VOSEVI 400 MG/100 MG/100 MG FILMTABLETTA

A Vosevi 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára javallott hepatitis C vírus

(HCV) által okozott krónikus fertőzés kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

A Vosevi-kezelést a HCV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és monitoroznia.

Adagolás

A Vosevi ajánlott adagja 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára egy 400 mg/100 mg/100 mg-os tabletta vagy két 200 mg/50 mg/50 mg-os tabletta, naponta egyszer, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont).

A kezelésnek az összes HCV genotípusra érvényes ajánlott időtartamát az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: Az összes HCV genotípusra vonatkozó, ajánlott kezelési időtartam a Vosevi esetében 12 éves és idősebb, legalább 30 kg testtömegű betegek számára

   Betegpopuláció	Kezelési időtartam
   DAA-naiv betegek cirrhosis nélkül	8 hét
   DAA-naiv betegek kompenzált cirrhosissal	12 hét8 hetes időtartam alkalmazása megfontolható a3. genotípussal fertőzött betegek esetében (lásd 5.1 pont)
   DAA-kezelésben már részesült, cirrhosisban nemszenvedő vagy kompenzált cirrhosisban szenvedőbetegek*	12 hét

   DAA: közvetlen hatású vírusellenes szer

   * Klinikai vizsgálatokban a DAA-kezelésben már részesült betegek kombinációs kezelést kaptak, amely a következő hatóanyagok közül bármelyeket tartalmazta: daklataszvir, daszabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipaszvir, ombitaszvir, paritaprevir, szofoszbuvir, velpataszvir, voxilaprevir (szofoszbuvirrel és velpataszvirrel adagolva kevesebb mint

   12 hétig).

   Kihagyott adag

   Ha a Vosevi egy adagja kimarad, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a betegeket, hogy a lehető leghamarabb vegyék be a tablettá(ka)t, és ezután a szokásos időben vegyék be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, a betegeket arra kell utasítani, hogy várjanak, és a következő Vosevi adagot a szokásos időpontban vegyék be. A betegeket utasítani kell arra, hogy ne vegyen be kétszeres adagot a Vosevi tablettából.

   A betegeket utasítani kell arra, hogy ha az adagolást követő 4 órán belül hányás következik be, akkor a Vosevi egy további dózisát kell bevenni. Ha a hányás az adagolást követő 4 órán túl történik, akkor nincs szükség a Vosevi újabb adagjára (lásd 5.1 pont).

   Idősek

   Időseknél nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Vosevi adagjának módosítása.

   Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta

   [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m²) és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságosági adatok. A Vosevi-t dialízisre szoruló, ESRD-s betegeknél nem tanulmányozták. A Vosevi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

   Májkárosodás

   A Vosevi adagjának módosítása nem szükséges enyhe májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte [CPT] A stádium) szenvedő betegeknél. A Vosevi nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte [CPT] B vagy C osztály) szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A Vosevi biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb és 30 kg-nál alacsonyabb testtömegű

   gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettá(ka)t egészben nyeljék le, étkezés közben (lásd 5.2 pont). Keserű íze miatt a filmtablettát nem ajánlott megrágni vagy összetörni.

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős citokróm-P450-induktorként viselkedő gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) (lásd 4.5 pont).

Rozuvasztatinnal és dabigatrán-etexiláttal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel, például kombinált orális fogamzásgátló szerekkel vagy

fogamzásgátló hüvelygyűrűkkel vagy transzdermális tapaszokkal történő egyidejű alkalmazás (lásd

4.5 pont).

Súlyos bradycardia és szívblokk

Életet veszélyeztető, súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás sémákat amiodaronnal együtt adták. A bradycardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV- kezelés elkezdése után figyelték meg.

Az amiodaron a Vosevi-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiarrhythmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak.

Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Vosevi-kezelést.

