VITRAKVI 100 MG KEMÉNY KAPSZULA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VITRAKVI 100 MG
A VITRAKVI monoterápiában alkalmazva, olyan neurotróf tirozin-receptor-kináz (NTRK) génfúziót mutató szolid tumoros, felnőttek, gyermekek és serdülők kezelésére javallott
A VITRAKVI-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos orvosnak kell megkezdenie.
A VITRAKVI-kezelés megkezdése előtt validált teszttel igazolni kell az NTRK-génfúzió jelenlétét egy tumormintában.
Adagolás
Felnőttek
Felnőtteknél az ajánlott adag 100 mg larotrektinib naponta kétszer, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.
Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelület (body surface area, BSA) alapján kell meghatározni. Gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott adag naponta kétszer 100 mg/m2 larotrektinib, de adagonként legfeljebb 100 mg, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik.
Az ajánlott kezdő adag újszülötteknél és a 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél 50 mg/m2 naponta kétszer (lásd 5.2 pont).
Kihagyott adag
Ha a beteg kihagyott egy adagot, nem szabad egyszerre két adagot bevennie a kihagyott adag pótlására. A következő adagot a következő adag előírt időpontjában kell bevenni. Ha a beteg az adag bevétele után hány, nem szabad újabb adagot bevennie a kihányt adag pótlására.
Dózismódosítás
Minden 2. súlyossági fokú mellékhatás esetén folytatni lehet az adagolást, ugyanakkor szoros monitorozás javasolt annak ellenőrzésére, hogy a toxicitás nem rosszabbodik-e.
Minden 3. vagy 4. súlyossági fokú mellékhatás esetén (nem vonatkozik a májfunkció-vizsgálat eltéréseire):
-
fel kell függeszteni a VITRAKVI alkalmazását, amíg a mellékhatás nem rendeződik vagy a kezelés megkezdésekor tapasztalt mértékűre, vagy 1. súlyossági fokúra nem mérséklődik. A kezelést a következő dózismódosítással kell újrakezdeni, ha a mellékhatás 4 héten belül rendeződik.
-
ha egy mellékhatás nem rendeződik 4 héten belül, végleg le kell állítani a VITRAKVI alkalmazását.
A VITRAKVI alkalmazásakor fellépő mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Mellékhatások fellépése esetén a VITRAKVI dózisának javasolt módosításai
Dózismódosítás Felnőtt és legalább 1,0 m2 testfelszínnelrendelkező gyermek vagy serdülő betegek 3 hónapos, vagy annál idősebb,1,0 m2-nél kisebb testfelszínnel rendelkező gyermekvagy serdülő betegek Újszülöttek és 3 hónaposnál fiatalabb csecsemők Első 75 mg naponta kétszer 75 mg/m2 naponta kétszer 25 mg/m2 naponta kétszer Második 50 mg naponta kétszer 50 mg/m2 naponta kétszer - Harmadik 100 mg naponta egyszer 25 mg/m2 naponta kétszera - a Azoknál a gyermek vagy serdülő betegeknél, akiket a harmadik dózismódosítás keretében, napi kétszer 25 mg/m² adaggal kezelnek, a továbbiakban is ezt az adagot (25 mg/m² naponta kétszer) kell fenntartani, még akkor is, ha a testfelszínük a kezelés ideje alatt nő.
Végleg le kell állítani a VITRAKVI alkalmazását azoknál a betegeknél, akik három dózismódosítást követően sem tolerálják az alkalmazást.
A VITRAKVI-kezelés alatt a májfunkciós vizsgálati eredmények eltérései esetén javasolt
dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.
-
táblázat: Májfunkciós vizsgélati eredmények eltérései esetén a VITRAKVI dózisának javasolt módosításai, illetve egyéb intézkedések
Laboratóriumi paraméterek Javasolt intézkedések 2. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedés(> 3 × ULN és ≤ 5 × ULN) - 2. súlyossági fokú toxicitás észlelését követően a helyzet rendeződéséig végezzenek gyakran, sorozatos laboratóriumi ellenőrzést annak eldöntése érdekében, hogy szükséges-e az adagolás megszakítása vagy adózis csökkentése. (> 5 × ULN és ≤ 20 × ULN)vagy( 2 × ULN) együtt Ellenőrizzék gyakran a májfunkciót a mellékhatások rendeződéséig vagy az értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig.fokú GPT- (ALAT) és/vagy GOT -(ASAT) szint-emelkedés jelentkezik a kezelés folytatását követően. GPT- (ALAT-) és/vagy GOT-(ASAT-) szint-emelkedés(≥ 3× ULN),bilirubinszint-emelkedéssel (< 2× ULN) együtt -
súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedés
-
súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedés (> 20 × ULN), bilirubinszint-emelkedéssel
-
Függesszék fel a kezelést a mellékhatás rendeződéséig vagy a kiindulási állapotra történő visszatérésig.
-
Állítsák le véglegesen a kezelést, ha egy mellékhatás nem rendeződik.
-
Folytassák a kezelést a következő dózismódosítással, ha a mellékhatások rendeződnek. A kezelést csak azoknál a betegeknél szabad folytatni, akiknél annak előnye meghaladja a vele járó kockázatot.
-
Állítsák le véglegesen a kezelést, ha 4. súlyossági
-
Függesszék fel a kezelést és ellenőrizzék gyakran a májfunkciót a mellékhatások rendeződéséig vagy az értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig.
-
Vegyék fontolóra a kezelés végleges leállítását.
-
A kezelést csak azoknál a betegeknél szabad folytatni, akiknél annak előnye meghaladja a vele járó kockázatot.
-
Amennyiben a kezelést folytatják, azt a következő kisebb dózissal kell újraindítani. Az újrakezdést követően ellenőrizzék gyakran a májfunciót.
-
Állítsák le véglegesen a kezelést, ha a mellékhatás a kezelés újrakezdését követően visszatér.
GPT (ALAT) - glutamát-piruvát transzamináz (másnéven alanin-aminotranszferáz)
GOT (ASAT) - glutamát-oxálacetát transzamináz (másnéven aszpartát-aminotranszferáz) ULN (Upper limit of normal) - a normál érték felső határa
Különleges betegcsoportok
Idősek
Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Közepesen súlyos (Child–Pugh B) vagy súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél 50%-kal csökkenteni kell a VITRAKVI kezdő adagját. Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).
Együttes alkalmazás erős CYP3A4-inhibitorokkal
Ha erős CYP3A4-inhibitor mellett történő alkalmazásra van szükség, a VITRAKVI adagját 50%-kal csökkenteni kell. Miután az inhibitor alkalmazását a felezési idő 3-5-szörösének megfelelő időre leállították, a VITRAKVI-kezelést a CYP3A4-inhibitor megkezdése előtti adaggal kell újrakezdeni (lásd 4.5 pont).
Az alkalmazás módja
A VITRAKVI szájon át alkalmazandó.
A VITRAKVI – egyenértékű orális biohasznosulással rendelkező – kapszula és belsőleges oldat formájában kerül kereskedelmi forgalomba, amelyek egymással helyettesíthetők.
A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kapszulát egészben, egy pohár vízzel nyelje le. Keserű íze miatt a kapszulát nem szabad felnyitni, szétrágni vagy összetörni.
A kapszulát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is lehet alkalmazni, de nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni.
