VOYDEYA 100 MG FILMTABLETTA
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VOYDEYA 100 MG
A Voydeya a ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként javallott paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő olyan felnőtt betegek kezelésére, akiknél reziduális haemolyticus anaemia áll fenn (lásd 5.1 pont).
A kezelést hematológiai rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakember kezdheti meg.
Adagolás
Az ajánlott kezdő dózis napi háromszor 150 mg, szájon át, körülbelül 8 órás időközönként (± 2 óra). A dózis napi háromszor 200 mg-ra emelhető legalább 4 hetes kezelés után, a klinikai választól függően.
Kihagyott dózis
Ha egy dózis kimaradt, a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal vegyék be a gyógyszert, amint eszükbe jut, kivéve, ha már majdnem eljött a következő dózis bevételének ideje; ebben az esetben a betegeknek ki kell hagyniuk a kihagyott dózist és a következő szokásos időpontban kell bevenniük a gyógyszert. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vegyenek be 2 vagy több dózist egyszerre.
A kezelés megszakítása
A kezelés leállítása után jelentkező glutamát-piruvát-transzamináz-szint- (GPT) emelkedés lehetősége miatt (lásd 4.4 pont), ha a kezelést megszakítják, a dózist 6 napon keresztül csökkenteni kell a teljes leállításig az alábbiak szerint:
-
100 mg-os kezelési rend: 100 mg naponta kétszer 3 napig, majd 100 mg naponta egyszer 3 napig.
-
150 mg-os kezelési rend: 100 mg naponta háromszor 3 napig, majd 50 mg naponta háromszor 3 napig.
-
200 mg-os kezelési rend: 100 mg naponta háromszor 3 napig, majd 100 mg naponta kétszer 3 napig.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Időseknél dózismódosítás nem szükséges. Azonban, a danikopánnal kezelt 65 éves és ennél idősebb betegek körében korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).
Vesekárosodás
Enyhe (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] ≥ 60-< 90 ml/perc/1,73 m2) vagy közepesen súlyos (eGFR ≥ 30-< 60 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) az ajánlott kezdő dózis naponta háromszor 100 mg körülbelül 8 óra különbséggel (± 2 óra), szájon át adva. A dózis naponta háromszor 150 mg-ra emelhető legalább 4 hetes kezelés után, a klinikai választól függően (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Enyhe (Child–Pugh A-osztály) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B-osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C-osztály) szenvedő betegek körében nem végeztek vizsgálatokat. Ezért a danikopán alkalmazása nem javasolt ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
A Voydeya biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A tablettákat étkezés közben (kisebb vagy nagyobb étkezés) kell bevenni (lásd 5.2 pont).
-
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
-
A kezelés megkezdésekor nem gyógyult Neisseria meningitidis-fertőzésben szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).
-
Olyan betegek, akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve, ha megfelelő antibiotikumokkal végzett profilaktikus kezelésben részesülnek a vakcinációt követő 2 héten át (lásd 4.4 pont).
Általános
A danikopánt tilos monoterápiában alkalmazni, mivel hatásosságát monoterápiában nem igazolták. A danikopánt csak a ravulizumab vagy az ekulizumab kiegészítéseként szabad felírni.
Súlyos fertőzések
Meningococcus-fertőzések
A komplementinhibitor-terápiában részesülő betegek fokozott érzékenységet mutathatnak a meningococcus-fertőzésekre (Neisseria meningitidis). A danikopán első dózisának beadása előtt a betegek meningococcus elleni védőoltásának naprakésznek kell lennie a védőoltásokra vonatkozó hatályos nemzeti irányelvek szerint.
Azoknak a betegeknek, akik a meningococcus elleni védőoltás beadása után kevesebb mint 2 héttel kezdik meg a kezelést, megfelelő profilaktikus antibiotikum kezelést kell kapniuk az oltást követő 2 hétig. A betegeket be kell oltani az A, C, Y és W135 szerocsoportok ellen, hogy megelőzzék a gyakran patogén meningococcus szerocsoportok által okozott fertőzést. A B szerocsoport elleni
védőoltás is javasolt, ha rendelkezésre áll. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást.
Minden danikopánnal kezelt betegnél figyelemmel kell kísérni a meningococcus-fertőzés és a szepszis korai jeleit, fertőzés gyanúja esetén a betegeket azonnal ki kell vizsgálni, és megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, és arról, hogy azonnal forduljanak orvoshoz.