Mindegyik, amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel a Vosevi-kezelés megkezdése előtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradycardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Egyidejű HCV/HBV-fertőzés

Nincsenek adatok a Vosevi HCV-vel/hepatitis B vírussal (HBV) egyidejűleg fertőzött betegeknél való alkalmazásáról. A HBV reaktiválódási esetekről – amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt – számoltak be DAA-kezelést követően. A kezelés megkezdése előtt HBV-szűrést kell végezni minden betegnél. Egyidejű HCV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél van kockázata a HBV

reaktiválódásnak, és ezért őket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta

[eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m²) és hemodialízisre szoruló, ESRD-s betegeknél csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Vosevi dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (CPT A stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség a Vosevi adagjának módosítására. A Vosevi alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (CPT B vagy C stádium) nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Májátültetésen átesett betegek

A Vosevi biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májátültetésen átesett betegek

HCV-fertőzésének kezelésében. A Vosevi-vel való kezelést, a javasolt adagolással (lásd 4.2 pont) összhangban, az adott beteg számára lehetséges előnyök és kockázatok felmérésének kell vezetnie.

Közepesen erős P-gp- és közepesen erős CYP-induktorokkal történő alkalmazás

A közepesen erős P-gp- és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, a velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját, ami a Vosevi csökkent terápiás hatásához vezet. Az ilyen gyógyszerek Vosevi-vel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alkalmazás erős OATP1B-gátlókkal

Az erős OATP1B-gátló gyógyszerek (pl. ciklosporin) jelentősen növelhetik a voxilaprevir plazmakoncentrációját, aminek a biztonságosságát nem állapították meg. Az erős OATP1B-gátlók és a Vosevi egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás

Kimutatták, hogy a Vosevi növeli a tenofovir-expozíciót, amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir vagy kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Vosevi és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. A Vosevi és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy hatásfokozóval kiegészített HIV-proteáz-gátlóval (például darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket mérlegelni kell, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata.

Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy hatásfokozó HIV-proteáz-gátlóval egyidejűleg kapják a Vosevi-t, monitorozni kell a tenofovirral járó mellékhatásokat. A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírását.

Alkalmazás cukorbetegeknél

A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelésének elkezdését

követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre kapott kezelését módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről.

Segédanyagok

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban ez a gyógyszer nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Mivel a Vosevi szofoszbuvirt, velpataszvirt és voxilaprevirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Vosevi alkalmazása kapcsán.

Farmakokinetikai interakciók

A Vosevi más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása

A velpataszvir és voxilaprevir a P-gp-gyógyszertranszporterek, az emlőrák-rezisztenciaprotein (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus aniontranszporter polipeptid (OATP) 1B1 és az OATP1B3 gátlói. A Vosevi olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazása, amelyek e transzporterek szubsztrátjai, megnövelheti e gyógyszerek expozícióját. Ellenjavallt az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek szenzitív szubsztrátjai ezeknek a transzportereknek, és amelyek esetében a megemelkedett plazmaszintek súlyos eseményekkel társulnak (lásd 2. táblázat). A dabigatrán-etexilát (P-gp szubsztrát) és rozuvasztatin (OATB1B és BCRP szubsztrát) alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat).

Más gyógyszerek Vosevi-re gyakorolt potenciális hatása

A szofoszbuvir, a velpataszvir és a voxilaprevir szubsztrátja a P-gp és a BCRP gyógyszertranszporternek. A velpataszvir és a voxilaprevir az OATP1B1 és OATP1B3 gyógyszertranszportereknek is szubsztrátja. In vitro a velpataszvirnak főként a CYP2B6, CYP2C8 és CYP3A4 általi és a voxilaprevirnek főként a CYP3A4 általi lassú metabolikus turnoverét is megfigyelték.

A Vosevi plazmaexpozícióját esetleg csökkentő gyógyszerek

Az erős P-glikoprotein- (P-gp) és/vagy erős CYP2B6-, CYP2C8-, illetve CYP3A4-induktorként viselkedő gyógyszerek (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a szofoszbuvir, velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját, ami a Vosevi terápiás hatásának csökkenéséhez vezet. Ilyen gyógyszerek Vosevi-vel való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat).

A közepesen erős P-gp-induktorként és/vagy közepesen erős CYP-induktorként viselkedő gyógyszerek (például efavirenz, modafinil, oxkarbazepin vagy rifapentin) csökkenthetik a szofoszbuvir, velpataszvir és/vagy voxilaprevir plazmakoncentrációit, ami a Vosevi csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Vosevi-vel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd

4.4 pont és 2. táblázat).

