WEZENLA 45 MG OLDATOS INJEKCIÓ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - WEZENLA 45 MG
Plakkos psoriasis
A WEZENLA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra – beleértve a ciklosporint, metotrexátot (MTX) vagy PUVA-t (psoralen és ultraibolya A) – nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd
5.1 pont).
Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa
A WEZENLA közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a betegség más, szisztémás terápiával vagy fototerápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy akik nem tolerálják azokat (lásd 5.1 pont).
Arthritis psoriatica (PsA)
A WEZENLA önmagában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor egy előző, nem biológiai, betegséget befolyásoló rheumaellenes szerrel (disease-modifying anti-rheumatic drug; DMARD) végzett terápiára adott válasz elégtelen volt (lásd 5.1 pont).
Crohn-betegség felnőtteknél
A WEZENLA olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFα-antagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.
Crohn-betegség gyermekeknél és serdülőknél
A WEZENLA olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő, 2 éves kort betöltött gyermekek és serdülők kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy biológiai terápiára, vagy intoleránsak voltak ezekre.
A WEZENLA alkalmazása a WEZENLA indikációinak megfelelő betegségek diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt.
Adagolás
Plakkos psoriasis
A WEZENLA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente.
Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.
100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek
A 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek kezdő dózisa 90 mg subcutan adva, melyet egy 90 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Ezeknél a betegeknél a 45 mg-os dózis is hatásosnak bizonyult. Mindamellett 90 mg nagyobb hatásosságot eredményezett (lásd 5.1 pont, 5. táblázat).
Arthritis psoriatica (PsA)
A WEZENLA ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Alternatívaként a 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél 90 mg alkalmazható.
Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása.
Idősek
Nincs szükség a dózis módosítására időseknél (≥ 65 év) (lásd 4.4 pont).
Vese- és májkárosodás
Az usztekinumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők.
Gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb, arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa (6 éves és idősebb betegek)
A WEZENLA testtömegen alapuló javasolt dózisa alább kerül bemutatásra (lásd 1. és 2. táblázat). A WEZENLA-t a 0. és a 4. héten, majd azt követően 12 hetente kell subcutan módon alkalmazni.
-
táblázat A WEZENLA javasolt dózisa gyermekeknél és serdülőknél psoriasisban
A testtömeg az adagolás időpontjában Javasolt dózis < 60 kg 0,75 mg/ttkg ≥ 60 – ≤ 100 kg 45 mg > 100 kg 90 mg A 60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél az injekció térfogatának (ml) kiszámításához az alábbi képletet kell alkalmazni: testtömeg (kg) × 0,0083 (ml/kg) vagy lásd a 2. táblázatot. A számított térfogatot a legközelebbi 0,01 ml-re kell kerekíteni, és egy 1 ml-es, osztással ellátott fecskendővel kell beadni. Azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akiknek a teljes, 45 mg-os dózisnál kevesebbet kell kapniuk, 45 mg-os injekciós üveg áll rendelkezésre.
-
táblázat A WEZENLA-injekció térfogata a < 60 kg-os, psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél
A testtömeg az adagolásidőpontjában (kg) Dózis (mg) Az injekció térfogata (ml) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 A testtömeg az adagolásidőpontjában (kg) Dózis (mg) Az injekció térfogata (ml) 18 13,5 0,15 19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17 22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21 26 19,5 0,22 27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24 30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39 48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49 A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik a legfeljebb 28 hetes kezelés alatt nem mutattak válaszreakciót.
Crohn-betegség
A terápiás rezsimben a WEZENLA első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az alkalmazandó intravénás adagolási rendet lásd a WEZENLA 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.
A WEZENLA 90 mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell megtörténjen. Ezt
követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.
Azok a betegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8. héten,
ebben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 és 5.2 pont).
A betegeknél ezt követően – a klinikai megítélésnek megfelelően – 8 hetenkénti vagy 12 hetenkénti adagolás alkalmazható (lásd 5.1 pont).
A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 héttel az intravénás indukciós dózis után, vagy a 8 hetenkénti fenntartó adagolásra történő átállítás után 16 héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot.
Az usztekinumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak az usztekinumab-kezelésre, a kortikoszteroidok dózisa csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.
Ha Crohn-betegségben a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8 hetenkénti subcutan adagolással
történő újrekezdése biztonságos és hatásos.
Idősek
Időseknél (≥ 65 év) nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 pont).
Vese- és májkárosodás
Az usztekinumabot ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható.
Gyermekek és serdülők
Crohn-betegség 2 éves kort betöltött gyermekeknél és serdülőknél
A terápiás rezsimben a WEZENLA első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az intravénás adagolási rend szerinti adagolást lásd a WEZENLA 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontjában.
40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén (BSA alapján történő adagolás)
A 40 kg-nál kisebb testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekek és serdülők esetében a javasolt fenntartó dózis egy, a beteg testfelszíne alapján számított subcutan alkalmazott dózis, a
-
táblázatban foglaltak szerint. A számított térfogatot a legközelebbi 0,1 ml-re kell kerekíteni, és egy 1 ml-es, osztással ellátott fecskendővel kell beadni.
3. táblázat 40 kg-nál kisebb testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél alkalmazandó injekció térfogata
A beteg BSA tartománya (m²)az injekció beadásakor Testtömeg < 40 kg Javasolt dózis (mg) Az infúziós oldat térfogata(ml) A 45 mg/0,5 ml-esinjekciós üvegek száma 0,40 – < 0,62 36 mg 0,4 ml 1 injekciós üveg 0,62 – < 0,95 45 mg 0,5 ml 1 injekciós üveg* 0,95 – < 1,25 63 mg 0,7 ml 2 injekciós üveg ≥1,25 90 mg 1,0 ml 2 injekciós üveg* * A szükséges adag beadásához használható az előretöltött fecskendős (pre-filled syringe, PFS) kiszerelés is, a 45 mg/0,5 ml-es injekciós üveg alternatívájaként.
