didanozin
Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 1. táblázat).
Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek
Mivel a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy a hOAT 1, hOAT 3 vagy MRP 4 transzportfehérjéken keresztül zajló aktív tubuláris szekrécióban kompetíciót jelentő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja.
Kerülendő a tenofovir-dizoproxil nephrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont).
Mivel a takrolimusz befolyásolhatja a veseműködést, tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén szoros monitorozás javasolt.
Egyéb interakciók
A tenofovir-dizoproxil és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi).
-
táblázat: Kölcsönhatások a tenofovir-dizoproxil és más gyógyszerek között
Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK Antiretrovirális készítmények Proteáz-inhibitorok Atazanavir/Ritonavir Atazanavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300 q.d./100 q.d.) AUC: ↓ 25% A megnövekedett tenofovir-expozíció Cmax: ↓ 28% elősegítheti a tenofovirral Cmin: ↓ 26% összefüggésbe hozható nemkívánatos Tenofovir: események, többek közt AUC: ↑ 37% vesebetegségek kialakulását. Cmax: ↑ 34% A veseműködést fokozott figyelemmel Cmin: ↑ 29% kell követni (lásd 4.4 pont). Lopinavir/Ritonavir Lopinavir/ritonavir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 b.i.d./100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-expozíció lopinavir/ritonavir elősegítheti a tenofovirral farmakokinetikai paramétereire. összefüggésbe hozható nemkívánatos Tenofovir: események, többek közt AUC: ↑ 32% vesebetegségek kialakulását. Cmax: ↔ A veseműködést fokozott figyelemmel Cmin: ↑ 51% kell követni (lásd 4.4 pont). Darunavir/Ritonavir Darunavir: Dózismódosítás nem javasolt. (300/100 b.i.d.) Nincs számottevő hatása a A megnövekedett tenofovir-expozíció darunavir/ritonavir elősegítheti a tenofovirral farmakokinetikai paramétereire. összefüggésbe hozható nemkívánatos Tenofovir: események, többek közt AUC: ↑ 22% vesebetegségek kialakulását. Cmin: ↑ 37% A veseműködést fokozott figyelemmel kell követni (lásd 4.4 pont). NRTI-k Didanozin Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes alkalmazása a szisztémás didanozin-expozíció 40-60%-os fokozódásához vezet. A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxil- kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció eseténnagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Adefovir-dipivoxil AUC: ↔Cmax: ↔ A tenofovir-dizoproxil nemalkalmazható együtt adefovir- dipivoxillal (lásd 4.4 pont). Hepatitis C vírus elleni antivirális szerek Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil(200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir:AUC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- dizoproxil(200 mg/245 mg q.d.)1 Ledipaszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Szofoszbuvir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% A tenofovir-dizoproxil, ledipaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha alternatív kezelés nem áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir:AUC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% Dózismódosítás nem javasolt. A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Ledipaszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Ledipaszvir/Szofoszbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) +Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil(200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegravir AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Velpataszvir:AUC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39%Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és atazanavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC:↓ 28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24%Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Lopinavir/Ritonavir(800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 42%Cmin: ↔ A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedetttenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. Atenofovir-dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) +Raltegravir(400 mg b.i.d) + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21%Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir:AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57%Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% A szofoszbuvir/velpataszvir és efavirenz egyidejű alkalmazása mellett a velpataszvir plazmakoncentrációjának csökkenése várható. A szofoszbuvir/velpataszvirnek efavirenz tartalmú kezelési sémákkal egyidőben történő alkalmazása nem ajánlott. Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovir-dizoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% Dózismódosítás nem javasolt.A megnövekedett tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások, többek közt a vesebetegségek kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilaprevir(400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) +Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil(200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nem áll rendelkezésreGS-3310072:AUC: ↔Cmax:↔Cmin: nem áll rendelkezésreVelpataszvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Voxilaprevir:AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Ritonavir:AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% A tenofovir-dizoproxil, szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir és darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása miatt megnövekedett tenofovir-plazmakoncentráció fokozhatja a tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a veseproblémákat. A tenofovir- dizoproxil biztonságosságát szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó (pl. ritonavir vagy kobicisztát) egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták.A kombinációt óvatosan, a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyógyszerek kezelési terület szerinti felsorolása(mg-ban megadott adagok) A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos, %-ban kifejezettAUC-, Cmax-, és Cmin-változás A 245 mg tenofovir-dizoproxillal történő együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlás Szofoszbuvir (400 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23%Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%Cmin: ↔ Nem szükséges a dózis módosítása. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott.
2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben.
3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.
Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok
Együttes alkalmazás esetén nem alakult ki klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a tenofovir-dizoproxil és az alábbi gyógyszerek között: emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, szakvinavir (ritonavirral megerősített hatású), metadon, ribavirin, rifampicin, takrolimusz vagy a hormonális fogamzásgátló norgesztimát/etinil-ösztradiol.
A tenofovir-dizoproxilt étkezés közben kell bevenni, mivel az étel fokozza a tenofovir
biohasznosulását (lásd 5.2 pont).
Terhesség
Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A tenofovir-dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt.
A szakirodalom adatai alapján a tenofovir-dizoproxil expozíció a terhesség harmadik trimeszterében csökkenti a HBV-fertőzés anyáról újszülöttre való átvitelének kockázatát, ha az anya tenofovir- dizoproxilt, az újszülött pedig hepatitis B immunglobulint és hepatitis B elleni védőoltást kap.
Három kontrollos klinikai vizsgálatban 327 krónikus HBV-fertőzésben szenvedő terhes nőnél alkalmaztak tenofovir-dizoproxilt (245 mg) napi egyszer, a 28-32. gesztációs héttől kezdve a szülést követő 1-2 hónapig; az anyák és az újszülöttek utánkövetése a szülés után 12 hónapig tartott. Ezen adatok alapján nem merült fel biztonságossági szignál.
Szoptatás
Általánosságban elmondható, hogy egy hepatitis B-ben szenvedő anya akkor szoptathatja gyermekét, ha a hepatitis B megelőzése érdekében az újszülöttet születésekor megfelelő módon kezelik.
A tenofovir nagyon kis mértékben választódik ki a humán anyatejbe, és a csecsemőket az anyatejen keresztül érő expozíció elhanyagolható. Bár a hosszú távú adatok korlátozottak, nem számoltak be mellékhatásokról szoptatott csecsemőknél, így a HBV-vel fertőzött, tenofovir-dizoproxilt alkalmazó anyák szoptathatnak
A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött anyák
ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt hatásainak tekintetében. Állatkísérletek nem igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-dizoproxil- kezelés során szédülés léphet fel.
A biztonságossági profil összefoglalása
HIV-1 és hepatitis B: Tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél vesekárosodás, veseelégtelenség ritka eseteiről és néha csontrendellenességhez (ritkán csonttöréshez) vezető proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) nem gyakori eseteiről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akik Vireadot kapnak, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).
HIV-1: A tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális hatóanyag együttes alkalmazása esetén a betegek körülbelül harmadánál várható mellékhatások megjelenése. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt emésztőrendszeri panaszokban nyilvánulnak meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt felnőtt betegek mintegy 1%-a szakította meg a kezelést emésztőrendszeri panaszok miatt.
A Viread-kezelés megszakítása egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél a hepatitis
súlyos, akut exacerbatiójával járhat (lásd 4.4 pont).
Hepatitis B: A tenofovir-dizoproxil-kezelés után a betegek körülbelül egynegyede várhatóan mellékhatásokat tapasztal, amelyek többsége enyhe. A HBV-fertőzött betegek klinikai vizsgálataiban a tenofovir-dizoproxil leggyakrabban előforduló mellékhatása a hányinger volt (5,4%).
A hepatitis akut exacerbációját jelentették a kezelés alatt álló betegeknél, és a hepatitis B-kezelést megszakított betegeknél is (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A tenofovir-dizoproxil mellékhatásainak felmérése klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A 2. táblázat az összes mellékhatást tartalmazza.
HIV-1 klinikai vizsgálatok: A mellékhatások HIV-1 klinikai vizsgálatok adataiból származó felmérése
két vizsgálat tapasztalatain alapul, melyekben összesen 653, korábban már kezelt felnőtt beteg
24 hétig tenofovir-dizoproxilt (n = 443) vagy placebót (n = 210) kapott, mindkét esetben egyéb antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva. Ezen kívül kettős vak, összehasonlító, kontrollos vizsgálatot is végeztek, melyben összesen 600, korábban nem kezelt felnőtt beteg vett részt, akik 144 hétig
lamivudinnal és efavirenzzel kombinált 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést (n = 299) vagy
sztavudint (n = 301) kaptak.
