VORICONAZOLE HIKMA 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Triazole- és tetrazole-származékok SYSTEMÁS GOMBAELLENES SZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

133

159

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszerkészítmény (GYSE esetében nem használatos)

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

VORICONAZOLE HIKMA 200 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

HIKMA Farmaceutica S.A.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - VORICONAZOLE 200 MG

Javallatok

A vorikonazol széles spektrumú, triazol típusú, gombaelleni szer, amely felnőtteknél és 2 éves vagy

idősebb gyermekeknél az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.
Candidaemia kezelése nem neutropeniás betegeknél.
Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése.
Scedosporium spp. és Fusarium spp. által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A vorikonazolt elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell

alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

Adagolás

Elektrolit-zavarok, pl. hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A vorikonazol oldatos infúziót maximum 3 mg/ttkg/óra sebességgel ajánlott beadni, 1-3 óra alatt. Kezelés

Felnőttek

Voriconazole Hikma 200 mg por oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag intravénásan adható be.

Más gyártóktól a vorakonazol per os gyógyszerformái is rendelkezésre állnak.

A kezelést intravénásan és per os adott vorikonazol esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

	Intravénás	Per os*
	Intravénás	40 kg-os és annálnagyobb testtömegű betegek**	40 kg-nál kisebbtesttömegű betegek**
Telítő dózis(az első 24 órában)	6 mg/ttkg 12 óránként	400 mg 12 óránként	200 mg 12 óránként
Fenntartó dózis(az első 24 óra után)	4 mg/ttkg naponta kétszer	200 mg naponta kétszer	100 mg naponta kétszer

* Más gyártóktól a vorakonazol különböző dózisú, per os gyógyszerformái is rendelkezésre állnak..

**15 éves és annál idősebb betegekre is vonatkozik.

A kezelés időtartama

A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A tartós, 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb vorikonazol expozíció esetén az

előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Dózismódosítás (felnőttek)

Amennyiben a naponta kétszeri, intravénásan alkalmazott 4 mg/ttkg dózist a beteg nem tűri,

csökkenteni kell az adagot naponta kétszer 3 mg/ttkg ra..

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető.

Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti beteg esetén). A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2-<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)

A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezeknél a fiatal serdülőknél a vorikonazol inkább a gyermekekéhez, mint a felnőttekéhez hasonló módon metabolizálódhat.

A javasolt adagolási rend a következő:

	Intravénás	Per os*
Telítő dózis (első 24 óra)	9 mg/ttkg 12 óránként	Nem javasolt
Fenntartó dózis (az első24 órát követően)	8 mg/ttkg naponta kétszer	9 mg/ttkg naponta kétszer(legfeljebb 350 mg-os dózisbannaponta kétszer)

* Más gyártóktól a vorakonazol per os gyógyszerformái is rendelkezésre állnak..

Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2-<12 éves korú gyermek, valamint 26, immunhiányos 12-<17 éves

korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis.

Minden más serdülő (12-14 év között és ≥50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül)

A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és

<50 ttkg)]

Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1 mg/ttkg-os léptékenként lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1 mg/ttkg-os léptékenként lehet csökkenteni.

Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- vagy veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében

A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban

alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását(lásd 4.4 és

4.8 pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

Rifabutin vagy fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol intravénás fenntartó dózisát

naponta kétszer 5 mg/ttkg--a emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, például napi egyszeri 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) az intravénás vivőanyag – nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin - felhalmozódása figyelhető meg. Ezeknek a betegeknek a vorikonazolt per os kell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezeknél a betegeknél a szérum kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell, és ha az emelkedik, a szájon át történő kezelésre való áttérést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Az intravénás vivőanyag, a nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin hemodialízis clearance-e 55 ml/perc.

Májkárosodásban

A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni a vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vorikonazol biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (ASAT), az alanin-transzamináz (ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

A Voriconazole Hikma 200 mg oldatos infúzióhoz való port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6 pont), az intravénás infúzióban történő alkalmazás előtt. Tilos bolus injekcióban adni.

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A4-től, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkal jár (lásd 4.5 pont):

terfenadin, asztemizol
ciszaprid
pimozid, lurazidon
kinidin
ivabradin
ergot alkaloidok (például ergotamin, dihidroergotamin)
szirolimusz
naloxegol
tolvaptán
finerenon
venetoklax Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a

venetoklax dózistitrálási szakasza alatt ellenjavallt.

A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, amelyeik indukálják a CYP3A4-et, és jelentős mértékben csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.

Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal – például fenobarbitállal –

és közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).
Efavirenz:

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és a kisebb dózisú efavirenz együttalkalmazására vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.
Ritonavir:

Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén) ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és a kisebb dózisú ritonavir együttalkalmazására vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

Figyelmeztetések

Túlérzékenység

Kellő körültekintés szükséges, ha a Voriconazole Hikma-t olyan betegeknek rendelik, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

A kezelés időtartama

Az intravénás gyógyszerformával végzett kezelés időtartama ne haladja meg a 6 hónapot. (lásd 5.3 pont).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazol-kezelés a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan, vorikonazolt szedő betegeknél, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek.

A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

Veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás
Cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
Sinus bradycardia
Fennálló szimptomatikus arrhythmiák
Egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok, úgymint hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia esetén a vorikonazol-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit értékeket folyamatosan monitorozni és szükség esetén korrigálni kell (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkéntesek bevonásávalvégzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos napi vorikonazol dózis négyszeresének QTc-szakaszra gyakorolt hatását vizsgálták. Egyetlen vizsgálati alanynál sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec küszöböt (lásd 5.1 pont).

Infúzióval összefüggő reakciók

Infúzióval összefüggő reakciókat, elsősorban a bőr kivörösödését és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol gyógyszerforma beadása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is fontolóra kell venni (lásd 4.8 pont).