Legalább 40 kg-os testtömegű betegek esetén (testtömeg alapján történő adagolás)
Crohn-betegségben szenvedő, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetén a javasolt fenntartó dózis 90 mg, subcutan alkalmazással.
Adagolási gyakoriság gyermekeknél és serdülőknél (2 éveseknél és idősebbeknél)
A WEZENLA első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell megtörténjen. Ezt
követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.
Azoknak a betegeknek, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, kedvezőbb lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 és 5.2 pont).
A betegeknél ezt követően – a klinikai megítélésnek megfelelően – 8 hetenkénti vagy 12 hetenkénti adagolás alkalmazható (lásd 5.1 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetenkénti dózis adása mellett megszűnik a klinikai válasz, az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire növelhető (lásd 5.1 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a 12 vagy 8 hetenkénti kezelés mellett megszűnik a klinikai válasz és alacsony az usztekinumab mélyponti koncentrációja (< 1,4 mikrogramm/ml, validált ECLIA vagy ELISA módszerrel, illetve azzal egyenértékű módszerrel meghatározva), kedvező hatású lehet a dózisintervallum lerövidítése
4 hétre, ha klinikailag indokolt. A dózis 4 hetenkénti beadására való átállás után 12 vagy 16 héttel meg kell ismételni a mélyponti koncentráció meghatározását. Ha a mélyponti koncentráció
> 7,2 mikorgramm/ml és a beteg elérte a klinikai választ, és az fenn is marad, az adagolási intervallum 8 hetenkéntire módosítható.
Mérlegelni kell a kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél az iv. adott indukciós dózis után 16 héttel vagy a dózismódosítás után 16 héttel nem mutatkozik kedvező terápiás hatás.
A WEZENLA-kezelés alatt az immunmodulátorok, az 5-aminoszalicilát (5-ASA) vegyületek, antibiotikumok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a WEZENLA-kezelésre, ezeknek a gyógyszereknek az adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát Crohn-betegségben 2 évesnél fiatalabb és
10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja
A WEZENLA 45 mg injekciós üvegek vagy 45 mg és 90 mg előretöltött fecskendők kizárólag subcutan injekcióként adhatók. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a bőr psoriasisos területeit kerülni kell.
Amennyiben az orvos alkalmasnak találja, a subcutan injekciós technika megfelelő oktatása után a betegek vagy a gondozóik is beadhatják a WEZENLA injekciót. Azonban az orvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodni kell. A betegek vagy a gondozóik figyelmét fel kell hívni arra, hogy a WEZENLA felírt mennyiségét a betegtájékoztató utasításainak megfelelően injektálják be maguknak. Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók.
Az elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különleges óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont).
Nyomonkövethetőség
A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és
gyártási tétel számát egyértelműen rögzíteni kell. Fertőzések
Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalomba hozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például az ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.
Óvatosság szükséges, ha a WEZENLA használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus
fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).
A WEZENLA-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. A WEZENLA-t nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). A WEZENLA alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. A WEZENLA-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. A WEZENLA-t kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt.
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a WEZENLA-t a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.
Rosszindulatú daganatok
Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalomba hozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek.
Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az usztekinumab használatának mérlegelésekor.
Minden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy PUVA-kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).
Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és a WEZENLA alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Cardiovascularis események
Egy, a forgalomba hozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. A WEZENLA-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.
Védőoltások
Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG]) WEZENLA-val egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt a WEZENLA-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a
csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
WEZENLA-t kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó
védőoltásokat.
A hosszú távú WEZENLA-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).
Egyidejű immunszuppresszív terápia
Psoriasisvizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság szükséges más immunszuppresszánsok és a WEZENLA egyidejű használatának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).
Immunterápia
Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy a WEZENLA befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.
Súlyos bőrjelenségek
Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, a WEZENLA-kezelést abba kell hagyni.
Lupusszal társuló elváltozások
Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.
Ismert hatású segédanyag
A WEZENLA 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) vagy 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz adagolási egységenként, ami megfelel 0,04 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható a WEZENLA-val egyidejűleg.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban,vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
A III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Az arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy az arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az anti-TNFα hatóanyagok korábbi expozíciója vagy biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára.
Egy in vitro vizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon végzett I. fázisú vizsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont).
Psoriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd 4.4 pont).
Fogamzóképes korban lévő nők
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 15 hétig azt követően.
Terhesség
Az usztekinumab-expozíciót követően, ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 450 terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára újszülöttekben.
Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés
utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont).
A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott. Elővigyázatosságból a WEZENLA használatát terhesség alatt ajánlatos kerülni.
Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkor a fertőzés kockázata az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után magasabb lehet. Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és
4.5 pont). Ha az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
Szoptatás
A publikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab nagyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy a WEZENLA-terápia megszakításáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a WEZENLA-terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).
képességekre
A WEZENLA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A felnőttkori klinikai vizsgálatok kontrollos periódusában a leggyakoribb mellékhatások a nasopharyngitis (az usztekinumabbal kezelt betegek 6,9%-ánál és a placebót kapó betegek 5,4%-ánál fordult elő) és a fejfájás voltak (az usztekinumabbal kezelt betegek 7,0%–ánál és a placebót kapó betegek 5,2%-ánál fordult elő). Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710 (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben és 826 colitis ulcerosában szenvedő) beteg bevonásával végzett 14, II. fázisú és III. fázisú vizsgálat felnőtt betegeinek usztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább
6 hónapos (4577 beteg) és a legalább 1 éves (3648 beteg) usztekinumab-expozíciók is. 2194,
psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4 év volt, míg 1148, psoriasisban vagy Crohn-betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5 év volt.
