VOKANAMET 150 MG/1000 MG FILMTABLETTA

A Vokanamet a diéta és a testmozgás mellett a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél javallott:

• akik annak ellenére sem voltak megfelelően kontrollálhatóak, hogy a metformin még tolerálható maximális dózisát kapták monoterápiában,

• más gyógyszerekkel kombinálva a diabetes kezelésére, ahol a metformin és ezen gyógyszerek nem voltak megfelelően kontrollálhatóak

• a külön-külön tablettában adott kanagliflozin és metformin kombinációval már kezelt betegeknél.

  A kezelések kombinációira, a glykaemiás-egyensúlyra (vagy kontrollálhatóságra) és a cardiovascularis eseményekre, valamint a vizsgált populációkra vonatkozó vizsgálati eredményeket lásd 4.4, 4.5 és

  5.1 pontban.

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] ≥ 90 ml/perc/1,73 m²)

A Vokanamet-tel történő vércukorszintcsökkentő-kezelés dózisát egyénre kell szabni, a beteg jelenlegi kezelése, a hatásosság és a tolerálhatóság alapján, az ajánlott napi 100 mg vagy 300 mg kanagliflozin adásával, és az ajánlott maximális metformin orális adag túllépése nélkül.

A metformin még tolerálható maximális dózisával sem megfelelően kontrollálható betegek Azoknál a betegeknél, akik a metformin kezelés mellett nem megfelelő a glykaemiás-egyensúly, a Vokanamet ajánlott kezdő adagja feleljen meg naponta kétszer 50 mg kanagliflozinnak plusz a már szedett metformin adagjának vagy az ahhoz legközelebbi, terápiásan megfelelő adagnak. A

Vokanamet adagja olyan betegeknél, akik tolerálják az 50 mg kanagliflozint tartalmazó Vokanamet adagot, és további glykaemiás kontrollra szorulnak, az adag emelhető naponta kétszer 150 mg kanagliflozin tartalmú Vokanamet-re (lásd az alábbiakat és a 4.4 pontot).

A különálló kanagliflozin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek

Azoknál a betegeknél, akiket külön-külön adott kanagliflozinról és metforminról állítanak át, a Vokanamet-et a teljes napi adagnak megfelelő kanagliflozin és metformin adagokkal azonos adagban vagy a legközelebbi, terápiásan megfelelő metformin dózisban kell elkezdeni, mint amit már szedtek.

A kanagliflozin adag (az optimális metformin adaghoz adva) beállítását meg kell fontolni a Vokanamet-re történő átállítást megelőzően.

Az olyan betegeknél, akik az 50 mg kanagliflozin tartalmú Vokanamet-et tolerálják, és további glykaemiás kontrollra szorulnak, megfontolandó az adag emelése 150 mg kanagliflozint tartalmú Vokanamet-re.

Óvatosan kell eljárni az 50 mg kanagliflozin tartalmú Vokanamet adagjának 150 mg kanagliflozin tartalmú Vokanamet-re emelésekor a ≥ 75 éves betegeknél, az ismert cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél vagy más, olyan betegeknél, akiknél a kanagliflozin által kiváltott kezdeti diurézis kockázatot jelent (lásd 4.4 pont). A Vokanamet-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumendepléció áll fenn, az állapot korrigálása javasolt (lásd 4.4 pont).

Amikor a Vokanamet-et inzulin vagy inzulin szekréciót fokozó hatóanyag (pl. egy szulfonilurea) kiegészítéseként adják, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandó az inzulin vagy az inzulin szekréciót fokozó gyógyszer alacsonyabb dózisa (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin részben a veséken keresztül eliminálódik, és mivel az idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel csökkent a vesefunkció, a Vokanamet-et az életkor emelkedésével óvatosan kell alkalmazni. A metforminnal összefüggő laktát acidózis megelőzésének elősegítése érdekében a

veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges, különösen idősebb betegeknél. A kanagliflozinnal összefüggő volumendepléció kockázatával is számolni kell (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc) a Vokanamet ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Az eGFR-értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani.

Azon betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m², a laktát acidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Vokanamet megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Dózismódosítási ajánlások

   eGFRml/perc/1,73 m2	Metformin	kanagliflozin
   60-89	A maximális napi adag 3000 mg Romló vesefunkció esetén dóziscsökkentés mérlegelhető.	Maximális teljes napi adag 300 mg.
   45-59	A maximális napi adag 2000 mg.A kezdő adag legfeljebb a maximális dózis fele lehet.	Kanagliflozin adása nem kezdhető meg. Kanagliflozint toleráló betegek tovább szedhetik legfeljebb 100 mgmaximális teljes napi adagban.
   30-44	A maximális napi adag 1000 mg.A kezdő adag legfeljebb a maximális dózis fele lehet.	Kanagliflozin nem adható.
   < 30	A metformin ellenjavallt.	Súlyos vesekárosodásban nem vizsgálták a kanagliflozint.

   Májkárosodás

   A metformin hatóanyagtartalom miatt a Vokanamet alkalmazása ellenjavallt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai tapasztalatok a Vokanamet alkalmazásáról májkárosodásban szenvedő betegeknél.

   Gyermekek és serdülők

   A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A Vokanamet-et szájon át, naponta kétszer, és a metforminnal járó gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében étkezés közben kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni.

   Amennyiben kimarad egy adag, a beteg be kell vegye a kihagyott adagot amint eszébe jut, azonban ha a következő adag bevételének időpontjánál jár, akkor a beteg hagyja ki a kimaradt adagot, és a gyógyszert a következő, tervezett időpontban vegye be.