Egyéb súlyos fertőzések
A danikopánt elővigyázatossággal kell alkalmazni aktív szisztémás fertőzésben szenvedő betegeknél. A danikopán szelektíven gátolja az alternatív komplement útvonal aktiválását, ezért a betegek fokozottan fogékonyak lehetnek súlyos fertőzésekre (a Neisseria meningitidisen kívül). A danikopán ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként történő alkalmazásának megkezdése előtt javasolt, hogy a betegek a jelenlegi immunizációs irányelveknek megfelelően kezdjék meg az immunizálást.
Súlyos vesekárosodás
Azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél a dózist naponta háromszor 150 mg-ra emelik, monitorozni kell a nemkívánatos eseményeket a danikopán-kezelés alatt, mivel ezeknél a betegeknél magasabb expozíció várható.
Alacsony testtömeg
A 60 kg alatti testtömegű betegeknél monitorozni kell a nemkívánatos eseményeket a danikopán-kezelés alatt, mivel ezeknél a betegeknél magasabb expozíció várható.
A májenzimszintek emelkedése
A klinikai vizsgálatok során glutamát-piruvát-transzamináz-szint- (GPT) emelkedést figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt ajánlott májenzim-vizsgálatot végezni. A kezelés megkezdését követően rutin kémiai laboratóriumi monitorozás javasolt a PNH kezelésének megfelelően. A kezelés megszakítását vagy leállítását mérlegelni kell, ha az emelkedés klinikailag
jelentős, vagy ha a betegeknél tünetek jelentkeznek. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a danikopán alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont).
A kezelés megszakítása
Naponta háromszor 200 mg-nál nagyobb dózisok esetén GPT-emelkedés a kezelés dóziscsökkentés nélküli leállítása után jelentkezett egészséges alanyoknál (lásd 4.9 pont). Ha a kezelést leállítják, a dózist 6 napon keresztül csökkenteni kell (lásd 4.2 pont).
Ismert hatású segédanyagok
Laktóz
Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A danikopán hatása más gyógyszerekre
P-gp (P-glikoprotein) szubsztrátok
Egyszeri 180 mg per os fexofenadin (P-gp szubsztrát) és napi háromszor 150 mg danikopán együttes alkalmazása a fexofenadin Cmax értékét 1,42-szorosára, AUC0-inf értékét 1,62-szorosára növelte.
Az eredmények arra utalnak, hogy a danikopán a P-gp enyhe inhibitora. Óvatosságra lehet szükség olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyekről ismert, hogy a P-gp szubsztrátjai (például dabigatran, digoxin, edoxaban, fexofenadin, takrolimusz).
BCRP (emlőrákrezisztencia-fehérje) szubsztrátok
Egyszeri 20 mg per os rozuvasztatin (BCRP szubsztrát) és napi háromszor 200 mg danikopán együttes alkalmazása a rozuvasztatin Cmax értékét 3,29-szorosára, AUC0-inf értékét 2,25-szorosára növelte. Ez az eredmény arra utal, hogy a danikopán a BCRP inhibitora. Óvatosságra lehet szükség olyan gyógyszerek együttadásakor, amelyekről ismert, hogy a BCRP szubsztrátjai (például rozuvasztatin és szulfaszalazin).
Terhesség
A danikopán terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok terápiásan releváns dózis esetén nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Voydeya alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatosságból kerülendő.
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a danikopán és metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Voydeya nem alkalmazható a szoptatás időszakában, és a szoptatást csak a kezelés abbahagyása után 3 nappal szabad elkezdeni.
Termékenység
A danikopán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok a hímek termékenységére és reproduktív teljesítményére gyakorolt potenciális hatásokat mutattak (lásd 5.3 pont).
A Voydeya nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a láz (28,1%), a fejfájás (25,0%) és a májenzimszint-emelkedés (11,5%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az 1. táblázat tartalmazza a danikopánnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri kategória, a preferált kifejezés és a gyakoriság alapján, a következő meghatározások szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
-
táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
MedDRA szervrendszerikategória Nagyon gyakori (≥ 1/10) Gyakori(≥ 1/100 – < 1/10) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Érbetegségek és tünetek Hypertonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett májenzimszinteka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Végtagfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz a Az emelkedett májenzimszint magában foglalja az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, a kóros májfunkció, az emelkedett májenzimszint és az emelkedett transzaminázok preferált kifejezéseket.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Emelkedett májenzimszintek
Az ALXN2040-PNH-301 vizsgálat 12 hetes randomizált kontroll időszaka alatt a GPT-szintjének emelkedésével összefüggő laboratóriumi eltéréseket a danikopánnal kezelt betegek 14,0%-ánál figyeltek meg. A danikopánnal kezelt betegeknél a normálérték felső határának (ULN) több mint 3-szorosa és legfeljebb 5-szöröse közötti GPT-emelkedés fordult elő a betegek 8,8%-ánál, és az ULN több mint 5-szöröse és legfeljebb 10-szerese közötti emelkedés fordult elő a betegek 5,3%-ánál.