A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 4. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori
(≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat A mellékhatások felsorolása
| Szervrendszer | Gyakoriság: mellékhatás |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster, alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés,vulvovaginalis mycoticus infekció |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve abőrkiütést, urticariát)Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát) |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori: depresszió |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: szédülés, fejfájás Nem gyakori: facialis paresis |
| Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalis betegségek és tünetek | Gyakori: oropharyngealis fájdalom Nem gyakori: orrdugulásRitka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia* |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | Gyakori: viszketésNem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupuserythematosus |
| A csont- és izomrendszer, valamint akötőszövet betegségei és tünetei | Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók | Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, fájdalom az injekció helyénNem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók(beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot és viszketést), gyengeség |
* Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési
betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 227 betegévnyi usztekinumab-expozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya
0,85 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289 súlyos fertőzés 15 227 utánkövetési betegévenként).
Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő
betegeknél nem alakult ki tuberculosis.
Rosszindulatú daganatok
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél
(1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-as értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája
0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg
433 utánkövetési betegévenként).
A psoriasisban, és arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 205 betegévnyi usztekinumab-expozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. 15 205 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,94 [95%-os konfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectalis carcinoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,46/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69 beteg
15 165 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlagos populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenységi reakciók
Az usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos
időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek < 1%-ánál (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők
6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos
plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12–17 éves,
legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6–11 éves, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez.
2 éves kort betöltött, Crohn-betegségben szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát egy I. fázisú és egy III. fázisú vizsgálatban értékelték közepesen súlyos, illetve súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél vagy serdülőknél. Az I. fázisú klinikai vizsgálatban 34 beteget követtek legfeljebb 240 hétig, a III. fázisú klinikai vizsgálatban pedig 101 beteget követtek legfeljebb 68 hétig. Általánosságban, a biztonságossági profil hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél korábban végzett vizsgálatokban észlelttel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy tünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.
Farmakológiai tulajdonságok - WEZENLA 45 MG
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC05
A WEZENLA egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin IL-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12Rβ1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12-höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rβ1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplement- vagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica és a Crohn-betegség.
Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában és Crohn-betegségben a Th1- és Th17-citokinútvonalak megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen betegségek pathológiájában.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak.
Immunizálás
A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Plakkos psoriasis (felnőttek)
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 1996 betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az értékelő számára vak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az etanercepttel olyan, közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik ciklosporinra, MTX-ra vagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a gyógyszereket nem tolerálták vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.
Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 1) 766 beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg-os vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten, ezt követően ugyanazt a dózist 12 hetente. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten, majd ezt követően 12 hetente usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg).
Az eredetileg usztekinumab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a Psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index -–PASI) szerinti 75-ös választ (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40. héten is újrarandomizálták, hogy 12 hetente usztekinumabot vagy placebót kapjanak (azaz a terápia megvonása). A 40. héten placebokezelésre újrarandomizált betegeknél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40. heti PASI-javulásuk legalább 50%-os csökkenését tapasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 76 hétig követtek.
A 2. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230 beteget értékelt. Ezen betegek 61%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten, majd egy további dózist a 16. héten. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52 hétig követtek.
A 3. számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget értékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát, valamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív
kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50 mg hetente kétszer), illetve a 0. és
-
héten adott 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra randomizálták.
Az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián kiindulási testfelszín (BSA) ≥ 20 és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index -–DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3. számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló súlyosságát észlelték.
Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12. héten PASI 75-ös választ értek el (lásd 5. és 6. táblázat).
-
táblázat A klinikai válasz összesítése az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatokban (PHOENIX 1, PHOENIX 2)
12. hét2 dózis (0. és 4. héten) 28. hét3 dózis (0., 4. és 16. héten) PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg 1. számú Psoriasis Vizsgálat Randomizált betegekszáma 255 255 256 250 243 PASI 50-es válasz N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI 75-ös válasz N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI 90-es válasz N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAb tisztult vagy minimális N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) ≤ 100 kg-os betegek száma 166 168 164 164 153 PASI 75-ös válasz N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) > 100 kg-os betegek száma 89 87 92 86 90 PASI 75-ös válasz N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) 2. számú Psoriasis Vizsgálat Randomizált betegek száma 410 409 411 397 400 PASI 50-es válasz N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI 75-ös válasz N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI 90-es válasz N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAb tisztult vagy minimális N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) ≤ 100 kg-os betegek száma 290 297 289 287 280 PASI 75-ös válasz N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) > 100 kg-os betegek száma 120 112 121 110 119 PASI 75-ös válasz N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítva.
b PGA = Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése
-
táblázat A 12. heti klinikai válasz összesítése a 3. számú Psoriasis Vizsgálatban (ACCEPT)
3. számú Psoriasis Vizsgálat Etanercept 24 dózis (50 mg heti kétszer) Usztekinumab2 dózis (0. és 4. héten) 45 mg 90 mg Randomizált betegek száma 347 209 347 PASI 50-es válasz N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI 75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI 90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a ≤ 100 kg-os betegek száma 251 151 244 PASI 75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) > 100 kg-os betegek száma 96 58 103 PASI 75-ös válasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva.
b p = 0,012 45 mg usztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva.
Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI 75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p < 0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p < 0,001) szemben. A 18. hónapban (76. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 82%-a adott PASI 75-választ. Az ötödik évben (244. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 80%-a adott PASI 75-választ.
A placebóra újrarandomizált és a PASI-javulás ≥ 50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab kezelési sémát újra kezdő betegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő 12 héten belül.
Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12. héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval szemben. A javulás 28 héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a 4. és 12. héten, ami 24 héten át fennmaradt. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index – Köröm psoriasis súlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a Viszketés vizuális analóg skálában (Visual Analogue Scale – VAS). A 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS) és a Munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire – WLQ).
Arthritis psoriatica (PsA) (felnőttek)
Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a betegség okozta jeleket és tüneteket, a fizikális funkciókat és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét.