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

• akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktát acidózis, diabéteszes ketoacidózis),

• diabeteses pre-coma;

• súlyos veseelégtelenség (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m²) (lásd 4.2 és 4.4 pontok),

• a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, mint például: dehydratio, súlyos fertőzés, sokk (lásd 4.4 pont);

• olyan akut vagy krónikus betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak, mint például: szív vagy légzési elégtelenség, nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus, sokk;

• májkárosodás, heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Laktát acidózis

A laktát acidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktát acidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a Vokanamet adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Vokanamettel kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti- inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktát acidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktát acidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktát acidózis kockázatáról. A laktát acidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a Vokanamet szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Gondolni kell a laktát acidosis kockázatára az olyan nem specifikus tünetek esetén, mint például az emésztési zavarokat kísérő izomgörcsök, hasi fájdalom és kifejezett gyengeség.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternally inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS-szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A csökkent veseműködés az idősebb betegeknél gyakori és tünetmentes. Fokozott elővigyázatosság szükséges azokban a helyzetekben, amikor a veseműködés károsodott lehet, például vérnyomáscsökkentő vagy vízhajtó kezelés elkezdésekor, és amikor egy NSAID kezelést kezdenek el.

A kanaglifozin hatásossága a glykaemiás kontroll esetén függ a veseműködéstől, és a hatásosság csökken mérsékelt fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve valószínűséggel elmarad súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m² vagy a kreatinin-clearance (CrCl) < 60 ml/perc, a volumendepléciós állapotokkal (pl. posturalis szédülés, orthostaticus

hipotenzió, hipotenzió) összefüggő nemkívánatos események gyakoribb incidenciájáról számoltak be, legfőképpen a 300 mg-os adag esetében. Továbbá ezeknél a betegeknél több esetben fordult elő emelkedett kálium szint, és a szérum kreatinin és a vér urea nitrogén (BUN) szintjének emelkedését jelentették (lásd 4.8 pont).

Ezért azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m² vagy a CrCl < 60 ml/perc, a kanaglifozin adagja nem haladhatja meg a napi 100 mg-ot, és a kanagliflozint nem szabad glykaemiás kontroll céljára alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél az eGFR tartósan < 45 ml/perc/1,73 m² vagy a CrCl < 45 ml/perc.

Jódozott kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktát acidózis kockázatának növekedésével jár. A Vokanamet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

Mivel a Vokanamet metformint tartalmaz, ezért a Vokanamet adását az általános, spinális vagy epidurális anaesthesiával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A kezelés leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után kedhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

B12-vitamin csökkenés/hiány

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismerten B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin- hiány gyanúja esetén (például vérszegénység vagy neuropátia esetén) monitorozni kell a B12-vitamin szérumszintjét. A B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél a B12-vitamin időszakos monitorozására lehet szükség. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, illetve nem ellenjavallt, és a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

A volumendeplécióval összefüggő mellékhatások kockázata

Hatásmechanizmusa miatt a kanagliflozin a glükóz vizelettel történő kiválasztódásának (urinary glucose excretion; UGE) növelésével ozmotikus diurézist okoz, ami csökkentheti az intravaszkuláris térfogatot és a vérnyomást (lásd 5.1 pont). A kanagliflozin kontrollos klinikai vizsgálataiban emelkedett a volumendeplécióval kapcsolatos mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio vagy hypotensio) száma, amelyeket a 300 mg-os napi adag alkalmazásakor gyakrabban figyeltek meg, és leggyakrabban a kezelés első három hónapjában léptek fel (lásd 4.8 pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél a vérnyomás kanagliflozin által kiváltott csökkenése kockázatot jelenthet, mint például az olyan betegeknél, akiknek ismert cardiovascularis betegségük van, az olyan betegeknél, akinél az eGFR < 60 ml/perc/1,73 m², a vérnyomáscsökkentő kezelésben részesülő betegeknél, akiknek az anamnézisében hypotonia szerepel, diuretikumokkal kezelt betegeknél vagy az idősebb (≥ 65 éves) betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A volumendepléció következtében többnyire az eGFR átlagának kismértékű csökkenését figyelték meg a kanagliflozin-kezelés megkezdését követő első 6 hétben. Az ismertetett intravaszkuláris térfogat nagyobb mértékű csökkenésre érzékenyebben reagáló betegeknél néha az eGFR nagyobb mértékű

csökkenését (> 30%) figyelték meg, ami idővel javult, és ritkán vezetett a kanagliflozin-kezelés megszakításához (lásd 4.8 pont).

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzék a volumendepléció tüneteit. Nem ajánlott a kanagliflozin alkalmazása kacs-diuretikummal kezelt betegeknél (lásd 4.5 pont) vagy akiknél volumendepléció áll fenn, pl. akut betegség miatt (pl. gastrointestinalis betegség).

A Vokanamet-tel kezelt betegeknél, olyan társuló állapotok esetében, melyek volumendepléciót eredményezhetnek (mint pl. gastrointestinalis betegség), a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, vesefunkciót ellenőrző vizsgálatokat is magában foglaló laboratóriumi vizsgálatok) és a szérum elektrolitok gondos monitorozása ajánlott. Olyan betegeknél, akiknél a

Vokanamet-kezelés mellett volumendepléció alakul ki, az állapot rendeződéséig megfontolandó a Vokanamet-kezelés átmeneti abbahagyása. A kezelés megszakítása esetén a glükóz gyakoribb monitorozása szükséges.

Diabeteses ketoacidosis

Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos eseteket is jelentettek az SGLT2-inhibitorokkal kezelt betegeknél, beleértve a kanagliflozint is. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze közepes mértékű, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a magasabb kanagliflozin dózisok esetén. A DKA kockázata magasabb a közepes vagy a súlyos vesekárosodás esetén olyan betegeknél, akik inzulint igényelnek.

A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ezeknek a tüneteknek a megjelenése esetén – a vércukorszintre való tekintet nélkül – a betegeknél a ketoacidosist azonnal vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél diabeteses ketoacidosisra van gyanú, vagy azt diagnosztizálták, a Vokanamet-kezelést azonnal abba kell hagyni.

A kezelést akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél meg kell szakítani. Amennyiben lehetőség van rá, nagy műtéti beavatkozás előtt, beleértve a hasi és bariátriai műtéteket, vagy bármely más, hosszan tartó koplalással járó invazív beavatkozásokat, megfelelő időtartamra (napokra) fel kell függeszteni a Vokanamet alkalmazását. Javasolt a ketontestek szérumszintjét monitorozni. Alternatív antihyperglykaemiás kezelés megfontolandó, beleértve az inzulinkezelést is.