Minden beteg tünetmentes volt, és minden emelkedés átmeneti volt. Néhány esetben az emelkedés hemolízissel összefüggésben fordult elő.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Egészséges önkéntesek egyszeri, legfeljebb 1200 mg-os és többszörös, legfeljebb 800 mg-os dózisokat szedtek naponta kétszer. A GPT-szint emelkedés a kezelés dóziscsökkentés nélküli leállítása után jelentkezett két alanynál, akik napi kétszer 500 mg-ot és 800 mg-ot kaptak 14 napon keresztül.
Valamennyi kóros GPT eredmény átmeneti volt, májfunkció-rendellenességre utaló jel nélkül, és spontán megszűnt.
Túladagolás esetén az aminotranszferáz és más májparaméterek emelkedése léphet fel. Általános szupportív kezelés javasolt. Nem ismert, hogy a danikopán eltávolítható-e dialízissel.
Farmakológiai tulajdonságok - VOYDEYA 100 MG
Farmakoterápiás csoport: imunszuppresszív szerek, komplementinhibitorok, ATC kód: L04AJ09 Hatásmechanizmus
A danikopán reverzibilisen kötődik a D-komplementfaktorhoz (FD), és az FD funkció szelektív inhibitoraként működik. Az FD gátlásával a danikopán szelektíven blokkolja a komplement alternatív útvonalának (AP) aktiválódását, ez által megakadályozza a többszörös effektorok, köztük a C3-fragmentumok termelődését az AP aktiválása után. A másik 2 útvonal (a klasszikus és a lektin) aktív marad. A danikopán AP-aktiválást gátló hatása gátolja a C3-fragmentumok lerakódását a PNH vörösvérsejteken; az ilyen lerakódás az extravascular hemolysis (EVH) kulcsfontosságú oka, amely klinikailag jelentőssé válhat a C5-gátlóval kezelt PNH-ban szenvedő betegek egy kis csoportjában. A C5-gátlás fenntartása szabályozza a PNH hátterében álló terminális komplement aktiváció életveszélyes patofiziológiai következményeit.
Farmakodinámiás hatások
PNH-ban és klinikailag szignifikáns EVH-ban szenvedő, ravulizumabbal vagy ekulizumabbal kezelt betegeken végzett klinikai vizsgálatban a danikopán az AP-aktivitás várható gátlását, a plazma Bb-szint (a B-komplementfaktor FD általi hasításának terméke) csökkenését, valamint a C3-fragmentum lerakódásának csökkenését mutatták ki a keringő PNH vörösvérsejteken.
A szív elektrofiziológiája
A danikopán egyszeri 400 mg-os, 800 mg-os vagy 1200 mg-os orális dózisai nem nyújtották meg a QTc-intervallumot. Nem észleltek kategorikus, aggodalomra okot adó jelzéseket az elektrokardiogram intervallumaival vagy a hullámforma eltéréseivel kapcsolatban.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A danikopán hatásosságát és biztonságosságát PNH-ban és klinikailag jelentős EVH-ban szenvedő felnőtt betegeknél egy többrégiós, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 3. fázisú vizsgálatban (ALXN2040-PNH-301) értékelték. A vizsgálatba 86 olyan PNH-ban szenvedő beteget vontak be,
akiket legalább az elmúlt 6 hónapban stabil dózisú ravulizumabbal vagy ekulizumabbal kezeltek, anaemiájuk volt (hemoglobin [Hgb] ≤9,5 g/dl [5,9 mmol/l]), és abszolút retikulocytaszámuk
≥120 × 109/l volt, transzfúziós támogatással vagy anélkül.
A danikopánt a 4.2 pontban leírt ajánlott adagolásnak megfelelően alkalmazták (naponta háromszor 150 mg, és a klinikai választól függően legfeljebb napi háromszor 200 mg-ig).