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegséget befolyásoló rheuma ellenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 fájó ízület) szenvedő
betegen értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6 hónapos PsA diagnózisuk volt. A PsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került, beleértve a bizonyított rheumatoid csomók nélküli polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó spondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás arthritist (21%), disztális interphalangeális érintettséget (12%) és arthritis mutilanst (0,5%). Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának, illetve 40%-ának volt enthesitise, illetve dactylitise a kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4. héten majd ezt követően minden 12. héten (12 hetente) adagolt, subcutan usztekinumab 45 mg, 90 mg vagy placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb. 50%-a folytatta stabil dózisban (≤ 25 mg/hét) a MTX-ot.
Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT II) a betegek 80%-át, illetve 86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az anti tumor nekrózis faktor (TNF)α hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es számú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n = 180) kezelték korábban egy vagy több anti-TNFα hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő intolerancia miatt abbahagyták az anti-TNFα-kezelést.
Jelek és tünetek
Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képest a 24. héten a betegségaktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology; ACR) kritériumai szerint ACR 20 választ elért betegek százaléka volt a 24. héten. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi, 7. táblázat mutatja be.
-
táblázat Az 1-es számú Arthritis psoriatica Vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24. héten.
1-es számú Arthritis psoriatica Vizsgálat 2-es számú Arthritis psoriatica Vizsgálat PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg Randomizált betegek száma 206 205 204 104 103 105 ACR 20 válasz, N (%) 47 (23%) 87(42%)a 101(50%)a 21(20%) 45 (44%)a 46 (44%)a ACR 50 válasz, N (%) 18 (9%) 51 (25%)a 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a ACR 70 válasz, N (%) 5 (2%) 25(12%)a 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ≥ 3% BSAd-valrendelkező betegek száma 146 145 149 80 80 81 PASI 75 válasz, N (%) 16 (11%) 83 (57%)a 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a PASI 90 válasz, N (%) 4 (3%) 60(41%)a 65 (44%)a 3 (4%) 24 (30%)a 36 (44%)a Összevont PASI 75 és ACR 20 válasz, N (%) 8 (5%) 40 (28%)a 62 (42%)a 2 (3%) 24 (30%)a 31 (38%)a ≤ 100 kg testtömegű betegek száma 154 153 154 74 74 73 ACR 20 válasz, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17(23%) 32 (43%) 34 (47%) ≥ 3% BSAd-valrendelkező betegek száma 105 105 111 54 58 57 PASI 75 válasz, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) 1-es számú Arthritis psoriatica Vizsgálat 2-es számú Arthritis psoriatica Vizsgálat PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg > 100 kg testtömegű betegek száma 52 52 50 30 29 31 ACR 20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ≥ 3% BSAd-valrendelkező betegek száma 41 40 38 26 22 24 PASI 75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p < 0,001
b p < 0,05
c p = NS
d ≥ 3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma a kiindulási állapotban
Az ACR 20, 50 és 70 válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52. hétig (1-es és 2-es PsA Vizsgálat) és a 100. hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100. héten elért ACR 20 válasz 57% volt a 45 mg, és 64% volt a 90 mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52. héten elért ACR 20 válasz 47% volt a 45 mg, és 48% volt a 90 mg esetén.
Egy módosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak magasabb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo esetén. A PsARC válaszok az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járó spondylitisben szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-os és 70%-os javulást a
24. héten a Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) értékében, a placebóval összehasonlítva.
Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg
MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A korábban
anti-TNFα hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a
24. héten, mint a placebót kapók (az ACR 20 válasz a 24. héten 45 mg és 90 mg esetében 37% és 34% volt a placebóval összehasonlítva 15%; p < 0,05), és a válaszok az 52. hétig fennmaradtak.
Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24. héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem szignifikáns) volt megfigyelhető a 24. héten az usztekinumab 90 mg csoportban, a placebóval összehasonlítva. Az enthesitis érték és a dactylitis érték javulásai az 52. és 100. hétig fennmaradtak.
Radiológiai válasz
A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp (vdH-S pontszám) összpontszámban mért változásban volt kifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban szereplő 927 beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek. Az usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességének placebóhoz viszonyított, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdH-S összpontszámának a kiindulási állapottól a 24. hétig történő változásában mértek (az átlagos ± SD pontszám 0,97 ± 3,85 volt a placebo csoportban, összehasonlítva a 0,40 ± 2,11 és 0,39 ± 2,40, a 45 mg usztekinumab
(p < 0,05) és a 90 mg csoportban (p < 0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat
hozadéka. A hatást bizonyítottnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól, és az
52. (integrált elemzés) és a 100. hétig (1-es számú PsA vizsgálat) fennmaradt.
Fizikális funkció és egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az usztekinumabbal kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő funkcióvesztési index (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire; HAQ-DI) által értékelt fizikális működésben a 24. héten. A kiindulási állapothoz viszonyított HAQ-DI-pontszám klinikailag jelentős, ≥ 0,3 pontos javulását elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A HAQ-DI-pontszámban a kiindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100. hétig fennmaradt.
A 24. héten jelentősen javultak a DLQI-pontszámok az usztekinumab csoportokban, a placebóhoz képest, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatban a 24. héten a placebóhoz képest jelentősen javultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; FACIT-F) pontszámok az usztekinumab csoportokban. A fáradékonyság klinikailag jelentős javulását (4 pont a FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A
FACIT-pontszámokban mért javulások az 52. hétig fennmaradtak.
Crohn-betegség
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent.
Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd a WEZENLA 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírásának 4.2 pontját) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták.
A UNITI-1 vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak
voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, anti-TNFα-kezelés, és
52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFα-kezelésre.
A UNITI-2 vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).
Mind a UNITI-1, mind UNITI-2 vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (lásd 8. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a
130 mg-os dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.