A ketontestek mennyiségének meghatározása a vérszintből előnyben részesítendő a vizeletszintből történő meghatározásához képest. A Vokanamet-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest- koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

A Vokanamet-kezelés elkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

Egyes betegeknél a diabeteses ketoacidosis elhúzódhat a Vokanamet-kezelés abbahagyása után, azaz tovább tarthat, mint az a kanagliflozin plazma felezési ideje alapján várható lenne (lásd 5.2 pont).

Elhúzódó glucosuriát figyeltek meg tartós diabeteses ketoacidosissal együtt. Kanagliflozin-tól független faktorok szerepet játszhatnak a diabeteses ketoacidosisos periódusok elhúzódásában. Az inzulinhiány is hozzájárulhat az elhúzódó diabeteses ketoacidosis kialakulásához, és ha ez beigazolódik, akkor korrigálás szükséges.

A következők tartozhatnak azok közé a betegek közé, akiknél magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt funkciós rezerv kapacitású betegek (pl. 2-es típusú diabeteses, alacsony C-peptidszintű betegek vagy látens autoimmun diabetes felnőtteknél (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), olyan betegségben szenvedő betegek, ami korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezet, azok a betegek, akiknél lecsökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy

alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az SGLT2-inhibitorokat ezeknél a betegeknél óvatosan kell alkalmazni.

Az SGLT2-inhibitor-kezelés ismételt elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi

SGLT2-inhibitor-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, nem javasolt, csak akkor, ha egy egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és megszüntették azt.

A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a Vokanametet nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-inhibitorokkal kezelik.

Alsó végtagi amputációk

Az igazoltan cardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a kanagliflozin alkalmazása az alsó végtagi amputáció emelkedett kockázatával társult, a placebóval szemben (sorrendben 0,63 vs 0,34 esemény/100 betegév), és ez az emelkedés elsősorban a nagylábujj és a lábközépcsontok területén fordult elő (lásd 4.8 pont). A 2-es típusú diabetesben és a diabeteses vesebetegségben szenvedő betegekkel végzett hosszú távú klinikai vizsgálatban nem találtak különbséget az alsó végtagi amputáció kockázatában a 100 mg kanagliflozinnal kezelt csoportotnál a placebóhoz képest. Ebben a vizsgálatban az alább ismertetett óvintézkedéseket alkalmazták. Mivel a háttérmechanizmust nem állapították meg, az amputáció általános kockázati tényezőin kívüli kockázati tényezők nem ismertek.

A Vokanamet-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórelőzményében az amputáció kockázatát növelő tényezőket. Óvintézkedésként mérlegelni kell az amputációs események magasabb kockázatával bíró betegek körültekintő monitorozását, és a betegeknek szóló, a rutinszerű, megelőző lábápolás és a megfelelő hidratálás fontosságáról nyújtott tanácsadást. A Vokanamet-kezelés leállítása is mérlegelhető az olyan betegeknél, akiknél amputáció előtti események alakulnak ki, mint például az alsó végtag bőrének ulcusa, fertőzés, osteomyelitis vagy gangrena.

A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Vokanamet szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Emelkedett haematocrit-érték

A haematocrit-érték emelkedését figyelték meg kanagliflozin-kezelés során (lásd 4.8 pont), ezért a már emelkedett haematocrit-értékű betegek körültekintő monitorozása indokolt.

Idősek

Idős betegeknél nagyobb lehet a volumendepléció kockázata, őket nagyobb valószínűséggel kezelik diuretikumokkal és vesekárosodásban is szenvedhetnek. A ≥ 75 éves betegeknél a kanagliflozinnal kezelt betegek nagyobb arányánál jelentettek volumendeplécióval összefüggő mellékhatásokat

(pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio). Továbbá a GFR nagyobb mértékű csökkenését jelentették ezeknél a betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gombás genitális fertőzések

Összhangban a nátrium-glükóz ko-transzporter 2 (sodium glucose co-transporter 2; SGLT2) gátló hatásmechanizmussal és a glükóz vizelettel történő fokozott kiválasztódásával, a kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban nőknél vulvovaginalis candidiasist, férfiaknál balanitist vagy balanoposthitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A fertőzés nagyobb valószínűséggel alakult ki korábban gombás genitális fertőzésben szenvedő nőknél és férfiaknál. Balanitis vagy balanoposthitis elsősorban circumcisión át nem esett férfiaknál fordult elő, ami bizonyos körülmények között phimosist és/vagy circumcisiót eredményezett. A gombás genitális fertőzések többségét a Vokanamet-kezelés folytatása mellett az orvos által rendelt vagy a beteg által választott helyi gombaellenes készítményekkel kezelték.

Húgyúti fertőzések

A kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek. Komplikált húgyúti fertőzésekben szenvedő betegeknél meg kell fontolni a kanagliflozin- kezelés átmeneti megszakítását.

Szívelégtelenség

A NYHA (New York Heart Association) III stádiumú betegekkel szerzett tapasztalat korlátozott, és nincs a kanagliflozinnal a NYHA IV stádiumú betegekkel klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok

A kanagliflozin hatásmechanizmusának következtében a Vokanamet-et szedő betegek vizeletének glükóz vizsgálata pozitív lesz.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Interakciós farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek a Vokanamet-tel, azonban ilyen vizsgálatokat végeztek az egyes hatóanyagokkal összefüggésben (kanagliflozin és metformin). A kanagliflozin (naponta egyszer 300 mg) és metformin (naponta egyszer 2000 mg) egyidejű alkalmazása nem volt jelentős hatással sem a kanagliflozin, sem a metformin farmakokinetikájára.

Kanagliflozin

Farmakodinámiás kölcsönhatások

Diuretikumok

A kanagliflozin kiegészítheti a diuretikumok hatását, és növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont).

A kanagliflozin adása nem ajánlott kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél.