Hepatitis B klinikai vizsgálatok: A HBV klinikai vizsgálati adatokból származó mellékhatások felmérése elsősorban két kettős vak összehasonlító kontrollos vizsgálatban szerzett tapasztalatokon alapul, amelyben 641 krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt napi 245 mg tenofovir-dizoproxil- (n=426) vagy napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelést kapott (n=215) 48 héten át. A 384 hetes kezelés során megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir- dizoproxil biztonságossági profiljával. A kezdeti körülbelül -4,9 ml/perc (Cockcroft–Gault egyenlet alkalmazásával) vagy -3,9 ml/perc/1,73 m²-es csökkenés után (az étrend módosítása a
vesebetegségben [MDRD] egyenlet szerint) az első 4 kezelési hetet követően, a vesefunkció kiindulás utáni éves csökkenés mértéke tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegeknél -1,41 ml/perc volt (Cockcroft–Gault egyenlet alkalmazásával) és -0,74 ml/perc/1,73 m² évente (MDRD egyenlet alkalmazásával).
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek: A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilját egy kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban (GS-US-174-0108) mérték fel, amelyben felnőtt betegek tenofovir-dizoproxil- (n=45) vagy emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-kezelésben (n=45) vagy entekavir (n=22) kezelésben részesültek 48 héten át.
A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő csoportban a betegek 7%-a abbahagyta a kezelést egy nemkívánatos esemény miatt; a betegek 9%-ánál a szérum igazolt ≥0,5 mg/dl-es kreatininszint emelkedését, vagy a szérum igazolt <2 mg/dl-es foszfátkoncentrációját tapasztalták a 48. hétig; nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kombinált tenofovirt tartalmazó karok és az entekavir kar között. 168 hét elteltével a tenofovir-dizoproxil-csoport 16%-a (7/45), az emtricitabin- és tenofovir- dizoproxil-csoport 4%-a (2/45) és az entekavir-csoport 14%-a (3/22) tapasztalt tolerálhatósági kudarcot. A tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45), az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoport 13%-a (6/45) és az entekavir csoport 9%-a (2/22) ≥0,5 mg/dl igazolt szérum kreatininszint emelkedést mutatott vagy a szérum igazolt foszfátkoncentrációja <2 mg/dl volt.
A 168. hétre ebben a dekompenzált májbetegségben szenvedő betegcsoportban a halálozási arány 13% (6/45) volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, 11% (5/45) az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil- csoportban és 14% (3/22) az entekavir csoportban. A hepatocellulárus carcinoma aránya a tenofovir- dizoproxil-csoportban 18% (8/45), az emtricitabin- és tenofovir-dizoproxil-csoportban 7% (3/45) és az entekavir-csoportban 9% (2/22) volt.
A magas kiindulási CPT-pontszámmal rendelkező betegeknél nagyobb volt a súlyos nemkívánatos
események kialakulásának kockázata (lásd 4.4 pont).
Lamivudin rezisztens krónikus hepatitis B betegek: Nem találtak új tenofovir-dizoproxilra kialakult mellékhatásokat egy randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0121), amelyben 280 lamivudin-rezisztens beteg kapott tenofovir-dizoproxil- (n=141) vagy emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-kezelést (n=139) kezelését 240 hétig.
A kezeléssel feltételezhetően összefüggésbe hozható (legalábbis lehetséges) mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –
< 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).
-
táblázat: A tenofovir-dizoproxillal összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
Gyakoriság Tenofovir-dizoproxil Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hypophosphataemia1 Nem gyakori: hypokalaemia1 Ritka: tejsavas acidózis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: flatulentia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett transzaminázszint Ritka: hepaticus steatosis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütések Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csontsűrűség csökkenés3 Nem gyakori: rhabdomyolysis1, izomgyengeség1 Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez vezet)1,2, myopathia1 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális nephritist)2, nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal.
2 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között nem figyelték meg. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg, a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között a tenofovir-dizoproxil-expozíciónak kitett összes beteg száma alapján (n = 7319).
3 Ennek a mellékhatásnak a gyakoriságát TDF-fel kezelt, HBV-fertőzött betegek bevonásával végzett, különböző klinikai
vizsgálatokból származó biztonságossági adatok alapján becsülték meg. Lásd 4.4 és 5.1 pont.
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése
HIV-1 és hepatitis B:
Vesekárosodás
Mivel a Viread vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a
tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a
tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a
kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a
kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont).
Tejsavas acidózis
A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása
után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során.
HIV-1:
Anyagcsere-paraméterek
Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).
Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis
Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
Hepatitis B:
A hepatitis exacerbációk a kezelés alatt
A nukleozidokkal még nem kezelt betegeknél végzett vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxil- kezelésben részesült betegek 2,6%-ánál az GPT-emelkedés a normál tartomány felső határértékének (ULN) >10-szerese és a kiindulási érték >2-szerese volt. Az GPT-emelkedés kezdetének medián ideje 8 hét volt, a folyamatos kezelés során rendeződött, és az esetek többségében ehhez járult az GPT- emelkedés előtt vagy azzal egybeesően a vírusterhelés ≥2 log10 kópia/ml csökkenése. A kezelés ideje alatt ajánlott a májműködés időszakos monitorozása (lásd 4.4 pont).
Hepatitis exacerbációk a kezelés abbahagyása után
HBV-fertőzött betegeknél a hepatitis exacerbációk klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek
a HBV-kezelés felfüggesztése után (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
HIV-1:
A mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat) alapul, amelyet 184, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati beteg (2 és < 18 éves kor közötti) bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).
Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont).
A GS-US-104-0352 vizsgálat során a tenofovir-dizoproxilt kapó (medián tenofovir-dizoproxil expozíció: 331 hét) 89 gyermek- és serdülőkorú beteg közül 8 beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi értékeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m2 között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag
jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását
követően javult.
Krónikus hepatitis B
A mellékhatások felmérése egy randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0115-ös vizsgálat) alapul, amelyben 106 krónikus hepatitis B-ben szenvedő serdülő (12-től <18 éves korig) kapott 245 mg (n=52) tenofovir-dizoproxil-kezelést vagy placebót (n =54) 72 héten keresztül, és egy másik randomizált vizsgálaton (GS-US-174-0144-es vizsgálat), amelyben 89 krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteg (2– <12 éves korú), kapott tenofovir-dizoproxil-kezelést (n=60) vagy placebót (n=29) 48 héten át. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő gyermekgyógyászati betegeknél észlelt mellékhatások összhangban voltak a tenofovir-dizoproxil felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatokban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont).
HBV-fertőzésben szenvedő, 2– <18 éves korú gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenését figyelték meg. A tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülőknél megfigyelt BMD Z-pontszámok alacsonyabbak voltak, mint a placebót kapó alanyoknál (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Egyéb különleges betegcsoport(ok)
Vesekárosodásban szenvedő betegek
A tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél nem
javasolt (lásd 4.2 és 4.4 pont).
A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően
Egyidejű HBV-fertőzésben szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a hepatitis klinikai és laboratóriumi bizonyítékai jelentkeztek a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítását követően (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 és
5.3 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni.
Kezelés
A tenofovir hemodialízis útján távolítható el a tenofovir hemodialízis clearance középértéke (median) 134 ml/perc. Ezidáig nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
Farmakológiai tulajdonságok - VIREAD 204 MG
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF07
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
A tenofovir-dizoproxil-fumarát a tenofovir-dizoproxil prodrug fumarátsója. A tenofovir-dizoproxil felszívódik és a tenofovir nevű aktív hatóanyaggá alakul, amely egy nukleozid monofoszfát (nukleotid) analóg. Ezután konstitutívan expresszálódó sejtenzimek az aktív metabolittá, tenofovir- difoszfáttá, egy obligát láncterminátorrá alakítják. A tenofovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje a vér aktivált perifériás mononukleáris sejtjeiben 10 óra, míg a nyugvó sejtekben 50 óra. A tenofovir-
difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt és a HBV polimerázt, úgy, hogy az enzim természetes dezoxiribonukleotid szubsztrátjával verseng a bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS lánc terminációt idéz elő. A tenofovir-difoszfát az α-, β- és γ-sejtpolimerázok gyenge inhibitora. In vitro vizsgálatokban 300 µmol/l koncentrációig a tenofovir szintén nem befolyásolta a mitokondriális DNS szintézist vagy a tejsavtermelést.
HIV-re vonatkozó adatok
HIV antivirális aktivitás in vitro: A laboratóriumi vad HIV-1IIIB törzsek 50%-os gátlásához szükséges tenofovir koncentráció (EC50) a lymphoid sejtvonal sejtjeiben 1-6 µmol/l, míg a perifériális vér mononukleáris sejtjeiből priméren izolált B altípusú HIV-1 sejtekben 1,1 µmol/l. A tenofovir szintén aktív az A, C, D, E, F, G és O HIV-1 altípusokkal szemben, továbbá a HIVBaL-lel szemben a primér monocita/makrofág sejtekben. In vitro körülmények között a tenofovir aktív a HIV-2-vel (az
MT-4 sejtekben az EC50 értéke 4,9 µmol/l).