A Vosevi plazmaexpozícióját esetleg növelő gyógyszerek

A P-gp-t, illetve BCRP-t gátló gyógyszerek együttes alkalmazása megnövelheti a szofoszbuvir, velpataszvir vagy voxilaprevir plazmakoncentrációját. Az OATP1B-t, CYP2B6-ot, CYP2C8-at, illetve CYP3A4-et gátló gyógyszerek megnövelhetik a velpataszvir vagy voxilaprevir plazmakoncentrációit.

Az OATP1B erős gátlóinak (pl. ciklosporin) alkalmazása a Vosevi-vel nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). A Vosevi alkalmazása mellett nem várhatók P-gp-, BCRP-, illetve CYP-gátlók által mediált, klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások. A Vosevi alkalmazható P-gp-, BCRP-, illetve CYP-gátlókkal.

Farmakodinamikai interakciók

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a Vosevi-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének

szoros monitorozása javasolt.

Közvetlenül ható antivirális gyógyszerekkel végzett kezelés (DAA-kezelés) hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre

A máj által metabolizált gyógyszerek (például immunszuppresszánsok, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját befolyásolhatják a DAA-kezelés során bekövetkező, a HCV vírus clearance-ével összefüggő májfunkció-változások.

Etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegek

Az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás megnövelheti a glutamát- piruvát-transzamináz (GPT) szintek megemelkedésének kockázatát, ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat).

A Vosevi és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

A 2. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszer-interakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [geometric least-squares mean – GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidencia-intervallum [CI] az előre meghatározott interakciós határok között

„↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kombinációval, komponenseivel (szofoszbuvirral, velpataszvirral és/vagy voxilaprevirrel) végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszer-interakciók, amelyek a Vosevi alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

1. táblázat: A Vosevi és egyéb gyógyszerek közötti interakció

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
   Antacidumok
   Például: alumínium- vagymagnézium-hidroxid; kalcium-karbonát(A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				A savcsökkentők és a Vosevialkalmazása 4 órás különbséggel javasolt.

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   H2-receptor antagonisták
   Famotidin(40 mg egyszeri adag + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)cFamotidin a Vosevi-vel együtt bevéveCimetidind Nizatidind Ranitidind(A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↔	↔		H2-receptor antagonisták adhatók a Vosevi-vel együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer 40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem meghaladó adagokban.
   	Velpataszvir	↔	↔
   	Voxilaprevir	↔	↔
   Famotidin(40 mg egyszeri adag + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)cFamotidin 12 órával aVosevi előtt bevéved(A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti avelpataszvir oldhatóságát)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔
   	Voxilaprevir	↔	↔