-
táblázat A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1 és UNITI-2 vizsgálatban
UNITI-1* UNITI-2** Placebo N=247 Az usztekinumab javasolt dózisaN=249 Placebo N=209 Az usztekinumab javasolt dózisaN=209 Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a Klinikai válaszreakció (100 pont), 6. hét 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a Klinikai válaszreakció(100 pont), 8. hét 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a 70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a 70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése
-
Az anti-TNFα sikertelensége
** A konvencionális kezelés sikertelensége
a p < 0,001
b p < 0,01
A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót értek el a 8. héten, a UNITI-1 és UNITI-2 vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd az usztekinumab oldatos injekció (injekciós üveg) és oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).
A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 9. táblázat).
-
-
táblázat A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI vizsgálatban (44. hét, 52. hét az indukciós dózis elkezdésétől)
Placebo*N=131† 8 hetenként90 mg usztekinumabN=128† 12 hetenként90 mg usztekinumabN=129† Klinikai remisszió 36% 53%a 49%b Klinikai válaszreakció 44% 59%b 58%b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% 47%a 43%c Klinikai remisszió azoknál a betegeknél: akik remisszióban voltak a fenntartó kezelés kezdetén 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) akik a CRD3002 vizsgálatból léptek be‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) akik a CRD3001 vizsgálatból léptek be§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
-
A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó
kezelés kezdetén placebóra randomizáltak
† Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén
‡ Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem
§ Azok a betegek akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra
a p < 0,01
b p < 0,05
c számszerűen szignifikáns (p < 0,05)
Az IM-UNITI vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ≥ 220 pontos
CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót.
Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a UNITI-1 és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább
a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.
Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után.
Az IM-UNITI vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint
252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNF-kezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések.
Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.
Endoszkópia
A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós dózis után a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = -2,8), mint a placebocsoportban (n = 97, átlagos változás = -0,7, p = 0,012).
A fistula válaszreakciója
A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában bekövetkező, ≥ 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az usztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-1, mind a UNITI-2 vizsgálatban, valamint az SF-36 fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2 vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI vizsgálatban, mint a placebót kapóknál. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes kiterjesztett időszak alatt.
Immunogenitás
Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab- ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az usztekinumab-ellenes antitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk).
Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél
Kimutatták, hogy az usztekinumab javítja a 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a betegség okozta jeleket és tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget.
Gyermekek és serdülők (12–17 évesek)
Az usztekinumab hatásosságát 110, 12–17 éves, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermeknél és serdülőnél vizsgálták egy multicentrikus, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban random módon kaptak vagy placebót (n = 37), vagy az usztekinumab javasolt dózisát (lásd 4.2 pont; n = 36) vagy az usztekinumab javasolt dózisának felét (n = 37) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. A 12. héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot kaptak.
Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, valamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám tünetmentes állapotott mutatott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, PASI 90, a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index -–CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás, valamint a gyermekek és serdülők életminőségének mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory -–PedsQL) mérő skála összpontszámában a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A
12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nagyobb mértékű javulást mutatott (12. táblázat).
A hatásosság értékelése érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA-pontszám tünetmentes állapotott mutatott
(0) vagy minimális volt (1), valamint a PASI 75-öt elérő betegek aránya a 4. héten végzett, a vizsgálat megkezdése utáni első kontrollvizsgálat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csoport és a placebo esetén szétvált, ami a maximumát a 12. héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben és
PedsQL-ben bekövetkezett javulás az 52. hétig fennmaradt (10. táblázat).
-
-
táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az 52. héten
Psoriasis vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél (CADMUS) (12–17 éves betegek) 12. hét 52. hét Placebo Az usztekinumab javasolt dózisa Az usztekinumab javasolt dózisa n (%) n (%) n (%) Randomizált betegek 37 36 35 PGA A PGA alapján tünetmentes(0) vagy minimális (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%) A PGA alapján tünetmentes (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI PASI 75 reszponderek 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) PASI 90 reszponderek 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%) PASI 100 reszponderek 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI A CDLQI 0 vagy 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás Átlag (SD)d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) a p < 0,001
b CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető egy bőrbetegségnek az egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatással a gyermek életminőségére.
c p = 0,002
d PedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A placebocsoport esetén a 12. héten az n = 36.
e p = 0,028
A 12. hétig tartó placebokontrollos időszak alatt mind a javasolt dózissal, mind a javasolt dózis felével kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében általában hasonló volt (sorrendben 69,4% és 67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén volt bizonyíték (pl. a PGA tünetmentes állapotot mutatott (0), PASI 90). A 12. hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban fennmaradt a javasolt dózissal kezelt csoportban, mint a javasolt dózis felével kezelt csoportban, amelyben minden egyes 12 hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság mérsékelt csökkenését. A javasolt dózis és a javasolt dózis felének a biztonságossági profilja hasonló volt.
Gyermekek (6–11 évesek)
Az usztekinumab hatásosságát 44, 6–11 éves, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (CADMUS Jr.). A betegeket az usztekinumab subcutan injekcióban adott, javasolt dózisával kezelték (lásd 4.2 pont; n = 44) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett.
Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, valamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 43%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 5%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám tünetmentes állapotott mutatott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, a PASI 90, valamint a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A 12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség klinikailag jelentős javulást mutatott (11. táblázat).
A hatásosság értékelése érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám tünetmentes állapotot mutatott (0) vagy minimalizálódott (1), 77,3% volt. A hatásosságot (definíciója szerint a PGA 0 vagy 1) már a vizsgálat megkezdése utáni első, a 4. héten végzett kontrollvizsgálatkor megfigyelték, és azoknak a betegeknek az aránya, akik 0 vagy 1 PGA-pontszámot értek el, a 16. hétig emelkedett, és az
52. hétig viszonylag stabil maradt. A PGA-ban, PASI-ban és CDLQI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt az 52. hétig (11. táblázat).
