XARELTO 1 MG/ML GRANULÁTUM BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ

rivaroxaban
2

Xa faktor direkt inhibitorai ANTITHROMBOTIKUS GYÓGYSZEREK

Javallatok

Adagolás

Interakciók listája

Korlátozások

Felírási információ

Biztosítási lista

A termék nem szerepel a listán.

Kibocsátási információk

Nincs adat.

Vényköteles korlátozás

Szakorvosi/kórházi diagnózist követően járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszerkészítmény

Térítési korlátozás

Nincs adat.

Egyéb információk

Gyógyszer neve

XARELTO 1 MG/ML GRANULÁTUM BELSŐLEGES SZUSZPENZIÓHOZ

Összetétel

Nincs adat.

A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)

Bayer Aktiengesellschaft

Az alkalmazási előírás utolsó frissítése

2026. 09. 22.

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

Beolvasás a telefon kamerájával.

4.9

Több mint 36k értékelések

Használja a Mediately alkalmazást

Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.

4,9 csillag, több mint 20k értékelés

SmPC - XARELTO 1 MG/ML

Javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint VTE megelőzése érett újszülötteknél, csecsemőknél és kisgyermekeknél, gyermekeknél és (18 évesnél fiatalabb) serdülőknél, legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után.

Adagolás

Az alkalmazott dózist és az alkalmazás gyakoriságát a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd 1. táblázat).

táblázat: A Xarelto ajánlott dózisa gyermekgyógyászati betegekben az időre született újszülöttektől (legalább 10 napi orális táplálás után és ha a súlyuk eléri a 2,6 kg-ot) a 18. évüket még be nem töltött gyermekekig

Testtömeg [kg]		Adagolási rend Rivaroxabán dózisa [mg]			Teljes napi adag	Megfelelő kékfecskendő
		(1 mg rivaroxabán 1 ml szuszpenziónak felel meg)
Min.	Max.	napi egyszer(o.d.)	napi 2-szer(b.i.d.)	napi 3-szor(t.i.d.)
2,6	< 3			0,8 mg	2,4 mg	1 ml
3	< 4			0,9 mg	2,7 mg	1 ml
4	< 5			1,4 mg	4,2 mg	5 ml
5	< 7			1,6 mg	4,8 mg	5 ml
7	< 8			1,8 mg	5,4 mg	5 ml
8	< 9			2,4 mg	7,2 mg	5 ml
9	< 10			2,8 mg	8,4 mg	5 ml
10	< 12			3,0 mg	9,0 mg	5 ml
12	< 30	5 mg			10 mg	5 ml vagy10 ml
30	< 50	15 mg			15 mg	10 ml
≥ 50		20 mg			20 mg	10 ml

A gyermek testtömegét monitorozni és a dózist ellenőrizni kell rendszeresen, különösen 12 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Ezzel biztosítható a terápiás adag fenntartása. A dózis-beállítást csak a testtömeg-változása alapján szabad módosítani.

Az adagolás gyakorisága:

Napi egyszeri adagolási rend esetén

A dózisokat körülbelül 24 óra különbséggel kell bevenni.
Napi kétszeri adagolási rend esetén

A dózisokat körülbelül 12 óra különbséggel kell bevenni.
Napi háromszori adagolási rend esetén

A dózisokat körülbelül 8 óra különbséggel kell bevenni.

Legalább 2,6 kg, de kevesebb mint 30 kg testtömegű betegeknél kizárólag a belsőleges szuszpenzió alkalmazható. Ne darabolja a Xarelto tablettát vagy ne használjon kisebb hatáserősségű Xarelto-t azzal a céllal, hogy 30 kg alatti testtömegű gyermekek számára megfelelő dozirozást állítson fel.

Legalább 30 kg testtömegű betegeknél a Xarelto belsőleges szuszpenzió, illetve 15 mg vagy 20 mg tabletta is alkalmazható naponta egyszer.