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Protonpumpagátlók
   Omeprazol(20 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)cOmeprazol 2 órával aVosevi előtt bevéveLanzoprazold Rabeprazold Pantoprazold Ezomeprazold(A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↓0,77(0,65;0,91)	↓0,73(0,67;0,79)		A protonpumpagátlók alkalmazhatók Vosevi-vel együtt, a 20 mg omeprazolnak megfelelő dózist nem meghaladó dózisokban.
   	Velpataszvir↓	↓0,43(0,38;0,49)	↓0,46(0,41;0,52)
   	Voxilaprevir	↓0,76(0,69;0,85)	↔
   Omeprazol(20 mg egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag)cOmeprazol 4 órával a Vosevi után bevéved(A gyomor pH-értékének növekedése csökkenti a velpataszvir oldhatóságát)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir↓	↓0,49(0,43;0,55)	↓0,49(0,43;0,55)
   	Voxilaprevir	↔	↔
   ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK
   Amiodaron	Az amiodaron-, voxilaprevir-,velpataszvir- és szofoszbuvir- koncentrációra gyakorolt hatás nem ismert.				Az amiodaron egyidejű alkalmazásaszofoszbuvirt tartalmazó terápiával súlyos, tünetekkel járó bradycardiát eredményezhet.Csak akkor alkalmazható, ha más alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a készítménynek a Vosevi-vel történő együttes alkalmazása esetén(lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Digoxin	Csak a velpataszvirral való kölcsönhatásátvizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↔ Voxilaprevir				A Vosevi és a digoxin egyidejűalkalmazása megnövelheti a digoxin koncentrációját. Elővigyázatosság indokolt, és a digoxin terápiás koncentrációjának monitorozása ajánlott.
   Digoxin (0,25 mg egyszeriadag)e + velpataszvir (100 mg egyszeri adag)	A velpataszvir-expozícióra gyakorolthatást nem vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir
   (P-gp-gátlás)
   	Megfigyelt:Digoxin	↑1,88(1,71;2,08)	↑1,34(1,13;1,60)
   ANTIKOAGULÁNSOK
   Dabigatrán-etexilát (75 mgegyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg egyszeri adag) + voxilaprevir(100 mg egyszeri dózis)f	A szofoszbuvir, velpataszvir ésvoxilaprevir koncentrációira való hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↔ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				A Vosevi dabigatrán-etexiláttal valóegyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   (P-gp-gátlás)	Megfigyelt:Dabigatrán	↑2,87(2,61;3,15)	↑2,61(2,41;2,82)
   Edoxabán(OATP1B1 gátlása)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↑ Edoxabán (aktív metabolit)↔ Szofoszbuvir↔ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				A Vosevi edoxabánnal történőegyüttes alkalmazása nem javasolt. Amennyiben a direkt Xa-gátló alkalmazását szükségesnek ítélik, apixabán vagy rivaroxabán alkalmazása mérlegelhető.
   K-vitamin antagonisták(Májfunkció-változások a Vosevi-kezelés alatt)	A gyógyszer-kölcsönhatásokat nem vizsgálták.				Az INR szoros monitorozása javasolt a Vosevi valamennyi K- vitamin antagonistával való egyidejű alkalmazása esetén
   ANTIKONVULZÁNSOK
   FenitoinFenobarbitál(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir↓ Voxilaprevir				A Vosevi fenobarbitállal vagyfenitoinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   Karbamazepin(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Velpataszvir↓ Voxilaprevir				A Vosevi és a karbamazepinegyidejű alkalmazása ellenjavallt(lásd 4.3 pont).
   	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↓0,52(0,43;0,62)	↓0,52(0,46;0,59)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   ANTIFUNGÁLIS SZEREK
   Ketokonazol(P–gp- és CYP3A-gátlás)	Csak a velpataszvirral való kölcsönhatását vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↑ Voxilaprevir				A Vosevi, illetve a ketokonazol adagjának módosítása nem szükséges.
   Ketokonazol (200 mg napi kétszer) + velpataszvir (100 mg egyszeri adag)f	A ketokonazol-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Ketokonazol
   ItrakonazoldPozakonazold Izavukonazold	Megfigyelt:Velpataszvir	↑1,29(1,02;1,64)	↑1,71(1,35;2,18)
   (P-gp- és CYP3A-gátlás)
   Vorikonazol(CYP3A-gátlás)	Csak a voxilaprevirrel való kölcsönhatást vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↑ Velpataszvir				A Vosevi vagy a vorikonazol adagjának módosítása nem szükséges.
   Vorikonazol (200 mg naponta kétszer) + voxilaprevir (100 mg egyszeri adag)f	Megfigyelt:Voxilaprevir	↔	↑1,84(1,66;2,03)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK
   Rifampicin (egyszeri adag)	A kölcsönhatást csak velpataszvirrel és				A Vosevi rifampicinnel való