Májtoxicitás

A klinikai vizsgálatok során a vorikonazol-kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai kórképekben) szenvedőknél fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében is előfordultak. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzíbilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése

A vorikonazolt kapó betegeknél gondosan ellenőrizni kell a hepatotoxicitást. A klinikai teendők közé kell tartoznia a vorikonazol-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az ASAT és az ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, amennyiben azonban az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a Voriconazole Hikma-val végzett kezelést, kivéve, ha a kezelés beteget érintő előnyei és kockázatai az orvosi megítélés szerint indokolják a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitorozni kell. Súlyos dermatológiai mellékhatások
- Fototoxicitás
  
  Emellett a Voriconazole Hikmafototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén fennáll a bőrreakciók és a bőrtoxicitás fokozott kockázata. A VORICONAZOLE HIKMA-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.
- Bőr laphámsejtes karcinóma (SCC)
  
  A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A Voriconazole Hikmaadásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a Voriconazole Hikma-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a Voriconazole Hikma-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél).
- Súlyos bőrreakciók

A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction - SCAR), például Stevens-Johnson szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with

eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) jelentettek, amely életveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a Voriconazole Hikma adását abba kell hagyni.

Mellékvesékkel kapcsolatos események

Mellékvesekéreg-elégtelenség reverzibilis eseteit jelentették azolokat, - a vorikonazolt is beleértve - kapó betegeknél. Mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenség a szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvesekéreg-szuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvesekéreg-elégtelenség gel vagy anélkül.

A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5 pont). A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal

forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvesekéreg-elégtelenség jelei és tünetei.

Hosszan tartó kezelés

A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a Voriconazole Hikma-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó Voriconazole Hikma-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in

situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be (lásd 4.8 pont).

Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a Voriconazole Hikma adásának abbahagyása mérlegelendő (lásd 4.8 pont).

Látással kapcsolatos mellékhatások

Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideg-gyulladást és

papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások

Vorikonazollal kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd

4.8 pont).

Veseműködés monitorozása

A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése

A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a vorikonazol-kezelés alatt. Ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekek és serdülők

Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). A vorikonazol 2 éves vvagy idősebb gyermekek számára javallott.

Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2- és betöltött 12. év közötti gyermekeknél, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)

Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel SCC kialakulásáról beszámoltak, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a napfény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény kerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor)

A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoinszint gondos monitorozása javasolt. Vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

Ha a vorikonazolt efavirenzzel egyidejűleg adják, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát)

A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc

megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori

EKG-monitorozás javasolt.

Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát)

A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5 pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor)

A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, kivéve, ha a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és

pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy ilyen helyzetben megfelelő adagolási javaslatot lehessen tenni (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás – beleértve a QTc megnyúlását – folyamatos monitorozása javasolt, mivel egyidejű alkalmazáskor megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén megfontolandó az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentése (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC^0-

^∞-értékének növekedését eredményezte, ezért az opioidok alkalmazásával együtt járó mellékhatások

(köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal egyidejű alkalmazás során mérlegelni kell az oxikodon és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését. Az opioidok alkalmazásával együtt járó mellékhatások gyakori monitorozására lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor)

Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol C^max-és AUC^τ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné, nem határozták meg. A vorikonazollal együtt járó mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Nátrium

Ez a gyógyszer 217,6 mg nátriumot tartalmaz készítmény injekciós, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 10,9% ának felnőtteknél.

Ciklodextrinek

Az oldatos infúzióhoz való por ciklodextrineket tartalmaz (3200 mg ciklodextrin injekciós

üvegenként, ami 20 ml-re hígítva megfelel 160 mg/ml-nek, lásd 2. pont és 6.1 pont), ami befolyásolhatja a hatóanyagok, és más gyógyszerek tulajdonságait (pl. toxicitás). A ciklodextrinek biztonságossági szempontjait figyelembe vették a gyógyszer fejlesztése és biztonságossági értékelése során.

Közepesen súlyos – súlyos vesefunkciós zavar esetén előfordulhat a ciklodextrinek akkumulációja.

Interakciók

Interakciók listája

133

159

Felvétel az interakciók közé

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak az anyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló, bár az AUC-értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot).

Egyéb jelzés hiányában a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal. Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált anyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid és ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatás táblázat

Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel, terápiás gyógyszercsoport szerint rendezve. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidenciaintervalluma a 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC^τ, AUC^t és AUC^0-∞ sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszer	KölcsönhatásMértaniátlag-változások (%)	Együttes alkalmazást érintőjavaslatok
Antacidumok
Cimetidin (400 mg naponta kétszer)[nem speciﬁkus CYP450-inhibitor és emeli a gyomor pH-t]	Vorikonazol C^max ↑ 18%Vorikonazol AUC^τ ↑ 23%	Dózismódosításra nincs szükség.

Omeprazol (40 mg naponta egyszer)*[CYP2C19-inhibitor; CYP2C19-és CYP3A4- szubsztrát]	Omeprazol C^max ↑ 116% Omeprazol AUC^τ ↑ 280% Vorikonazol C^max ↑ 15% Vorikonazol AUC^τ ↑ 41%A vorikonazol egyéb CYP2C19-szubsztrát protonpumpagátlók metabolizmusát is gátolhatja és ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját ismegnövelheti.	A vorikonazol dózisának módosítására nincs szükség.A vorikonazol-kezelés kezdetén a 40 mg és afeletti dózisban már omeprazolt kapó betegeknél az omeprazol dózisát a felére javasolt csökkenteni.
Ranitidin (150 mg naponta kétszer)[növeli a gyomor pH-t]	Vorikonazol C^max és AUC^τ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Arrhythmia elleni gyógyszerek
Digoxin (naponta egyszer0,25 mg)[P-gp-szubsztrát]	Digoxin C^max ↔Digoxin AUC^τ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Kinidin[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a kinidin emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointes-hoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Antibakteriális gyógyszerek
Flukloxacillin[CYP45-induktor]	Jelentősen csökkent vorikonazol-plazmakoncentrációkat jelentettek.	Ha a vorikonazol és a flukloxacillin együttes alkalmazása nem kerülhető el, figyelemmel kell kísérni a vorikonazol hatásosságának potenciális csökkenését (pl. terápiás gyógyszerszint-monitorozás útján); szükség lehet a vorikonazol dózisánakemelésére.
Makrolid antibiotikumokAzitromicin (naponta egyszer500 mg)Eritromicin (naponta kétszer1 g)[CYP3A4-inhibitor]	Vorikonazol C^max és AUC^τ ↔Vorikonazol C^max és AUC^τ ↔ A vorikonazolnak sem azeritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert.	Dózismódosításra nincs szükség.

