VYVGART 20 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - VYVGART 20 MG/ML
A Vyvgart a standard terápia kiegészítéseként javallott a generalizált myasthenia gravisban (gMG) szenvedő, acetilkolin-receptor (aChR) antitest pozitív felnőtt betegek kezelésére.
Az efgartigimod-alfát egészségügyi szakembernek kell beadnia, neuromuszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett.
Adagolás
Az ajánlott dózis 10 mg/ttkg, 1 órás intravénás infúzió formájában, amelyet 4 héten keresztül heti egyszeri infúziós ciklusokban kell alkalmazni. A további kezelési ciklusokat a klinikai értékelésnek megfelelően kell alkalmazni. A kezelési ciklusok gyakorisága betegenként változhat (lásd 5.1 pont).
A klinikai fejlesztési programban a következő kezelési ciklus megkezdésének legkorábbi időpontja
az előző ciklus első infúziójától számított 7 hét volt.
120 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél az ajánlott dózis 1200 mg (3 injekciós üveg) infúziónként (lásd 6.6 pont).
Kihagyott dózis
Ha a tervezett infúzió beadása nem lehetséges, a kezelés a tervezett időpont előtt vagy után legfeljebb 3 nappal adható be. Ezt követően az eredeti adagolási ütemezést kell folytatni a kezelési ciklus befejezéséig. Ha egy dózist 3 napnál hosszabb időre kell elhalasztani, a dózist nem szabad beadni, így biztosítva, hogy a beteg a két egymást követő dózist legalább 3 napos időközzel kapja meg.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A 65 éves vagy idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott biztonságossági és hatásossági adatok állnak rendelkezésre, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Nagyon korlátozott biztonságossági és hatásossági adatok állnak rendelkezésre közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az efgartigimod-alfa biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Ez a gyógyszer csak intravénás infúzióban adható. Nem adható intravénás lökésterápiaként vagy bólus injekcióban. Beadás előtt 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani a 6.6 pontban leírtak szerint.
Ezt a gyógyszert 1 órán keresztül kell beadni. Az efgartigimod-alfa beadásának megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia az infúziós reakciók és túlérzékenységi reakciók megfelelő kezelési lehetőségének. Infúziós reakciók esetén az infúzió beadási sebességét csökkenteni kell, illetve az infúzió beadását fel kell függeszteni vagy le kell állítani (lásd 4.4 pont).
Alkalmazás
-
Beadás előtt szemrevételezéssel vizsgálja meg, hogy az oldatban nincsenek lebegő részecskék.
-
A teljes 125 ml hígított gyógyszert adja be infúzióban 1 órán keresztül 0,2 µm-es szűrő használatával. Adja be a teljes oldatmennyiséget, a végén öblítse át a teljes vezetéket 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval.
-
A Vyvgart készítményt a hígítás után azonnal be kell adni, és a hígított oldat infúzióját a
hígítástól számított 4 órán belül be kell fejezni.
-
Elkészítés után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 24 órán keresztül igazoltan megőrzi. Mikrobiológiai megfontolásokból, hacsak a hígítás módszere ki nem zárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Nem fagyasztható! Hagyja, hogy a hígított gyógyszer
beadás előtt elérje a szobahőmérsékletet. Az infúziót a hűtőszekrényből való kivételtől számított 4 órán belül fejezze be. A hígított gyógyszert a környezeti levegőn kívül más módon nem szabad melegíteni.
-
Amennyiben infúziós reakciók lépnek fel, az infúziót lassabb ütemben kell beadni, meg kell szakítani vagy abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).
-
Más gyógyszeres infúziókat nem szabad az infúzió oldalsó nyílásaiba bekötni vagy a Vyvgart készítménnyel összekeverni.