Rezisztencia: In vitro és egyes betegekből (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság) olyan HIV-1 törzseket tenyésztettek ki, amelyek érzékenysége csökkent a tenofovirral szemben és a reverz transzkriptáz K65R mutációját hordozzák. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó törzsek jelentek meg (lásd 4.4 pont). Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami a tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez.
Korábban kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban állapították meg a 245 mg tenofovir-dizoproxil nukleozid-inhibitorokra rezisztens HIV-1 vírustörzsekre gyakorolt anti-HIV aktivitását. Az eredmények azt mutatják, hogy az olyan betegek, akiknél három vagy több, M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin-analóggal összefüggésbe hozható
HIV-mutáció (TAM) jelent meg, csökkent választ mutattak a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal szemben.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tenofovir-dizoproxil hatását korábban már kezelt és korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött felnőttekre 48, illetve 144 hetes vizsgálatokon keresztül mutatták be.
A GS-99-907 klinikai vizsgálatban 550, korábban már kezelt felnőtt beteg kapott 24 hétig placebót, illetve 245 mg-os tenofovir-dizoproxilt. A CD4 sejtszám kezdeti értéke átlagban 427 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS plazmakoncentráció kezdeti értéke átlagban 3,4 log10 kópia/ml (a betegek 78%-ánál a virális terhelés < 5000 kópia/ml) volt. A korábbi HIV-ellenes kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A kezelés kezdetekor 253 betegből izolált HIV genotípus vizsgálat szerint a betegek 94%-ánál nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 58%-ánál proteáz inhibitorral, míg 48%-ánál nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral összefüggésbe hozható rezisztens HIV-1 mutációt mutattak ki.
A 24. héten a kezdeti értékekhez képest, és az időtényezővel súlyozva, a HIV-1 RNS plazmakoncentráció (DAVG24) a placebóval kezelt csoportban átlagban -0,03 log10 kópia/ml-rel, míg a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél -0,61 log10 kópia/ml-rel változott (p < 0,0001).
Statisztikailag jelentős különbséget a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil javára a CD4 sejtszámban mutattak ki: a 24. héten, a kezdeti CD4 mennyiséghez viszonyítva és az időtényezővel súlyozva a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél a CD4 sejtszám változás átlagban +13 sejt/mm3, míg a placebóval kezelt csoportnál -11 sejt/mm3 volt (p = 0,0008). A tenofovir-dizoproxil által kiváltott antivirális hatás 48 héten át fennmaradt (DAVG48 érték: -0,57 log10 kópia/ml a HIV-1 RNS koncentráció a betegek 41%-ánál csökkent 400 kópia/ml alá, míg a betegek 18%-ánál 50 kópia/ml alatti értékekre csökkent). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek közül nyolcnál (2%) az első 48 hétben K65R mutáció jelent meg.
A GS-99-903-as klinikai vizsgálat 144-hetes, kettős vak, aktív kontrollos fázisa alapján értékelték a 245 mg-os tenofovir-dizoproxil hatásosságát és gyógyszerbiztonságát a sztavudinhoz képest. Mindkét esetben lamivudinnal és efavirenzzel kombinálva kapták a korábban még nem kezelt HIV-fertőzött felnőtt betegek a kezelést. A CD4 sejtszám kezdetben átlag 279 sejt/mm3, míg a HIV-1 RNS
plazmakoncentráció kezdetben átlag 4,91 log10 kópia/ml volt a betegek 19%-a szimptomatikus
HIV-1-fertőzésben, míg 18%-a AIDS-ben szenvedett. A betegeket a kezdeti HIV-1 RNS mennyiség és
CD4 sejtszám alapján csoportosították. A betegek 43%-ánál a kezdeti virális terhelés
> 100 000 kópia/ml, a 39%-ánál pedig a CD4 sejtszám < 200 sejt/ml volt.
Intent to treat analízis szerint (a hiányzó adatokat, illetve az antiretrovirális terápia (ART) megváltoztatását sikertelenségként értékelve) a kezelés 48. hetében a HIV-1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek
80%-ánál, illetve 76%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 84%- ánál, illetve 80%-ánál jelezték. A kezelés 144. hetében a HIV-1 RNS koncentráció 400 kópia/ml, illetve 50 kópia/ml alá csökkent a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 71%-ánál, illetve 68%-ánál, míg a sztavudinnal kezelt csoportban ezeket az értékeket a betegek 64%-ánál, illetve 63%- ánál jelezték.
A 48. héten a HIV-1 RNS plazmakoncentráció, valamint a CD4 sejtek számának a kezdeti értékekhez viszonyított átlagos változása hasonló volt a két kezelt csoportban (a 245 mg-os tenofovir- dizoproxillal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,09 log10 RNS kópia/ml; a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +169 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport: +167 CD4 sejt/mm3). A kezelés 144. hetében a kezdeti értékekhez viszonyított változás továbbra is hasonló maradt a két kezelt csoportban (a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: -3,07 log10 RNS kópia/ml, a sztavudinnal kezelt csoport: -3,03 log10 RNS kópia/ml; a
245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport: +263 CD4 sejt/mm3, a sztavudinnal kezelt csoport:
+283 CD4 sejt/mm3). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil klinikai hatása a HIV-1 RNS és CD4 sejtszám
kezdeti szintjétől függetlenül kiegyensúlyozottnak bizonyult.
A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban enyhén nagyobb arányban (2,7%) fordult elő K65R mutáció az aktív kontroll csoporthoz (0,7%) viszonyítva. Az efavirenzzel vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia minden esetben a K65R mutáció megjelenése előtt vagy azzal egyidejűleg alakult ki.
Nyolc betegben jelent meg a HIV K65R mutációja a 245 mg-os tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban, ebből 7 eset a kezelés első 48 hete során jelentkezett, míg az utolsó a 96. héten. További K65R mutáció megjelenését a 144. hétig nem figyeltek meg. A tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban egy betegnél alakult ki a vírusban K70E-szubsztitúció. Sem a genotípus, sem a fenotípus vizsgálatok nem mutattak ki másmilyen mechanizmuson alapuló tenofovir-rezisztenciát.
HBV-re vonatkozó adatok
In vitro HBV vírusellenes aktivitás: A tenofovir HBV elleni in vitro antivirális aktivitását a
HepG2 2.2.15 sejtvonalban mérték fel. Az EC50-értékek a tenofovirra 0,14–1,5 µmol/l tartományban voltak, ugyanakkor a CC50 (50%-os citotoxicitási koncentráció) értéke >100 µmol/l volt.
Rezisztencia: A tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával kapcsolatos HBV-mutációkat nem azonosítottak (lásd Klinikai hatásosság és biztonságosság). A sejtalapú tesztekben a lamivudinnal és a telbivudinnal szembeni rezisztenciával összefüggő rtV173L, rtL180M és rtM204I/V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus érzékenységének 0,7-3,4-szeresének mértékéig. Az entekavirral szembeni rezisztenciával összefüggő rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM204V és rtM250V mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 0,6–6,9-szeresének mértékéig. Az rtA181V és rtN236T adefovir-rezisztencia mutációkat expresszáló HBV törzsek érzékenyek voltak a tenofovirra a vad típusú vírus 2,9-10-szeresének mértékéig. Az rtA181T mutációt tartalmazó vírusok továbbra is érzékenyek maradtak a tenofovirre a vad típusú vírus EC50-értékéhez képest 1,5-szer nagyobb értékkel.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A tenofovir-dizoproxil előnyének kimutatása kompenzált és dekompenzált betegségben a HBeAg- pozitív és HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek virológiai, biokémiai és szerológiai válaszain alapul. A kezelt betegek közé tartoztak azok, akiket korábban nem kezeltek, lamivudinnal kezeltek, adefovir-dipivoxillal kezeltek és olyan betegek, akiknek a kiindulásnál lamivudinnal és/vagy adefovir-dipivoxillal szembeni rezisztens mutációval rendelkeztek. Az előnyt a kompenzált betegek szövettani válaszai alapján is kimutatták.
Tapasztalat kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0102-es és GS-US- 174-0103-as vizsgálatok)
48 héten át tartó, két randomizált, III. fázisú kettős vak vizsgálatból származó eredményeket, amelyeket a tenofovir-dizoproxilt az adefovir-dipivoxilhoz hasonlították kompenzált májbetegségben szenvedő felnőtt betegekben, az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be. A GS-US-174-0103-as számú vizsgálatot 266 (randomizált és kezelt) HBeAg-pozitív betegen végezték, míg a GS 174-0102-es vizsgálatot 375 (randomizált és kezelt) betegen végezték, akik negatívak voltak HBeAg-re és pozitívak a HBeAb-re.