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hatásosság a különböző tumortípusokban
A VITRAKVI előnyét egykarú vizsgálatokban támasztották alá, amelyek viszonylag kis létszámú betegcsoportokra terjedtek ki, ahol a tumorban kimutatható volt az NTRK-génfúzió. A VITRAKVI kedvező hatásait a teljes terápiás válasz-arány és a válasz időtartama alapján korlátozott számú tumortípusban igazolták. A hatás mértékében különbözhet a tumor típusától, valamint egyidejű genetikai elváltozásoktól függően (lásd 5.1 pont). Ezért a VITRAKVI csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre olyan kezelési lehetőségek, amelyek megalapozottan klinikai előnnyel járnak, vagy ezeket a kezelési lehetőségeket már kimerítették (azaz nincsenek kielégítő terápiás lehetőségek).
Neurológiai reakciók
Larotrektinibbel kezelt betegeknél neurológiai reakciókról, köztük szédülésről, járászavarról és paraesthesiáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A neurológiai reakciók többsége a kezelés első három hónapjában kezdődött. A tünetek intenzitásától és fennállásának tartósságától függően meg kell fontolni a VITRAKVI adagolásának felfüggesztését, csökkentését vagy abbahagyását (lásd 4.2 pont).
Hepatotoxicitás
A májfunkciós vizsgálati eredmények eltéréseit, beleértve a GPT (ALAT), a GOT (ASAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) és a bilirubin szintjének emelkedését, figyelték meg a larotrektinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szint-emelkedés a kezelés megkezdését követő 3 hónapon belül jelentkezett. Jelentették hepatotoxicitás eseteit 2., 3. vagy
4. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedéssel és a bilirubinszint ≥ 2 × ULN emelkedésével.
Azoknál a betegeknél, akiknél májtranszaminázszint-emelkedést tapasztalnak, a VITRAKVI alkalmazását a súlyossági fok figyelembe vételével vagy fel kell függeszteni, vagy módosítani kell az adagot vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont).
A májműködést – beleértve a GPT (ALAT)-, a GOT (ASAT)-, az ALP- és a bilirubin szintjét – az első adag beadása előtt, a kezelés első hónapjában kéthetente, a kezelés következő 6 hónapjában
havonta, majd a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél transzaminázszint-emelkedés alakul ki, gyakoribb vizsgálatra van szükség (lásd 4.2 pont).
Együttes alkalmazás CYP3A4/P-gp-induktorokkal
A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A4/P-gp-induktorral együtt történő alkalmazása kerülendő, az expozíció csökkenésének kockázata miatt(lásd 4.5 pont).
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és a kezelés leállítása után még legalább egy hónapig (lásd 4.5 és 4.6 pont).
Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes, nem terhes partnerük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont).
Más gyógyszerek hatásai a larotrektinibre
A CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitorok hatása a larotrektinibre
A larotrektinib a citokróm P450 (CYP) 3A, a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja. A VITRAKVI együttadása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, P-gp- és BCRP-inhibitorokkal (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol vagy grépfrút) emelheti a larotrektinib plazma-koncentrációját (lásd 4.2 pont).
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának 7 napon keresztüli együttadása naponta egyszer 200 mg itrakonazollal (erős CYP3A-inhibitor és P-gp-, valamint BCRP-inhibitor) a larotrektinib Cmax-értékét 2,8-szeresére, AUC-értékét pedig 4,3-szeresére növelte.
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának együtt adása rifampicin (P-gp- és BCRP-inhibitor) 600 mg-os egyszeri adagjával a larotrektinib Cmax-értékét 1,8-szeresére, AUC-értékét pedig 1,7-szeresére növelte.
A CYP3A- és a P-gp-induktorok hatása a larotrektinibre
A VITRAKVI erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorral és erős P-gp-induktorral (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin vagy közönséges orbáncfű) együtt történő alkalmazása esetén a larotrektinib plazma-koncentrációja csökkenhet, ezért az együttes alkalmazást kerülni kell (lásd 4.4 pont).
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI 100 mg-os egyszeri dózisának 11 napon keresztüli együttadása naponta egyszer 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A- és P-gp-induktor) 71%-kal csökkentette a larotrektinib Cmax-értékét, és 81%-kal az AUC-értékét. Nincsenek klinikai adatok a közepesen erős induktor hatására vonatkozóan, de a larotrektinib expozíciójában csökkenés várható.
A larotrektinib hatásai más gyógyszerekre
A larotrektinib hatása a CYP3A-szubsztrátokra
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoktól származó klinikai adatok azt mutatják, hogy a VITRAKVI (naponta kétszer 100 mg 10 napon át) együttadása az orális midazolám Cmax- és AUC-értékét
1,7-szeresére növelte a midazolám önmagában történő alkalmazásához képest, ami arra utal, hogy a larotrektinib a CYP3A enzim gyenge inhibitora.
VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz vagy takrolimusz) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Amennyiben VITRAKVI-t szedő betegeknél szűk terápiás tartományú CYP3A-szubsztrát egyidejű alkalmazása szükséges, a mellékhatások miatt a
CYP3A-szubsztrát adagjának csökkentése válhat szükségessé.
A larotrektinib hatása a CYP2B6-szubsztrátokra
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib indukálja a CYP2B6 enzimet. A larotrektinib CYP2B6-szubsztráttal (pl. bupropion, efavirenz) együtt történő alkalmazása esetén csökken a CYP2B6-szubsztrát expozíciója.
A larotrektinib hatása egyéb transzporter szubsztrátokra
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib az OATP1B1 inhibitora. Nem végeztek még klinikai vizsgálatot az OATP1B1 szubsztrátokkal fellépő interakció tanulmányozására. Emiatt nem zárható ki, hogy ha a larotrektinibet OATP1B1 szubsztráttal (pl. valzartán, sztatinok) együtt alkalmazzák, növekedhet az OATP1B1szubsztrát expozíciója.
A larotrektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztrátjaira
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib a PXR által szabályozott enzimek (mint pl. a CYP2C család és az UGT) gyenge induktora. A larotrektinib együttadása CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 szubsztrátokkal (pl. repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) csökkentheti ezek expozicióját.
Hormonális fogamzásgátlók
Jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkentheti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatását. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier elvű fogamzásgátló módszert is.
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazása esetén a hatásmechanizmus alapján nem zárható ki a magzati ártalom. Fogamzóképes nőknél a VITRAKVI-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni.
Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig. Mivel jelenleg nem ismert, hogy a larotrektinib csökkenti-e a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek fel kell hívni a figyelmét arra, hogy használjanak barrier elvű fogamzásgátló módszert is.
Olyan nemzőképes férfiak esetében, akiknek fogamzóképes, nem terhes partnerük van, fel kell hívni a figyelmet arra, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a VITRAKVI-kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább egy hónapig (lásd 4.6 pont).
Terhesség
A larotrektinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ.
Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A VITRAKVI alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség ideje alatt. Szoptatás
Nem ismert, hogy a larotrektinib / vagy a larotrektinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.
Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
A VITRAKVI-kezelés idejére, valamint az utolsó adagtól számított 3 napra a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység
A larotrektinib termékenységre gyakorolt hatásáról klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban termékenységre gyakorolt lényeges hatásokat nem észleltek (lásd 5.3 pont).