A Xarelto belsőleges szuszpenzió egy 1 ml-es vagy egy 5 ml-es, valamint egy 10 ml-es kék fecskendővel (adagoló szájfecskendővel) és a hozzájuk tartozó adapterrel kerül forgalomba. A pontos adagolás érdekében a következők szerint javasolt felhasználni a kék fecskendőt (lásd 1. táblázat):
Az 1 ml-es kék fecskendőt (0,1 ml-es beosztással) 4 kg alatti testtömegű betegek esetében,
Az 5 ml-es kék fecskendőt (0,2 ml-es beosztással) 4 kg-ot elérő, de 30 kg alatti testtömegű betegek esetében,
A 10 ml-es kék fecskendőt (0,5 ml-es beosztással) a legalább 12 kg testtömegű betegek esetében.

A 12 kg-ot elérő, de 30 kg alatti testtömegű betegeknél akár az 5 ml-es, akár a 10 ml-es kék fecskendőt is lehet használni.

Ajánlott, hogy az egészségügyi szakember tanácsolja a betegnek vagy a gondozónak, melyik kék fecskendőt kell használni a helyes adagolás biztosítása érdekében.

A gyógyszer a használati utasításokat ismertető füzettel kerül forgalomba.

A kezelés megkezdése
Gyermekgyógyászati betegek érett újszülöttektől 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőkig

A kezelést legalább 5 nappal a kezdeti parenterális véralvadásgátló kezelés után kell megkezdeni a gyermekgyógyászati betegek olyan érett újszülöttektől 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőkig terjedő csoportjánál, akik legalább a 37. gesztációs hétre születtek, a testtömegük eléri a 2,6 kg-ot és legalább 10 napig részesültek orális táplálásban (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Xarelto-t testtömeg alapján adagolják a belsőleges szuszpenzió gyógyszerformával (lásd
1. táblázat).
Gyermekgyógyászati betegek 6 hónapos kortól kevesebb, mint 18 éves korig

A 6 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek kezelését legalább 5 nappal a kezdeti parenterális antikoaguláns kezelés után kell megkezdeni (lásd 5.1 pont). A Xarelto-t testtömeg alapján adagolják (lásd 1. táblázat).

A kezelés időtartama
Minden gyermek, leszámítva a 2 évesnél fiatalabbakat, akiknél katéterhasználattal összefüggő thrombosis áll fenn

A kezelést legalább 3 hónapig kell folytatni. A kezelés legfeljebb 12 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok gyermekektől, amelyek alátámasztanák a dózis 6 havi kezelés utáni csökkentését. Egyedileg kell felmérni a kezelés 3 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.
Azok a 2 évesnél fiatalabb gyermekek, akiknél katéterhasználattal összefüggő thrombosis áll fenn

A kezelést legalább 1 hónapig kell folytatni. A kezelés legfeljebb 3 hónapig végezhető, amennyiben klinikailag szükséges. Egyedileg kell felmérni a kezelés 1 hónapon túli folytatásával járó előnyöket és kockázatokat, mérlegelve a thrombosis kiújulásának kockázatát a lehetséges vérzés kockázatával szemben.

Kimaradt dózisok
Napi egyszeri adagolási rend

Ha napi egyszeri adagolás esetén kimarad egy dózis, a lehető leghamarabb pótolni kell, amint észrevették, de csakis azon a napon, amikor egyébként is esedékes lett volna. Ha ez nem lehetséges, a beteg hagyja ki az adagot és folytassa a kezelést a következő előírt adaggal. A beteg ne vegyen be két adagot egy kimaradt adag pótlására!
Napi kétszeri adagolási rend

Napi kétszeri alkalmazás esetén a kimaradt reggeli adagot azonnal pótolni kell, amint észreveszik, és ez akár az esti adaggal együtt is bevehető. A kimaradt esti adagot csak azon az estén szabad pótolni, és a beteg nem vehet be két adagot másnap reggel.
Napi háromszori adagolási rend

Napi háromszori alkalmazás esetén egyszerűen folytatni kell a körülbelül 8 órás intervallumokkal járó napi háromszori adagolási rendet a következő tervezett adaggal, anélkül, hogy pótolnák a kimaradt dózist.