Rifabutin[erős CYP450-induktor]Naponta egyszer 300 mgNaponta egyszer 300 mg (naponta kétszer 350 mg vorikonazollal együtt alkalmazva)Naponta egyszer 300 mg (naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva)	Vorikonazol C^max ↓ 69%Vorikonazol AUC^τ ↓ 78%Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol C^max ↓ 4% Vorikonazol AUC^τ ↓ 32%Rifabutin C^max ↑ 195% Rifabutin AUC^τ ↑ 331% Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol C^max ↑ 104% Vorikonazol AUC^τ ↑ 87%	A rifabutin és vorikonazol együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot.A vorikonazol fenntartó adagja intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5 mg/ttkg-ra, illetve per os alkalmazásnál naponta kétszer 200 mg-ról per os naponta kétszer 350 mg-ra emelhető(40 kg alatti betegek esetében per os naponta kétszer 100 mg-ról per os naponta kétszer 200 mgra) (lásd 4.2 pont).A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondosellenőrzés javasolt.
Rifampicin (naponta egyszer600 mg)[erős CYP450-induktor]	Vorikonazol C^max ↓ 93%Vorikonazol AUC^τ ↓ 96%	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Daganatellenes gyógyszerek
Glaszdegib[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza aQTc megnyúlásának kockázatát.	Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKGmonitorozás javasolt (lásd4.4 pont).
Tretinoin[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a tretinoin koncentrációját és fokozhatja a mellékhatások (pseudotumor cerebri, hypercalcaemia)kockázatát..	A vorikonazol-kezelés alatt és annak abbahagyása után is javasolt a tretinoin dózisának módosítása.
Tirozinkináz-gátlók (többek között, de nem kizárólag: axitinib, bozutinib, kabozantinib, ceritinib, kobimetinib, dabrafenib, dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib)[CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját.	Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, javasolt a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és a szoros klinikai monitorozás (lásd 4.4 pont).
Venetoklax[CYP3A-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a venetoklax plazmakoncentrációját.	A vorikonazol együttes alkalmazása ellenjavallt a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3 pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére az alkalmazási előírás utasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jeleitekintetében.

Vinka alkaloidok (többek között, de nem kizárólag: vinkrisztin és vinblasztin) [CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a vinka alkaloidok plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz vezethet.	Az együttadás alatt meg kell fontolni a vinka alkaloidok dózisának csökkentését.
Véralvadásgátlók
Warfarin (30 mg egyszeri dózis együttadva naponta kétszer 300 mg vorikonazollal) [CYP2C9-szubsztrát]Egyéb orális kumarinszármazékok (többek között, de nem kizárólag: fenprokumon, acenokumarol) [CYP2C9- és CYP3A4-szubsztrátok]	A protrombinidő maximális növekedése megközelítőleg kétszeres volt.Bár nem vizsgálták, a vorikonazol növelheti a kumarinszármazékok plazmakoncentrációját és ezért a protrombinidőt is.	A protrombinidő és egyéb megfelelő antikoagulációs vizsgálati eredmények gondos ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az eredményeknek megfelelően módosítani kell.
Antikonvulzív gyógyszerek
Karbamazepin és hosszú hatású barbiturátok (többek között, de nem kizárólag: fenobarbitál, mefobarbitál)[erős CYP450-induktorok]	Bár nem vizsgálták, a karbamazepin és a hosszú hatású barbiturátok valószínűleg jelentősen csökkentik a vorikonazolplazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Fenitoin[CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-induktor]Naponta egyszer 300 mgNaponta egyszer 300 mg (naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva)*	Vorikonazol C^max ↓ 49%Vorikonazol AUC^τ ↓ 69%Fenitoin C^max ↑ 67% Fenitoin AUC^τ ↑ 81% Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol C^max ↑ 34% Vorikonazol AUC^τ ↑ 39%	A vorikonazol és fenitoin együttes alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az előny meghaladja a kockázatot. A fenitoin plazmaszintjének gondos ellenőrzése javasolt.A fenitoin alkalmazható a vorikonazollal egyidejűleg, ha a vorikonazol fenntartó dózisát intravénásan naponta kétszeri 5 mg/ttkg-ra, vagy per os naponta kétszer 200 mg-ról 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetében naponta per os kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik (lásd 4.2 pont).
Antidiabetikumok
Szulfonilurea-származékok (többek között, de nem kizárólag: tolbutamid, glipizid és gliburid)[CYP2C9-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a szulfonilureaszármazékok plazmaszintjét és ezért hypoglykaemiát okozhat.	A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Az együttadás alatt meg kell fontolni a szulfonilurea-származékok dózisának csökkentését.