A betegeknél felmérték a vakcinációs anamnézist, és amennyiben a 3 éven belüli vakcinációs státusz nem volt ellenőrizhető, a danikopán-kezelés megkezdése előtt vagy az alatt meningococcus-fertőzés elleni védőoltást kellett kapniuk.
A betegeket mindkét csoportban randomizálták 12 héten keresztül napi háromszori adagolású danikopánra vagy placebóra 2:1 arányban a ravulizumab- vagy ekulizumab-háttérkezelés mellett. A
12. hét után minden beteg danikopánt kapott a ravulizumab- vagy ekulizumab-kezelés kiegészítéseként a 24. hétig. A kezelési szakaszok végén (24. hét) a betegeknek felajánlották, hogy lépjenek be egy hosszú távú kiterjesztett (long-term extension, LTE) szakaszba, és továbbra is kaptak danikopánt háttérkezelés ravulizumabbal vagy ekulizumabbal.
A demográfiai vagy kiindulási jellemzők általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között. A PNH kórtörténete hasonló volt a kezelt csoport és a placebo kontrollcsoport között. A vizsgálat megkezdésekor az átlagéletkor 52,8 év volt és a betegek többsége nő volt (62,8%). Az átlagos hemoglobinszint a kiinduláskor 7,75 g/dl [4,81 mmol/l], az átlagos retikulocytaszám pedig 239,40 × 109/l volt. Az első adag beadását megelőző 24 héten belül 76 beteg (88,4%) kapott pRBC/teljes vér transzfúziót, és a transzfúziók átlagos száma 2,6 volt. Az átlag LDH-szint 298,13 U/l, a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) fáradtságra vonatkozó átlag pontszáma pedig 33,24 volt. A vizsgálatba 51 (59,3%) ravulizumabbal és 35 (40,7%) ekulizumabbal kezelt beteget vontak be.
Az elsődleges végpont a Hgb-szint változása volt a kiindulási értékről a 12. hétig. Másodlagos végpontok voltak a ≥2 g/dl [1,2 mmol/l] Hgb-növekedésben szenvedő transzfúziót nem kapó betegek aránya a 12. héten, azon betegek aránya, akik a 12. hétig nem kaptak transzfúziót, a krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív (Functional Assessment of Chronic Illness, FACIT) skála fáradtság pontszámában bekövetkezett változás a kiindulási értékhez képest a
12. héten, valamint az abszolút retikulocytaszám változás a kiindulási értékhez képest a 12. héten. A transzfúzió elkerülését csak azoknál a betegeknél tekintették elértnek, akik nem kaptak transzfúziót, és nem teljesítették a protokollban meghatározott, a transzfúzióra vonatkozó irányelveket a kiindulási állapottól a 12 hetes 1. kezelési időszakig.
A hatásossági elemzés elsődleges bizonyítéka egy előre meghatározott elemzésen alapul, amelyet akkor végeztek, amikor az első 63 randomizált résztvevő elérte a 12 hetes 1. kezelési időszak végét (befejezte vagy megszakította).
A ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott danikopán a ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott placebóhoz képest szuperior volt az elsődleges végpont tekintetében, és a Hgb statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte a kiindulási értékről a
12. hétig. A Hgb kiindulási értékhez viszonyított LS átlagos változása 2,94 g/dl (1,82 mmol/l) volt a danikopán-csoportban, szemben a placebo-csoport 0,50 g/dl (0,31 mmol/l) értékével. A kezelési csoport különbsége 2,44 g/dl (1,51 mmol/l) volt (95%-os CI: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]; p <0,0001). A danikopán a placebóhoz képest mind a 4 másodlagos végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns javulást ért el: azon betegek aránya, akiknél a Hgb növekedése transzfúzió nélkül ≥2 g/dl (1,2 mmol/l) volt (59,5% vs 0%; kezelési különbség: 46,9 [95%-os CI: 29,2; 64,7]; p <0,0001), a transzfúziót
elkerülő betegek aránya (83,3% vs 38,1%; kezelési különbség: 41,7 [95%-os CI: 22,7; 60,8];
p = 0,0004), a FACIT fáradtság pontszám változása (7,97 vs 1,85; kezelési különbség: 6,12 [95%-os CI: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) és az abszolút retikulocytaszám változása (-83,8 vs 3,5; kezelési
különbség: -87,2 [95%-os CI: -117,7; -56,7]; p <0,0001).