A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) V. osztályba sorolt betegek
Nem vizsgálták az efgartigimod-alfa-kezelést az MGFA V. osztályú (azaz myastheniás krízisben szenvedő) betegeknél, azaz definíció szerint intubált betegek, gépi lélegeztetéssel vagy anélkül, kivéve, ha az a rutinszerű posztoperatív ellátás keretében történt. Figyelembe kell venni a terápia megkezdésének sorrendjét az MG krízis és az efgartigimod-alfa bevett terápiái között, valamint azok lehetséges kölcsönhatásait (lásd 4.5 pont).
Fertőzések
Mivel az efgartigimod-alfa az IgG-szint átmeneti csökkenését okozza, a fertőzések kockázata megnőhet (lásd a 4.8 és az 5.1 pontot). A klinikai vizsgálatokban megfigyelt leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések és a húgyúti fertőzések voltak (lásd 4.8 pont). A betegeknél a Vyvgart-kezelés alatt monitorozni kell a fertőzések klinikai jeleit és tüneteit. Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az efgartigimod-alfa-kezelés fenntartásának vagy visszatartásának előny-kockázat arányát a fertőzés megszűnéséig. Ha súlyos fertőzések fordulnak elő, megfontolandó az efgartigimod-alfa-kezelés elhalasztása a fertőzés megszűnéséig.
Infúziós reakciók és túlérzékenységi reakciók
Infúziós reakciók, például bőrkiütés vagy viszketés előfordulhatnak. A klinikai vizsgálatban az infúziós reakciók enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem vezettek a kezelés abbahagyásához. A betegeket a beadás alatt és az azt követő 1 órán keresztül monitorozni kell az infúziós reakciók klinikai jelei és tünetei szempontjából. Ha reakció lép fel, akkor annak súlyosságától függően az infúzió beadási sebességét csökkenteni kell, illetve az infúzió beadását fel kell függeszteni vagy le kell állítani, és megfelelő szupportív intézkedéseket kell bevezetni. Ha a reakció megszűnt, az adagolás körültekintéssel folytatható a klinikai értékelés alapján.
A forgalomba hozatalt követő időszakban anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Ha fennáll az anaphylaxiás reakció gyanúja, azonnal le kell állítani a Vyvgart beadását, és megfelelő orvosi kezelést kell indítani. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi és anaphylaxiás reakciók jeleiről és tüneteiről, és azt kell tanácsolni nekik, hogy ezek előfordulása esetén azonnal forduljanak egészségügyi szolgáltatójukhoz.
Immunizálás
Minden oltóanyagot az immunizálási irányelveknek megfelelően kell beadni.
Az élő vagy élő legyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságossága és az efgartigimod-alfa-kezelés alatt ezekkel az oltóanyagokkal történő immunizálásra adott válasz nem ismert. Az efgartigimod-alfával kezelt betegek esetében az élő vagy élő legyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyagokkal történő oltás általában nem ajánlott. Ha élő vagy élő legyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyagokkal történő oltás szükséges, ezeket az oltóanyagokat legalább 4 héttel a kezelés előtt és legalább 2 héttel az efgartigimod-alfa utolsó adagja után kell beadni. Egyéb oltóanyagok szükség szerint bármikor beadhatók az efgartigimod-alfa-kezelés alatt.
Immunogenitás
A kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a 165-ből 25, gMG-ben szenvedő betegnél (15%) mutattak ki az efgartigimod-alfához kötődő, már meglévő antitesteket. A kezelés által kiváltott, efgartigimod-alfával szembeni antitesteket 83-ból 17 betegnél (21%) mutattak ki. E 17 beteg közül 3 betegnél a kezelés hatására termelődő gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) a vizsgálat végéig fennmaradtak. A Vyvgart-tal kezelt 83 beteg közül 6 (7%) esetében mutattak ki semlegesítő antitesteket, beleértve azt a 3 beteget, akiknél a kezelés hatására termelődött ADA tartósan megmaradt. Az ismételt kezelés nem okozta az efgartigimod-alfa antitestek előfordulásának vagy titerének növekedését.