Inzulin és az inzulin szekréciót fokozó gyógyszerek

Az inzulin és az inzulin szekréciót fokozó gyógyszerek, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okozhatnak. Ezért Vokanamet-tel kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb dózisú inzulinra vagy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerre lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek kanagliflozinra gyakorolt hatása

A kanagliflozin metabolizmusa elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A9 (UGT1A9) és 2B4 (UGT2B4) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe. A kanagliflozint a

P-glycoprotein (P-gp) és az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) transzportálja.

Enzimindukálók (pl.: Közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturátok, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) a kanagliflozin csökkent expozícióját idézhetik elő. A kanagliflozin és rifampicin (különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) egyidejű alkalmazását követően a kanagliflozin szisztémás expozíció (görbe alatti terület, ^{AUC) 51%-os, a csúcs plazmakoncentráció (C}max^{) 28%-os csökkenését figyelték meg. A} kanagliflozin-expozíciók ilyen mértékű csökkenései csökkenthetik a hatásosságot.

Amikor kanagliflozint együtt kell alkalmazni ezen UGT enzimek és transzport proteinek kombinált induktoraival, a kanagliflozinra adott válasz értékelésére a glykaemiás-egyensúly monitorozása szükséges. Amikor kanagliflozint ezen UGT enzimek egy induktorával együtt kell alkalmazni, és további glykaemiás kontroll szükséges, megfontolandó az adag emelése a 150 mg kanagliflozint tartalmazó napi kétszeri Vokanamet-re, ha a beteg tolerálja az aktuálisan alkalmazott kanagliflozin napi kétszeri 50 mg-os adagját (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A kolesztiramin potenciálisan csökkentheti a kanagliflozin expozíciót. Az abszorpcióra kifejtett lehetséges kölcsönhatás minimalizálása érdekében a kanagliflozint egy epesavkötő szer bevétele előtt legalább 1 órával vagy azt követően 4 - 6 órával kell adagolni.

Az interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a kangliflozin farmakokinetikáját nem változtatja meg a metformin, a hidroklorotiazid, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), a ciklosporin és/vagy a probenecid.

A kanagliflozin hatása más gyógyszerekre

Digoxin

A naponta egyszer, 7 napon át adott 300 mg kanagliflozin és a digoxin egyszeri 0,5 mg-os adagját

6 napon át követő 0,25 mg-os adag együttes alkalmazása a digoxin AUC-érték 20%-os, a Cmax-érték 36%-os emelkedését eredményezte, feltehetően a P-gp gátlása miatt. A kanagliflozin P-gp gátlását figyelték meg in vitro. Megfelelően monitorozni kell a digoxin vagy más szívglikozid (pl. digitoxin) kezelésben részesülő betegeket.

Lítium

SGLT2-inhibitor lítiummal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a szérum lítium- koncentrációját. A szérum lítium-koncentrációját szorosabban kell monitorozni a kanagliflozin- kezelés során, különösen a kezelés megkezdésekor és az adagolás megváltoztatásakor.

Dabigatrán

A kanagliflozin (gyenge P-gp gátló) hatását dabigatrán etexilát (P-gp szubsztrát) egyidejű alkalmazásakor nem vizsgálták. Mivel a dabigatrán koncentrációk emelkedhetnek kanagliflozin jelenlétében, dabigatrán és kanagliflozin egyidejű alkalmazásakor monitorozás (vérzés vagy anaemia jeleinek keresése) szükséges.

Szimvasztatin

A naponta egyszer, 6 napon át adott 300 mg kanagliflozin és az egyszeri 40 mg szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) együttes alkalmazása a szimvasztatin AUC-érték 12%-os, a Cmax-érték 9%-os, a szimvasztatin-sav AUC-érték 18%-os, a Cmax-érték 26%-os emelkedését eredményezte. A szimvasztatin és szimvasztatin-sav expozíció emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nem zárható ki a kanagliflozin BCRP gátló hatása a vékonybélben, ezért BCRP által transzportált gyógyszerek, mint néhány sztatin, pl.: rozuvasztatin és bizonyos daganat ellenes készítmények emelkedett expozíciója fordulhat elő.

Az interakciós vizsgálatokban a dinamikus egyensúlyi állapotban a kanagliflozin nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a metformin, az orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiol és levonorgesztrel), a glibenklamid, a paracetamol, a hidroklorotiazid vagy a warfarin farmakokinetikájára.

A gyógyszer/laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás

1,5-anhidroglucitol mérése (1,5 AG)

A kanagliflozin által növelt vizelettel történő glükóz exretio megtévesztően csökkentheti az

1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) szinteket, így az 1,5-anhidroglucitol mérése megbízhatatlan eredményt ad a glykaemiás-egyensúly tekintetében. Ezért Vokanamet kezelésben részesülő betegeknél a glykaemiás-egyensúly megítélésére az 1,5-AG mérése nem használható. A további részletek tekintetében javasolható az 1,5-AG teszt gyártójával való kapcsolatfelvétel.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

A Vokanamet metformin hatóanyaga miatt az alkoholintoxikáció fokozza a laktát acidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor (lásd 4.4 pont). Az alkohol és az alkoholtartalmú gyógyszerek fogyasztását kerülni kell.

Jódozott kontrasztanyagok

A jódozott kontrasztanyagok radiológiai vizsgálatok során történő intravasculáris adása veseelégtelenséghez vezethet, ami a metformin akkumulálódását eredményezheti, és növelheti a laktát acidosis veszélyét. Ezért a Vokanamet adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Kationos gyógyszerek

A renális tubuláris szekrécióval eliminálódó kationos gyógyszerek (pl. cimetidin) kölcsönhatásba léphetnek a metforminnal azáltal, hogy versengenek az általános tubuláris transzportrendszerekért. Egy hét, egészséges önkéntessel végzett vizsgálat azt mutatta, hogy a naponta kétszer adott 400 mg cimetidin 50%-kal emelte a metformin AUC-értékét és 81%-kal a Cmax-át. Ezért a

glykaemiás-egyensúly szoros ellenőrzése, a dózis javasolt adagoláson belüli módosítása, valamint a diabetes kezelésének megváltoztatása mérlegelendő, ha olyan kationos gyógyszerek kerülnek egyidejű alkalmazásra, amelyek renális tubuláris szekrécióval eliminálódnak (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Óvatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktát acidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidoknak (szisztémásan vagy lokálisan alkalmazva), a béta-2-agonistáknak és a diuretikumoknak intrinsic hyperglykaemiás aktivitásuk van. A beteget erről tájékoztatni kell, és a vércukorszint gyakoribb ellenőrzése szükséges, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdetén. Ha szükséges, a másik gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt és annak abbahagyásakor a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagját módosítani kell.