Gombaellenes gyógyszerek
Flukonazol (naponta egyszer200 mg)[CYP2C9-, CYP2C19- ésCYP3A4-inhibitor]	Vorikonazol C^max ↑ 57% Vorikonazol AUC^τ ↑ 79% Flukonazol C^max nincs meghatározva Flukonazol AUC^τ nincs meghatározva	A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy alkalmazási gyakoriságát, ami ezt a hatást kiküszöbölhetné, nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követőenalkalmazzák.
Antihisztaminok
Asztemizol[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, az asztemizol emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointes-hoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Terfenadin[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a terfenadin emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointes-hoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
HIV-ellenes gyógyszerek
Indinavir (800 mg naponta háromszor)[CYP3A4-inhibitor és -szubsztrát]	Indinavir C^max ↔ Indinavir AUC^τ ↔ Vorikonazol C^max ↔Vorikonazol AUC^τ ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Ritonavir (proteáz-inhibitor) [erős CYP450-induktor; CYP3A4-inhibitor és - szubsztrát]Nagy dózis (naponta kétszer400 mg)Alacsony dózis (naponta kétszer 100 mg)*	Ritonavir C^max és AUC^τ ↔ Vorikonazol C^max ↓ 66% Vorikonazol AUC^τ ↓ 82%Ritonavir C^max ↓ 25% Ritonavir AUC^τ ↓13% Vorikonazol C^max ↓ 24% Vorikonazol AUC^τ ↓ 39%	A vorikonazol és a nagy dózisú ritonavir (naponta kétszer 400 mg és annál nagyobb adag) együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).Vorikonazol és az alacsony dózisú ritonavir (naponta kétszer 100 mg) együttes alkalmazása kerülendő, hacsak az előnykockázat arány értékelése nem indokolja a vorikonazolalkalmazását.
Egyéb HIV-proteáz-gátlók (többek között, de nem kizárólag: szakvinavir, amprenavir és nelfinavir)* [CYP3A4-szubsztrátok és - inhibitorok]	Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a vorikonazol gátolhatja a HIV-proteáz-gátlók metabolizációját és azt, hogy a vorikonazol metabolizációjátgátolhatják a HIV-proteáz-gátlók.	Együttadásakor szoros monitorozás szükséges az esetleges gyógyszertoxicitás vagy hatáselmaradás észlelése érdekében, és szükséges lehet a dózis módosítása.

Efavirenz (nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátló, (NNRTI)) [CYP450-induktor; CYP3A4-inhibitor és - szubsztrát]Naponta egyszer 400 mg efavirenz naponta kétszer 200 mg vorikonazollal együtt alkalmazva Naponta egyszer 300 mg efavirenz naponta kétszer 400 mg vorikonazollal együtt alkalmazva	Efavirenz C^max ↑ 38% Efavirenz AUC^τ ↑ 44% Vorikonazol C^max ↓ 61% Vorikonazol AUC^τ ↓ 77%Naponta egyszer 600 mg efavirenzhez képest, Efavirenz C^max ↔ Efavirenz AUC^τ ↑ 17%Naponta kétszer 200 mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol C^max ↑ 23% Vorikonazol AUC^τ ↓ 7%	Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg vagy azt meghaladó dózisú efavirenz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A vorikonazolt együtt lehet adni efavirenzzel, ha a vorikonazol fenntartó adagját naponta kétszer 400 mg-ra emelik, és az efavirenz adagját naponta egyszeri 300 mg-ra csökkentik. Ha a vorikonazol-kezelést abbahagyják, az efavirenz kezdeti adagját vissza kellállítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Egyéb nem nukleozid típusú reverztranszkriptáz-gátlók (NNRTI) (többek között, de nem kizárólag: delavirdin, nevirapin)*[CYP3A4-szubsztrátok, - inhibitorok vagy CYP450-induktorok]	Klinikai vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol metabolizációját és a vorikonazol gátolhatja az NNRTI-k metabolizációját.Az efavirenz vorikonazolra gyakorolt hatása alapján az NNRTI-k indukálhatják avorikonazol metabolizációját.	Együttadásakor szoros monitorozás szükséges az esetleges gyógyszertoxicitás vagy hatáselmaradás észlelése érdekében, és szükséges lehet a dózis módosítása.
Antipszichotikumok
Lurazidon[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a lurazidon plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Pimozid[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a pimozid emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointes-hoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Vírusellenes gyógyszerek
Letermovir[CYP2C9- és CYP2C19-induktor]	Vorikonazol C^max ↓ 39% Vorikonazol AUC^0-12 ↓ 44% Vorikonazol C¹² ↓ 51%	Ha a vorikonazol és a letermovir együttes alkalmazása nem kerülhető el, monitorozás szükséges a vorikonazol esetleges hatásosságcsökkenésénekészlelése érdekében.