Az efgartigimod-alfa antitestek nem voltak nyilvánvaló hatással a klinikai hatékonyságra vagy biztonságosságra, sem a farmakokinetikai és farmakodinámiás paraméterekre.
Immunszuppresszív és kolinészterázgátló terápiák
Amikor a nem szteroid immunszuppresszív szereket, kortikoszteroidokat és kolinészterázgátló terápiákat csökkentik vagy abbahagyják, a betegeknél szorosan monitorozni kell a betegség súlyosbodásának jeleit.
Ismert hatású segédanyagok
Nátrium
Ez a gyógyszer 33,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,7%-ának felnőtteknél. A gyógyszernek a beadáshoz történő további előkészítése során nátriumtartalmú oldatot kell használni (lásd 6.6 pont), és ezt figyelembe kell venni a beteg napi, minden forrásból származó teljes nátriumbevitelének vonatkozásában.
Poliszorbátok
Ez a gyógyszer 8,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, amely 0,4 mg/ml-nek felel
meg. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
Az efgartigimod-alfa csökkentheti a humán neonatális Fc-receptorhoz (FcRn) kötődő vegyületek, azaz az IgG alosztály humán Fc doménjét tartalmazó immunglobulin készítmények, monoklonális antitestek vagy antitestszármazékok koncentrációját. Ha lehetséges, ajánlott az ilyen készítményekkel történő kezelés megkezdését a Vyvgart adott kezelési ciklusának utolsó dózisa után 2 héttel elhalasztani. Azon Vyvgart-ot kapó betegeknél, akik egyidőben ilyen készítményekkel való kezelés alatt állnak, óvintézkedésként szorosan monitorozni kell az említett készítmények hatásosságát.
A plazmacsere, az immunadszorpció és a plazmaferezis csökkentheti a keringésben lévő
efgartigimod-alfa szintjét.
Minden oltóanyagot az immunizálási irányelveknek megfelelően kell beadni.
Az oltóanyagokkal való lehetséges kölcsönhatást nem klinikai modellben vizsgálták, antigénként
kulcslyukcsiga-hemocianint (keyhole limpet hemocyanin, KLH) használva. Majmoknál heti 100 mg/ttkg dózisban történő alkalmazása nem befolyásolta a KLH-immunizálásra adott immunválaszt.
Az efgartigimod-alfával kezelt betegek esetében az élő vagy élő legyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyagokkal történő oltás általában nem ajánlott. Ha élő vagy élő legyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyagokkal történő oltás szükséges, ezeket az oltóanyagokat legalább 4 héttel a kezelés előtt és legalább 2 héttel az efgartigimod-alfa utolsó dózisa után kell beadni (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Az efgartigimod-alfa terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az antitestek, beleértve a terápiás monoklonális antitesteket is, az FcRn-hez kötődve közismerten aktívan átjutnak a placentán (a 30. terhességi hét után).
Az efgartigimod-alfa átkerülhet az anyából a fejlődő magzatba. Mivel az efgartigimod-alfa várhatóan csökkenti az anyai antitestszintet, és várhatóan gátolja az anyai antitesteknek a magzatba történő átvitelét is, várhatóan csökken az újszülött passzív védelme. Ezért mérlegelni kell az efgartigimod-alfának in utero kitett csecsemők élő/élő, legyengített kórokozókat tartalmazó oltóanyagok beadásának kockázatait és előnyeit (lásd 4.4 pont).
Terhes nők Vyvgart-tal történő kezelése csak akkor mérlegelendő, ha a klinikai előny meghaladja
a kockázatokat. Szoptatás
Nem állnak rendelkezésre információk arról, hogy az efgartigimod-alfa megjelenik-e az emberi anyatejben, illetve a szoptatott gyermekre vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Az efgartigimod-alfa anyatejbe történő bekerülésére vonatkozóan nem végeztek állatkísérletes vizsgálatokat, ezért nem zárható ki az anyatejbe történő kiválasztódás. Ismert, hogy az anyai IgG jelen van az emberi anyatejben. A szoptató nők efgartigimod-alfával történő kezelése csak akkor mérlegelendő, ha a klinikai előny meghaladja a kockázatokat.