A következő napon a gyermek folytassa a megszokott napi egyszeri, kétszeri vagy háromszori adagolású kezelését.

Átállás parenterális antikoagulánsról Xarelto-ra

Az aktuálisan parenterális antikoagulánst kapó betegeknél a a Xarelto-kezelést 0-2 órával azelőtt az időpont előtt kell elkezdeni, mielőtt a következő parenterális gyógyszer (pl. kis molekulatömegű heparinok) esedékes lenne, vagy a folyamatosan adagolt parenterális készítmény (pl. intravénásan adagolt, nem frakcionált heparin) abbahagyásakor kell megkezdeni.

Átállás Xarelto-ról parenterális antikoagulánsra

Abba kell hagyni a Xarelto alkalmazását és a parenterális antikoaguláns első adagját a Xarelto következő adagja bevételének időpontjában kell beadni.

Átállás K-vitamin-antagonistáról (KVA) Xarelto-ra

A KVA-kezelést akkor kell abbahagyni és a Xarelto-kezelést megkezdeni, amikor a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) ≤ 2,5.

A KVA-ról Xarelto-ra történő átállításkor a betegeknél tévesen emelkedett INR-értéket lehet mérni a Xarelto bevétele után. Az INR nem alkalmas a Xarelto antikoaguláns aktivitásának mérésére, ezért nem szabad alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Átállás Xarelto-ról K-vitamin-antagonistára (KVA)

A Xarelto-ról KVA-ra történő átállás során fennáll az elégtelen véralvadásgátlás lehetősége. Egy másik antikoagulánsra történő átállás alatt folyamatos, megfelelő véralvadásgátlást kell biztosítani. Megjegyzendő, hogy a Xarelto hozzájárulhat az INR emelkedéséhez.

A Xarelto-ról KVA-ra átálló gyermekeknek folytatniuk kell a Xarelto alkalmazását 48 órán keresztül a KVA első dózisát követően. Két napi párhuzamos alkalmazás után meg kell határozni az INR-t a Xarelto következő esedékes dózisa előtt. A Xarelto és a KVA párhuzamos alkalmazását addig tanácsos folytatni, amíg az INR ≥ 2,0 nem lesz. Ha a beteg abbahagyta a Xarelto szedését, akkor az INR-vizsgálat az utolsó adag bevételét követő 24 óra után biztonsággal végezhető (lásd fent, valamint 4.5 pont).

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás

Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő, legalább 1 éves gyermekek (a glomeruláris filtrációs ráta 50 – ≤ 80 ml/perc/1,73 m²): nem szükséges a dózis módosítása a felnőttektől származó adatok, valamint a gyermekgyógyászati betegektől származó korlátozott adatok alapján (lásd 5.2 pont).
Közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, legalább 1 éves gyermekek (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m²): A Xarelto alkalmazása nem javasolt, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok (lásd 4.4 pont).
Egy éves kor alatti gyermekek: a vesefunkciót kizárólag szérum kreatininnel szabad meghatározni. A Xarelto alkalmazása nem javasolt olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiknek a szérumkreatinin-eredményei meghaladják a 97,5. percentilist (lásd 2. táblázat), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 pont).

táblázat: A szérumkreatinin referenciaértékei 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél (Boer et al, 2010)

Életkor	A kreatinin 97,5. percentilise(mikromol/l)	A kreatinin 97,5. percentilise (mg/dl)
1. nap	81	0,92
2. nap	69	0,78
3. nap	62	0,70
4. nap	58	0,66
5. nap	55	0,62
6. nap	53	0,60
7. nap	51	0,58
2. hét	46	0,52
3. hét	41	0,46
4. hét	37	0,42
2. hónap	33	0,37
3. hónap	30	0,34
4–6. hónap	30	0,34
7–9. hónap	30	0,34
10–12. hónap	32	0,36

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől.