Benzodiazepinek
[CYP3A4-szubsztrátok]Midazolám (egyetlen0,05 mg/ttkg-os iv. adagban)Midazolám (egyetlen 7,5 mg-os per os adagban)Egyéb benzodiazepinek (többek között, de nem kizárólag: triazolám, alprazolám)	Egy független, publikált tanulmányban,Midazolám AUC^0-^∞ ↑ 3,7-szeresEgy független, publikált tanulmányban,Midazolám C^max ↑ 3,8-szeres Midazolám AUC^0-^∞ ↑ 10,3-szeresBár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált egyéb benzodiazepinek plazmaszintjét, ami a szedatív hatásmegnyúlásához vezethet.	Meg kell fontolni a benzodiazepinek dózisának csökkentését.
Cardiovascularis gyógyszerek
Ivabradin[CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, az ivabradin emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades depointeshoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Cisztás fibrózis transzmembrán konduktanciaregulátor potenciátorai
Ivakaftor[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli az ivakaftor plazmakoncentrációját a mellékhatások fokozott kockázatamellett.	Javasolt az ivakaftor dózisának csökkentése.
Ergotszármazékok
Ergot alkaloidok (többek között, de nem kizárólag: ergotamin és dihidroergotamin)[CYP3A4-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli az ergot alkaloidok plazmakoncentrációját és ergotizmushoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
A gyomor-bél rendszer motilitására ható gyógyszerek
Ciszaprid[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a ciszaprid emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointes-hoz vezethet.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Gyógynövénykészítmények
Közönséges orbáncfű [CYP450-induktor; P-gp-induktor]naponta háromszor 300 mg (együttadva egyszeri 400 mg vorikonazollal)	Egy független, publikált tanulmányban, Vorikonazol AUC^0-^∞ ↓ 59%	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Immunszuppresszánsok
[CYP3A4-szubsztrátok]Ciklosporin (stabil állapotú vesetranszplantált betegeknél tartós ciklosporin-kezelésben)Everolimusz[P-gp-szubsztrát is]Szirolimusz (2 mg egyszeri dózis)Takrolimusz (0,1 mg/ttkg egyszeri dózis)	Ciclosporin C^max ↑ 13%Ciclosporin AUC^τ ↑ 70%Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli az everolimusz plazmakoncentrációját.Egy független, publikált tanulmányban,Szirolimusz C^max ↑ 6,6-szeres Szirolimusz AUC^0-^∞ ↑ 11-szeresTakrolimusz C^max ↑ 117%Takrolimusz AUC^t ↑ 221%	A vorikonazol-kezelés kezdetekor ciklosporint kapó betegeknél a ciklosporin dózisának felére csökkentése és a ciklosporin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett ciklosporin-szintet nephrotoxicitással hozták összefüggésbe. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a ciklosporin-szintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.Vorikonazol és everolimusz együttes alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját (lásd 4.4 pont).A vorikonazol és szirolimusz együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).A vorikonazol-kezelés kezdetekor takrolimuszt kapó betegeknél a takrolimusz dózisának harmadára való csökkentése és a takrolimusz-szint gondos ellenőrzése javasolt. A megemelkedett takrolimuszszintet nephrotoxicitással hozták kapcsolatba. A vorikonazol-kezelés befejezésekor a takrolimusz-szintet gondosan ellenőrizni, és a dózist szükségszerint emelni kell.
Mikofenolsav (1 g egyszeri dózis)[[UDP-glükuronil-transzferázszubsztrát]	Mikofenolsav C^max ↔ Mikofenolsav AUC^t ↔	Dózismódosításra nincs szükség.
Lipidszintcsökkentő gyógyszerek / HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok
Sztatinok (pl. lovasztatin)[CYP3A-szubsztrátok]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg növeli a CYP3A4 által metabolizált sztatinok plazmaszintjét, ami rhabdomyolysishez vezethet.	Ha a vorikonazol és a CYP3A4 által metabolizált sztatinok együttes alkalmazása nem kerülhető el, meg kell fontolni a sztatin dózisának csökkentését.
Nem szteroid szelektív mineralokortikoidreceptor- (MR-) antagonisták

Finerenon[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a finerenon plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)
Nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok)
[CYP2C9-szubsztrátok]Ibuprofén (400 mg egyszeri dózis)Diklofenák (50 mg egyszeri dózis)	S-ibuprofén C^max ↑ 20%S-ibuprofén AUC^0-^∞ ↑ 100%Diklofenák C^max ↑ 114%Diklofenák AUC^0-^∞ ↑ 78%	Az NSAID-okhoz társuló mellékhatások és toxicitás gyakori ellenőrzése javasolt. Az NSAID-ok dózisának csökkentése szükséges lehet.
Opioidok
Hosszú hatású opioidok[CYP3A4-szubsztrátok]Oxikodon (10 mg egyszeridózis)	Egy független, publikált tanulmányban,Oxikodon C^max ↑ 1,7-szeres Oxikodon AUC^0-^∞ ↑ 3,6-szeres	Az oxikodon és a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését meg kell fontolni. Az opioidokhoz társuló mellékhatások észlelése érdekében gyakori ellenőrzésjavasolt.
Metadon (naponta egyszer 32-100 mg)[CYP3A4-szubsztrát]	R-metadon (aktív) C^max ↑ 31%R-metadon (aktív) AUC^τ ↑ 47%S-metadon C^max ↑ 65%S-metadon AUC^τ ↑ 103%	A metadonnal összefüggő mellékhatások és toxicitás – beleértve a QTc-szakasz megnyúlását – észlelése érdekében folyamatos monitorozás ajánlott az együttadás során. Szükséges lehet a metadon dózisánakcsökkentése.
Rövid hatású opioidok[CYP3A4-szubsztrátok]Alfentanil (20 μg/ttkg egyszeri adag, egyidejűleg alkalmazott naloxonnal)Fentanil (5 µg/ttkg egyszeri adag)	Egy független, publikált tanulmányban,Alfentanil AUC^0-^∞ ↑ 6-szorosEgy független, publikált tanulmányban,Fentanil AUC^0-^∞ ↑ 1,34-szoros	Az alfentanil, fentanil, valamint az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni. A légzésdepresszió és egyéb, az opioidokhoz társuló mellékhatások észlelése érdekében hosszabb ideig tartó és gyakori ellenőrzés javasolt.
Opioidreceptor-antagonisták
Naloxegol[CYP3A4-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli a naloxegol plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (see section 4.3)
Orális fogamzásgátlók
Orális fogamzásgátlók* [CYP3A4-szubsztrát; CYP2C19-inhibitor] Noretiszteron/etinilösztradiol (1 mg/0,035 mg naponta egyszer)	Etinilösztradiol C^max ↑ 36% Etinilösztradiol AUC^τ ↑ 61% Noretiszteron C^max ↑ 15% Noretiszteron AUC^τ ↑ 53% Vorikonazol C^max ↑ 14%Vorikonazol AUC^τ ↑ 46%	Az orális fogamzásgátlókkal, valamint a vorikonazollal összefüggő mellékhatások észlelése érdekében gyakori ellenőrzés javasolt.