A VITRAKVI mérsékelt hatással van a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. Larotrektinibbel kezelt betegek szédülésről és fáradtságról számoltak be, melyek főként
1. és 2. súlyossági fokúak voltak, és a kezelés első három hónapjában fordultak elő. Ez befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket ebben az időszakban. Azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg kellőképpen meg nem győződtek arról, hogy a VITRAKVI-terápia nem hat rájuk kedvezőtlenül (lásd 4.4 pont).
A biztonságossági profil összefoglalása
A VITRAKVI leggyakoribb mellékhatásai (≥20%) csökkenő gyakorisági sorrendben a következők voltak: emelkedett GPT- (ALAT-) szint (36%), emelkedett GOT- (ASAT-) szint (33%), hányás (30%), anaemia (28%), székrekedés (28%), hasmenés (27%), hányinger (24%), fáradtság (23%) és
szédülés (20%).
A mellékhatások többsége 2. vagy 3. súlyossági fokú volt. A következő mellékhatások esetében a
4. fok volt a legmagasabb jelentett súlyossági fok: neutrofilszám-csökkenés (2%), GPT- (ALAT-) szint-emelkedés (1%), GOT (ASAT)-szintemelkedés, fehérvérsejtszám-csökkenés, vérlemezkeszám-csökkenés, izomgyengeség és a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje
(mindegyik esetben < 1%). A következő mellékhatások esetében esetében a 3. fok volt legmagasabb jelentett súlyossági fok: anaemia (7%), testtömeg-növekedés (6%), hasmenés (4%), járászavar és hányás (1-1%), valamint fáradékonyság, szédülés, paraesthesia, hányinger, myalgia és székrekedés (mindegyik < 1%).
A VITRAKVI-kezelés végleges leállítását szükségessé tevő, azonnali kezelést igénylő mellékhatások a betegek 2%-ánál fordultak elő (2 esetben csökkent neutrofilszám, 2 esetben GPT- (ALAT-) szint-emelkedés, 2 esetben GOT- (ASAT-) szint-emelkedés; 1 esetben járászavar, 1 esetben izomgyengeség). A dóziscsökkenést szükségessé tevő mellékhatások többsége a kezelés első
3 hónapjában jelentkezett.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A VITRAKVI biztonságosságát 361, TRK fúziós génre pozitív daganatos betegnél vizsgálták a következő három folyamatban lévő vizsgálat egyikében: 1. és 2. („NAVIGATE”), illetve a 3. („SCOUT”) vizsgálat, valamint a forgalomba hozatalt követően. A biztonságossági populáció jellemzően 39,0 év medián életkorú betegekből állt (tartomány: 0-90), akiknek 37%-a gyermek vagy serdülő beteg volt. A kezelés medián időtartama a teljes biztonságossági populációban (n=361)
16,2 hónap volt (tartomány: 0,1-89,1).
A VITRAKVI-val kezelt betegeknél (n=361) jelentett gyógyszermellékhatásokat a 3. és 4. táblázat mutatja be.
A mellékhatások a szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek csoportosításra.
A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A VITRAKVI ajánlott adagjával történő kezelés kapcsán és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások TRK fúziós génre pozitív daganatos betegeknél (teljes biztonságossági populáció, n = 361)
Szervrendszer Gyakoriság Összes (bármely) súlyossági fok 3. és 4. súlyossági fok Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori anaemiacsökkent neutrofilszám (neutropenia)csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia) Gyakori csökkent vérlemezkeszám (thrombocytopenia) anaemiacsökkent neutrofilszám (neutropenia)acsökkent fehérvérsejtszám (leukopenia)a Nem gyakori csökkent vérlemezkeszám (thrombocytopenia)a,b Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori szédülés Gyakori járászavar paraesthesia járászavar Nem gyakori szédülés paraesthesia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hányinger székrekedés hányás hasmenés Gyakori dysgeusia c hasmenés hányás Nem gyakori hányinger székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert májkárosodásd A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori myalgia Gyakori izomgyengeség Nem gyakori myalgia izomgyengeséga,b Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori fáradtság Nem gyakori fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT-) szint,testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás) Gyakori emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) szinta emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT-) szintatesttömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás) Szervrendszer Gyakoriság Összes (bármely) súlyossági fok 3. és 4. súlyossági fok Nem gyakori emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérbena,b a 4. súlyossági fokú reakciókat jelentettek
b Minden súlyosság fok gyakorisága 1%-nál kisebb volt
c A dysgeusia, mint gyógyszermellékhatás, magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: „dysgeusia” és „ízérzési zavar”
d Azokat az eseteket is magában foglalja, amikor: a GPT- (ALAT-) vagy a GOT- (ASAT-) szint ≥3 × ULN és a bilirubin-szint
≥2 × ULN
- táblázat: A VITRAKVI ajánlott adagjával történő kezelés kapcsán jelentett mellékhatások TRK fúziós génre pozitív daganatos gyermek, illetve serdülő betegeknél (n = 135), az összes (bármely) súlyossági fokban
| Szervrendszer | Gyakoriság | Csecsemők és kisgyermekek (n = 43)a | Gyermekek betöltött 12 éves korig(n = 67)b | 12 év feletti gyermekek és serdülők(n = 25)c | Teljes gyermek és serdülő populáció (n = 135) |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | anaemia csökkent neutrofilszám (neutropenia) csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia) csökkent vérlemezkeszám(thrombocytopenia) | anaemia csökkent neutrofilszám (neutropenia) csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia) | anaemia csökkent neutrofilszám (neutropenia) csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia) | anaemia csökkent neutrofilszám (neutropenia) csökkent fehérvérsejtszám (leukopenia) csökkent vérlemezkeszám(thrombocytopenia) |
| Gyakori | csökkent vérlemezkeszám (thrombocytopenia) | csökkent vérlemezkeszám (thrombocytopenia) | |||
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | szédülés | |||
| Gyakori | szédülés | szédülés paraesthesia járászavar | paraesthesia járászavar | szédülés paraesthesia járászavar | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Nagyon gyakori | hányinger székrekedés hányás hasmenés | hányinger székrekedés hányás hasmenés | hányinger székrekedés hányás hasmenés | hányinger székrekedés hányás hasmenés |
| Gyakori | dysgeusia | dysgeusia | |||
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | Nagyon gyakori | myalgia | myalgia | myalgia | |
| Gyakori | izomgyengeség | izomgyengeség | izomgyengeség | izomgyengeség | |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Nagyon gyakori | fáradtság | fáradtság | fáradtság | fáradtság |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Nagyon gyakori | emelkedett glutamát-piruvát- | emelkedett glutamát-piruvát- | emelkedett glutamát-piruvát - | emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz - (GPT-) szint, |
| Szervrendszer | Gyakoriság | Csecsemők és kisgyermekek (n = 43)a | Gyermekek betöltött 12 éves korig(n = 67)b | 12 év feletti gyermekek és serdülők(n = 25)c | Teljes gyermek és serdülő populáció (n = 135) |
| transzamináz-(GPT-) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT-) szint, testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás), emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben | transzamináz-(GPT-) szint, emelkedett glutamát-oxálacetát - transzamináz-(GOT-) szint, testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás), emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben | ranszamináz-(GPT-)-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz-(GOT-) szint, testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás), emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben | emelkedett glutamát-oxálacetát - transzamináz- (GOT-) szint,testtömeg-növekedés (kóros testtömeg-gyarapodás), emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben |
a Csecsemők/kisgyermekek (28 napos kortól 23 hónapos korig): 4. súlyossági fokú reakciót 5 esetben jelentettek neutrofilszám-csökkenésre (neutropenia) és 2 esetben emelkedett alkalikus foszfatáz szérumszintre vonatkozóan.