A diretikumok (különösen a kacs-diuretikumok) a vesefunkciót csökkentő potenciáljuk következtében növelhetik a metforminnal összefüggő laktát acidosis kockázatát.

Terhesség

Az önmagában adott kanagliflozin vagy a Vokanamet terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A kanagliflozinnal végzett állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

A metformin terhes nőknél (több mint 1000, expozíciónak kitett terhességi kimenetel) történő alkalmazásával kapcsolatban egy regiszter alapú kohorsz vizsgálatból és a közzétett adatokból (meta- analízisek, klinikai vizsgálatok és regiszterek) származó nagy mennyiségű adat nem mutatja a veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatát. A metforminnal végzett állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális vagy magzati fejlődést, szülést vagy szülés utáni fejlődést károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).

A Vokanamet alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Terhesség kimutatásakor a Vokanamet-kezelést abba kell hagyni.

Szoptatás

Nem végeztek állatkísérleteket laktáló állatokkal a Vokanamet hatóanyagait egyidejűleg alkalmazva. Nem ismert, hogy a kanagliflozin és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletekből rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok a kanagliflozin/metabolitok anyatejbe történő kiválasztódását, valamint a kanagliflozinnak kitett szoptatott utódokra és fiatal patkányokra gyakorolt, farmakológiailag-mediált hatások kialakulását igazolták (lásd 5.3 pont). A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttre/anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Vokanamet alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt.

Termékenység

A Vokanamet humán termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Állatkísérletekben nem figyeltek meg kanagliflozin vagy metformin által a fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

A Vokanamet nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindamellett amikor a Vokanamet-et inzulinnal vagy az inzulin elválasztást fokozó gyógyszerrel történő kezeléshez adják hozzá, a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, valamint a volumendeplécióval összefüggő hatások, mint a posturalis szédülés fokozott kockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Kanagliflozin

A biztonságossági profil összefoglalása

A kanagliflozin biztonságosságát 22 645, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg esetében értékelték, beleértve a metforminnal kombinált kanagliflozin 16 334 betegnél végzett értékelését is. Továbbá egy 18 hetes, kettős vak, placebokontrollos, II. fázisú, naponta kétszeri adagolást (500 mg metforminhoz adott 50 mg vagy 150 mg kanagliflozin) alkalmazó vizsgálatot végeztek 279 beteg bevonásával, akik közül 186 beteget kezeltek metforminhoz adott kanagliflozinnal.

A biztonságosság és tolerálhatóság elsődleges értékelését négy, 26 hetes placebokontrollos klinikai vizsgálat (monoterápia és metforminhoz, metforminhoz és egy szulfonilureához valamint metforminhoz és pioglitazonhoz adott kiegészítő kezelés) összesített adatán (n = 2313) végezték. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások voltak: hypoglykaemia inzulinnal vagy egy

szulfonilureával kombinált kezelés esetén, vulvovaginalis candidiasis, húgyúti fertőzés és polyuria vagy pollakisuria (azaz: gyakori vizelés). A mellékhatások, amelyek ezekben a vizsgálatokban a kanagliflozin-kezelést kapó összes beteg ≥ 0,5%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához: vulvovaginalis candidiasis (nőbetegek 0,7%-a) és balanitis vagy balanoposthitis (férfi betegek 0,5%-a) voltak. A jelentett mellékhatások értékelésére, a mellékhatások beazonosítása érdekében további biztonságossági értékeléseket a kanagliflozin teljes vizsgálati programjából (placebo- és aktív kontrollos vizsgálatok) származó adatok (beleértve a hosszú távú adatokat) felhasználásával végeztek (lásd 2. táblázat) (lásd 4.2, 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A placebo- és aktív kontrollos vizsgálatok összesített elemzésekor az alábbi, 2. táblázatban felsorolt mellékhatásokat azonosították. A kanagliflozin forgalomba hozatalát követő, világszerte történő alkalmazása során jelentett mellékhatásokat szintén a táblázat tartalmazza. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori

(≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebo-^e és aktív kontrollos vizsgálatokban^e és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások (MedDRA) táblázatos felsorolása

   Szervrendszeri kategóriaGyakoriság	Mellékhatás
   Fertőző betegségek és parazitafertőzések
   nagyon gyakori gyakorinem ismert	vulvovaginalis candidiasisb,jbalanitis vagy balanoposthitisb,k, húgyúti fertőzésc (pyelonephritist és urosepsist jelentettek a forgalomba hozatalt követően)a gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)d
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   ritka	anaphylaxiás reakció
   Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
   nagyon gyakorinem gyakori ritka	hypoglykaemia inzulinnal vagy szulfonilureával együtt alkalmazvacdehidrációadiabeteses ketoacidosisb
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   nem gyakori	posturalis szédülésa, ájulása
   Érbetegségek és tünetek
   nem gyakori	hypotensioa, orthostaticus hypotensioa
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   gyakori	székrekedés, szomjúságf, hányinger
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   nem gyakoriritka	fotoszenzitivitás, bőrkiütésg, urticariaangiooedema
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   nem gyakori	csonttörésh
   Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
   gyakorinem gyakori	polyuria vagy pollakisuriaiveseelégtelenség (elsősorban volumendeplécióval összefüggésben)

   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
   gyakorinem gyakori	dyslipidaemial, emelkedett haematocrit-értékb,memelkedett szérum kreatininb,n, emelkedett szérum húgysavb,o, emelkedett szérumkáliumb,p, emelkedett szérum foszfátq
   Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások
   nem gyakori	alsó végtagi amputációk (elsősorban nagylábujj és lábközépcsont-szintű), különösen a szívbetegség nagy kockázatának kitettbetegeknélb

   1. Volumendeplécióval összefüggő; lásd 4.4 pont és lásd a mellékhatás leírását alább.

   2. Lásd 4.4 pont és lásd a mellékhatás leírását alább.

   3. Lásd a mellékhatás leírását alább.

   4. Lásd 4.4 pont.

   5. A biztonságossági adatok az egyedi pivotális vizsgálatokból (beleértve a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek; idős betegek [≥ 55-től ≤ 80 éves korig]; emelkedett cardiovascularis és renalis kockázatú betegek bevonásával végzett vizsgálatok) a mellékhatások általánosságban azonosak voltak a táblázatban foglalt mellékhatásokkal.