Szteroidok
KortikoszteroidokPrednizolon (60 mg egyszeri dózis)[CYP3A4-szubsztrát]	Prednizolon C^max ↑ 11%Prednizolon AUC^0-^∞ ↑ 34%	Dózismódosításra nincs szükség.A hosszan tartó vorikonazol- és kortikoszteroid- (beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl. budezonidot és intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetében mind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelésleállításakor (lásd 4.4 pont).
Vazopresszinreceptor-antagonisták
Tolvaptán[CYP3A-szubsztrát]	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol valószínűleg jelentősen növeli atolvaptán plazmakoncentrációját.	Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a vorikonazol terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan.

Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges humán kockázat nem ismert.

A Voriconazole Hikma-t tilos a terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen

felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A Voriconazole Hikma-kezelés

megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a

termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Voriconazole Hikma mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

Mellékhatások

Biztonságossági profil összefoglalása

A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonságossági profilja több mint 2000 alanyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270 profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázison alapul. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distressz és hasi fájdalom voltak.

Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

megadásra.

Vorikonazollal kezelt alanyoknál jelentett nemkívánatos hatások:

Szervrendszer	Nagyon	Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nem ismert
	gyakori	≥ 1/100	≥ 1/1000 -	≥ 1/10 000 -	gyakori-ságú (a
	≥ 1/10	- < 1/10	< 1/100	< 1/1000	rendel-kezésre
					álló adatokból
					nem
					állapítható
					meg)
Fertőző		sinusitis	pseudo-
betegségek és			membranous
parazita			colitis
fertőzések
Jó-,		laphámsejtes
rosszindulatú és		carcinoma
nem		(beleértve az in
meghatározott		situ cutan SCC-t
daganatok		vagy Bowen-
(beleértve a		kórt is),*
cisztákat és
polipokat is)

Szervrendszer	Nagyon gyakori≥ 1/10	Gyakori≥ 1/100- < 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 -< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 -< 1/1000	Nem ismert gyakori-ságú (a rendel-kezésre álló adatokból nemállapítható meg)
Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek		agranulo-cytosis¹, pancytopenia, thrombocyto-penia², leukopenia,anaemia	csontvelő elégtelenség, lymphadeno-pathia, eosinophilia	disseminalt intravascularis coagulatio
Immunrendszeri betegségek és tünetek			túlérzékenység	anaphylactoid reakció
Endokrinbetegségek éstünetek			mellékvesekére g-elégtelenség,hypothyreosis	hyperthyreosis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek éstünetek	peripheriás oedema	hypoglykaemia, hypokalaemia, hyponatraemia
Pszichiátriai kórképek		depresszió, hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavartállapot
Idegrendszeri betegségek és tünetek	fejfájás	convulsio, ájulás, tremor, fokozott izomtónus³, paraesthesia, somnolentia, szédülés	agyoedema, encephalo-pathia⁴, extra-pyramidalis zavar⁵, perifériás neuropathia, ataxia, hypaesthesia,ízérzészavar	hepaticus encephalo-pathia, Guillain–Barre szindróma, nystagmus
Szem-betegségek és szemészeti tünetek	látáskárosodás⁶	retinalis vérzés	látóideg rendellenesség⁷, papillaoedema⁸, oculogyriás krízis, diplopia,scleritis, blepharitis	opticus atrophia, cornea homály
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei			hallás-csökkenés, vertigo, tinnitus

Szervrendszer	Nagyon gyakori≥ 1/10	Gyakori≥ 1/100- < 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 -< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 -< 1/1000	Nem ismert gyakori-ságú (a rendel-kezésre álló adatokból nemállapítható meg)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek		supra-ventricularis arrhythmia, tachycardia, bradycardia	kamra-fibrilláció, kamrai extrasystolék, kamrai tachycardia, elektro-kardiogramon QT megnyúlás, supra-ventricularis tachycardia	torsades de pointes, teljes atrio-ventricularis blokk, szárblokk, nodalis ritmus
Érbetegségek éstünetek		hypotonia, phlebitis	thrombo-phlebitis, lymphangitis
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	respiratorikus distressz⁹	akut légzési distressz szindróma, tüdőoedema
Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek	hasmenés, hányás, hasi fájdalom, émelygé	cheilitis, dyspepsia, székrekedés, gingivitis	peritonitis, pancreatitis, nyelvduzzanat, duodenitis, gastroenteritis, glossitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek	kóros májfunkciós vizsgálati eredmények	sárgaság, cholestaticus sárgaság, hepatitis¹⁰	máj-elégtelenség, hepatomegalia, cholecystitis,cholelithiasis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei	bőrkiütés	exfoliatív dermatitis, alopecia, maculopapularis bőrkiütés, pruritus, erythema, fototoxicitás**	Stevens-Johnson szindróma⁸, purpura, urticaria, allergiás dermatitis, papuláris bőrkiütés, macularis bőrkiütés, ekcéma	toxicus epidermalis necrolysis⁸, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakci ó (DRESS)⁸,angiooedema, keratosis actinica*, pseudo-porphyria, erythema multiforme, psoriasis,gyógyszerkiütés	cutan lupus erythematosus, szeplők, lentigo *

Szervrendszer	Nagyon gyakori≥ 1/10	Gyakori≥ 1/100- < 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 -< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 -< 1/1000	Nem ismert gyakori-ságú (a rendel-kezésre álló adatokból nemállapítható meg)
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei		hátfájdalom	Arthritis, periostitis,*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek		akut vese-elégtelenség, haematuria	renalis tubularis necrosis, proteinuria, nephritis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	láz	mellkasi fájdalom, arcoedema¹¹, asthenia,hidegrázás	reakció az infúzió helyén, influenzaszerű betegség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei		emelkedett kreatininszint a vérben	a vér karbamid szintjének emelkedése, a vér koleszterinszintjének emelkedése

*A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás

**A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak fel Svédországban

1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia is.

2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura is.