Termékenység
Embereknél az efgartigimod-alfa termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletes vizsgálatok nem igazolták az efgartigimod-alfa hatását a férfiak és nők termékenységi paramétereire (lásd 5.3 pont).
A Vyvgart nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a felső légúti fertőzések és a húgyúti fertőzések voltak
(10,7%, illetve 9,5%).
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
A Vyvgart biztonságosságát 167, gMG-ben szenvedő betegnél vizsgálták a III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban.
A mellékhatásokat az 1. táblázatban szervrendszeri kategóriákban és preferált kifejezések szerint sorolták fel. A gyakorisági kategóriákat a következőképpen definiáljuk: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint szerepelnek.
-
táblázat Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések* felső légúti fertőzések Nagyon gyakori húgyúti fertőzések Gyakori bronchitis Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás reakcióa Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányingera Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei myalgia Gyakori Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények* eljárással összefüggő fejfájás Gyakori * Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” c. részt
a A forgalomba hozatalt követő spontán bejelentések alapján
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fertőzések voltak, a leggyakrabban jelentett fertőzések pedig a felső légúti fertőzések (az efgartigimod-alfával kezelt betegek 10,7%-a [n = 9] és a placebóval kezelt betegek 4,8%-a [n = 4]) és a húgyúti fertőzések (az efgartigimod-alfával kezelt betegek 9,5%-a [n = 8] és a placebóval kezelt betegek 4,8%-a [n = 4]) voltak. Ezek a fertőzések az efgartigimod-alfát kapó betegeknél enyhék vagy közepesen súlyosak voltak (a Common Terminology Criteria for Adverse Events (nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok) szerint
≤ 2. fokozatúak). Összességében az efgartigimod-alfával kezelt betegek 46,4%-ánál (n = 39) és a placebóval kezelt betegek 37,3%-ánál (n = 31) számoltak be a kezelés során fellépő fertőzésekről. A kezelés megkezdésétől a fertőzések megjelenéséig eltelt medián idő 6 hét volt. A fertőzések incidenciája nem nőtt a későbbi kezelési ciklusokkal. A kezelés megszakítása vagy a kezelés ideiglenes felfüggesztése fertőzés miatt a betegek kevesebb mint 2%-ánál fordult elő.
Eljárással összefüggő fejfájás
Az efgartigimod-alfával kezelt betegek 4,8%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,2%-ánál jelentettek eljárással összefüggő fejfájást. Eljárással összefüggő fejfájásról akkor számoltak be, ha a fejfájás időbeli összefüggésbe hozható volt az efgartigimod-alfa intravénás infúziójával. Mindegyik enyhe vagy közepesen súlyos volt, kivéve egy esetet, amelyet súlyosnak (3. fokozat) jelentettek.
Az összes többi mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos volt, egy esetet kivéve, amikor myalgia lépett fel (3. fokozat).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az efgartigimod-alfa túladagolásának nincsenek ismert specifikus jelei és tünetei. Túladagolás esetén a lehetségesen előforduló mellékhatások várhatóan nem különböznek az ajánlott adag mellett esetlegesen megfigyeltektől. A betegeket a mellékhatások szempontjából monitorozni kell, és megfelelő tüneti és támogató kezelést kell kezdeményezni. Az efgartigimod-alfa túladagolására nincs specifikus antidotum.
Farmakológiai tulajdonságok - VYVGART 20 MG/ML
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek,
ATC-kód: L04AA58
Hatásmechanizmus
Az efgartigimod-alfa egy humán IgG1 antitestfragmentum, amelyet a neonatális Fc-receptorhoz (FcRn) való fokozott affinitás érdekében terveztek. Az efgartigimod-alfa kötődik az FcRn-hez, ami a keringő IgG szintjének csökkenését eredményezi, beleértve a patogén IgG autoantitesteket is.