Az összes randomizált beteg (N = 86) kiegészítő eredményei a 12. héten megegyeznek az elsődleges hatásossági elemzés eredményeivel (N = 63). A ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott danikopán a ravulizumab vagy ekulizumab kiegészítéseként alkalmazott placebóhoz képest szuperior volt az elsődleges végpont tekintetében, és a Hgb statisztikailag szignifikáns növekedését eredményezte a kiindulási értékről a 12. hétig (lásd 2. táblázat és 1. ábra).
A danikopán a placebóhoz képest mind a 4 másodlagos végpont tekintetében is statisztikailag szignifikáns javulást ért el (lásd 2. táblázat).
A 12 hetes 1. kezelési időszak során a danikopán kiegészítést kapó csoportban 57 betegből 14 beteg (24,6%) dózisát a napi háromszor 150 mg-ról napi háromszor 200 mg-ra emelték. Négy beteg
(2 danikopánra randomizált és 2 placebóra randomizált) hagyta abba a kezelést az 1. kezelési időszak alatt. Nem volt szükség a kezelés hemolízis miatti megszakítására.
-
táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése a 12. héten (az összes randomizált beteg)
| Danikopán (kiegészítő kezelés ravulizumabbal vagy ekulizumabbal)N = 57 | Placebo(kiegészítő kezelés ravulizumabbal vagy ekulizumabbal)N = 29 | |
| A hemoglobinszint változása (elsődleges végpont) | ||
| Átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig (g/dl [mmol/l]) | 2,81 [1,74] | 0,46 [0,29] |
| Kezelések közötti különbség* (95%-os CI) | 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90]) | |
| Azon betegek aránya, akiknél a hemoglobinszint ≥2 g/dl-rel [1,2 mmol/l-rel] emelkedett transzfúzió nélkül | ||
| A 12. héten (%) | 54,4 | 0 |
| Kezelések közötti különbség** (95%-os CI) | 47,5 (32,6; 62,4) | |
| Transzfúziót elkerülő betegek aránya | ||
| 12 hetes kezelési időszakon keresztül (%) | 78,9 | 27,6 |
| Kezelések közötti különbség** (95%-os CI) | 48,4 (31,8; 64,9) | |
| A FACIT fáradtság pontszám változása | ||
| Átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig | 8,10 | 2,38 |
| Kezelések közötti különbség* (95%-os CI) | 5,72 (2,62; 8,83) | |
| Az abszolút retikulocytaszám változása | ||
| Átlagos változás a kiindulástól a 12. hétig (109/l) | -92,5 | -0,8 |
| Kezelések közötti különbség* (95%-os CI) | -91,7 (-120,1; -63,4) | |
* Az ismételt mérések vegyes modellje alapján.
** Az arányszámok különbsége és a kapcsolódó 95%-os CI Miettinen és Nurminen módszerével került kiszámításra, a stratifikációs tényezőkhöz igazítva.
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; FACIT = krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív
1. ábra: A hemoglobinszint átlagos változása a kiindulási értékről a 12. hétig (az összes randomizált beteg)
A 24. héten elért eredmények összhangban voltak a 12. heti eredményekkel és alátámasztják a hatás fennmaradását. A 24 hétig danikopánnal kezelt 55 PNH-betegnél a Hgb LS változása a kiindulástól a
24. hétig 2,95 g/dl (1,83 mmol/l) (95%-os CI: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]) volt, 69,1%-uknál maradt fenn a transzfúzió elkerülése a 24. hétig és 41,8%-uknál a Hgb ≥2 g/dl-rel (1,2 mmol/l-rel) emelkedett a
24. héten transzfúzió nélkül. Ezek a betegek a FACIT fáradtság pontszámban is következetes javulást értek el, ami 24 hétig fennmaradt, az átlagos változás a kiinduláshoz képest 6,19 volt (95%-os CI: 4,10; 8,29).
Összesen 80 beteg lépett be a hosszú távú kiterjesztett (long-term extension, LTE) szakaszba, melynek során minden beteg kapott danikopánt. A 72. hétig elért hatásossági eredmények összhangban vannak a 12. és a 24. hét eredményeivel. Azoknál a betegeknél, akik 72 hétig kaptak danikopánt (N = 38), a Hgb átlagos változása a kiindulástól a 72. hétig 2,81 g/dl (1,74 mmol/l) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Voydeya vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a PNH kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás
A danikopán orális adagolást követően gyorsan felszívódik, a maximális megfigyelt koncentráció eléréséhez szükséges átlagos idő körülbelül 3 órával a beadás után következik be. A 200 mg-tól 800 mg-ig terjedő dózistartományban a Cmax a dózissal arányosnál kisebb mértékben emelkedett, valószínűleg az oldhatóság miatt korlátozott felszívódása következtében.