-
táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az 52. héten
Psoriasis vizsgálat gyermekeknél (CADMUS Jr.) (6–11 évesek) 12. hét 52. hét Az usztekinumab javasolt dózisa Az usztekinumab javasolt dózisa n (%) n (%) Bevont betegek 44 41 PGA A PGA alapján tünetmentes (0) vagy minimális (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) A PGA alapján tünetmentes (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) PASI PASI 75 reszponderek 37 (84,1%) 36 (87,8%) PASI 90 reszponderek 28 (63,6%) 29 (70,7%) PASI 100 reszponderek 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Azok a betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor aCDLQI > 1 (N = 39) (N = 36) A CDLQI 0 vagy 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető egy bőrbetegségnek az egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatással a gyermek életminőségére.
Crohn-betegség gyermekeknél és serdülőknél
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 101 – 2 éves és annál idősebb, legalább 10 kg testtömegű, közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású (a gyermekgyógyászati Crohn-betegség aktivitási index [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index – PCDAI] szerint > 30-as pontszámú) Crohn-betegségben szenvedő – gyermek vagy serdülő esetén értékelték, egy multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (UNITI-Jr), egy 48 hétig tartó kezelésen keresztül (8 hetes indukciós és 40 hetes fenntartó kezelés). A vizsgálatba 2 fő 2–5 év közötti, és 18 fő 6–11 év közötti beteget vontak be;
29 beteg testtömege volt kevesebb mint 40 kg, és közülük 11 beteg testtömege volt kevesebb mint
30 kg. A vizsgálatban résztvevő betegek vagy nem reagáltak adekvát módon a Crohn-betegség korábbi biológiai terápiájára vagy konvencionális kezelésére, vagy nem tolerálták ezeket. A vizsgálat részét képezte egy megközelítőleg 6 mg/ttkg (a legalább 40 kg testtömegű betegek esetében) vagy 250 mg/m2 (a kevesebb mint 40 kg testtömegű betegek esetében, a BSA alapján) egyszeri intravénás
dózisú usztekinumabbal végzett, nyílt elrendezésű indukciós kezelés (lásd 4.2 pont), amit randomizált, kettős vak, 90 mg usztekinumabbal (a legalább 40 kg testtömegű betegek esetében) vagy 60 mg/m2 usztekinumabbal (a 40 kg alatti testtömegű betegek esetében, a BSA alapján) (lásd a WEZENLA oldatos injekció (injekciós üveg) és a WEZENLA oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírásának 4.2 pontját) végzett, subcutan fenntartó kezelés követett, amit vagy
8 hetenként vagy 12 hetenként adtak.
Hatásossági eredmények
A vizsgálat elsődleges végpontja a klinikai remisszió volt a 8. indukciós héten (meghatározása szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10). A klinikai remissziót elért betegek aránya 46,5% volt (47/101), és ez hasonló a felnőtteknél usztekinumabbal végzett III. fázisú vizsgálatokban megfigyelttel.
Klinikai válaszreakciót már a 3. héten megfigyeltek. A 8. héten klinikai válaszreakciót adó betegek aránya (meghatározása szerint a kiindulási PCDAI-pontszám legalább 12,5 ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at) 84,2% volt (85/101).
A 101 beteg közül, akik iv. indukciós kezelést kaptak, 97 beteg (96,0%) lépett tovább a fenntartó
időszakba, akik közül 85 beteg bizonyult indukciós válaszadónak.
A 12. táblázat a másodlagos végpontok elemzéseit mutatja a 44 hetes fenntartó kezelésen keresztül.
-
táblázat. A másodlagos végpontok összefoglalása a 44 hetes fenntartó kezelésen keresztül
| 8 hetenként90 mg vagy60 mg/m2 usztekinumabN = 41 | 12 hetenként90 mg vagy60 mg/m2 usztekinumabN = 44 | A betegek számaN = 85 | |
| Klinikai remisszió* | 48,8% (20/41) | 59,1% (26/44) | 54,1% (46/85) |
| Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió § | 46,3% (19/41) | 59,1% (26/44) | 52,9% (45/85) |
| Klinikai remisszió azoknál a betegeknél, akik klinikai remisszióban voltak a8. indukciós héten * | 73,9% (17/23) | 62,5% (15/24) | 68,1% (32/47) |
| Klinikai válaszreakció † | 56,1% (23/41) | 63,6% (28/44) | 60,0% (51/85) |
| Endoszkópos válaszreakció £ | 25,0% (10/40) | 30,2% (13/43) | 27,7% (23/83) |
* A klinikai remisszió meghatározása: PCDAI-pontszám ≤ 10 pont.
§ A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió meghatározása: PCDAI-pontszám ≤ 10 pont, és a beteg a fenntartó kezelés 44. hete előtt legalább 90 nappal nem kap kortikoszteroidokat.
† A klinikai válaszreakció meghatározása: a kiindulási PCDAI pontszám legalább 12,5 ponttal való csökkenése, ahol a PCDAI összpontszám nem haladja meg a 30-at.
£ Az endoszkópos válaszreakció meghatározása: a SES-CD-pontszám ≥ 50%-os csökkenése, vagy a SES-CD-pontszám ≤ 2, azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási SES-CD-pontszám ≥ 3.
Adagolási gyakoriság módosítása
Azok a betegek, akik beléptek a fenntartó kezelési rendbe, és a PCDAI pontszám alapján a válaszreakció elvesztését tapasztalták, alkalmasak voltak a dózismódosításra. A betegeket vagy a 12 hetenkénti kezelésről 8 hetenkéntire váltották át vagy maradtak a 8 hetenkénti kezelésen (sham adjustment – színlelt módosítás). Két beteg adagját a rövidebb adagolási intervallumhoz igazították.