3 Beleértve: tarkómerevség és a tetania is.

4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és a metabolikus encephalopathia is.

5 Beleértve: akathisia és parkinsonismus is.

6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban.

7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont.

8 Lásd 4.4 pont.

9 Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzés is.

10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és

hepatotoxicitás is.

11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedema is.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban nagyon gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben

60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszú távú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszú távú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően beszámoltak hosszan tartó vizuális mellékhatásokról (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók

A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A

vorikonazol- kezelés alatt a betegnél súlyos bőrreakciók (SCAR) alakultak ki, beleértve a

Stevens-Johnson- szindrómát (SJS) (nem gyakori), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka) és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont).

Ha a betegen bőrkiütések jelennek meg, szoros monitorozásra van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, le kell állítani a Voriconazole Hikma adását. Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd

4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az in situ cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó vorikonazol-kezelésben részesültek; ennek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós vizsgálatok

A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-rendellenességek összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A kóros májfunkciós értékek a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A kóros májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy a dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és letális kimenetelű májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Infúziós szövődmények

Anaphylactoid típusú reakciók, köztük bőrpír, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorító érzés, dyspnoe, eszméletvesztés, hányinger, viszketés és bőrkiütés fordult elő egészséges személyeknél az intravénás vorikonazol készítmény adása közben. A tünetek közvetlenül az infúzió beadásának kezdetekor jelentkeztek (lásd 4.4 pont).

Profilaxis

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 285, 2 és12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt

klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2-12 éves korú gyermek

részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermek populációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermek betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, tendencia a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél. Egy

„compassionate use” program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat jelentették (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal): fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), bőrkiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően gyermekkorú betegeknél beszámoltak pancreatitisről.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Az intravénás vivőanyag, a

nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin clearance-e 55 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és a hidroxipropilbetadex szervezetből való eltávozását.

Farmakológiai tulajdonságok - VORICONAZOLE 200 MG

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód:

J02A C03

Hatásmechanizmus

A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14-alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése. A 14-alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámás összefüggések

Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol-

plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok

során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket is), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú esetében; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések.

In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok, Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 μg /ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert:

Curvularia fajok és Sporothrix fajok. Határértékek

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározása érdekében mindent meg kell próbálni. Amennyiben antifungális gyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) által meghatározott határérték-kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida és Aspergillus fajok	Minimális Gátló Koncentráció (Minimal Inhibitory Concentration – MIC) (mg/l)
Candida és Aspergillus fajok	≤É (Érzékeny)	>R (Rezisztens)
Candida albicans¹	0,06	0,25
Candida dubliniensis¹	0,06	0,25
Candida glabrata	Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Candida krusei	Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Candida parapsilosis¹	0,125	0,25
Candida tropicalis¹	0,125	0,25
Candida guilliermondii²	Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Fajtól független határértékekCandida esetében³	Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
Aspergillus fumigatus⁴	1	1
Aspergillus nidulans⁴	1	1
Aspergillus flavus	Nincs elég bizonyíték⁵	Nincs elég bizonyíték⁵
Aspergillus niger	Nincs elég bizonyíték⁵	Nincs elég bizonyíték⁵
Aspergillus terreus	Nincs elég bizonyíték⁵	Nincs elég bizonyíték⁵
Fajtól független határértékek⁶	Nincs elég bizonyíték	Nincs elég bizonyíték
1 Az érzékeny/mérsékelten érzékeny határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett antifungális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs bizonyíték a jelenlegi rezisztencia-határérték feletti MIC-értékkel rendelkező izolátumok klinikai válaszára vonatkozóan, addig rezisztensnek kell tekinteni ezeket. Az alább felsorolt fajok által okozott fertőzések során a klinikai válasz 76%-os volt, amikor a MIC-értékek az epidemiológiai határértékeknél alacsonyabbak vagy azokkal egyenlőek voltak. Így tehát a C. albicans, C. dubliniensis,C. parapsilosis és a C. tropicalis vad típusú populációi érzékenynek tekintendők.2 Ezen fajok esetén az epidemiológiai határértékek (ECOFF-epidemiological cut-off values)általában magasabbak, mint a C. albicans esetében.³ A fajtól független határértékeket főként a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek a specifikus Candida fajok MIC-érték-eloszlásától. Csak azon organizmusok esetében használatosak, amelyeknél nem állnak rendelkezésre specifikus határértékek.4 Az ATU-érték (Area of technical uncertainty) 2. Rezisztensként jelentendő a következő megjegyzéssel kiegészítve: „Egyes klinikai esetekben (non-invazív fertőzési formák) alkalmazható a vorikonazol, amennyiben az expozíció időtartama elegendő.”⁵ Ezekben a fajokban az ECOFF-értékek általában kétszeres hígításúak az A. fumigatus értékeihez képest.6 A fajtól független határértékek nem kerültek meghatározásra.

Klinikai tapasztalat

A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél

A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol előnyét a hatékonyság és a túlélés vonatkozásában a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában

12 óránként intravénásan adott 6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt

(2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben a komparátor készítménnyel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi-, sinus-, tüdő- és disszeminált aspergillosist csontvelő-és szervátültetetésen átesett betegeknél, valamint rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban ill. AIDS-ben szenvedő betegeknél.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben

Egy nyílt, összehasonlító vizsgálatban kimutatták a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370, nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont	Vorikonazol (N=248)	Amfotericin B → flukonazol(N=122)
A kezelés befejezése után	178 (72%)	88 (72%)
2 héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12 héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candida fertőzések

A vizsgálat 55, súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai hatásossági eredményeket a korlátozott számú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporium és Fusarium fertőzések