Amikor a danikopánt magas zsírtartalmú étellel együtt adták be, az AUC és Cmax hozzávetőlegesen 25%-kal, illetve 93%-kal magasabb volt, mint az éhgyomorra történő alkalmazás esetén. A medián tmax hasonló volt kb. 3,0 és 2,5 óra múlva, amikor a danikopánt nem éhgyomorra, illetve éhgyomorra adták be (lásd 4.2 pont).
A danikopán nagyon permeábilis és in vitro P-gp szubsztrát, de alacsony efflux hányadossal. Úgy tűnik, hogy a danikopán orális expozícióját nem befolyásolja a P-gp efflux a gyomor-bél traktusban. A danikopán nem szubsztrátja a BCRP-nek, az OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak.
Eloszlás
A danikopán nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (91,5-94,3%), főként a plazmában oszlik el, és a teljes vér/plazma arány átlagos AUC0-∞ értéke 0,545. A danikopán plazmakoncentrációja a tmax után kétfázisúan csökkent. A becsült orális látszólagos megoszlási térfogat egy 75 kg-os személy esetében a populációs-PK modellt használva 168 l volt a Vc/F esetében és 234 l a Vp/F esetében (összesen 402 l), ami a danikopán mérsékelt eloszlására utal a perifériás szövetekben.
Biotranszformáció
A danikopán orális adagolást követően oxidáción, redukción és hidrolízisen keresztül nagymértékben (96%) metabolizálódik, az amid hidrolízist pedig az elimináció fő útjaként azonosítják. A CYP által mediált mechanizmusok általi metabolizmus minimális.
Elimináció
Szájon át történő alkalmazást követően a kiürülés fő útja a széklet (a beadott dózis kb. 69%-a, szemben a beadott dózis kb. 25%-ával a vizeletben). A klinikailag jelentős EVH-ban szenvedő PNH-betegek populációs farmakokinetikai (PK) elemzésében a t½ becsült átlagértéke 7,91 óra.
Különleges betegcsoportok
A populáció-farmakokinetikai értékelés alapján nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a danikopán farmakokinetikájában nem, életkor vagy rassz alapján.
Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél 200 mg danikopán szájon át történő alkalmazását követően a danikopán-expozíció mértéke (AUC) körülbelül 50%-kal nőtt a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. A danikopán szervezetből való kiürülésének fő módja nem a vesén keresztül történő kiválasztódás, még normál vesefunkciójú egyéneknél sem (lásd
4.2 pont).
Májkárosodás
Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a danikopán-expozícióban a közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B osztály) szenvedő betegeknél a normál májműködésű alanyokhoz képest (lásd 4.2 pont). Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C-osztály) szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
Gyógyszerészeti jellemzők - VOYDEYA 100 MG
Tablettamag
laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát
hidrofób kolloid szilícium-dioxid
hipromellóz-acetát-szukcinát Filmbevonat
polivinil-alkohol titán-dioxid (E171)
makrogol 4000
talkum
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban 48 hónap. A tartály első felbontása után: 48 nap.
Polivinil-klorid (PVC)/poliklór-trifluor-etilén (PCTFE) / PVC buborékcsomagolásban 2 év.
Tartály
90 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály, nedvességmegkötővel és gyermekbiztonsági zárókupakkal. Minden tartály 180 db filmtablettát tartalmaz.
Az alábbi kiszerelések kaphatók:
-
Egy 90 db 50 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály és egy 90 db 100 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály egy csomagolásban.
-
Két 90 db 100 mg-os filmtablettát tartalmazó tartály egy csomagolásban. Buborékcsomagolás
PVC/PCTFE/PVC buborékcsomagolás. Minden doboz 168 db filmtablettát tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók:
-
4 db tárcacsomagolás (gyermekbiztos buborékcsomagolás), amelyek egyenként 21 db 50 mg-os
filmtablettát és 21 db 100 mg-os filmtablettát tartalmaznak csomagolási egységenként.
-
4 db tárcacsomagolás (gyermekbiztos buborékcsomagolás), amelyek egyenként 42 db 100 mg-os
filmtablettát tartalmaznak csomagolási egységenként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.