Ezeknél a betegeknél klinikai remissziót értek el a betegek 100%-ánál (2/2) 8 héttel a dózismódosítás után.
Mindkét kezelési protokollból (12 hetenkénti vagy 8 hetenkénti kezelés) azok a betegek, akik a fenntartó kezelés 8. hetére nem mutattak klinikai választ vagy a klinikai válaszuk megszűnt, és a szérum usztekinumabszintjük alacsony volt (dinamikus egyensúlyi állapotban, 8 hetes kezelés esetén az usztekinumab mélyponti koncentrációja <1,4 mikrogramm/ml), beléphettek az expozíció optimalizálására végzett, opcionális alvizsgálatba. Ez a nyílt elrendezésű alvizsgálat legalább 16 hétig tartott, amelyben 90 mg, vagy a BSA alapján számított 60 mg/m2 usztekinumab fenntartó kezelést alkalmaztak subcutan módon, 4 hetente. Összesen 26 beteget vontak be az alvizsgálatba. A résztvevő betegek közül 11 fő (42,3%) állt át a 12 hetenkénti adagolásról a 4 hetenkénti adagolásra, és 15 fő (57,7%) állt át a 8 hetenkénti adagolásról a 4 hetenkénti adagolásra. A 16. héten, az adagolási gyakoriság megváltoztatása után, az értékelhető betegek 95,0%-a (19/20) adott klinikai választ, és 50,0%-a (10/20) volt klinikai remisszióban.
Az indukciós adagolási rend és mindkét fenntartó adagolási rend biztonságossági profilja a 2 éves kort betöltött gyermekeknél és serdülőknél hasonló, mint a Crohn-betegségben szenvedő felnőtteknél megállapított (lásd 4.8 pont).
Szérum és faecalis gyulladásos biológiai markerek
A fenntartó kezelés 44. hetén a C-reaktív protein (CRP) kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása (SD) -6,65 (18,609) mg/l, a széklet kalprotektin koncentrációké pedig -716,9 (2597,66) mg/kg volt.
Az egészségi állapottal összefüggő életminőség
Az 52. hét után az IMPACT-III összpontszám és minden részterület (bélrendszeri tünetek,
fáradtsággal összefüggő szisztémás tünetek és jóllét) klinikailag jelentős javulást mutatott.
Felszívódás
A maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 8,5 nap volt egyszeri 90 mg subcutan alkalmazása után egészséges egyénekben. Psoriasisos betegeknél 45 mg vagy 90 mg egyszeri subcutan alkalmazását követően az usztekinumab medián tmax-értékei hasonlóak voltak az egészséges egyéneknél megfigyeltekhez.
Psoriasisos betegek esetén egyszeri, subcutan alkalmazást követően az usztekinumab abszolút biohasznosulását 57,2%-ra becsülték.
Eloszlás
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisban 57-83 ml/kg között változott.
Biotranszformáció
Az usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert. Elimináció
Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) 1,99-2,34 ml/nap/kg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva. Egy populációs farmakokinetikai analízisben a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) sorrendben 0,465 l/nap, illetve 15,7 l volt psoriasisos betegeknél. A nem az usztekinumab CL/F-jére nem volt hatással. A populációs farmakokinetikai analízis az usztekinumabbal szemben antitest pozitivitást mutató betegeknél az usztekinumab magasabb clearance-e felé irányuló tendenciát jelzett.
Dózislinearitás
Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) psoriasisos betegeknél hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok vagy egyszeri, subcutan alkalmazott, körülbelül 24 mg-tól 240 mg-ig terjedő dózisok után.
Egyszeri dózis versus többszöri dózisok
Az usztekinumab szérumkoncentráció-idő profiljai rendszerint előre kiszámíthatóak voltak egyszeri vagy többszöri dózis subcutan alkalmazásakor. A psoriasisos betegeknél az usztekinumab szérum koncentrációja az egyensúlyi állapotot a 28. hétre érte el a kezdő 0. és 4. heti, subcutan dózisok és az azt követő, 12 hetenkénti dózisok után. A medián egyensúlyi koncentráció mélypontja
0,21 mikrogramm/ml-től 0,26 mikrogramm/ml-ig (45 mg) és 0,47 mikrogramm/ml-től
0,49 mikrogramm/ml-ig terjedt (90 mg). Tizenkét hetente subcutan alkalmazva, az idő függvényében
nem volt látható akkumuláció a szérum usztekinumab- koncentrációjában.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél egy ~6 mg/ttkg-os intravénás dózis után, a 8. héten kezdve, 90 mg usztekinumab subcutan fenntartó adagolását kezdték, amit 8 vagy 12 hetente adtak. A dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab-koncentráció a második fenntartó dózis kezdetére kialakult. A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90 mg usztekinumab 8 hetenkénti vagy 12 hetenkénti adagolás esetén sorrendben 1,97 mikrogramm/ml–2,24 mikrogramm/ml közé, illetve 0,61 mikrogramm/ml–
0,76 mikrogramm/ml közé estek. A 90 mg usztekinumab 8 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumab völgykoncentráció magasabb klinikai remissziós arányokkal járt, mint a 90 mg 12 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú völgykoncentráció.
A testtömeg hatása a farmakokinetikára
Egy psoriasisban szenvedő betegek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai analízisben a
testtömeget találták az usztekinumab clearance-ére ható legjelentősebb kovariánsnak. A medián CL/F
> 100 kg testtömegű betegeknél körülbelül 55%-kal volt magasabb, mint a ≤ 100 kg testtömegű betegek esetén. A medián V/F > 100 kg testtömegű betegeknél körülbelül 37%-kal volt magasabb, mint a ≤ 100 kg testtömegű betegek esetén. A medián minimális usztekinumab szérumkoncentráció nagyobb testtömegű (> 100 kg) betegeknél a 90 mg-os csoportban hasonló volt, mint a 45 mg-os csoportban lévő kisebb testtömegű (≤ 100 kg) betegeké. Hasonló eredményeket nyertek egy arthritis
psoriaticában szenvedő betegek adatait felhasználó, megerősítő populációs farmakokinetikai analízis
során.