3. súlyossági fokú reakcióként 11 esetben neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia); 4 esetben emelkedett GPT-szintről, 3 esetben anaemiáról, 3 esetben hasmenésről, 3 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetbena szérum alkalikus foszfatáz-szintjének emelkedéséről, 2 esetben hányásról, valamint 1 esetben GOT- (ASAT) szint-emelkedésről számoltak be.
b Gyermekek (2 évestől 11 éves korig): 1 esetben 4. súlyossági fokú csökkent leukocytaszámot jelentettek. 9 esetben számoltak be 3. súlyossági fokú neutrofilszám-csökkenésről (neutropenia), 4 esetben testtömeg-növekedésről (kóros testtömeg-gyarapodás), 2 esetben emelkedett GPT- (ALAT) szintről, 2 esetben anaemiáról, 2 esetben hasmenésről,
2 esetben hányásról; valamint a következő mellékhatások mindegyikét 1-1 esetben jelentették: emelkedett GOT- (ASAT-) szérumszint, járászavar, paraesthesia és myalgia.
c Gyermekek és serdülők (12 évestől 18 éves korig): 4. súlyossági fokú mellékhatást nem jelentettek. 3. súlyossági fokú reakcióként mindegyiknél 1 esetet jelentettek: emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, fáradtság, járászavar és izomgyengeség.
A kiválasztott mellékhatások ismertetése
Neurológiai reakciók
A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) az észlelt legmagasabb súlyossági fokú neurológiai mellékhatások – amelyeket 10 betegnél (3%) figyeltek meg – 3. vagy 4. súlyossági fokúak voltak, és a következők tartoztak közéjük: járászavar (4 betegnél, 1%), szédülés (3 betegnél, ≤ 1%) és paraesthesia (3 betegnél, ≤ 1%). A teljes incidencia 20% volt a szédülés, 7% a paraesthesia és 5% a járászavar esetében. A dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető neurológiai reakciók között szerepelt a szédülés (1%), a járászavar (< 1%) és a paraesthesia (≤ 1%). Egy betegnél véglegesen abbahagyták a kezelést 3. súlyossági fokú járászavar miatt. Egy beteg kivételével mindazok a betegek, akiknél igazolható volt a tumorellenes hatás és dóziscsökkentésre volt szükség, képesek voltak folytatni a kezelést csökkentett adag és/vagy rövidebb protokoll mellett (lásd 4.4 pont).
Hepatotoxicitás
A májfunkciós vizsgálati eredményben eltéréseket – beleértve a GPT (ALAT), a GOT (ASAT), az ALP szintjének és a bilirubinszint eltéréseit – figyeltek meg a VITRAKVI-val kezelt betegeknél.
A teljes biztonságossági adatbázisban (n = 361) az észlelt legmagasabb súlyossági fokú transzaminázszint-emelkedés 4. súlyossági fokú volt: 7 betegnél (2%) GPT- (ALAT-) szint-emelkedés és 4 betegnél (1%) GOT- (ASAT-) szint-emelkedés fordult elő. 3. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szint-emelkedés 26 betegnél (7%), míg GOT- (ASAT-) szint-emelkedés 22 betegnél (6%) fordult elő. A 3. súlyossági fokú emelkedések többsége átmeneti jellegű volt, a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett, és a 3-4. hónapra 1. súlyossági fokúra mérséklődött. 2. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) szintemelkedést 37 betegnél (10%), ugyanilyen fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedést 33 betegnél (9%), valamint 1. súlyossági fokú GPT- ALAT-) szint-emelkedést 173 betegnél (48%), és
1. súlyossági fokú GOT- (ASAT-) szintemelkedést 177 betegnél (49%) figyeltek meg. Dózismódosításhoz vagy a kezelés megszakításához vezető GPT- (ALAT-) szint-emelkedés
25 betegnél (7%), GOT- (ASAT-) szint-emelkedés 21 betegnél (6%) fordult elő (lásd 4.4 pont). Két beteg hagyta abba véglegesen a kezelést, ezek közül 1 beteg 3. súlyossági fokú GPT- (ALAT-) és
3. súlyossági fokú GOT- (ASAT-) szint-emelkedés miatt.
2., 3. vagy 4. súlyossági fokú GPT- (ALAT-)- és/vagy GOT- (ASAT-) szint-emelkedéssel és
≥ 2 × ULN mértékű bilirubinszint-emelkedéssel járó hepatotoxicitási eseteket jelentettek. Néhány esetben a VITRAKVI adagolását felfüggesztették és csökkentett dózissal újraindították a kezelést, míg más esetekben a kezelést véglegesen abbahagyták (lásd 4.4 pont).
A különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk
Gyermekek és serdülők
A VITRAKVI-val kezelt 361 beteg közül 135 beteg (37%) a születéstől a 18 éves életkor betöltéséig terjedő korcsoportba (ebből n=13 a születéstől a < 3 hónapos korig terjedő; n=4 a
≥ 3 hónapos – < 6 hónapos; n=17 a ≥ 6 hónapos – < 12 hónapos; n=9 a ≥ 12 hónapos – < 2 éves; n=30 a ≥ 2 éves – < 6 éves; n=37 a ≥ 6 éves – < 12 éves; n=25 a ≥ 12 éves – < 18 éves korcsoportba) tartozott. A mellékhatások többsége intenzitását tekintve 1. vagy 2. súlyossági fokú volt és a VITRAKVI dózisának módosítása, illetve az adagolás leállítása nélkül rendeződött. 3. vagy
4. súlyossági fokú mellékhatásokat általában gyakrabban figyeltek meg a 6 évesnél fiatalabb betegeknél. Ilyeneket a születéstől a < 3 hónapos korig terjedő korcsoportba tartozó betegek 77%-ánál, valamint a ≥ 3 hónapos – < 6 hónapos korcsoportba tartozók 47%-ánál jelentettek. A csökkent neutrofilszám a jelentések szerint a vizsgálati készítmény alkalmazásának felfüggesztéséhez, dózismódosításhoz, valamint a kezelés megszakításához vezetett.
Idősek
A teljes biztonságossági populáció 361 fő, VITRAKVI-val kezelt betege közül 69 beteg (19%) volt 65 éves vagy idősebb, és 22 beteg (6%) volt 75 éves vagy idősebb. Az idős (≥ 65 éves) betegeknél tapasztalt biztonságossági profil összhangban van a fiatalabb betegeknél észlelttel. A következő
mellékhatások gyakrabban fordultak elő a 65 éves vagy idősebb betegeknél: szédülés (30% vs. 28% az összes felnőttnél), anaemia (36% vs. 28% az összes felnőttnél), hasmenés (25% vs. 23% az összes felnőttnél), izomgyengeség (13% vs. 11% az összes felnőttnél), csökkent vérlemezkeszám (12% vs.