   6. Szomjúság tartalmazza: szomjúság, szájszárazság és polydipsia meghatározásait.

   7. A bőrkiütés tartalmazza: erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és vesicularis bőrkiütés meghatározásokat.

   8. Csonttöréssel összefüggő; lásd a mellékhatás leírását alább.

   9. Polyuria vagy pollakisuria tartalmazza: polyuria, pollakisuria, sürgető vizelési inger, nocturia és megnövekedett vizeletmennyiség meghatározásokat.

   10. A vulvovaginális candidiasis tartalmazza: vulvovaginális candidiasis, vulvovaginális gombás fertőzés, vulvovaginitis, vaginális fertőzés, vulvitis és gombás genitális fertőzés meghatározásokat.

   11. Balanitis vagy balanoposthitis tartalmazza: balanitis, balanoposthitis, balanitis candida és gombás genitális fertőzések meghatározásokat.

   12. A kindulási értékhez képest mért %-os átlagos emelkedések kanagliflozin 100 mg, kanagliflozin 300 mg versus

       placebo esetén a következők voltak: összkoleszterin 3,4% és 5,2% versus 0,9%; HDL-koleszterin 9,4% és 10,3%

       versus 4,0%; LDL-koleszterin 5,7% és 9,3% versus 1,3%; nem-HDL-koleszterin 2,2% és 4,4% versus 0,7%;

       trigiceridek 2,4% és 0,0% versus 7,6%.

   13. A haematocrit átlagos változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 2,4% és 2,5% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 0,0% a placebo esetén.

   14. A kreatinin átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 2,8% és 4,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 1,5% a placebo esetén.

       o A vér urea nitrogén átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 17,1% és 18,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 2,7% a placebo esetén.

       1. A szérum kálium átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 0,5% és 1,0% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 0,6% a placebo esetén.

       2. A szérum foszfát átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest 3,6% és 5,1% volt a kanagliflozin 100 mg és 300 mg, míg 1,5% a placebo esetén.

       Válogatott mellékhatások leírása

       Alsó végtagi amputáció

       Az igazoltan cardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a kanagliflozin alkalmazása az alsó végtagi amputáció kockázatának emelkedésével járt, amint az a két nagyméretű, hosszú távú, randomizált, placebokontrollos, 10 134 beteget értékelő vizsgálatból, a CANVAS-ból és CANVAS-R-ből álló Integrált CANVAS Programban kiderült. Az aránytalanság már az első 26 hetes kezelés alatt megjelent. A CANVAS- és a CANVAS-R-vizsgálatban részt vevő betegeket átlagosan sorrendben 5,7 évig és 2,1 évig követték. Tekintet nélkül a kanagliflozin- vagy a placebo-kezelésre, az amputáció kockázata azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akiknél a vizsgálat megkezdésekor felvett anamnézisben korábbi amputáció, perifériás érbetegség és neuropathia szerepelt. Az alsó végtagi amputáció kockázata nem volt dózisfüggő. Az Integrált CANVAS Program amputációs eredményeit a 3. táblázat mutatja.

       Nem volt különbség az alsó végtagi amputáció kockázatában a 100 mg kanagliflozin alkalmazásakor a placebóhoz képest (sorrendben 1,2 vs 1,1 esemény/100 betegév, [HR: 1,11; 95%-os CI: 0,79; 1,56]) egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő, 4397 beteg hosszú távú, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban (lásd 4.4 pont). Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe 8114 betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, a kontrollokhoz képest nem észleltek az alsó végtagi amputáció kockázatában megmutatkozó különbséget.

2. táblázat: Az amputáció integrált analízise a CANVAS- és a CANVAS-R-vizsgálatban

   	placebo N = 4344	kanagliflozin N = 5790
   Az összes olyan beteg száma,akiknél esemény következett be, n (%)	47 (1,1)	140 (2,4)
   Incidencia arány (100 betegévenként)	0,34	0,63
   HR (95%-os CI) vs. placebo		1,97 (1,41; 2,75)
   Minor amputáció, n (%)*	34/47 (72,3)	99/140 (70,7)
   Major amputáció, n (%)†	13/47 (27,7)	41/140 (29,3)

   Megjegyzés: Az előfordulási gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknek legalább egy amputációjuk volt, és nem az összes amputációs esemény számán. A betegek követését az 1. naptól az első amputációs esemény dátumáig számították. A betegek egy részénél egynél több amputáció történt. A minor és a major amputációk százalékaránya minden egyes betegnél a legmagasabb szintű amputáción alapul.

   * Nagylábujj és lábközépcsont-szintű

   † Boka, térd alatti és térd feletti

   A CANVAS Programon belül, azok közül a betegek közül, akiknek amputációjuk volt, a nagylábujj és lábközépcsont-szint volt a leggyakoribb lokalizáció (71%) mindkét terápiás csoportban (lásd

   3. táblázat). Többszörös amputációt (melyek némelyike mindkét alsó végtagot érintette) nem gyakran, és mindkét terápiás csoportban hasonló arányban figyeltek meg.

   Alsó végtagi fertőzések, diabeteses lábfekélyek, perifériás verőérbetegség és gangrena voltak azok a leggyakoribb orvosi események, amelyek mindkét terápiás csoportban szükségessé tették az amputációt (lásd 4.4 pont).