   	voxilaprevirrel vizsgálták.				egyidejű alkalmazása ellenjavallt
   					(lásd 4.3 pont).
   (OATP1B-gátlás)	Várt:↔ Rifampicin
   	↔ Szofoszbuvir
   Rifampicin (600 mg,	Megfigyelt:
   naponta egyszer) +	Velpataszvir		↑	↑
   velpataszvir (100 mg			1,28	1,46
   egyszeri adag)f			(1,05;	(1,17;
   			1,56)	1,83)
   Rifampicin (600 mg,	Voxilaprevir		↑	↑
   naponta egyszer) +			11,10	7,91
   voxilaprevir (100 mg			(8,23;	(6,20;
   egyszeri adag) f			14,98)	10,09)
   Rifampicin (többszöri adag)	A rifampicin-expozícióra gyakorolt hatást
   	nem vizsgálták.
   (P-gp- és CYP-indukció)	Várt:
   	↔ Rifampicin
   Rifampicin (600 mg,	Megfigyelt:
   naponta egyszer) +	Szofoszbuvir		↓	↓
   szofoszbuvir (400 mg			0,23	0,28
   egyszeri adag) f			(0,19;	(0,24;
   			0,29)	0,32)
   Rifampicin (600 mg,	Velpataszvir		↓	↓
   naponta egyszer) +			0,29	0,18
   velpataszvir (100 mg			(0,23;	(0,15;
   egyszeri adag)f			0,37)	0,22)
   Rifampicin (600 mg,	Voxilaprevir		↔	↓
   naponta egyszer) +				0,27
   voxilaprevir (100 mg				(0,23;
   egyszeri adag)f				0,31)
   Rifabutin	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Velpataszvir↓ Voxilaprevir				A Vosevi és a rifabutin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
   (P-gp- és CYP-indukció)	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↓0,64(0,53;0,77)	↓0,76(0,63;0,91)
   Rifapentin(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir↓ Voxilaprevir				A Vosevi rifapentinnel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (4.4 pont)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK – REVERZTRANSZKRIPTÁZ-GÁTLÓK
   Tenofovir-dizoproxil- fumarát(P–gp-gátlás)	Kimutatták, hogy a Vosevi növeli a tefonovir-expozíciót (P-gp gátlás).A tefonovir-expozíció (AUC és Cmax) mintegy 40%-kal növekedett az együttesen alkalmazott Vosevi- és darunavir + ritunavir +tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin-kezelés során.Azokat a betegeket, akik egyidejűleg részesülnek tenofovir-dizoproxil-fumarát- és Vosevi-kezelésben, monitorozni kell a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal járó mellékhatások előfordulása tekintetében is.A vesefunkció monitorozásával kapcsolatos ajánlásokért olvassa el atenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó készítmény alkalmazási előírását (lásd4.4 pont).
   Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát (600/200/300 mg, naponta egyszer)g + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)f,h(CYP-indukció)	Csak a szofoszbuvirral/velpataszvirrelvaló kölcsönhatást vizsgáltákVárt:↓ Voxilaprevir				A Vosevi és efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
   	Megfigyelt:Efavirenz	↔	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↑1,38(1,14;1,67)	↔
   	Velpataszvir	↓0,53(0,43;0,64)	↓0,47(0,39;0,57)	↓0,43(0,36;0,52)
   Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid (200/25/25 mg, naponta egyszer)i + szofoszbuvir/ velpataszvir/voxilaprevir (400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f	Megfigyelt:Rilpivirin	↔	↔	↔	A Vosevi, illetve az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid adagjának módosítása nem szükséges.
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔
   	Voxilaprevir	↔	↔	↔
   HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK – HIV-PROTEÁZ-INHIBITOROK
   Ritonavirral felerősítettatazanavir (100 + 300 mg, egyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir(400/100/100 mg, egyszeri adag)f(OATP1B-, P–gp- ésCYP3A-gátlás)	Az atazanavir és ritonavir expozíciójáravaló hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Atazanavir↔ Ritonavir				A Vosevi és atazanavir együttesalkalmazása várhatóan növeli a voxilaprevir koncentrációját. A Vosevi együttes alkalmazása atazanavirt tartalmazó terápiával nem javasolt.
   	Megfigyelt:Szofoszbuvir	↑1,29(1,09;1,52)	↑1,40(1,25;1,57)
   	Velpataszvir	↑1,29(1,07;1,56)	↑1,93(1,58;2,36)
   	Voxilaprevir	↑4,42(3,65;5,35)	↑4,31(3,76;4,93)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Ritonavirral felerősítettdarunavir (100 mg +800 mg, naponta egyszer) + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)j + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir(400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f(OATP1B-, P–gp- ésCYP3A-gátlás)	Megfigyelt:Darunavir	↔	↔	↓0,66(0,58;0,74)	A Vosevi, a (ritonavirral felerősített)darunavir, illetve az emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Ritonavir	↑1,60(1,47;1,75)	↑1,45(1,35;1,57)	↔