6% az összes felnőttnél), járászavar (9% vs. 5% az összes felnőttnél) és dysgeusia (9% vs. 6% az összes felnőttnél).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológiai tulajdonságok - VITRAKVI 100 MG
Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás és immunmoduláló szerek, antineopláziás szerek, protein-kináz-inhibitorok; ATC-kód: L01EX12
Hatásmechanizmus
A larotrektinib adenozin-trifoszfát- (ATP-) kompetitív és szelektív tropomiozin-receptor-kináz
(TRK)-inhibitor, amelyet a non-target kinázokra gyakorolt hatás elkerülését szem előtt tartva terveztek meg. A larotrektinib támadáspontja a TRK proteincsalád, beleértve az NTRK1 gén által kódolt
TRKA-t, az NTRK2 gén által kódolt TRKB-t és az NTRK3 gén által kódolt TRKC-t. A larotrektinib – számos tisztított enzim izolátumán tesztelve – a TRKA-t, a TRKB-t és a TRKC-t gátolta 5-11 nM közötti IC50-érték mellett. Az egyetlen egyéb kinázzal szemben mutatott aktivitás 100-szor magasabb koncentrációk mellett jelentkezett. In vitro és in vivo tumormodellekben a larotrektinib antitumor aktivitást mutatott olyan sejtekben, amelyekben a TRK fehérjék konstitutívan aktivált állapotban vannak génfúzió vagy a fehérje regulátor doménjének deléciója következtében, illetve olyan sejtekben, amelyek túlzott mértékben expresszálnak TRK fehérjét.
Az NTRK1, NTRK2 és NTRK3 humán gének kromoszóma átrendeződéséből eredő, leolvasási-keret-eltolódást nem okozó (in-frame) génfúziók onkogén TRK fúziós proteinek keletkezéséhez vezetnek. Az így keletkezett új kimérikus onkogén proteinek kóros expressziót mutatnak, állandó kinázaktivitást tartanak fenn, ennek következtében aktiválják a sejtek proliferációjában és túlélésében szerepet játszó downstream celluláris jelátviteli folyamatokat, és így TRK fúziós génre pozitív tumort idéznek elő.
Szerzett, rezisztenciát okozó mutációkat figyeltek meg TRK-inhibitorokkal történő kezelés alatti progresszió során. A larotrektinib minimális aktivitást mutatott olyan sejtvonalakban, amelyek a TRKA-kináz domén pontmutációját hordozzák, beleértve a klinikailag azonosított szerzett rezisztencia mutációt, a G595R-et. A TRKC-kináz domén klinikailag azonosított, larotrektinibbel szembeni, szerzett rezisztencia mutációi többek között a G623R, a G696A és a F617L.
A larotrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK-génfúzió mellett befolyásolja-e a TRK-inhibitor hatását. Bármely egyidejű genom-elváltozás befolyásának mértékét a larotrektinib hatásosságára vonatkozóan az alábbiakban ismertetjük (lásd Klinikai hatásosság).
Farmakodinámiás hatások
Szív elektrofiziológia
A VITRAKVI 36 egészséges felnőtt vizsgálati alanynál 100 mg-tól 900 mg-ig terjedő egyszeri adagokban alkalmazva nem vezetett a QT-intervallum klinikailag releváns mértékű megnyúlásához. A 200 mg-os dózishoz tartozó csúcsexpozíció (Cmax) hasonló ahhoz, amit a naponta kétszer 100 mg larotrektinib adagolásakor, dinamikus egyensúlyi viszonyok között megfigyeltek. VITRAKVI
adagolása során a QTcF-intervallum kis-mértékű rövidülését figyelték meg; a maximális átlagos hatást a Cmax elérését követő 3. és 24. óra között mérték; az alapértékhez képest a QTcF csökkenésének mértani átlaga -13,2 ms (tartomány:-10 és -15,6 ms között) volt. Ezen eredmény klinikai relevanciája még nem ismert.
Klinikai hatásosság
A vizsgálatok áttekintése
A VITRAKVI hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, daganatos felnőtt és gyermek, illetve serdülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták (5. táblázat). Két vizsgálat jelenleg is folyamatban van.
Az 1. és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknél NTRK génfúziót igazoltak és olyanok is, akiknél nem. A 2. („NAVIGATE”) vizsgálat esetében a betegek bevonásának feltétele a TRK fúziós génre pozitív daganat fennállása volt. Az elsődleges hatásosság értékelésének alapjául szolgáló összevont elemzési csoportba 364 fő, a három vizsgálat egyikébe bevont, TRK fúziós génre pozitív daganatban szenvedő beteg tartozott, akiknél a RECIST kritériumok 1.1 változata alapján mérhető betegség -–de nem központi idegrendszeri primer tumor -–állt fenn, és legalább egy adag larotrektinibet megkaptak 2024. júliusig. Ezeknél a betegeknél a bevonás feltétele volt a tumor típusának és a betegség stádiumának megfelelő standard terápia előzetes alkalmazása vagy az, hogy a vizsgáló véleménye szerint radikális műtéti beavatkozáson (például végtag-amputáció, az arc területén végzett reszekció vagy paralysist előidéző beavatkozás) kellett volna átesniük, vagy hogy az előrehaladott betegségük kezelésére rendelkezésre álló standard terápiákat valószínűleg nem tolerálták volna, illetve azok alkalmazásából nem származott volna klinikailag számottevő előnyük. A főbb hatásossági paraméterek a teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak, amelyeket az egyes betegeknél alkalmazott vizsgálati kezelést nem ismerő, független értékelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg.
Ezenkívül, a 2. („NAVIGATE”) és a 3. („SCOUT”) vizsgálatban 60 olyan beteget kezeltek, akik primer központi idegrendszeri tumorban szenvedtek. A primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 60 beteg közül 57 kapott korábban daganatellenes kezelést (műtét, radioterápia és/vagy korábbi szisztémás terápia). A tumorválaszokat a vizsgáló értékelte a RANO- vagy a RECIST-(1.1 változat) kritériumok szerint.
Az NTRK-génfúzió azonosítása a molekuláris vizsgálati módszerekhez gyűjtött szövetmintákon történt: 327 betegnél új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS), 14 betegnél reverz transzkripciós polimeráz láncreakciót (reverse transcription-polymerase chain reaction,
RT-PCR), 18 betegnél fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH), valamint 5 betegnél egyéb vizsgálati módszereket (szekvenálást, nanostring technológiát, Sanger-szekvenálást vagy kromoszóma-microarray, technikát) alkalmaztak.