Az efgartigimod-alfa nem befolyásolja más immunglobulinok (IgA, IgD, IgE vagy IgM) és nem csökkenti az albumin szintjét.
Az IgG autoantitestek állnak az MG patogenezisének hátterében. Ezek az acetilkolin-receptorokhoz (aChR), az izomspecifikus tirozin-kinázhoz (MuSK) vagy az alacsony sűrűségű lipoprotein-receptorral összefüggő 4-es fehérjéhez (LRP4) való kötődés révén károsítják a neuromuszkuláris transzmissziót.
Farmakodinámiás hatások
A gMG-s betegeken végzett kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban az efgartigimod-alfa csökkentette a szérum IgG-szintet és az AChR autoantitestek szintjét az ajánlott dózisban és ütemezésben (lásd 4.2 pont). Az össz IgG-szint maximális átlagos százalékos csökkenése a kiindulási értékhez képest egy héttel a kezdeti kezelési ciklus utolsó infúziója után elérte a 61%-ot, és 9 héttel az utolsó infúzió után visszatért a kiindulási szintre. Hasonló hatásokat figyeltek meg az IgG valamennyi altípusára vonatkozóan is. Az AChR autoantitestszintek csökkenése hasonló időbeli lefolyást követett, a maximális átlagos százalékos csökkenés 58% volt egy héttel az utolsó infúzió után, és 7 héttel az utolsó infúzió után visszaállt a kiindulási szintre. Hasonló változásokat figyeltek meg a vizsgálat második ciklusában is.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az efgartigimod-alfa hatásosságát generalizált myasthenia gravisban (gMG) szenvedő felnőttek kezelésére egy 26 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (ARGX-113-1704).
Ebben a vizsgálatban a betegeknek a szűréskor a következő fő kritériumoknak kellett megfelelniük:
-
Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) II., III. vagy IV. klinikai osztályba
sorolt beteg;
-
aChR elleni antitestekre vonatkozó szerológiai tesztek pozitív vagy negatív eredményei;
-
az MG-Activities of Daily Living (MG-ADL) összpontszám ≥ 5;
-
a szűrést megelőzően stabil dózisban alkalmazott MG-terápiát kaptak, amely acetilkolinészteráz- (AchE) gátlókat, szteroidokat vagy nem szteroid immunszuppresszív terápiát (NSIST) tartalmazott, akár kombinációban, akár önmagában [az NSIST készítmények többek között a következők voltak: azatioprin, metotrexát, ciklosporin, takrolimusz, mikofenolát-mofetil és ciklofoszfamid];
-
legalább 6 g/l IgG-szint.
A vizsgálatokból kizárták az MGFA V. osztályú gMG-ben szenvedő betegeket; a plazmaferezisre (PLEX) dokumentáltan nem reagáló betegeket; a kezelés megkezdése előtt egy hónappal PLEX, intravénás immunglobulin (IVIg) készítménnyel kezelt és a kezelés megkezdése előtt hat hónappal monoklonális antitestekkel kezelt betegeket; valamint az aktív (akut vagy krónikus) hepatitis B fertőzésben szenvedő, hepatitis C szeropozitív és AIDS betegséggel diagnosztizált betegeket.
A vizsgálatba összesen 167 beteget vontak be, akik intravénás efgartigimod-alfa- (n = 84) vagy placebo- (n = 83) kezelésben részesültek. A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között, beleértve a diagnózis felállításakor mért medián életkort [45 (19-81) év], a nemet [a legtöbb beteg nő volt; 75% (efgartigimod-alfa) vs. 66% (placebo)], a rasszt [a legtöbb beteg fehér
volt; 84,4%] és a diagnózis óta eltelt medián időt [8,2 év (efgartigimod-alfa), illetve 6,9 év (placebo)].