Az adagolási gyakoriság módosítása
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a megfigyelt adatok és a populációs farmakokinetikai analízisek alapján azoknál a betegeknél, akiknél megszűnt a kezelésre adott válaszreakció, az idő múlásával alacsonyabb volt az usztekinumab szérumkoncentráció, mint azoknál a betegeknél, akiknél nem szűnt meg a válaszreakció. Crohn-betegségben a 12 hetenkénti 90 mg-ról a dózis 8 hetenkénti 90 mg-ra történő módosítása mellett az usztekinumab szérum völgykoncentráció emelkedését, és ezzel együtt a hatásosság növekedését figyelték meg.
Különleges betegcsoportok
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idős betegek körében.
Az usztekinumab farmakokinetikája általánosságban véve hasonló volt az ázsiai és a nem ázsiai
psoriasisban szenvedő betegeknél.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a nemi hovatartozás, valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.
A populációs farmakokinetikai analízisben nem voltak arra utaló jelek, hogy a dohány vagy az alkohol hatással lenne az usztekinumab farmakokinetikájára.
Az usztekinumab biohasznosulása fecskendővel vagy előretöltött injekciós tollal történő beadást követően hasonló volt.
A CYP450-enzimek szabályozása
Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az
IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont).
Egy I. fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO1275CRD1003 vizsgálat) végeztek az usztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolt hatásának értékelésére aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagolást követően. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9-szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő betegeknél usztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5 pont).
Gyermekek és serdülők
A testtömegen alapuló javasolt dózissal kezelt, 6–17 éves, psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az usztekinumab szérumkoncentrációja általában hasonló volt, mint ami a felnőtteknek javasolt dózissal kezelt, psoriasisban szenvedő felnőtt populációban volt mérhető. A testtömegen
alapuló javasolt dózis felével kezelt, 12–17 éves (CADMUS), psoriasisban szenvedő serdülőknél az usztekinumab szérumkoncentrációja rendszerint alacsonyabb volt annál, mint ami a felnőtteknél volt észlelhető.
A Crohn-betegségben szenvedő, 2 éves és annál idősebb, legalább 10 kg testtömegű gyermekeknél vagy serdülőknél az usztekinumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja hasonló volt a Crohn-betegségben szenvedő, felnőtt populációnál észlelthez.
Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnt a klinikai válasz és az usztekinumab-szintjük alacsony volt, a fenntartó kezelést 4 hetenkénti adagolásúra módosították. A 8 hetente kezelt felnőtteknél a dózis növelését követően emelkedett a szérum usztekinumab-szintje, a koncentráció pedig az elfogadott, javasolt dózisnak megfelelő tartományon belül maradt.
Gyógyszerészeti jellemzők - WEZENLA 45 MG
L-hisztidin
L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433)
szacharóz injekcióhoz való víz
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
WEZENLA 45 mg oldatos injekció
3 év
WEZENLA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
3 év
WEZENLA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
3 év
Az egyes előretöltött fecskendők vagy injekciós üvegek szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30 napig tárolhatók, a fénytől való védelem érdekében eredeti dobozukban. Jegyezze fel a hűtőszekrényből történő első kivétel és a szükséges megsemmisítés időpontját. A megsemmisítés időpontja nem lehet későbbi időpont, mint az eredetileg megadott, dobozra nyomtatott lejárati időpont. Ha egy előretöltött fecskendőt vagy injekciós üveget már szobahőmérsékleten tárolnak (legfeljebb 30 °C-on), nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe.
Semmisítse meg a fecskendőt vagy injekciós üveget, ha nem használta fel szobahőmérsékleten történő tárolás esetén 30 napon belül vagy az eredetileg megadott lejárati időpontban, amelyik időpont előbb bekövetkezik.
Eldobható fecskendőbe való felszívás után, a kémiai és fizikai stabilitás felhasználásra kész állapotban, 15 °C–25 °C-on, 24 órán át bizonyítottan fennmarad. Nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kel használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget vagy az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.
Ha szükséges, az egyes előretöltött fecskendők vagy injekciós üvegek szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °C-on tárolhatók (lásd 6.3 pont).
WEZENLA 45 mg oldatos injekció
0,5 ml oldat elasztomer dugóval lezárt, 2 ml-es I. típusú injekciós üvegben. WEZENLA 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
0,5 ml oldat 1 ml-es, előretöltött, I. típusú üvegfecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített
tűvel és tűvédő kupakkal ellátva. A fecskendő automatikus tűvédelemmel van ellátva.
WEZENLA 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
1 ml oldat 1 ml-es, előretöltött, I. típusú üvegfecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített
tűvel és tűvédő kupakkal ellátva. A fecskendő automatikus tűvédelemmel van ellátva.
A WEZENLA 1 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban vagy 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható.
A WEZENLA injekciós üvegben vagy előretöltött fecskendőben található oldatot nem szabad felrázni.
A subcutan alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy
elszíneződött-e. Az oldat tiszta vagy opálos, színtelen-halványsárga. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. A felhasználás előtt a WEZENLA-t addig hagyja állni, míg eléri a szobahőmérsékletet (kb. fél óra). A használatra vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza.
A WEZENLA tartósítószereket nem tartalmaz, ezért az injekciós üvegben és a fecskendőben maradó, fel nem használt gyógyszert nem szabad felhasználni. A WEZENLA steril, egyszer használatos injekciós üvegként vagy előretöltött fecskendőként kerül forgalomba. A fecskendőt, a tűt és az injekciós üveget tilos újra felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Az egyadagos injekciós üveg alkalmazásakor 27 G-s (gauge) és 13 mm-es tűvel ellátott, 1 ml-es
fecskendő használata javasolt.