-
táblázat: A szolid tumorok és primer központi idegrendszeri tumorok tekintetében végzett hatásossági elemzésekhez adatokat szolgáltató klinikai vizsgálatok
A vizsgálat neve, a vizsgálat elrendezése és a betegpopuláció Dózis és formuláció A hatásossági elemzésbe bevont tumortípusok n NCT02122913(≥ 18 éves) betegek Naponta egyszer vagy kétszer200 mg-ig terjedőadagok (25 mg-oskapszula, 100 mg-os kapszula vagy20 mg/ml-es belsőleges oldat) Pajzsmirigy (n = 4) Nyálmirigy (n = 3) GIST (n = 2)aLágyrészszarkóma (n = 2)NSCLC (n = 1)b,cIsmeretlen primer tumor (n = 1) 13 Naponta kétszer 100 mg (25 mg-oskapszula, 100 mg-os kapszula vagy20 mg/ml-es belsőleges oldat) NSCLC (n = 29)b,cLágyrészszarkóma (n = 28)Pajzsmirigy (n = 26)b Colon (n = 25) Nyálmirigy (n = 24) 210 -
vizsgálat:
-
I. fázisú, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs és -expanziós vizsgálat; az expanziós fázisba való belépés feltétele az NTRK génfúziót mutató tumor
-
NTRK-génfúziót mutató előrehaladott szolid tumorban szenvedő felnőtt
-
-
vizsgálat: „NAVIGATE” NCT02576431
-
II. fázisú, multinacionális, nyílt elrendezésű, különféle típusú tumorokat értékelő vizsgálat
-
Primer CNS (n = 19) szolid tumorban szenvedő felnőtt és Melanoma (n = 10)b 12 éves vagy idősebb gyermek, illetve Emlő, nem szekretoros serdülő betegek (n = 10)b Pancreas (n = 7) Emlő, szekretoros (n = 5) Cholangiocarcinoma (n = 4) GIST (n = 3)a Gyomor (n = 3) Prosztata (n = 2) Appendix, Atípusos karcinoid tüdőrák, Csontszarkóma, Méhnyak, Máje, Duodenális, Külső hallójáratb, Nyelőcső, SCLCb,d, Rectalis, Hereb, Csecsemőmirigy, Ismeretlen primer tumor, Urothelialis, Uterus (mindegyiknél n = 1) és -expanziós vizsgálat; a II. fázisú expanziós kohorszba való belépés feltétele az NTRK-génfúziót mutató előrehaladott szolid tumor, a lokálisan előrehaladott infantilis fibrosarcomát is beleértve Naponta kétszer 100 mg/m2-ig terjedő adagok(25 mg-os kapszula,100 mg-os kapszulavagy 20 mg/ml-es belsőleges oldat) Infantilis fibrosarcoma (n = 49)Lágyrészszarkóma (n = 42)bPrimer CNS (n = 41) Congenitalis mesoblastos nephroma (n = 2)Csontszarkóma (n = 2) Emlő szekretoros, Méhnyak, Lipofibromatosis, Melanoma, Pajzsmirigy (mindegyiknél n = 1) 141 A betegek száma összesen (n)* 364 -
NTRK-génfúziót mutató előrehaladott
-
vizsgálat: „SCOUT” NCT02637687
-
I/II. fázisú multinacionális, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs
-
születéstől 21 éves korig, előrehaladott daganatban vagy primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő gyermek, illetve serdülő betegek
-
*Összetétele: 304 olyan beteg, akiknél az IRC (Independent Review Committee) értékelte a tumorválaszt, valamint 60 fő, primer központi idegrendszeri (central nervus system, CNS) tumorban (köztük astrocytomában, gangliogliomában, glioblastomában, gliomában, glioneuronalis tumorban, neuronalis és kevert neuronalis-glialis tumorban, oligodendrogliomában és primitív neuro-ectodermalis tumorban, nem-specifikált tumorban) szenvedő beteg, akiknél a vizsgáló értékelte a tumorválaszt
a GIST: gastrointestinalis stromalis tumor
b Agyi metasztázisokat figyeltek meg néhány betegnél az alábbi tumortípusokban: tüdőrák (NSCLC, SCLC), pajzsmirigyrák, melanoma, emlőrák (nem szekretoros), külső hallójárat tumora, lágyrészszarkóma és hererák
cNSCLC: nem kissejtes tüdőrák (non-small cell lung cancer)
d SCLC: kissejtes tüdőrák (small cell lung cancer)
e hepatocellularis karcinóma
Az NTRK-génfúziót mutató szolid tumoros betegek 304 fős összevont csoportjának kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 44,5 év (tartomány: 0–90 év) volt; 33%-uk volt 18 év alatti és 67%-uk 18 éves vagy idősebb; 55%-uk volt fehér bőrű és 47%-uk fiú/férfi; valamint az ECOG-teljesítmény skálán elért pontszám 0–1 (88%), 2 (10%) vagy 3 (2%) volt. A betegek 91%-a kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét,
radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. Közülük 72% kapott korábban szisztémás terápiát; a korábban alkalmazott szisztémás kezelések medián száma 1 volt. Az összes beteg 28%-a nem kapott korábban szisztémás terápiát. A 304 betegnél a leggyakoribb tumortípusok a következők voltak: lágyrészszarkóma (24%), infantilis fibrosarcoma (16%), tüdőrák (11%), pajzsmirigyrák (10%),
nyálmirigytumor (9%) és vastagbélrák (8%).
A vizsgáló által értékelt, NTRK génfúziót mutató, primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 60 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 9,1 év (tartomány:
0-79 év) volt; 43 beteg volt 18 év alatti és 17 beteg volt 18 éves vagy idősebb; 39 beteg fehér bőrű volt és 28 beteg fiú/férfi volt; valamint az ECOG-teljesítmény skálán 0-1 elért pontszáma volt 52 betegnek, illetve 2 pontszáma volt 5 betegnek. Ötvenhét beteg (95%) kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. A korábban alkalmazott szisztémás kezelések medián száma 1 volt.
Hatásossági eredmények
A teljes terápiás válasz-arány, a terápiás válasz időtartama és az első terápiás válaszig eltelt idő tekintetében kapott összevont hatásossági eredményeket a 6. és a 7. táblázat mutatja be az elsődleges elemzési csoportra (n = 304), és az – ehhez post hoc hozzáadott primer központi idegrendszeri tumoros betegeket (n = 60) is magában foglaló – összevont csoportra (n = 364) vonatkozóan.
-
-
táblázat: Összevont hatásossági eredmények szolid tumorok esetén, beleértve, illetve kizárva a primer központi idegrendszeri tumorokat
Hatásossági paraméter Elemzési csoport szolid tumorok esetén, a primer központi idegrendszeri tumorokatkizárva (n = 304)a Elemzési csoport szolid tumorok esetén, a primer központi idegrendszeri tumorokkal együtt(n = 364)a, b Teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) % (n)[95%-os CI] 65% (198)[59; 70] 60% (219)[55; 65] Teljes válasz (complete response, CR) 22% (66) 20% (71) Patológiai teljes válaszc 7% (20) 5% (20) Részleges válasz (partial response, PR) 37% (112) 35% (128) Az első terápiás válaszig eltelt idő(medián, hónap) [tartomány] 1,84[0,89; 22,90] 1,84[0,89; 49,87] A terápiás válasz időtartama (medián, hónap)[tartomány]≥ 12 hónap időtartamú válasz %-os aránya≥ 24 hónap időtartamú válasz %-os aránya≥ 36 hónap időtartamú válasz %-os aránya≥ 48 hónap időtartamú válasz %-os aránya 43,3[0,0+; 84,7+]80%66%57%48% 43,3[0,0+; 84,7+]79%65%54%47% + folyamatban lévő vizsgálatot jelöl
a Független értékelő bizottság (IRC) által végzett, RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerinti elemzés szolid tumorok esetén, kivéve a primer központi idegrendszeri tumorokat (304 beteg)
b RANO- vagy RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerinti értékelés primer központi idegrendszeri tumorok esetén (60 beteg)
c Patológiai CR akkor jött létre, ha a larotrektinibbel kezelt, majd műtéti reszekción átesett betegnél nem volt jelen viabilis tumorsejt, és a műtéti reszekciós vonal tumormentes volt a műtétet követő patológiai vizsgálat alapján. E betegek műtét előtti legjobb válaszát patológiai CR-ré módosították a műtét után a RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint.