Mindkét vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil szignifikánsan jobb volt az adefovir-dipivoxilhez képest a
teljes válaszra vonatkozó elsődleges hatásossági végpontnál (meghatározása: HBV DNS-szint
<400 kópia/ml és a Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám javulása legalább 2 pont, a Knodell- fibrózis romlása nélkül). A 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelést szintén szignifikánsan nagyobb arányban társították a HBV-DNS <400 kópia/ml értékkel rendelkező betegeknél, az adefovir-dipivoxil 10 mg-os kezeléshez képest. A 48. héten mindkét kezelés hasonló eredményeket hozott a hisztológiai válasz tekintetében (Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám javulása legalább 2 pont, a Knodell- fibrózis romlása nélkül) (lásd 3. táblázat).
A GS-US-174-0103-as vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil-csoportban a betegek szignifikánsan nagyobb arányának volt normalizálódott az GPT-értéke és ért el HBsAg eltűnést a 48. hétre az adefovir-dipivoxil csoporthoz képest (lásd a 3. táblázatot).
-
táblázat: Hatásossági paraméterek a kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív betegeknél a 48. héten
174-0102-es vizsgálat (HBeAg-negatív) 174-0103-as vizsgálat (HBeAg-pozitív) Paraméter Tenofovir-dizoproxil 245 mgn=250 Adefovir-dipivoxil10 mgn=125 Tenofovir-dizoproxil 245 mg n=176 Adefovir-dipivoxil10 mgn=90 Teljes válasz (%)a 71* 49 67* 12 SzövettanSzövettani válasz (%)b 72 69 74 68 A HBV DNS medián csökkenése a kiinduláshoz képestc(log10 kópia/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNS (%)<400 kópia/ml(<69 NE/ml) 93* 63 76* 13 GPT (%)Normalizált GPTd 76 77 68* 54 Szerológia (%) HBeAg eltűnése/szerokonverzió n.a. n.a. 22/21 18/18 HBsAg eltűnése/szerokonverzió 0/0 0/0 3*/1 0/0 *p-érték vs. adefovir-dipivoxil <0,05.
aA teljes választ úgy definiálták, hogy a HBV DNS-szintje <400 kópia/ml, és a Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám legalább 2 ponttal javult a Knodell-fibrózis romlása nélkül.
bA Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám javulása legalább 2 pont, a Knodell-fibrózis romlása nélkül.
cA kiindulási HBV DNS-hez viszonyított medián változás csupán a HBV-DNS kiidnulási értéke és a vizsgálat kimutatási
határa (LOD) közötti különbséget tükrözi.
dAz GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező
betegeket tartalmazta.
n.a = nincs adat.
A tenofovir-dizoproxil szignifikánsan nagyobb arányban társult a nem észlelhető HBV-DNS-sel rendelkező betegekhez (<169 kópia/ml [<29 NE/ml], a Roche Cobas Taqman HBV vizsgálat
mennyiségi meghatározási határértéke) az adefovir-dipivoxilhoz viszonyítva (GS-US-174-0102-es vizsgálat, 91%, 56% és GS 174-0103-as vizsgálat, 69%, 9%).
A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt a nukleoziddal már kezelt (n=51) és a nukleoziddal még nem kezelt (n=375) betegeknél, valamint a kiindulásnál normális GPT (n=21) és abnormális GPT (n=405) értékkel rendelkező betegeknél, a GS-US-174-0102-es és a GS-US-174- 0103-as vizsgálatokra együttesen. Az 51 nukleoziddal már kezelt beteg közül negyvenkilencet korábban lamivudinnal kezeltek. A nukleoziddal már kezeltek 70%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 69%-a teljes választ adott a kezelésre; a nukleoziddal kezeltek 90%-a és a nukleoziddal még nem kezelt betegek 88%-a elérte a <400 kópia/ml HBV DNS-szuppressziót. A kiindulásnál normális GPT-értékkel rendelkező összes beteg és a kiindulásnál abnormális GPT-értékkel rendelkező betegek 88%-a ért el <400 kópia/ml-es HBV DNS-szuppressziót.
48 héten túli tapasztalat a GS 174-0102-es és a GS-US-174-0103-as vizsgálatokban
A GS 174-0102-es és GS 174-0103-es vizsgálatokban 48 héten át tartó kettős vak kezelés után (vagy 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 10 mg adefovir-dipivoxil), a betegek a kezelés megszakítása nélkül átálltak nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre. A GS 174-0102-es és GS 174-0103-as vizsgálatokban a betegek rendre 77%-a és 61%-a folytatta a vizsgálatot 384 hétig. A 96., 144., 192., 240., 288. és 384. héten a vírusszuppresszió, a biokémiai és szerológiai válaszok fennmaradtak a tenofovir-dizoproxil kezelés folytatásával (lásd az alábbi 4. és 5. táblázatot).
-
táblázat: Hatásossági paraméterek a kompenzált HBeAg-negatív betegeknél a 96., 144., 192.,
240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben
174-0102-es vizsgálat (HBeAg-negatív) Paraméter* Tenofovir-dizoproxil 245 mgn=250 Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás tenofovir-dizoproxil 245 mg-ran=125 Hét 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240l 288m 384p HBV DNS (%)<400 kópia/ml(<69 NE/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 GPT (%)Normalizált GPTd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Szerológia (%) HBeAg eltűnése/szerokonverzió n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. n.a. HBsAg eltűnése/szerokonverzió 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n aA hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig.
b48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat.
c48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
dAz GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező
betegeket tartalmazta.
e48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
f48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
g48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat.
h48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
i48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat.
j48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
kEbben a csoportban az egyik beteg HBsAg-negatívvá vált a 240. heti vizitre, és az adatbázis zárásáig a vizsgálatban maradt. Mindemellett az alany HBsAg-eltűnését végül megerősítették a következő látogatás során.
l48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
m48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
nA bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF).
o48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
p48 hét kettős vak adefovir-dizoproxil, majd 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
n.a. = nincs adat.
-
táblázat: Hatásossági paraméterek a kompenzált HBeAg-pozitív betegeknél a 96., 144., 192.,
240., 288. és 384. héten, nyílt elrendezésű kezelésben
174-0103-as vizsgálat (HBeAg-pozitív) Paraméter* Tenofovir-dizoproxil 245 mg n=176 Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás tenofovir-dizoproxil 245 mg-ra n=90 Hét 96b 144e 192h 240l 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p HBV DNS (%)<400 kópia/ml(<69 NE/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 GPT (%)Normalizált GPTd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Szerológia (%) HBeAg eltűnése/ szerokonverzió 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24 HBsAg eltűnése/szerokonverzió 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l aA hosszú távú értékelési algoritmus (LTE elemzés) alapján a nevezőbe kerültek azok a betegek, akik a 384. hetet megelőzően a protokoll által meghatározott egyik végpont alapján bármikor megszakították a vizsgálatot, valamint azok, akik végig folytatták a 384. hétig.
b48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat.
c48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 48 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
dAz GPT normalizálásának elemzésére használt betegcsoport csak a kiindulásnál az ULN feletti GPT-értékkel rendelkező
betegeket tartalmazta.
e48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
f48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 96 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
gA bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, köztük azok az adatok, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végeztt vizsgálat hoz való hozzáadása után nyertek (KM-ITT). h48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
i48 hét kettős vak adefovir dipivoxil, majd 144 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
j48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
k48 hét kettős vak adefovir dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
lA bemutatott ábrák egy Kaplan–Meyer-elemzésen alapuló kumulatív százalékos értékek, kizárva azokat az adatokat, amelyeket az emtricitabinnek a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálathoz való hozzáadása után nyertek (KM-TDF).
m48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
n48 hét kettős vak adefovir dipivoxil, majd 240 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
o48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
p48 hét kettős vak adefovir-dizoproxil, majd 336 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
Párosított kiindulási és 240. heti májbiopsziás adat állt rendelkezésre 331/489 beteg esetében, akik a GS 174-0102-es és GS 174-0103-as vizsgálatokban a 240. héten még a vizsgálatokban maradtak (lásd 6. táblázat). A kiindulási állapotban cirrhosis nélküli betegek 95%-ának (225/237) és a kiindulásnál cirrhosisban szenvedő betegek 99%-ának (93/94) fibrózisában nem történt változás vagy javulás (Ishak fibrosis pontszám). A kiindulási állapotban 94 cirrhosisos betegből (Ishak fibrosis pontszám: 5- 6) 26%-nál (24) nem változott meg az Ishak fibrosis pontszám, és 72%-nál (68) 240. héten regrediált cirrhosis az Ishak fibrosis pontszám legalább 2 pontos csökkenésével.