   A volumendeplécióval összefüggő mellékhatások

   A négy, 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat összesített elemzésekor a volumendeplécióval összefüggő összes mellékhatás (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio, dehidráció és syncope) gyakorisága 100 mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,2%, 300 mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,3% és a placebo-kezelés mellett 1,1% volt. A két, aktív kontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezeléssel összefüggő gyakoriság a komparátorokéhoz hasonló volt.

   Az egyik, a kanagliflozinnal végzett, hosszú távú cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS), amelyben a betegek általában idősebbek voltak, és a diabetesszel összefüggő szövődmények aránya magasabb volt, a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások incidencia aránya a 100 mg kanagliflozin mellett 2,3, a 300 mg kanagliflozin mellett 2,9 és a placebo esetén 1,9 esemény volt, 100 betegévre vetítve.

   Az ezekkel a mellékhatásokkal összefüggő kockázati tényezők értékelésére 13, kontrollos, III. fázisú és IV. fázisú, a kanagliflozin mindkét adagjával folytatott vizsgálat betegeinek nagyobb összesített elemzését (N = 12 441) végezték el. Ebben az összesített elemzésben ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága általában magasabb volt kacs-diuretikumokkal kezelt betegek, a vizsgálat megkezdésekor 30 ml/perc/1,73 m² – < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékű betegek, illetve a 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén. A kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 5,0, a 300 mg kanagliflozin mellett 5,7, míg a kontroll csoportban 4,7 esemény volt, 100 betegévnyi expozícióra vetítve. A vizsgálat megkezdésekor

   30 ml/perc/1,73 m² - < 60 ml/perc/1,73 m² eGFR-értékű betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 5,2, a 300 mg kanagliflozin mellett 5,4, míg a kontroll csoportban 3,1 esemény volt, 100 betegévnyi expozícióra vetítve. A 75 éves vagy annál idősebb betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin mellett 5,3, a

   300 mg kanagliflozin mellett 6,1, míg a kontroll csoportban 2,4 esemény volt, 100 betegévnyi expozícióra vetítve (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   A kizárólagosan cardiovascularis irányú vizsgálatban és a nagyobb összesített elemzésben, valamint a dedikált, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban nem emelkedett a kanagliflozin-kezelés mellett a volumendepléció miatt abbahagyott kezelések és a volumendeplécióval összefüggő súlyos mellékhatások száma.

   Hypoglykaemia inzulinhoz vagy inzulin szekréciót fokozó gyógyszerhez kiegészítésként adott kezelés esetén

   A hypoglykaemia gyakorisága alcsony (megközelítőleg 4%) volt a kezelési csoportokban, beleértve a placebót is, amikor monoterápiaként vagy kiegészítő kezelésként metforminhoz adták. Amikor a kanagliflozint inzulinhoz adták, hypoglykaemiát 49,3%, 48,2% és 36,8%-ban figyeltek meg a napi egyszeri 100 mg kanagliflozinnal, a napi egyszeri 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél, és súlyos fokú hypoglykaemia 1,8%, 2,7% és 2,5%-ban fordult elő a napi egyszeri 100 mg kanagliflozinnal, a napi egyszeri 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél.

   Amikor a kanagliflozint egy szulfonilureával végzett kezeléshez adták, hypoglykaemiát 4,1%, 12,5% és 5,8%-ban figyeltek meg a napi egyszeri 100 mg kanagliflozinnal, a napi egyszeri 300 mg kanagliflozinnal, illetve placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.5 pont).

   Gombás genitális fertőzések

   Vulvovaginális candidiasist (beleértve a vulvovaginitist és a vulvovaginális gombás fertőzést) jelentettek 100 mg kanagliflozinnal és 300 mg kanagliflozinnal kezelt nőbetegek 10,4%, illetve 11,4%-ánál a placebóval kezelt nőbetegek 3,2%-ához képest. A jelentett vulvovaginális candidiasis többsége a kanagliflozin-kezelés első négy hónapjában fordult elő. A kanagliflozint szedő nőbetegek 2,3%-a tapasztalt egynél több fertőzést. Összességében vulvovaginális candidiasis miatt az összes nőbeteg 0,7%-a hagyta abba a kanagliflozin-kezelést (lásd 4.4 pont). A CANVAS Programban a fertőzés medián időtartama hosszabb volt a kanagliflozin csoportban, mint a placebo csoportban.

   Candida balanitis vagy balanoposthitis fordult elő a férfi betegeknél, sorrendben 2,98 és

   0,79 esemény/100 betegév arányban a kanagliflozin és a placebo mellett. A kanagliflozint szedő férfi betegek 2,4%-ának volt egynél több fertőzése. A kanagliflozin férfi betegek általi, candida balanitis vagy balanoposthitis miatti abbahagyása 0,37 esemény/100 betegév arányban fordult elő. Phimosisról sorrendben 0,39 és 0,07 esemény/100 betegév arányban számoltak be a kanagliflozin és a placebo mellett. Circumcisiót sorrendben 0,31 és 0,09 esemény/100 betegév arányban végeztek a kanagliflozin és a placebo mellett (lásd 4.4 pont).

   Húgyúti fertőzések

   Klinikai vizsgálatokban húgyúti fertőzéseket gyakrabban jelentettek napi egyszeri kanagliflozin 100 mg és 300 mg esetén (5,9% versus 4,3%), a placebo mellett jelentett 4,0%-hoz képest. A

   fertőzések többsége enyhe vagy közepes fokú volt, súlyos mellékhatások megjelenésének növekedése nélkül. Ezekben a vizsgálatokban a kanagliflozin-kezelés folytatása mellett a betegek reagáltak a standard kezelésekre.

   Mindemellett, kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek.

   Csonttörés

   Egy cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS) 4327, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,6, 1,8 és 1,1 volt 100 követési betegév alatt a 100 mg

   kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a placebo esetén, és a csonttörés kapcsán megfigyelhető aránytalanság kezdetben a kezelés első 26 hetében alakult ki.