-
táblázat: Tumortípus szerinti teljes terápiás válasz-arány és a válasz időtartama*
Tumortípus Beteg-szám(n = 364) ORRa DOR % 95%-os CI hónap Tartomány (hónap) ≥ 12 ≥ 24 ≥ 36 Lágyrészszarkóma 72 68% 56%; 79% 80% 72% 60% 0,03+; 84,7+ Primer központi idegrendszeri 60 35% 23%, 48% 66% 50% 50% 2,8+, 70,9+ Infantilis fibrosarcoma 49 94% 83%; 99% 83% 66% 60% 1,6+; 73,7+ Tüdő 32 69% 50%, 84% 75% 52% 45% 1,9+; 67,2+ Pajzsmirigy 31 65% 45%; 81% 85% 63% 47% 3,7; 83,9+ Nyálmirigy 27 85% 66%; 96% 91% 86% 76% 2,7; 81,1+ Vastagbél 25 48% 28%; 69% 83% 62% 31% 3,9; 56,3+ Emlő 16 - Nem szekretorosc 10 30% 7%; 65% 67% 0% 0% 7,4; 15,3+ - Szekretorosb 6 83% 36%; 100% 80% 80% 80% 11,1; 69,2+ Melanoma 11 45% 17%; 77% 50% NR NR 1,9+; 23,2+ Pancreas 7 14% 0%; 58% 0% 0% 0% 5,8; 5,8 Gastrointestinalis stromalis tumor 5 80% 28%; 99% 75% 38% 38% 9,5; 50,4+ Csontszarkóma 3 33% 1%; 91% 0% 0% 0% 9,5; 9,5 Congenitalis mesoblastos nephroma 2 100% 16%, 100% 100% 100% 50% 32,9; 44,5 Méhnyak 2 50% 1%, 99% 100% NR NR 18,7+; 18,7+ Ismeretlen primer tumor 2 100% 16%, 100% 0 0 0 5,6; 7,4 Külső hallójárat 1 100% 3%, 100% 100% 100% 100% 45,1+; 45,1+ Lipofibromatosis 1 100% 3%, 100% 100% NR NR 17,7+; 17,7+ DOR: a terápiás válasz időtartam (duration of response) NE: nem értékelhető
NR: nem érték el (not reached)
* A következő tumortípusokban nem áll rendelkezésre adat: cholangiocarcinoma (n = 4), gyomor (n = 3), prosztata (n = 2); appendix, máj, duodenalis, nyelőcső, rectalis, here, csecsemőmirigy, urothelialis, uterus (mindegyiknél n = 1)
+ még fennálló terápiás választ jelöl
a független értékelő bizottság által, RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzés alapján történt az értékelés minden tumortípus esetében, kivételt képeztek a primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő betegek, akiknél az értékelés a RANO- vagy RECIST-kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzésen alapult
b 2 teljes válasz, 2 részleges válasz
c 1 teljes válasz, 2 részleges válasz
A TRK fúziós génre pozitív tumorok ritkasága miatt különféle tumortípusokban szenvedő betegek eredményei kerültek értékelésre, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, ami bizonytalanságot okozott a teljes terápiás válasz-arány (ORR) tumortípusonkénti becslése során. Lehet, hogy az ORR teljes populációra vonatkoztatott eredményei nem tükrözik az egyes egyedi tumortípusok esetében várt választ.
A felnőtt alpopulációban (n = 222) az ORR 51% volt. A gyermekek és serdülők alpopulációban (n = 142) az ORR 74% volt.
A larotrektinib-kezelés előtt molekuláris sajátosságokra széles körben vizsgált 257 betegből 120 -nál, akiknél az NTRK génfúzió mellett más genom elváltozás is volt, a teljes terápiás válasz-arány (overall response rate, ORR) 53% volt; míg a többi 137 betegnél, akiknél más genom elváltozás nem volt, az ORR 68% volt.
Összevont elsődleges elemzési adatkészlet
Az összevont elsődleges elemzési adatkészletben 304 beteg szerepelt, akik között nem volt primer központi idegrendszeri tumoros beteg. A kezelés medián időtartama a betegség progressziója előtt 15,9 hónap volt (tartomány 0,1–99,4 hónap) a 2024. júliusi adatzárás alapján. A betegek 55%-a legalább 12 hónapig, 37%-a legalább 24 hónapig, 28%-a pedig legalább 36 hónapig kapta a VITRAKVI-t. A betegek 27%-a esetében az utánkövetés még folyamatban volt az elemzés időpontjában.
Az elemzés időpontjában a terápiás válasz medián időtartama 43,3 hónap (tartomány: 0,0+; 84,7+); a becslések szerint a válaszok 80%-a (95%-os CI: 74; 86) legalább 12 hónapig , a válaszok 66%-a (95%-os CI: 59; 74) legalább 24 hónapig, a válaszok 57%-a (95%-os CI: 49; 64) pedig legalább
36 hónapig fennállt. A kezelt betegek 83%-a (95%-os CI: 79; 88) volt életben a terápia megkezdése után egy évvel, 73%-uk (95%-os CI: 68; 78) volt életben 2 év után, és 68%-uk (95%-os CI: 63; 74) volt életben három év után, amivel a medián teljes túlélést még nem érték el. A progressziómentes túlélés medián időtartama az elemzés elvégzésének időpontjában 28,0 hónap volt; a progressziómentes túlélés 63% volt (95%-os CI: 57; 69) 1 év után, 54% volt (95%-os CI: 48; 60) 2 év után és 44% volt
(95%-os CI: 38; 50) 3 év után.
A tumor méretében bekövetkezett medián változás az összevont elsődleges elemzési adatkészlet alapján 66%-os csökkenés volt.
Primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő betegek
Az adatlezárás időpontjában a 60 primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő beteg közül 21 betegnél (35%) figyeltek meg terápiás választ: ebből 5 betegnél (8%) teljes terápiás válasz és
16 betegnél (27%) pedig részleges válasz volt jelen. További 24 betegnél (40%) stabil betegség volt jelen. 13 betegnél (22%) progresszív betegség volt megfigyelhető. Az adatlezárás időpontjában a kezelési időtartam tartománya 1,2 és 67,3 hónap között volt, és 60 beteg közül 20-nál még tartott a kezelés, ezek közül minden beteg poszt-progressziós kezelést kapott.
Feltételes forgalomba hozatali engedély
Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás módosul.
A VITRAKVI kapszulával kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib az adag beadása után körülbelül 1 órával érte el a csúcskoncentrációt (Cmax) a plazmában. A felezési idő (t½) dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 3 óra, és a dinamikus egyensúlyi állapotot 8 napon belül éri el 1,6-szeres szisztémás akkumuláció mellett. Felnőtteknél a napi kétszeri 100 mg-os ajánlott adag szedése mellett dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax számtani átlaga (± szórás) 914 ± 445 ng/ml, míg a napi AUC 5410 ± 3813 ng×óra/ml volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib nem szubsztrátja sem az OATP1B1-nek, sem az OATP1B3-nak.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, illetve a CYP2D6 enzimet, és nem valószínű, hogy befolyásolná ezen CYP-enzimek szubsztrátjainak clearance-ét.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a BCRP-, P-gp-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, BSEP-, MATE1- és
MATE2-K-transzportereket, és nem valószínű, hogy befolyásolná ezen transzporterek szubsztrátjainak clearance-ét.