A Xarelto ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Testtömeg

Gyermekeknél a dózist a testtömeg alapján határozzák meg (lásd fentebb az adagolásnál).

Nemi különbségek

Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont)

Gyermekek és serdülők

A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek esetében még nem igazolták más indikációkban, mint a vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése. Egyéb javallatokra vonatkozóan nincs vagy nem áll rendelkezésre elegendő adat (lásd még 5.1 pont). Emiatt a Xarelto alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél kizárólag VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban ajánlott.

Az alkalmazás módja

Xarelto szájon át történő alkalmazásra való.

A belsőleges szuszpenziót etetés közben vagy étellel kell bevenni (lásd 5.2 pont). A belsőleges szuszpenzió elkészítését és beadását a 6.6 pont részletesen ismerteti.

A belsőleges szuszpenziót nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán keresztül is be lehet adni (lásd 5.2 és 6.6 pont).

Közvetlenül minden egyes dózis után egy adag szokásosan fogyasztott folyadékot kell meginni. Ez a szokásos folyadékadag a tápláláshoz használt folyadékmennyiség is lehet.

Amennyiben a beteg kiköpi az adagot illetve, ha hány a dózis bevétele után 30 percen belül, újabb adagot kell alkalmazni. Azonban, ha a beteg több, mint 30 perccel az adag bevétele után hány, az adagot nem kell pótolni és a következő dózist a szokásos ütemezés szerint kell alkalmazni.

Ha a belsőleges szuszpenzió nem érhető el azonnal, 15 mg vagy 20 mg rivaroxabán előírt dózisa előállítható egy 15 mg-os, illetve egy 20 mg-os tabletta porrá törésével, amely közvetlenül alkalmazás előtt összekeverhető vízzel vagy almapürével, majd szájon át alkalmazható (lásd 5.2 és 6.6 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív, klinikailag jelentős vérzés.

Olyan laesio vagy állapot, amelyet jelentős kockázatúnak tartanak súlyos vérzés szempontjából. Ide tartozhatnak a fennálló vagy a közelmúltban kialakult gastrointestinalis fekélyek, magas vérzési kockázatú malignus neoplasmák jelenléte, agy- vagy gerincsérülés a közelmúltban, agy-, gerinc- vagy szemészeti műtét a közelmúltban, intracranialis vérzés a közelmúltban, ismert vagy gyanított oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagy intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármely más antikoagulánssal való együttes kezelés, pl. nem frakcionált heparin (unfractionated heparin, UFH), kis molekulatömegű heparinok (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékok (fondaparinux, stb.), orális antikoagulánsok (warfarin, dabigatrán etexilát, apixabán, stb.), kivéve abban a speciális esetben, ha az antikoaguláns terápia váltása történik (lásd 4.2 pont), vagy ha az

UFH- t olyan dózisban adják, amely egy centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges (lásd 4.5 pont).

Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség, beleértve a Child–Pugh B és C stádiumú cirrhosisos betegeket is (lásd 5.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Figyelmeztetések

A kezelési időszak teljes időtartama alatt az antikoagulációs gyakorlatnak megfelelő klinikai megfigyelés javasolt.

A rivaroxabán adagolása nem állapítható meg megbízhatóan a következő betegpopulációkban, ezért ezekben nem vizsgálták. Következésképpen alkalmazása nem javasolt olyan 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknek, akik:

a 37. gesztációs hét előtt születtek, vagy
testtömegük nem éri el a 2,6 kg-ot, vagy
10 napnál rövidebb ideig kaptak orális táplálást.