A betegek többségénél (mindkét csoportban 77%) pozitív volt az aChR elleni antitestek (aChR-Ab)
tesztje, és a betegek 23%-ánál negatív volt az aChR-Ab teszt.
A vizsgálat során minden csoportban a betegek több mint 80%-a kapott AChE-gátlót, minden kezelési csoportban több mint 70%-a szteroidokat, és minden kezelési csoportban körülbelül 60%-a kapott NSIST készítményt, stabil dózisban. A vizsgálatba való belépéskor az egyes kezelési csoportokban
a betegek körülbelül 30%-a nem kapott előzőleg NIST készítményt.
A medián MG-ADL összpontszám 9,0 volt mindkét kezelési csoportban, a medián kvantitatív myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) összpontszám pedig 17 volt az efgartigimod-alfa-csoportban, illetve 16 a placebocsoportban.
A betegeket hetente egyszer 10 mg/ttkg intravénás efgartigimod-alfával kezelték 4 héten át, és legfeljebb 3 kezelési ciklust kaptak (lásd 4.2 pont).
Az efgartigimod-alfa hatásosságát a Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living (MG-ADL) skála segítségével mérték, amely a gMG mindennapi funkciókra gyakorolt hatását értékeli. Az összpontszám 0 és 24 között mozog, és a magasabb pontszámok nagyobb mértékű
károsodást jeleznek. Ebben a vizsgálatban MG-ADL-responder betegnek minősült az a beteg, akinél az MG-ADL összpontszám legalább 4 egymást követő héten keresztül ≥ 2 ponttal csökkent a kezelési ciklus kiindulási értékéhez képest, és az első csökkenés legkésőbb a ciklus utolsó infúzióját követő
1 héten belül bekövetkezett.
Az efgartigimod-alfa hatásosságát a QMG összpontszám segítségével is mérték; ez egy olyan osztályozási rendszer, amely az izomgyengeséget értékeli 0 és 39 közötti lehetséges pontszámmal, ahol a magasabb pontszámok a súlyosabb károsodást jelzik. Ebben a vizsgálatban az a beteg volt QMG-responder, akinél a QMG összpontszám ≥ 3 ponttal csökkent a kezelési ciklus kiindulási értékéhez képest legalább 4 egymást követő héten keresztül, és az első csökkenés legkésőbb a ciklus utolsó infúzióját követő 1 héten belül bekövetkezett.
Az elsődleges hatásossági végpont az első kezelési ciklus (C1) során az aChR-Ab-szeropozitív populációban a kezelési csoportok között az MG-ADL-responderek százalékos arányának összehasonlítása volt.
A fő másodlagos végpont a QMG-responderek százalékos arányának összehasonlítása volt a C1 során a két kezelési csoport között az aChR-Ab-szeropozitív betegek körében.
-
táblázat MG-ADL- és QMG-responderek az 1. ciklus során az aChR-Ab-szeropozitív populációban (mITT elemzési állomány)
Populáció Efgartigimod-alfa n/N (%) Placebo n/N (%) P-érték Efgartigimod-alfa–Placebo különbség(95%-os CI) MG-ADL aChR-Ab-szeropozitív 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1-54,0) QMG aChR-Ab-szeropozitív 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5-63,5) aChR-Ab = acetilkolin-receptor antitest; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (myasthenia gravis, mindennapi tevékenységek); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (kvantitatív myasthenia gravis értékelés); mITT = modified intent-to-treat (módosított, kezelésbe bevont populáció); n = a betegek száma, akiknél a megfigyelést jelentették; N = a betegek száma az elemzési állományban; CI = konfidenciaintervallum; Logisztikai regresszió az aChR-Ab-státusz (ha alkalmazható), a japán/nem japán származás és a szokásos ellátás szerint rétegezve, a kiindulási MG-ADL mint kovariáns/QMG mint kovariáns alkalmazásával
Kétoldalú egzakt p-érték
Az elemzések szerint a második kezelési ciklusban az MG-ADL-responderek aránya hasonló volt az első kezelési ciklusban tapasztaltakhoz (lásd 3. táblázat).