Felszívódás
A VITRAKVI kapszula és belsőleges oldat formában kerül forgalomba.
100 mg-os egyszeri orális dózis bevételét követően a larotrektinib átlagos abszolút biohasznosulása 34% (tartomány: 32–37%) volt. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a belsőleges oldat formában adott larotrektinib AUC-értéke hasonló volt a kapszuláéhoz, a Cmax 36%-kal volt magasabb a belsőleges oldat gyógyszerforma esetében.
Olyan egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek a VITRAKVI-t magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étkezést követően adták be, a larotrektinib Cmax-értéke körülbelül 35%-kal alacsonyabb, az AUC viszont változatlan volt a reggel, éhgyomor esetén mért Cmax- és AUC-értékhez képest.
A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek hatása a larotrektinibre
A larotrektinib oldhatósága pH-függő. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy larotrektinib a gastrointestinalis (GI) traktusra nézve releváns folyadékmennyiségben teljes mértékben oldható a gyomor-bél-traktus teljes pH tartományában. Ezért nem valószínű, hogy a larotrektinibre hatással lennének a pH-t módosító szerek.
Eloszlás
A larotrektinib átlagos eloszlási térfogata egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 100 mg-os orális dózis bevétele után, egy iv. microtracer alkalmazása mellett 48 liter volt. A larotrektinib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro körülbelül 70% volt, és nem mutatott összefüggést a gyógyszer-koncentrációval. A vér/plazma koncentráció arány körülbelül 0,9 volt.
Biotranszformáció
A larotrektinibet in vitro elsősorban a CYP3A4/5 enzim metabolizálta. Miután radioaktívan jelölt 100 mg-os egyszeri larotrektinib-adagot adtak be per os egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknak, a változatlan larotrektinib (19%) és – a hidroxi-pirrolidin-urea vegyületrész leválása után keletkező – O-glükuronid (26%) voltak a fő keringő radioaktív gyógyszerkomponensek.
Elimináció
Naponta kétszer 100 mg VITRAKVI-val kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib felezési ideje a plazmában körülbelül 3 óra volt. A larotrektinib átlagos clearence-e (CL) 100 mg-os orális VITRAKVI-dózis és iv. microtracer együttes beadása után körülbelül 34 l/óra volt.
Kiválasztás
Miután radioaktívan jelölt 100 mg larotrektinibet per os alkalmaztak egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál, a beadott radioaktivitás 58%-át nyerték vissza a székletből és 39%-át a vizeletből, továbbá ha a larotrektinib 100 mg-os orális dózisát iv. microtracer dózissal együtt adták be, akkor a beadott radioaktivitás 35%-át nyerték vissza a székletből és 53%-át a vizeletből. Iv. microtracer dózis beadása után a vizelettel változatlan formában kiválasztódott frakció 29% volt, ami azt jelzi, hogy a közvetlen renalis exkréció a teljes clearance 29%-át teszi ki.
Linearitás/nonlinearitás
Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a larotrektinib plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) egy egyszeri dózis alkalmazását követően
400 mg-ig dózisarányos, 600 mg-tól 900 mg-ig pedig a dózisarányosnál kissé magasabb volt.
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A populáció farmakokinetikai elemzés alapján az expozíció (Cmax és AUC) nagyobb volt a gyermek és serdülő betegeknél az ajánlott 100 mg/m2, de maximum napi kétszer 100 mg dózis esetén, mint a felnőtteknél (18 év vagy afelett) a napi kétszer 100 mg dózis esetén (lásd 8. táblázat).
Csecsemőknél és kisgyermekeknél (1 hónapos és 2 éves kor között) az ajánlott dózisra vonatkozó adatok korlátozottak (n = 46).
- táblázat: Életkorcsoportonkénti expozíciós adatok (Cmax és AUCa) az ajánlott 100 mg/m2, de maximum napi kétszer 100 mg adagban történő alkalmazás mellett
| Korcsoport | n=438b | x-szeres eltérés a 18 éves vagy annál idősebb betegekéhez viszonyítottanc | |
| Cmax | AUCa | ||
| 1 – < 3 hónap | 12 | 3,2 | 4,5 |
| 3 – < 6 hónap | 4 | 3,0 | 3,2 |
| 6 – < 12 hónap | 19 | 2,1 | 1,7 |
| 1 – < 2 év | 11 | 1,6 | 1,1 |
| 2 – < 6 év | 37 | 1,6 | 1,1 |
| 6 – < 12 év | 38 | 1,3 | 1,2 |
| 12 – < 18 év | 32 | 0,9 | 0,8 |
| ≥ 18 év | 285 | 1,0 | 1,0 |
a A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi viszonyok között
b Betegszám a 2024. szeptember 23-i adatzárás alapján
c Az x-szeres eltérés a 18 éves vagy afeletti korosztállyal való összehasonlításból fakadó arányszám. Az 1-szeres eltérés jelentése: nincsen különbség.
A szimulációk szerint a 3 hónaposnál fiatalabb betegek napi kétszer 50 mg/m2 dózissal történő kezelése során az expozíció mértéke hasonló, mint a 3 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb, napi kétszer 100 mg/m2 dózissal kezelt betegeké, – anélkül, hogy az expozíció mutatói (Cmax, AUC, Ctrough) a 3 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek szimulációs expozíciós szintjei alá csökkentek volna. Klinikai adatok nem állnak rendelkezésre a napi kétszer 50 mg/m2 dózissal kezelt, 3 hónaposnál fiatalabb gyermek betegekre vonatkozóan.
Idősek
A 65 év feletti betegek esetében a larotrektinib-expozícióban nincs klinikailag jelentős különbség a fiatalabb (65 év alatti) betegeknél megfigyeltekhez képest.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek enyhe (Child–Pugh A), közepesen súlyos (Child–Pugh B) és súlyos (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő életkorú, testtömegindexű és nemű, de normális májműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany a larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. Az enyhe, közespesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib
AUC0-inf-értékében növekvő súlyosság szerint 1,3-szeres, 2-szeres, illetve 3,2-szeres növekedés volt megfigyelhető a normál májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. A Cmax-érték enyhe, – növekvő súlyosság szerint 1,1-szeres, 1,1-szeres, illetve 1,5-szeres – emelkedését figyelték meg.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő életkorú, testtömegindexű és nemű, de normális veseműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany a larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. A vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib Cmax- értékében 1,25-szoros, AUC0-inf-értékében 1,46-szoros növekedés volt megfigyelhető a normál veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest.
Egyéb különleges populációk
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a larotrektinib szisztémás expozícióját a betegek neme és a rassz nem befolyásolja.
Gyógyszerészeti jellemzők - VITRAKVI 100 MG
Kapszulahéj Zselatin
Titán-dioxid (E 171)
Jelölőfesték
Sellak (fehérített, viaszmentes) Indigókármin alumínium lakk (E 132) Titán-dioxid (E 171)
Propilén-glikol (E 1520)
Dimetikon 1000
Nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztos polipropilén (PP) csavaros kupakkal és hegesztett polietilén (PE) zárófóliával.
56 db kemény kapszulát tartalmaz tartályban és dobozban.