-
táblázat: Szövettani válasz(%) kompenzált HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív betegeknél a
240. héten a kiinduláshoz képest
174-0102-as vizsgálat (HBeAg-negatív) 174-0103-as vizsgálat (HBeAg-pozitív) Tenofovir-dizoproxil 245 mg n=250c Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás tenofovir-dizoproxil 245 mg-ran=125d Tenofovir-dizoproxil 245 mg n=176c Adefovir-dipivoxil 10 mg-ról átállás tenofovir-dizoproxil 245 mg-ran=90d Szövettani válasza,b(%) 88[130/148] 85[63/74] 90 [63/70] 92 [36/39] aA szövettani elemzéshez használt betegcsoport csak a májbiopsziás adatokkal rendelkező betegekre terjedt ki (Hiányzó =
Kizárt) a 240. héten. Az emtricitabin hozzáadása utáni válasz nem szerepel (összesen 17 alany a két vizsgálatban).
bA Knodell-féle nekroinflammatorikus pontszám javulása legalább 2 pont, a Knodell-fibrózis pontszám romlása nélkül.
c48 hét kettős vak tenofovir-dizoproxil, amelyet legfeljebb 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat követ.
d48 hét kettős vak adefovir-dipivoxil, majd 192 hét nyílt elrendezésű vizsgálat tenofovir-dizoproxillal.
Tapasztalatok egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő és korábban lamivudinnal kezelt betegek esetén
A 245 mg tenofovir-dizoproxil egy randomizált, 48 hetes, kettős vak, kontrollos vizsgálatában HIV-1- gyel és krónikus hepatitis B-vel fertőzött, előzetes lamivudin-kezelésben részesült (ACTG 5127 vizsgálat) felnőtteknél az átlagos szérum HBV-DNS-szintek a kiindulásnál a tenofovir karba randomizált betegeknél 9,45 log10 kópia/ml volt (n=27). A 245 mg tenofovir-dizoproxil-kezelés a kiindulási értékhez viszonyított átlagosan 5,74 log10 kópia/ml HBV-DNS-változással társult azoknál a betegeknél, akiknek 48 hetes adatai voltak (n=18). Ezen túlmenően a betegek 61%-ánál a 48. héten normális volt az GPT-érték.
Tapasztalatok tartós vírusreplikációval rendelkező betegeknél (GS-US-174-0106-os vizsgálat)
A 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy a 245 mg tenofovir-dizoproxil + 200 mg-os emtricitabin hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak vizsgálatban (GS-US-174-0106-os vizsgálat) értékelték olyan HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív felnőtt betegeknél, akiknek tartós virémiája volt (HBV DNS≥1000 kópia/ml), míg 10 mg adefovir-dipivoxilt kaptak több mint 24 hétig. A kiindulásnál a tenofovir-dizoproxilra randomizált betegek 57%-a volt korábban lamivudinnal kezelve, szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportba randomizált betegek 60%-ával. Összességében a
24. héten a tenofovir-dizoproxil-kezelés eredményeképpen a betegek 66%-ánál (35/53) volt a HBV DNS <400 kópia/ml (<69 NE/ml), szemben az emtricitabin + tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 69%-ával (36/52) (p=0,672). Ezen túlmenően a tenofovir-dizoproxil-kezelésben részesülő betegek 55%-ánál (29/53) nem volt kimutatható HBV-DNS (<169 kópia/ml [<29 NE/ml]; a Roche Cobas TaqMan HBV-vizsgálat mennyiségi meghatározási határa), szemben az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek 60%-ával (31/52) (p=0,504). A 24. héten túl a kezelési
csoportok összehasonlítása nehezen értelmezhető, mivel a vizsgálóknak lehetőségük volt arra, hogy
intenzifikálják a kezelést a nyílt elrendezésű emtricitabin + tenofovir-dizoproxil irányába. Folyamatban vannak a hosszú távú vizsgálatok az emtricitabinnal + tenofovir-dizoproxillal végzett kettős kezelés előnyének/kockázatának értékelésére a HBV monoinfektált betegeknél.
Tapasztalatok dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48. héten (GS 174-0108-as vizsgálat)
A GS-US-174-0108-as vizsgálat egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amely a tenofovir-dizoproxil (n=45), az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil (n = 45) és az entekavir (n = 22) biztonságosságát és hatásosságát értékeli dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél. A tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban a betegek átlagos CPT pontszáma 7,2; az átlagos HBV DNS- értéke 5,8 log10 kópia/ml és az átlagos szérum GPT-értéke 61 E/l volt a kiindulásnál. A betegek negyvenkét százaléka (19/45) legalább 6 hónapos korábbi lamivudin kezelést kapott, a betegek 20%-a (9/45) részesült előzetesen adefovir-dipivoxil-kezelésben, és 45-ből 9-nél (20%) fordult elő lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil-rezisztens mutáció a kiinduláskor. Az elsődleges biztonságossági társvégpontok voltak a nemkívánatos esemény miatt történő kezelésabbahagyás, a szérum kreatininszint ≥0,5 mg/dl mértékű emelkedése vagy az igazolt <2 mg/dl szérumfoszfátérték.
A CPT ≤9 értékkel rendelkező betegek 74%-a (29/39) a tenofovir-dizoproxil és 94%-a (33/35) az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban elérte a HBV DNS <400 kópia/ml értéket 48 hetes kezelés után.
Összességében a vizsgálatból származó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil kezelésnek a tenofovir- dizoproxil-kezeléssel szembeni összehasonlításáról (lásd 7. táblázat).
-
táblázat: Biztonságossági és hatásossági paraméterek a dekompenzált betegeknél a 48. héten
174-0108-as vizsgálat Paraméter Tenofovir-dizoproxil 245 mg (n=45) Az emtricitabin200 mg/245 mg tenofovir-dizoproxil (n=45) Entekavir(0,5 mg vagy 1 mg) n=22 Tolerálhatóság miatti sikertelenség (a vizsgálati készítmény végleges abbahagyása a kezelés következtében kialakuló mellékhatás miatt)n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) A szérum kreatininszint igazolt emelkedése≥0,5 mg/dl a kiindulási értékhez képest vagy<2 mg/dl szérumfoszfát eseténn (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNS n (%)<400 kópia/mln (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) GPT n (%)Normális GPT-érték 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥2 pontos CPT- csökkenés a kiinduláshoz képestn (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) A CPT-pontszám átlagértéke a kiindulásiértékhez képest -0,8 -0,9 -1,3 A MELD-pontszámátlagértéke a kiinduláshoz képest -1,8 -2,3 -2,6 ap-érték, összehasonlítva a kombinált tenofovir tartalmú karokat szemben az entekavir karral =0,622,
bp érték, összehasonlítva a kombinált tenofovir tartalmú karokat ellen az entekavir karral = 1000.
48 héten túli tapasztalatok a GS 174-0108-as vizsgálatban
Egy elemzés során, melyben a kezelést megszakító/más kezelésre áttérő vizsgálati alanyokat kudarcnak tekintették (noncompleter/switch = failure analysis), a tenofovir-dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 50%-a (21/42), az emtricitabin + tenofovir-dizoproxilt szedő vizsgálati alanyok 76%-a (28/37), az entekavirt szedő vizsgálati alanyoknak pedig 52%-a (11/21) ért el HBV DNS < 400 kópia/ml szintet a 168. hétre.
Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegekkel 240 hét elteltével szerzett tapasztalat (GS- US-174-0121-es vizsgálat)
A 245 mg tenofovir-dizoproxil hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak vizsgálat (GS-US-174-0121) során, virémiában szenvedő (HBV DNS ≥ 1000 NE/ml), HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő, és lamivudin-rezisztencia genotípusos bizonyítékával (rtM204I/V +/- rtL180M) rendelkező betegeknél (n = 280) értékelték. A vizsgálat kezdetén csak öt betegnél voltak adefovir-rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk. A tenofovir-dizoproxil-karra száznegyvenegy, az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-karra pedig 139 felnőtt vizsgálati alanyt randomizáltak. A vizsgálat kezdetén a demográfiai adatok hasonlóak voltak a két kezelési karon: A kiinduláskor a vizsgálati alanyok 52,5%-a volt HBeAg-negatív, míg 47,5%-a volt HBeAg-pozitív, az átlagos HBV DNS-szint 6,5 log10 kópia/ml, az átlagos GPT-szint pedig 79 E/l volt.