Vérzés kockázata

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan a Xarelto-t szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a vérzés jeleinek észlelése érdekében. Emelkedett vérzési kockázattal járó állapotok esetén ajánlott óvatosan alkalmazni. A Xarelto alkalmazását abba kell hagyni, ha súlyos vérzés lép fel (lásd 4.9 pont).

A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést is) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik.

Bizonyos, az alábbiakban részletezett betegcsoportok esetén fokozott a vérzés kockázata. Ezen betegeknél a vérzéses szövődmények és az anaemia jeleinek és tüneteinek gondos monitorozása szükséges a kezelés megkezdése után (lásd 4.8 pont).

A haemoglobinszint vagy a vérnyomás bármely nem megmagyarázható esése esetén vérzésforrását meg kell keresni.

Bár a rivaroxabán-kezelés alatt nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, kivételes helyzetekben a rivaroxabán-szintek kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel történő mérése hasznos lehet, amikor a rivaroxabán-expozíció ismerete segíthet a klinikai döntésekben, pl. túladagolás és sürgős műtét esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok olyan cerebrális vénás és sinus thrombosisban szenvedő gyermekek esetében, akiknél központi idegrendszeri fertőzést is diagnosztizáltak (lásd 5.1 pont). A vérzési kockázatot alaposan értékelni kell a rivaroxabán-kezelés megkezdése és folytatása alatt.

Vesekárosodás

A Xarelto alkalmazása nem javasolt közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, 1 éves korukat betöltött gyermekeknél (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m²), ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

A Xarelto alkalmazása nem javasolt olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél, akiknek a szérumkreatinin-eredményei meghaladják a 97,5. percentilist, ugyanis nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak párhuzamosan.

A Xarelto nem javasolt, ha a beteg egyidejűleg szisztémás azol típusú antimikotikum (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol) vagy HIV-proteáz inhibitor (pl. ritonavir) kezelésben részesül. Ezek a hatóanyagok erősen gátolják a CYP3A4-et és a P-glikoproteineket (P-gp), ezáltal klinikailag jelentős mértékben növelhetik a rivaroxabán plazmakoncentrációját (átlagosan 2,6-szeresére), ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok olyan gyermekektől, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló, szisztémás kezelést kapnak párhuzamosan (lásd 4.5 pont).

Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg a véralvadást befolyásoló egyéb gyógyszereket szed, ilyenek a nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), acetilszalicilsav és thrombocytaaggregáció-gátlók vagy a szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI). Olyan betegek esetében, akiknél fennáll gyomor-bélrendszeri fekély kockázata, megfontolható a megfelelő profilaktikus kezelés (lásd 4.5 pont).

Egyéb vérzéses kockázati faktorok

Az egyéb antithrombotikus gyógyszerekhez hasonlóan a rivaroxabán nem ajánlott a vérzés szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében, mint például:
- veleszületett vagy szerzett vérzéses megbetegedések
- nem kontrollált artériás hypertonia
- egyéb, olyan aktív ulceratio mentes gastrointestinalis betegség, amely vérzési komplikációk kialakulásához vezethet (pl.: gyulladásos bélbetegség, oesophagitis, gastritis, gastrooesophagealis reflux betegség)
- vascularis retinopathia
- bronchiectasia vagy korábbi tüdővérzés
Daganatos betegek

A rosszindulatú megbetegedésben szenvedő betegeknél egyidejűleg nagyobb lehet a vérzés és a trombózis kockázata. Az aktív stádiumban lévő rosszindulatú daganatos betegeknél az antitrombotikus kezelés egyedi előnyét mérlegelni kell a vérzés kockázatával szemben a tumor elhelyezkedése, az antineoplasztikus terápia és a betegség stádiumának függvényében. A gastrointestinalis vagy az urogenitalis területen elhelyezkedő tumorokhoz a rivaroxabán-terápia alatt megnövekedett vérzési kockázat társult.

Nagy vérzési kockázattal járó, rosszindulatú neoplazmás betegeknél a rivaroxabán alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3 pont).