   	Szofoszbuvir	↓0,70(0,62;0,78)	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔
   	Voxilaprevir	↑1,72(1,51;1,97)	↑2,43(2,15;2,75)	↑4,00(3,44;4,65)
   Lopinavir(OATP1B-gátlás)	Kölcsönhatást nem vizsgáltak.Várt:↔ Lopinavir↔ Szofoszbuvir↔ Velpataszvir↑ Voxilaprevir				A Vosevi egyidejű alkalmazásalopinavirt tartalmazó terápiákkal nem javasolt.
   HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK INTEGRÁZGÁTLÓK
   Raltegravir (400 mg, naponta kétszer)k + emtricitabin/tenofovir- dizoproxil-fumarát (200/300 mg, naponta egyszer)j + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)f,h	Csak a szofoszbuvir/velpataszvirral való kölcsönhatást vizsgálták.Várt:↔ Voxilaprevir				A Vosevi, a raltegravir, illetve az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil- fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Megfigyelt:Raltegravir	↔	↔	↓0,79(0,42;1,48)
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir- alafenamid-fumarát (150/150/200/10 mg,naponta egyszer)l + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir(400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f(OATP1B-, P-gp-/BCRP- ésCYP3A-gátlás)	Megfigyelt:Elvitegravir	↔	↔	↑1,32(1,17;1,49)	A Vosevi, illetve az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir- alafenamid-fumarát adagjának módosítása nem szükséges.
   	Kobicisztát	↔	↑1,50(1,44;1,58)	↑3,50(3,01;4,07)
   	Tenofovir	↓0,79(0,68;0,92)	↔
   	Szofoszbuvir	↑1,27(1,09;1,48)	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↑1,46(1,30;1,64)
   	Voxilaprevir	↑1,92(1,63;2,26)	↑2,71(2,30;3,19)	↑4,50(3,68;5,50)
   Dolutegravir (50 mg,naponta egyszer) + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg, naponta egyszer)h	Csak a szofoszbuvir/velpataszvirral valókölcsönhatást vizsgáltákVárt:↔ Voxilaprevir				A Vosevi, illetve a dolutegraviradagjának módosítása nem szükséges.
   	Megfigyelt:Dolutegravir	↔	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↔	↔
   	Velpataszvir	↔	↔	↔
   GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
   Közönséges orbáncfű(P-gp- és CYP-indukció)	Az interakciót nem vizsgálták.Várt:↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir↓ Voxilaprevir				A Vosevi és a közönséges orbáncfűegyidejű alkalmazása ellenjavallt(lásd 4.3 pont).
   HMG-CoA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK
   Atorvasztatin	Csak a szofoszbuvirral/velpataszvirral való kölcsönhatást vizsgálták.Várt:↔ Voxilaprevir				Az atorvasztatin a Vosevi-vel együtt adva legfeljebb 20 mg atorvasztatin adagban alkalmazható.
   Atorvasztatin (40 mgegyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir (400/100 mg napi egyszeri adag)f	Megfigyelt:atorvasztatin	↑1,7(1,5;1,9)	↑1,5(1,5;1,6)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   Rozuvasztatin	A szofoszbuvirral, a velpataszvirral és avoxilaprevirrel való kölcsönhatást nem vizsgáltákVárt:↔ Szofoszbuvir↔ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				A Vosevi és a rozuvasztatin egyidejűalkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).
   Rozuvasztatin (10 mgegyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg napi egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg napi egyszeri adag)f(OATP1B- és BCRP-gátlás)	Megfigyelt:Rozuvasztatin	↑18,916,2,22,0)	↑7,4(6,7,8,2)
   Pravasztatin	A szofoszbuvirral, a velpataszvirral ésvoxilaprevirral való kölcsönhatást nem vizsgálták.Várt:↔ Szofoszbuvir↔ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				A pravasztatin a Vosevi-vel együttadva legfeljebb 40 mg pravasztatin adagban alkalmazható.
   Pravasztatin (40 mgegyszeri adag) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir (400/100/100 mg napi egyszeri adag) + voxilaprevir (100 mg napi egyszeri adag)f(OATP1B-gátlás)	Megfigyelt:Pravasztatin	↑1,89(1,53;2,34)	↑2,16(1,79;2,60)
   Egyéb sztatinok(OATP1B-gátlás)	A fluvasztatinra, lovasztatinra,pitavasztatinra és szimvasztatinra való hatást nem vizsgálták.				Az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal nem zárhatók ki az interakciók. A Vosevi-vel történő együttes alkalmazás nem javasolt.
   NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK
   Metadon	Csak a szofoszbuvirral való kölcsönhatást vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				A Vosevi, illetve a metadon adagjának módosítása nem szükséges.
   Metadon(Metadon-fenntartó kezelés [30-130 mg/nap]) +szofoszbuvir (400 mg, naponta egyszer)f	Megfigyelt:R-metadon	↔	↔	↔
   	S-metadon	↔	↔	↔
   	Szofoszbuvir	↔	↑1,30(1,00,1,69)