-
táblázat MG-ADL- és QMG-responderek a 2. ciklusban az aChR-Ab-szeropozitív populációban (mITT elemzési állomány)
Populáció Efgartigimod-alfa n/N (%) Placebo n/N (%) MG-ADL aChR-Ab-szeropozitív 36/51 (70,6) 11/43 (25,6) QMG aChR-Ab-szeropozitív 24/51 (47,1) 5/43 (11,6) aChR-Ab = acetilkolin-receptor antitest; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (myasthenia gravis, mindennapi tevékenységek); QMG = Quantitative myasthenia gravis (kvantitatív myasthenia gravis értékelés); mITT = modified intent-to-treat (módosított, kezelésbe bevont populáció); n = a betegek száma, akiknél a megfigyelést jelentették; N = a betegek száma az elemzési állományban.
A feltáró adatok szerint az aChR-Ab-szeropozitív MG-ADL-respondereknél az intravénás efgartigimod-alfával kezelt 44 beteg közül 37 (84%) esetében az első infúziótól számított 2 héten belül megfigyelték a válasz kialakulását.
A kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a következő kezelési ciklus megkezdésének legkorábbi lehetséges időpontja 8 héttel az első kezelési ciklus első infúziója után volt. Az általános populációban az intravénás efgartigimod-alfa-csoportban a második kezelési ciklusig eltelt átlagos idő 13 hét (SD 5,5 hét), a medián idő pedig 10 hét (8-26 hét) volt az első kezelési ciklus első infúziójától számítva.
A nyílt kiterjesztett vizsgálatban a következő kezelési ciklusok megkezdésének legkorábbi lehetséges
időpontja 7 hét volt.
A kezelésre reagáló betegeknél a klinikai javulás időtartama 5/44 betegnél (11%) 5 hét, 14/44 betegnél (32%) 6-7 hét, 10/44 betegnél (23%) 8-11 hét, 15/44 betegnél (34%) pedig 12 hét vagy annál hosszabb volt.
Eloszlás
Egészséges alanyoknál és betegeknél a populációs PK-adatok elemzése alapján a megosztási térfogat 18 l.
Biotranszformáció
Az efgartigimod-alfa várhatóan proteolitikus enzimek által kis peptidekre és aminosavakra bomlik le. Elimináció
A terminális felezési idő 80-120 óra (3-5 nap). A populációs PK-adatok elemzése alapján a clearance 0,128 l/óra. Az efgartigimod-alfa molekulatömege körülbelül 54 kDa, ami a renálisan szűrt molekulák határán van.
Linearitás/nonlinearitás
Az efgartigimod-alfa farmakokinetikai profilja lineáris, dózistól és időtől független, elhanyagolható mértékű akkumulációval. A megfigyelt csúcskoncentrációkon alapuló akkumulációs arány mértani átlaga 1,12 volt.
Különleges betegcsoportok
Életkor, nem, rassz és testtömeg
Az efgartigimod-alfa farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor (19-78 év), a nem és a rassz.
A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a testtömeg hatása az efgartigimod-alfa expozícióra 10 mg/ttkg dózisnál korlátozott volt a legfeljebb 120 kg testtömegű betegeknél, valamint a 120 kg-os és annál nagyobb testtömegű betegeknél, akik 1200 mg/infúzió maximált dózist kaptak.
A testtömegnek nem volt hatása az IgG-csökkenés mértékére. A kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 5 beteg (3%) volt 120 kg feletti. A vizsgálatban az efgartigimod-alfát kapó betegek testtömegének mediánja 76,5 kg volt (min. 49; max. 229).
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatokat.