240 hétnyi kezelés után a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 141 vizsgálati alany közül 117-nek (83%) volt a HBV DNS-értéke 400 kópia/ml alatt, és 79 vizsgálati alanyból 51-nél (65%) normalizálódott az GPT-érték. 240 hétnyi kezelés után az emtricitabin + tenofovir-dizoproxillal kezelt 139 vizsgálati alanyból 115-nél (83%) volt a HBV DNS-érték 400 kópia/ml alatt, és 83 vizsgálati alanyból 59-nél (71%) normalizálódott az GPT-érték. A 240 hét során a tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 65, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 16-nál (25%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 65 vizsgálati alanyból 8-nál (12%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A 240 hét során az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-karra randomizált 68, HBeAg-pozitív vizsgálati alany közül 13-nál (19%) észlelték a HBeAg eltűnését, míg a 68 vizsgálati alanyból 7-nél (10%) tapasztaltak anti-HBe szerokonverziót. A tenofovir-dizoproxil-karra randomizált vizsgálati alanyok közül két vizsgálati alanynál tapasztalták a HBsAg eltűnését a 240. hétre, anti-HBs szerokonverziót azonban nem. Az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-karra randomizált alanyok közül öt vizsgálati alanynál észlelték a HBsAg eltűnését, és az 5 közül 2 vizsgálati alanynál tapasztaltak anti-HBs szerokonverziót.
Klinikai rezisztencia
Négyszázhuszonhat HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 250) és HBeAg-pozitív (GS-US-174- 0103, n = 176) olyan beteg esetén értékelték ki a HBV-polimeráz genotípusos változásait a kiinduláshoz képest, akiket kezdetben a kettős vak tenofovir-dizoproxil-kezelésre randomizáltak, majd a kezelést nyílt elrendezésű vizsgálat során tenofovir-dizoproxilra váltották. Azok a genotípus vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil monoterápia alatt a 48. (n = 39), a 96. (n = 24), a 144. (n = 6), a 192. (n = 5), a 240. (n = 4), a 288. (n = 6) és a
384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a
tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.
Kétszáztizenöt HBeAg-negatív (GS-US-174-0102, n = 125) és HBeAg-pozitív (GS-US-174-0103,
n = 90) olyan beteg esetén értékelték ki a HBV-polimeráznak a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított genotípusos változásait, akiket kezdetben a kettős vak, adefovir-dipivoxil-kezelésre randomizáltak, majd a kezelést nyílt elrendezésű vizsgálat során tenofovir-dizoproxilra váltották. Azok a genotípus vizsgálatok, amelyeket minden olyan betegnél elvégeztek, akiknek a tenofovir-dizoproxil-monoterápia alatt a 48. (n = 16), a 96. (n = 5), a 144. (n = 1), a 192. (n = 2), a 240. (n = 1), a 288. (n = 1) és a
384. héten (n = 2) > 400 kópia/ml volt a HBV DNS szintjük, azt mutatták, hogy nem alakultak ki a
tenofovir-dizoproxil rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk.
A GS-US-174-0108-as vizsgálatban 45 beteg (köztük 9 lamivudin- és/vagy adefovir-dipivoxil- rezisztencia mutációval rendelkező beteg) kapott legfeljebb 168 hétig tenofovir-dizoproxilt. A párosított kiindulási és a kezelés során kapott HBV-izolátumokból származó genotípus adatok 6/8 olyan betegnél álltak rendelkezésre, akiknél a HBV DNS >400 kópia/ml volt a 48. héten. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak. A genotípus vizsgálatot 5 alanyra végezték el a tenofovir-dizoproxil karon a 48. hét után. A tenofovir-dizoproxil-rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat egyetlen alanynál sem észleltek.
A GS-US-174-0121-es vizsgálatban a kiindulásnál lamivudin rezisztencia-szubsztitúcióval rendelkező 141 beteg kapott legfeljebb 240 hétig tenofovir-dizoproxilt. Összesen 4 betegnek volt virémiás epizódja (HBV DNS >400 kópia/ml) a TDF-kezelésük utolsó időpontjában. Közülük 4-ből 2-nél álltak rendelkezésre párosított kiindulási és a kezelés során kapott HBV-izolátumok szekvenciaadatai.
Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav- szubsztitúciókat nem azonosítottak.
Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0115) 52 beteg (köztük 6 a kiinduláskor lamivudin rezisztencia mutációval rendelkezett) kezdetben vak vizsgálat részeként tenofovir- dizoproxilt kapott 72 héten keresztül, majd 51/52 beteg váltott nyílt elrendezésű vizsgálatban tenofovir-dizoproxilra (TDF-TDF csoport). A 48. héten (n=6), a 72. héten (n=5), a 96. héten (n=4), a
144. héten (n=2) és a 192. héten (n=3) genotípus értékelést végeztek az ebben a csoportban lévő minden betegnél, akinél a HBV DNS-érték >400 kópia/ml volt. Ötven beteg (köztük 2, a kiindulásnál lamivudin rezisztencia mutációval rendelkező beteg) kezdetben 72 hétig vak placebokezelésben részesült, 52/54 beteg tenofovir-dizoproxillal folytatta (PLB-TDF csoport). A 96. héten (n = 17), a
144. héten (n = 7) és a 192. héten (n=8) genotípus értékelést végeztek az ebben a csoportban lévő minden betegnél, akinél a HBV DNS-érték >400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak.
Egy gyermekgyógyászati vizsgálatban (GS-US-174-0144) párosított kiindulási és kezelés alatti HBV- izolátumokból származó genotípusos adatok álltak rendelkezésre 10 beteg közül 9 betegnél azoknál, akik a vak vizsgálat részeként tenofovir-dizoproxilt kaptak, és náluk a plazma HBV-DNS-
szint > 400 kópia/ml volt a 48. héten. Párosított kiindulási és kezelés alatti HBV-izolátumokból származó genotípusos adatok álltak rendelkezésre 16 betegből 12 betegnél a 96. héten, 6 betegből 4 betegnél a 144. héten és 4 betegből 4 betegnél a 192. héten azoknál is, akiket a vak vizsgálat részeként adott tenofovir-dizoproxilról nyílt elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilra (TDF-TDF
csoport) vagy placebóról tenofovir-dizoproxilra (PLB-TDF csoport) állítottak át legalább 48 hetes vak kezelés után, és ezeknél a betegeknél a plazma HBV-DNS-szint > 400 kópia/ml volt. Ezekben az izolátumokban a tenofovir-dizoproxil rezisztenciával kapcsolatos aminosav-szubsztitúciókat nem azonosítottak a 48., 96., 144. és 192. hétig.
Gyermekek és serdülők
HIV-1: A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben
részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal
(n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált alapkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján előnyre számítanak a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont).
A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték
-0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovir- dizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebocsoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD vesztesége (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.
A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására
(n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve
a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció
< 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml.
Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos
BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a
tenofovir-dizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test
csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és
-0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre.
A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a
tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt).
Krónikus hepatitis B: A GS-US-174-0115 vizsgálatban 106, HBeAg-negatív és HBeAg-pozitív, 12 és
< 18 éves, krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek (HBV DNS-szint ≥ 105 kópia/ml, emelkedett szérum GPT-szint [a normálérték felső határának ≥ 2-szerese] vagy a kórtörténetben az elmúlt
24 hónapban előforduló emelkedett szérum GPT-szint) 245 mg tenofovir-dizoproxilt (n = 52) vagy placebót (n = 54) kaptak, legfeljebb 72 héten keresztül. A betegek korábban nem részesülhettek tenofovir-dizoproxil-kezelésben, de kaphattak interferon alapú terápiát (> 6 hónappal a szűrést megelőzően) vagy bármilyen más, tenofovir-dizoproxilt nem tartalmazó, per os anti-HBV nukleozid-
/nukleotidkezelést (> 16 héttel a szűrést megelőzően). A 72. héten a tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegei összesen 88%-ának (46/52) és a placebocsoport betegei 0%-ának (0/54) volt a HBV DNS-szintje < 400 kópia/ml. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport betegeinek 74%-ánál (26/35) normalizálódott az GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 31%-os (13/42) értékével. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válaszreakció hasonló volt a nukleozid-
/nukleotidkezelésben nem részesült (n = 20) és részesült (n = 32) betegeknél, beleértve a lamivudinrezisztens betegeket (n = 6) is. A nukleozid-/nukleotidkezelésben nem részesült betegek 95%-a, a nukleozid-/nukleotidkezelésben részesült betegek 84%-a és a lamivudinrezisztens betegek 83%-a érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a 72. hétre. A 32, nukleozid-
/nukleotidkezelésben részesült beteg közül harmincegyet korábban már kezeltek lamivudinnal. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoportban lévő, immunológiai szempontból aktív betegek (HBV DNS ≥ 105 kópia/ml, szérum GPT-szint a normálérték felső határának > 1,5-szerese) 96%-a (27/28), míg a placebocsoportban lévő hasonló betegek 0%-a (0/32) érte el a < 400 kópia/ml-es HBV DNS-szintet a
72. hétre. A tenofovir-dizoproxil kezelési csoport immunaktív betegeinek 75%-ánál (21/28) normalis volt az GPT-szint a 72. hétre, szemben a placebocsoport betegeinek 34%-os (11/32) értékével.