   Gyógyszerek terápiás terület szerint/A kölcsönhatás lehetséges mechanizmusa	A gyógyszerszintekre gyakorolt hatásokÁtlagos arány (90%-os konfidencia- intervallum)a,b				A Vosevi-vel történő együttesalkalmazásra vonatkozó ajánlás
   	Aktív	Cmax	AUC	Cmin
   IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
   Ciklosporin(600 mg egyszeri adag)f + szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)e(OATP1B- vagy P-gp- vagyBCRP-gátlás)	Megfigyelt:Ciklosporin	↔	↔		A Vosevi és ciklosporin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
   	Szofoszbuvir	↑2,54(1,87;3,45)	↑4,53(3,26;6,30)
   Ciklosporin(600 mg-os egyszeri adag)e+ velpataszvir (100 mg egyszeri adag)f	Ciklosporin	↔	↓0,88(0,78;1,0)
   	Velpataszvir	↑1,56(1,22;2,01)	↑2,03(1,51;2,71)
   Ciklosporin(600 mg-os egyszeri adag)e+ voxilaprevir (100 mg egyszeri adag)f	Ciklosporin	↔	↔
   	Voxilaprevir	↑19,0(14,1,25,6)	↑9,4(7,4,12,0)
   Takrolimusz	A velpataszvir- vagy voxilaprevir-expozícióra gyakorolt hatást nem vizsgálták.Várt:↔ Velpataszvir↔ Voxilaprevir				Az együttes alkalmazás elkezdésekora Vosevi vagy a takrolimusz adagjának módosítása nem szükséges. Ezt követően szoros monitorozásra és a takrolimusz adagjának potenciális módosítására lehet szükség.
   Takrolimusz (5 mg egyszeriadag)e + szofoszbuvir (400 mg egyszeri adag)f	Megfigyelt:Takrolimusz	↓0,73(0,59;0,90)	↑1,09(0,84;1,40)
   	Szofoszbuvir	↓0,97(0,65;1,43)	↑1,13(0,81;1,57)
   HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
   Oralis norgesztimát/etinilösztradiol (norgesztimát 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ etinilösztradiol 0,025 mg) + szofoszbuvir/velpataszvir/ voxilaprevir(400/100/100 mg, naponta egyszer) + voxilaprevir (100 mg naponta egyszer)f	Megfigyelt:Norelgesztrom in	↔	↔	↔	A Vosevi és etinilösztradiolttartalmazó fogamzásgátlók egyidejú alkalmazása ellenjavalt (lásd4.3. pont). Alternatív fogamzásgátló módszerek – mint például a kizárólag progesztint tartalmazó fogamzásgátló szerek vagy nem hormonális fogamzásgátló módszerek – alkalmazását kell mérlegelni.
   	Norgesztrel	↔	↔	↔
   	Etinil- ösztradiol	↔	↔	↔
   STIMULÁLÓK
   Modafinil(P–gp- és CYP-indukció)	A kölcsönhatást nem vizsgáltákVárt:↔ Modafinil↓ Szofoszbuvir↓ Velpataszvir↓ Voxilaprevir				A Vosevi és modafinil együttesalkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