A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusarium fajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többségénél intolerancia alakult ki a korábbi antifungalis kezelésekkel szemben, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont	Vorikonazol N=224	ItrakonazolN=241	Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia- intervallum (CI)	P-érték
Sikeres kimenetel a 180. napon*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%, 25,1%)**	0,0002**
Sikeres kimenetel a 100. napon	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%, 24,2%)**	0,0006**
Legalább 100 napig végzett profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%, 23,5%)	0,0015
Túlélés a 180. napig	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%, 7,4%)	0,9107
Igazolt vagy valószínűsíthető IFIalakult ki a 180. napig	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%, 1,6%)	0,5390
Igazolt vagy valószínűsíthető IFIalakult ki a 100. napig	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%, 1,3%)	0,4589
Igazolt vagy valószínűsíthető IFI alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%, 0,2%)	0,0813

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után

számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok	Vorikonazol (N=98)	Itrakonazol(N=109)	Az arányok különbsége,valamint 95%-os konfidencia-intervallum (CI)
Áttöréses IFI – 180. nap	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%, 2,4%) **
Sikeres kimenetel a 180. napon*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%, 27,7%)***

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok	Vorikonazol (N=125)	Itrakonazol(N=143)	Az arányok különbsége, valamint 95%-os konfidencia-intervallum (CI)
Áttöréses IFI – 180. nap	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%, 2,7%) **
Sikeres kimenetel a 180. napon*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%, 31,7%)***

* A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

*** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn

A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt, allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekek és serdülők

Vorikonazollal kezeltek 53 2 és 18 év közötti beteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az esophagealis candidiasist (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6 hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és 18 év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz

aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és 18 év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai

Egy placebo-kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges

önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak

QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetében sem növekedett a QTc értéke

≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg esetében sem haladta meg a potenciálisan klinikailag

releváns 500 msec-os küszöböt.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, speciális csoportokban és betegeknél jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár (AUC^τ). A 200 mg per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a

150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki.

Felszívódás

A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (C^max) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a C^max és AUC^τ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH változása nem befolyásolja.

Eloszlás

A vorikonazol eloszlási térfogata becslések szerint egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Kivételesen engedélyezett programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol koncentrációt találtak.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk

15-20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUC^τ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.

Elimináció

A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb, mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Nemek szerint

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a C^max- és AUC^τ-értékek

83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a C^max és AUC^τ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (≥65 éves) nők között.

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonságossági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a C^max és AUC^τ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a C^max és AUC^τ tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és 12 év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és 17 év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma

alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott, naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermek-és a felnőttpopuláció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC^τ) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy

8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémával kezelt felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb

vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek az alanyok a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a serdülőkhöz/felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Közepesen súlyos és súlyos vesefunkció károsodásban (szérum kreatininszint > 2,5 mg/dl) szenvedő betegeknél akkumulálódik az intravénás vivőanyag, a nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC^τ 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint ép májfunkció esetén. A vorikonazol fehérjekötődését a májfunkció károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC^τ hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyógyszerészeti jellemzők - VORICONAZOLE 200 MG

Segédanyagok felsorolása

Nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin

Inkompatibilitások

A Voriconazole Hikma nem adható infúzióként más szereléken vagy kanülön keresztül alkalmazott intravénás készítménnyel. A zsákot ellenőrizni kell, hogy a Voriconazole Hikma infúzió teljesen lefutott-e. Amikor a Voriconazole Hikma infúzió teljesen lefolyt, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható.

Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok:

A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A Voriconazole Hikma nem alkalmazható egyszerre vérkészítménnyel vagy semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut.

Teljes parenterális táplálás:

A teljes parenterális táplálás (TPN) megszüntetése nem szükséges a Voriconazole Hikma-val végzett kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni. A Voriconazole Hikma-t nem szabad hígítani 4,2%-os nátrium-bikarbonát infúzióval. Más koncentrációkkal való kompatibilitás nem ismert.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldást követően:

A feloldással nyert oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C között tárolva 36 óráig igazolt.

Hígítást követően:

A hígított oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása 2°C és 8°C között tárolva 36 óráig igazolt, majd további 3 órán keresztül, szobahőmérsékleten.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2°C és 8°C között (hűtőszekrényben) tárolva, kivéve, ha a feloldás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt.

Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Csomagolás típusa és kiszerelése

30 ml-es átlátszó, I-es típusú injekciós üveg klórbutil gumidugóval és piros polipropilén védőlappal ellátott, lepattintható rollnizott alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelésenként 1 vagy 5 db injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A port először vagy 19 ml injekcióhoz való vízzel vagy 19 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval kell feloldani, amivel 20 ml kinyerhető térfogatú, 10 mg/ml vorikonazolt tartalmazó, tiszta koncentrátumot fog biztosítani. Hagyományos (nem automata) 20 ml-es fecskendő használata javasolt, ami biztosítja a pontos mennyiségű (19,0 ml) injekcióhoz való víz vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzió adagolását.

A 19 ml injekcióhoz való vízzel vagy 19 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval

elvégzett feloldást követően az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie.

Ez a gyógyszer egyszeri használatra készült, a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Csak tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni.

Beadáshoz az elkészített koncentrátum kívánt térfogatát kell hozzáadni az ajánlott kompatibilis infúzióhoz (részleteket lásd alább), úgy, hogy a vorikonazol végkoncentrációja 0,5-5 mg/ml legyen.

A 10 mg/ml-es Voriconazole Hikma koncentrátum szükséges mennyisége

Test-töme g (kg)	A Voriconazole Hikma koncentrátum (10 mg/ml) szükséges mennyisége a következő adagok elkészítéséhez:
Test-töme g (kg)	3 mg/ttkgdózis(injekciós üvegek száma)	4 mg/ttkgdózis(injekciós üvegek száma)	6 mg/ttkgdózis(injekciós üvegek száma)	8 mg/ttkgdózis(injekciós üvegek száma)	9 mg/ttkgdózis(injekciós üvegek száma)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)

30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-