72 hetes vak randomizált kezelés után a betegek a 192. hétig válthattak nyílt elrendezésű tenofovir- dizoproxil-kezelésre. A 72. hét után a virológiai szuppresszió fennmaradt azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt kaptak először kettős vak, majd pedig nyílt elrendezésben (TDF-TDF csoport). a TDF-TDF csoportban a betegek 86,5%-a (45/52) rendelkezett HBV DNS < 400 kópia/ml értékkel a
192. héten. Azok között, akik a kettős vak időszakban placebót kaptak, a HBV DNS < 400 kópia/ml értékű betegek aránya meredeken emelkedett a nyílt elrendezésű tenofovir-dizoproxil-kezelésre való áttérés után (PLB-TDF csoport): a PLB-TDF csoportban a betegek 74,1%-a (40/54) rendelkezett HBV DNS < 400 kópia/ml értékkel a 192. héten. A TDF-TDF csoportban a 192. héten a
normalizálódott GPT-értékű betegek aránya 75,8% (25/33) volt a kiinduláskor HBeAg-pozitív alanyok között, és 100,0% (2/2) volt a kiinduláskor HBeAg-negatív alanyok között. A TDF-TDF és a PLB- TDF csoportokban a betegek hasonló százaléka (37,5%, illetve 41,7%) ért el anti-HBe szerokonverziót a 192. hétig.
A GS-US-174-0115 vizsgálatból származó csontsűrűségre (BMD) vonatkozó adatokat a 8. táblázat
foglalja össze:
-
táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, a 72. és a 192. héten
Kiindulás 72. hét 192. hét TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Ágyéki gerinc átlagos(SD) BMD Z-pontszámaa -0,42(0,762) -0,26(0,806) -0,49(0,852) -0,23(0,893) -0,37(0,946) -0,44(0,920) Ágyéki gerinc átlagos(SD) változása a kiindulásiBMD Z-pontszámhoz képesta n.a. n.a. -0,06(0,320) 0,10(0,378) 0,02(0,548) -0,10(0,543) Teljes test átlagos (SD)BMD Z-pontszámaa -0,19(1,110) -0,23(0,859) -0,36(1,077) -0,12(0,916) -0,38(0,934) -0,42(0,942) Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhozképesta n.a. n.a. -0,16(0,355) 0,09(0,349) -0,16(0,521) -0,19(0,504) Ágyéki gerinccsontsűrűségének legalább 6%-os csökkenéseb n.a. n.a. 1,9%(1 alany) 0% 3,8%(2 alany) 3,7%(2 alany) Teljes testcsontsűrűségének legalább 6%-os csökkenéseb n.a. n.a. 0% 0% 0% 1,9%(1 alany) Ágyéki gerinccsontsűrűségének átlagos%-os növekedése n.a. n.a. 5,14% 8,08% 10,05% 11,21% Teljes testcsontsűrűségének átlagos%-os növekedése n.a. n.a. 3,07% 5,39% 6,09% 7,22% n.a. = nincs adat
aa BMD Z-pontszámok nincsenek korrigálva testmagasság és testtömeg szerint
bElsődleges biztonságossági végpont a 72. hétig.
A GS-US-174-0144 vizsgálatban 89 HBeAg-negatív és -pozitív 2– <12 éves korú, krónikus hepatitis B-ben szenvedő beteget kezeltek 6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxillal, maximum 245 mg-os
dózisig (n = 60) vagy placebóval (n = 29) naponta egyszer 48 héten át. Az alanyoknak nem szabadott korábban tenofovir-dizoproxil kezelést kapniuk, HBV-DNS-értékük >105 kópia/ml (~ 4,2 log10 NE/ml) és GPT-értékük a normál felső határérték (ULN) >1,5-szerese volt a szűrésnél. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil-kezelési csoportban lévő betegek 77%-ának (46 a 60-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 7%-ának (2 a 29-ből) volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV-DNS értéke. A tenofovir- dizoproxil-csoportban lévő betegek hatvanhat százalékának (38 az 58-ból) volt a 48. héten normalizált GPT-értéke, míg a placebocsoportban ez 15% (4 a 27-ből) volt. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil csoportban lévő betegek 25%-a (14 a 56-ból) és a placebocsoportban lévő betegek 24%-a (7 a 29-ből) ért el HBeAg szerokonverziót.
A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz összehasonlítható volt a kezelésben még nem részesült, és a korábban már kezelt betegeknél, a kezelésben még nem részesült betegek 76%-a (38/50) és a korábban már kezelt alanyok 80%-a (8/10) a 48. héten elérte a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS értéket. A tenofovir-dizoproxil-kezelésre adott válasz hasonló volt azoknál az alanyoknál is, akik HBeAg-negatívak voltak, mint azoknál, akik a HBeAg-pozitívak voltak a kiindulásnál, azaz 77% (43/56) HBeAg-pozitív és 75,0% (3/4) HBeAg-negatív alany érte el a 48. héten a <400 kópia/ml (69 NE/ml) HBV DNS értéket. A HBV genotípusok eloszlása a kiindulási állapotban hasonló volt a TDF és a placebocsoportok között. Az alanyok többsége C (43,8%) vagy D (41,6%) genotípusú volt, az A és B genotípusok alacsonyabb és hasonló gyakorisággal (mindegyik 6,7%) fordultak elő. A TDF csoportba randomizált alanyok közül csak 1 volt E genotípusú a kiindulásnál. Általában a tenofovir- dizoproxil kezelésre adott válaszok hasonlóak voltak az A, B, C és E genotípusoknál [az alanyok 75– 100%-ának volt <400 kópia/ml (69 NE/ml) a HBV DNS értéke a 48. héten], a D genotípusú fertőzés esetében alacsonyabb (55%) válaszaránnyal.
Legalább 48 hetes vak, randomizált kezelés után minden alanynak lehetősége volt átváltani a nyílt
tenofovir-dizoproxil kezelésre a 192. hétig. A virológiai szuppresszió fennmaradt a 48. hét után
azoknál a betegeknél, akik a kettős-vak elrendezésben adott tenofovir-dizoproxilt követően nyílt elrendezésben tenofovir-dizoproxilt kaptak (TDF-TDF csoport): a TDF-TDF csoportban az alanyok 83,3%-ánál (50/60) a HBV-DNS-szint < 400 kópia/ml volt (69 NE/ml) a 192. héten. A kettős-vak kezelési szakasz során placebót kapó alanyok között (PLB-TDF csoport) a nyílt elrendezésben adott TDF-kezelés indítása után meredeken emelkedett azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS-
szint < 400 kópia/ml volt: a PLB-TDF csoportban 62,1% (18/29) volt azoknak az aránya, akiknél a HBV-DNS szintje < 400 kópia/ml volt a 192. héten. A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban a normalizálódott GPT-értékkel rendelkezők aránya a 192. héten 79,3%, illetve 59,3% volt (központi laboratóriumi kritériumok alapján). A TDF-TDF és a PLB-TDF csoportokban az alanyok hasonló arányainál (33,9%, illetve 34,5%) tapasztaltak HBeAg szerokonverziót a 192. hétig. HBsAg szerokonverziót egyik kezelési csoportban sem tapasztaltak a 192. hétig. A TDF-TDF csoportban a tenofovir-dizoproxilra adott kezelési válasz az A, B és C genotípus esetében is fennmaradt (80-100%) a 192. hétig. A 192. héten a D genotípussal fertőzötteknél alacsonyabb válaszarány (77%) volt megfigyelhető, de javulás következett be a 48. heti eredményhez (55%) képest.
A GS-US-174-0115-ös vizsgálatból származó csontsűrűségi (BMD) adatokat a 9. táblázat foglalja
össze:
-
táblázat: A csontsűrűség értékelése a kiinduláskor, a 48. és a 192. héten
Kiindulás 48. hét 192. hét TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Ágyéki gerinc átlagos (SD) BMD Z-pontszáma -0,08(1,044) -0,31(1,200) -0,09(1,056) -0,16(1,213) -0,20(1,032) -0,38(1,344) Ágyéki gerinc átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z- pontszámhozképest n.a. n.a. -0,03(0,464) 0,23(0,409) -0,15(0,661) 0,21(0,812) Teljes test átlagos(SD) BMD Zpontszáma -0,46(1,113) -0,34(1,468) -0,57(0,978) -0,05(1,360) -0,56(1,082) -0,31(1,418) Teljes test átlagos (SD) változása a kiindulási BMD Z-pontszámhoz képest n.a. n.a. -0,18(0,514) 0,26(0,516) -0,18(1,020) 0,38(0,934) Ágyéki gerinc csontsűrűség 4%- ot elérő vagy meghaladó csökkenésének kumulatívincidenciájaa n.a. n.a. 18,3% 6,9% 18,3% 6,9% Teljes test csontsűrűsége kiindulástól számított, 4%-ot elérő vagy meghaladó csökkenésének kumulatívincidenciájaa n.a. n.a. 6,7% 0% 6,7% 0% Ágyéki gerinc csontsűrűségének átlagos %-osnövekedése n.a. n.a. 3,9% 7,6% 19,2% 26,1% Kiindulás 48. hét 192. hét TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Teljes testcsontsűrűségének átlagos %-osnövekedése n.a. n.a. 4,6% 8,7% 23,7% 27,7% n.a. = nincs adat
aA 48. hetet követően egyetlen alany sem mutatott 4%-ot elérő vagy meghaladó csontsűrűség csökkenést.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Viread vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV és krónikus hepatitis B esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
A tenofovir-dizoproxil vízben oldódó észter prodrug, amely in vivo körülmények között gyorsan tenofovirrá és formaldehiddé alakul át.