A vesefunkciót mutató becsült glomerulus filtrációs ráta [eGFR] mint kovariáns hatása egy populációs farmakokinetikai elemzésben csökkent clearance-t mutatott, ami az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 60-89 ml/perc/1,73 m2) az expozíció korlátozott növekedését eredményezte. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis specifikus módosítása.
Nincs elegendő adat arra vonatkozóan, hogy a közepesen súlyos vesekárosodás
(eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m2) és a súlyos vesekárosodás (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) milyen
hatással van az efgartigimod-alfa farmakokinetikai paramétereire.
Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek célzott farmakokinetikai vizsgálatot.
A májfunkciós markerek mint kovariánsok hatása egy populációs farmakokinetikai elemzésben nem mutatott semmilyen hatást az efgartigimod-alfa farmakokinetikájára.
Gyógyszerészeti jellemzők - VYVGART 20 MG/ML
L-hisztidin
L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin
nátrium-klorid
szacharóz
L-arginin-hidroklorid poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
3 év
Elkészítés után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten 24 órán keresztül igazoltan megőrzi.
Mikrobiológiai megfontolásokból, hacsak a hígítás módszere ki nem zárja a mikrobiális szennyeződés kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Koncentrátum 20 ml-es, egyadagos, (I. típusú) üvegből készült injekciós üvegben, (butil, szilikonos) gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható polipropilén fedéllel.
Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígított efgartigimod-alfa-oldat polietilén (PE), polivinil-klorid (PVC), etilén-vinil-acetát (EVA) és etilén/polipropilén kopolimer zsákokban (poliolefin zsákok), valamint PE, PVC és poliuretán/polipropilén infúziós szerelékekkel,
poliuretán (PUR) vagy PVC szűrőkkel, poliéterszulfon (PES) vagy poli(vinilidén-fluorid) (PVDF)
szűrőmembránokkal adható be.
Az alábbi táblázatban szereplő képlet segítségével számítsa ki a következőket:
-
A Vyvgart szükséges adagját a beteg testtömege alapján az ajánlott 10 mg/ttkg-os dózis mellett. A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetében a dózis kiszámításához 120 kg-os testtömeget használjon. Az infúziónkénti maximális teljes dózis 1200 mg. Minden egyes injekciós üveg 400 mg efgartigimod-alfát tartalmaz 20 mg/ml koncentrációban.
-
A szükséges injekciós üvegek számát.
-
A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció térfogatát. A hígított gyógyszer teljes térfogata 125 ml.
-
táblázat Képlet
1. lépés – Az adag kiszámítása (mg) 10 mg/ttkg × testtömeg (kg) 2. lépés – A koncentrátum térfogatának kiszámítása (ml) adag (mg) ÷ 20 mg/ml 3. lépés – Az injekciós üvegek számának kiszámítása a koncentrátum térfogata (ml) ÷ 20 ml 4. lépés – A 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatosinjekció térfogatának kiszámítása (ml) 125 ml – a koncentrátum térfogata (ml) Hígítás
-
Szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy az injekciós üveg tartalma tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárga, és nincs benne részecske. Ha látható részecskék figyelhetők meg és/vagy az injekciós üvegben lévő folyadék elszíneződött, az injekciós üveg nem használható fel. Az injekciós üveget tilos felrázni!
-
A hígított oldat elkészítése során végig aszeptikus technikát kell alkalmazni:
-
Steril fecskendővel és tűvel óvatosan vegye ki a szükséges mennyiségű Vyvgart készítményt a megfelelő számú injekciós üvegből (lásd 4. táblázat). Dobja ki az injekciós üvegek fel nem használt részét.
-
A készítmény kiszámított adagját vigye át egy infúziós zsákba.
-
Hígítsa a kimért készítményt a számított mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadásával, hogy a teljes térfogat 125 ml legyen.
-
Óvatosan, rázás nélkül fordítsa fel a hígított készítményt tartalmazó infúziós zsákot, hogy a készítmény és a hígítószer alaposan összekeveredjen.
-
-
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
-