   Két másik hosszú távú vizsgálatban, valamint a diabeteses átlagpopulációban végzett vizsgálatokban a kontrollhoz képest nem figyeltek meg törés kockázatában mutatkozó különbséget a kanagliflozin mellett. Egy második cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS-R) 5807, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,1 és 1,3 esemény volt 100 követési betegév alatt a kanagliflozin és a placebo esetén.

   Egy 2-es típusú diabetes és diabeteses vesebetegség miatt kezelt 4397 alany renalis kimenetelt értékelő vizsgálatában az összes igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya

   1,2 esemény/100 betegév utánkövetéssel volt mind a 100 mg kanagliflozin, mind a placebo esetén. Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe egy 7729 betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, és ahol a csonttöréseket igazolták, az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,2 és 1,1 esemény volt 100 követési betegév alatt a kanagliflozin és a kontroll esetén. A kanaglifozin 104 hetes kezelést követően nem befolyásolta károsan a csont ásványianyag-sűrűségét.

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Tizenhárom placebokontrollos és aktív kontrollos vizsgálat összevont elemzéskor az időskorú betegek biztonságossági profilja általánosságban azonos volt a fiatalabb betegekével. A ≥ 75 éves betegeknél magasabb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) előfordulási gyakoriság aránya 5,3, 6,1 és 2,4 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a napi egyszeri 100 mg kanagliflozin, a napi egyszeri 300 mg kanagliflozin, illetve a kontroll csoportban. Az eGFR csökkenését (sorrendben -3,4 és -4,7 ml/perc/1,73 m²) jelentették a

   100 mg kanagliflozin és a 300 mg kanagliflozin mellett, a kontroll-csoporthoz (-4,2 ml/perc/1,73 m²) képest. Az átlagos kiindulási eGFR sorrendben 62,5, 64,7 és 63,5 ml/perc/1,73 m² volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a kontroll-csoport esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Vesekárosodás

   Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási eGFR < 60 ml/perc/1,73 m², magasabb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (például a posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) gyakorisága, 5,3, 5,1 és 3,1 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a placebo esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   Az emelkedett szérum-káliumszint teljes előfordulási gyakoriságának aránya magasabb volt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ami sorrendben 4,9, 6,1 és

   5,4 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a placebo esetén. Általánosságban az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem tettek szükségessé speciális kezelést.

   A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum kreatininszint 9,2 µmol/l-es és a vér karbamidnitrogénszintjének megközelítőleg 1,0 mmol/l-es emelkedését figyelték meg a kanagliflozin mindkét dózisa mellett. Az eGFR kezelés alatt bármikor bekövetkező, nagyobb csökkenése (> 30%) előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 7,3, 8,1 és

   6,5 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a 100 mg kanagliflozin, a 300 mg kanagliflozin és a placebo esetén. Az utolsó, kiindulás utáni érték mellett az ilyen csökkenés előfordulási gyakoriságának aránya 3,3 volt a 100 mg kanagliflozinnal, 2,7 volt a 300 mg kanagliflozinnal, és

   3,7 esemény/100 betegévnyi expozíció volt a placebo esetén (lásd 4.4 pont).

   A kanagliflozinnal kezelt betegeknél, tekintet nélkül a kiindulási eGFR-re, az átlagos eGFR kezdeti esését tapasztalták. Ezt követően az eGFR fennmaradt, vagy a tartós kezelés alatt fokozatosan emelkedett. Az átlagos eGFR a kezelés abbahagyása után visszatért a kiindulási szintre, ami arra utal,

   hogy a hemodinamikai változások szerepet játszhatnak ezekben a vesefunkcióban bekövetkező változásokban.

   Metformin

   A 4. táblázat szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként mutatja be a metforminnal monoterápiaként kezelt betegeknél jelentkező olyan mellékhatásokat, amelyek nem voltak megfigyelhetőek kanagliflozint kapó betegnél. A gyakorisági kategóriák a metformin alkalmazási előírásában található információkon alapulnak.

3. táblázat: A klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatalt követően azonosított, metformin okozta mellékhatások gyakorisága

   Szervrendszeri kategóriákGyakoriság	Mellékhatás
   Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
   gyakori	csökkent B12-vitaminszint/-hiánya
   nagyon ritka	laktát acidózis
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   gyakori	ízérzés zavara
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   nagyon gyakori	gastrointestinalis tünetekb
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
   nagyon ritka	erythema, pruritus, urticaria
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   nagyon ritka	májfunkciós eltérések, hepatitis

   1. A metformin általában csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét, ami nagyon ritkán klinikailag jelentős B12-vitamin- hiányt (pl. megaloblastos anaemiát) eredményezhet. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél ismerten B12-vitamin- hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. Ezeknél a betegeknél javasolt a B12-vitamin szintjének időszakos monitorozása.

   2. A gastrointestinalis tünetek mint például a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság leggyakrabban a kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán megszűnnek.

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Kanagliflozin

Egészséges alanyoknál az egyszeri, 1600 mg-ig terjedő kanagliflozin adagok, illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél 12 héten át naponta kétszer alkalmazott 300 mg kanagliflozin adag általában jól tolerálható volt.

Metformin

Nem figyeltek meg hypoglykaemiát a metformin hidroklorid 85 g-ig terjedő adagjaival, azonban laktát acidózis előfordult ilyen körülmények között. A metformin jelentős túladagolása vagy az egyidejű kockázatok laktát acidózishoz vezethetnek. A laktát acidózis egy sürgősségi állapot, amit kórházban kell kezelni. A metformin és a laktát eltávolításának leghatékonyabb módja a haemodialysis.

Terápia

Vokanamet túladagolás esetén a beteg klinikai státuszától függően ésszerű az általános szupportív intézkedések alkalmazása, pl. a fel nem szívódott anyag eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás és szükség esetén vizsgálatok végzése. A metformin és a laktát eltávolításának

leghatékonyabb módja a haemodialysis. A kanagliflozin elhanyagolható mértékben volt eltávolítható 4 órás hemodialízissel. Nem várható, hogy a kanagliflozin peritoneális dialízissel dializálható.