   1. Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer

      farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00.

   2. Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték.

   3. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának alsó határértéke 70%.

   4. Ezek azonos gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani.

   5. Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.

   6. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%.

   7. Efavirenz, emtricitabin és tenofovir DF fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva

   8. Szofoszbuvir, velpataszvir fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva.

   9. Emtricitabin, rilpivirin, és tenofovir-alafenamid fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva.

   10. Emtricitabin, tenofovir-dizoproxil-fumarát fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva

   11. A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 50-200%.

   12. Elvitegravir, kobicisztát, emtricitabin és tenofovir-alafenamid fixdózisú kombinációja formájában alkalmazva.

Terhesség

A szofoszbuvir, velpataszvir, voxilaprevir, illetve Vosevi terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Szofoszbuvir

Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

Nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti

humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt patkányoknál (lásd 5.3 pont).

Velpataszvir

Az állatkísérletek lehetséges kapcsolatot mutattak a reproduktív toxicitással (lásd 5.3 pont).

Voxilaprevir

Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A Vosevi alkalmazása elővigyázatosságból nem ajánlott a terhesség alatt. Szoptatás

Nem ismert, hogy a szofoszbuvir, a szofoszbuvir metabolitjai, a velpataszvir vagy a voxilaprevir kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a szofoszbuvir metabolitjainak és a velpataszvirnek anyatejbe való kiválasztódását igazolták. Szoptató patkányoknak adva, a voxilaprevirt kimutatták a szoptatott utódok plazmájában.

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Vosevi-t nem szabad alkalmazni a szoptatás alatt.

Termékenység

A Vosevi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a szofoszbuvir, velpataszvir vagy a voxilaprevir káros hatását a termékenység tekintetében.

A Vosevi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Vosevi mellékhatásainak felmérése klinkai vizsgálatokból származó biztonságossági adatokon és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapul. Minden nemkívánatos reakció szerepel a

1. táblázatban. A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori

(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) vagy nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat: A Vosevi azonosított mellékhatásai

   Gyakoriság	Mellékhatások
   Idegrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori	fejfájás
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
   Nagyon gyakori	hasmenés, hányinger
   Gyakori	hasi fájdalom, csökkent étvágy, hányás
   A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
   Gyakori	kiütések
   Nem gyakori	angioödémaa
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
   Gyakori	myalgia
   Nem gyakori	izomgörcsök
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:
   Gyakori	emelkedett összbilirubinszint

   1. A szofoszbuvir/velpataszvir tartalmú készítmények forgalomba hozatalát követően azonosított mellékhatás

      Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

      Szívritmuszavarok

      Súlyos bradycardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiás sémákat amiodaronnal és/vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszerrel kombinációban adták (lásd 4.4 és 4.5 pont).

      Bőrbetegségek

      Gyakoriság nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma. Laboratóriumi eltérések

      Összbilirubin

      A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az összbilirubinszintnek a normálérték felső határának 1,5- szeresével megegyező vagy annál kisebb mértékű növekedését tapasztalták a cirrhosisban nem szenvedő betegek 4%-ánál, valamint a kompenzált cirrhosisos betegek 10%-ánál az OATP1B1 és az OATP1B3 voxilaprevirrel történő gátlásának tulajdoníthatóan. Az összbilirubinszintek csökkentek a Vosevi-kezelés befejezése után.

      Vesekárosodásban szenvedő betegek

      A szofoszbuvir biztonságosságát ledipaszvirrel vagy velpataszvirrel fix dóziskombinációban adagolva 154, dialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták (4062-es számú és 4063-as számú vizsgálat). Ebben az elrendezésben a GS-331007 (a szofoszbuvir metabolitja) expozíciója 20- szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRD-ben szenvedő betegeknél vártakhoz képest.

      Gyermekek és serdülők

      A Vosevi biztonságossági értékelése 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél 21, DAA-naiv, 1-es, 2-es, 3-as vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben (cirrhosis nélkül) szenvedő betegtől származó adatokon alapul, akiket egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (1175. vizsgálat) 8 hétig kezeltek Vosevi-vel. A megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a felnőttek körében Vosevi-vel végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokkal.

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

      Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A legnagyobb dokumentált adag a szofoszbuvir esetében egy egyszeri 1200 mg-os adag, a velpataszvir esetében pedig egy egyszeri 500 mg-os adag, a voxilaprevir esetében pedig egy egyszeri 900 mg-os volt. Az egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett szofoszbuvir és velpataszvir vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebót kapó csoportokban. A leggyakoribb mellékhatások a 900 mg voxilaprevirt kapott betegeknél a hasmenés (34%), hányinger (17%) és fejfájás (9%) volt.

A Vosevi túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Vosevi túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arány 53%. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a velpataszvir vagy voxilaprevir jelentős mértékű eltávolítását, mert a velpataszvir és voxilaprevir nagymértékben kötődnek plazmafehérjékhez.