A tenofovir intracellulárisan tenofovir monofoszfáttá és az aktív komponenssé, tenofovir-difoszfáttá alakul át.
Felszívódás
A tenofovir-dizoproxil orálisan alkalmazva HIV-fertőzött betegeken gyorsan felszívódik és tenofovirrá alakul át. A HIV-fertőzött betegeknél többszörös tenofovir-dizoproxil adagok étkezés közben való alkalmazása esetén az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke
326 (36,6%) ng/ml, az AUC 3324 (41,2%) ng×óra/ml, míg a Cmin 64,4 (39,4%) ng/ml volt. Az éhgyomorra bevett tenofovir szérum-koncentrációja egy órán belül éri el a maximális szintet, és két órán belül akkor, ha táplálékkal veszik be. Éhgyomorra bevéve a tenofovir-dizoproxilt a tenofovir orális biohasznosulása körülbelül 25%-ra becsülhető. A tenofovir-dizoproxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele növelte az orális biohasznosulást: a tenofovir AUC értéke körülbelül 40%-kal, míg Cmax értéke körülbelül 14%-kal növekedett. Azoknál a betegeknél, akik az első tenofovir-dizoproxil dózist étkezés után vették be, a Cmax középértéke a szérumban 213-375 ng/ml között volt. Mindemellett a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen, ha a tenofovir-dizoproxilt könnyebben emészthető ételekkel vették be.
Eloszlás
Intravénás alkalmazást követően a tenofovir egyensúlyi állapotban mért eloszlási volumenét körülbelül 800 ml/ttkg-ra becsülték. A tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően a tenofovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és bélszövetekben található (preklinikai vizsgálatok eredményei alapján). In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a 0,01-25 µg/ml-es tenofovir koncentráció tartományban kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%.
Biotranszformáció
Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem a CYP450 enzimrendszer szubsztrátja. Ezen kívül, az in vivo tenofovir koncentrációknál jóval (akár 300-szor) magasabb koncentrációk esetén sem gátolja a tenofovir a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 vagy CYP1A1/2) által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. A tenofovir-dizoproxil
100 µmol/l-es koncentrációban nem befolyásolja a CYP450 izoformákat kivételt képez a CYP1A1/2, melynek esetében a CYP1A1/2 szubsztrát anyagcseréjének csekély (6%-os), de statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg. Figyelembe véve az említett eredményeket, kicsi a valószínűsége, hogy a tenofovir-dizoproxil és a CYP450 által metabolizált gyógyszerek között klinikailag jelentős kölcsönhatás alakuljon ki.
Elimináció
A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és egy aktív tubuláris transzporter
rendszer révén intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a
vizelettel távozik. Az össz tenofovir clearance-et körülbelül 230 ml/óra/ttkg-ra (vagyis körülbelül
300 ml/perc-re) becsülték. A renális clearance-et körülbelül 160 ml/óra/ttkg-ra (körülbelül
210 ml/perc-re) becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció igen jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir terminális felezési ideje körülbelül 12-18 óra.
A vizsgálatok szerint a tenofovir aktív tubuláris kiválasztásának útvonala a humán szerves anion transzporter 1 és 3 (hOAT) által végzett proximális tubulussejtekbe történő felvétel és a multidrug resistant protein 4 (MRP 4) által a vizeletbe végzett szekréció.
Linearitás/nem-linearitás
A 75-600 mg-os tartományban a tenofovir farmakokinetikája nem függ a tenofovir-dizoproxil dózisától. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta a készítmény ismételt adása, a dózis nagyságától függetlenül.
Nem
Nőkön végzett vizsgálatokból nyert korlátozott számú adat a tenofovir farmakokinetikájáról nem utal jelentősebb különbségre a nemek tekintetében.
Etnikai csoport
A farmakokinetikát specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon.
Gyermekek és serdülők
HIV-1: A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikájának kiértékelését
8, HIV-1-fertőzött, ≥ 35 kg testsúlyú serdülőkorú (12 - < 18 éves kor közötti) beteg és 23, HIV-1- fertőzött, 2 - <12 éves gyermekgyógyászati beteg bevonásával végezték (lásd alább a 10. táblázatot). A 245 mg tenofovir-dizoproxilt vagy legfeljebb 245 mg adagig 6,5 mg/testsúlykg tenofovir- dizoproxilt naponta szájon át kapó gyermekek és serdülők tenofovir-expozíciója hasonló volt a
245 mg tenofovir-dizoproxilt naponta egyszer kapó felnőttek esetében elért expozícióhoz.
-
táblázat: A tenofovir átlagos (± SD) farmakokinetikai paraméterei gyermekgyógyászati
betegeknél, korcsoportonkénti bontásban
| Adag és gyógyszerforma | 245 mg filmtabletta12 - <18 év (n = 8) | 6,5 mg/ttkg granulátum2 - <12 év (n = 23) |
| Cmax (mikrogramm/ml) | 0,38 ± 0,13 | 0,24 ± 0,13 |
| AUCtau (mikrogramm×óra/ml) | 3,39 ± 1,22 | 2,59 ± 1,06 |
Krónikus hepatitis B: A 245 mg tenofovir-dizoproxil orális napi adagját kapó HBV-fertőzött serdülők (12– <18 éves) stabil egyensúlyi állapotban lévő tenofovir-expozíciója hasonló volt a felnőttek 245 mg tenofovir-dizoproxil napi egyszeri adagjainak expozíciójához.
A tenofovir-expozíció HBV-fertőzött, 2 – <12 éves, a tenofovir-dizoproxil 6,5 mg/ttkg-os (tabletta vagy granulátum) napi dózisát kapó gyermekeknek a legfeljebb 245 mg-os dózisig hasonlított a HIV- 1-fertőzött, 2– <12 éves gyermekgyógyászati betegeknél elért expozícióhoz, akik a napi egyszeri
6,5 mg/ttkg tenofovir-dizoproxil-dózist kapták, legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil-dózisig. Kétéves kor alatti gyerekek esetében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat.
Vesekárosodás
A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait 40, különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-, nem HBV-fertőzött felnőtt beteg esetében határozták meg 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri alkalmazását követően. A vizsgált személyeket a kreatinin-clearance alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhefokú vesekárosodás:
CrCl = 50-79 ml/perc közepesfokú vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/perc súlyosfokú vesekárosodás: CrCl = 10-29 ml/perc). Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir expozíció az egészséges veseműködésű (CrCl > 80 ml/perc) személyeknél mért 2185 (12%) ng×óra/ml-rel szemben az
enyhefokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml, közepesfokú vesekárosodásban
szenvedőknél 6009 (42%) ng×óra/ml, súlyosfokú vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×óra/ml volt.
Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait olyan nem hemodializált felnőtt betegeken, akiknél a kreatinin-clearance < 10 ml/perc, illetve akik végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és peritoneális, vagy más típusú dialízissel kezelnek.
Nem vizsgálták a tenofovir farmakokinetikai tulajdonságait vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lehessen adni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Májkárosodás
Nem HIV-, nem HBV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg jelentősen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis beállítására. Az átlagos (% variancia hányados) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepesfokú májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyosfokú májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×óra/ml-rel szemben a közepesfokú májkárosodásban szenvedőknél 2310 (43,5%) ng×óra/ml, súlyosfokú májkárosodásban szenvedőknél 2740 (44,0%) ng×óra/ml volt.
Intracelluláris farmakokinetika
A tenofovir-difoszfát felezési ideje a perifériás vér nem proliferáló mononukleáris sejtjeiben körülbelül 50 óra, míg a fitohemagglutininnel stimulált perifériás vér mononukleáris sejtjeiben körülbelül 10 óra.
Gyógyszerészeti jellemzők - VIREAD 204 MG
Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát (E 572)
Mikrokristályos cellulóz (E 460) Hidegen duzzadó keményítő
Filmbevonat
Glicerin-triacetát (E 1518)
Hipromellóz (E 464) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E 171)
Nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30 db filmtablettát és nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó tartályban.
Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és
90 filmtabletta (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik
kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.