Műbillentyűvel élő betegek

A rivaroxabán nem alkalmazható thromboprophylaxis céljára olyan betegeknél, akik nemrég transzkatéteres aortabillentyű-pótláson (TAVR) estek át. A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták műbillentyűvel élő betegeknél, ezért nincs adat annak alátámasztására, hogy ez a gyógyszer megfelelő véralvadásgátlást biztosít ebben a betegcsoportban. A Xarelto-kezelés ezeknél a betegeknél nem javasolt.

Antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt ható orális antikoagulánsok (DOAK), mint a rivaroxabán nem javasoltak olyan thrombosison átesett betegek kezelésére, akik antiphospholipid szindrómában szenvednek. Különösen tripla pozitív (lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) betegek esetében, akiknél a DOAK-kezelés növelheti a visszatérő thromboticus esetek arányát a K-vitamin antagonista kezeléshez képest.

Hemodinamikailag instabil PE betegek, vagy olyan betegek, akiknél thrombolysis vagy pulmonalis embolectomia szükséges.

A Xarelto nem ajánlott a nem frakcionált heparin alternatívájaként olyan betegeknél, akik pulmonalis emboliában szenvednek és hemodinamikailag instabilak vagy thrombolysis vagy pulmonalis

embolectomia lehet náluk szükséges, mert a Xarelto biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai szituációkban nem állapították meg.

Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció

Gerincközeli érzéstelenítés (spinális/epidurális érzéstelenítés) vagy spinális/epidurális punkció alkalmazásakor a thromboemboliás szövődmények megelőzésére véralvadásgátló gyógyszert szedő betegek esetében fennáll az epidurális vagy spinális haematoma kialakulásának veszélye, ami hosszú távú vagy maradandó bénulást eredményezhet. Ezen események kockázata fokozódik a posztoperatív időszakban állandó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén. A kockázat szintén nő traumatizáló vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén. A betegeket sűrűn kell monitorozni a neurológiai károsodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében (pl. alsó végtagi zsibbadás vagy gyengeség, a belek vagy a húgyhólyag funkciózavara). Neurológiai veszélyeztetettség észlelése esetén sürgős diagnózis és kezelés szükséges. A gerincközeli beavatkozás előtt az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előny és kockázat arányát a thromboprofilaxis miatt antikoagulált illetve a későbbiekben antikoaguláns kezelésben részesülő betegek esetében. Ezekben az esetekben nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat rivaroxabán alkalmazásával kapcsolatban.

A rivaroxabán és a gerincközeli (epidurális/spinális) érzéstelenítés vagy lumbálpunkció együttes alkalmazásából eredő vérzési kockázat mérsékelése érdekében figyelembe kell venni a rivaroxabán farmakokinetikai profilját. Epidurális katéter behelyezésére- vagy kivételére, illetve lumbálpunkció elvégzésére az az időszak a legmegfelelőbb,amikor a rivaroxabán antikoaguláns hatása alacsonyra tehető. Ugyanakkor a megfelelően alacsony antikoaguláns hatás eléréséhez szükséges pontos időzítés nem ismert egy adott beteg esetében és mérlegelni kell a diagnosztikai eljárás sürgősségével szemben. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy mikor kell behelyezni vagy eltávolítani a neuraxiális katétert gyermekeknél a Xarelto-kezelés ideje alatt. Ilyen esetekben hagyja abba a rivaroxabán alkalmazását és fontolja meg rövid hatású parenterális véralvadásgátló beadását.

Adagolási ajánlások invazív és műtéti beavatkozások előtt és után

Amennyiben invazív vagy műtéti beavatkozás szükséges, a Xarelto-t legalább 24 órával a beavatkozás előtt le kell állítani, ha ez lehetséges és egybeesik az orvos klinikai megítélésével.

Ha a beavatkozást nem lehet elhalasztani, akkor mérlegelni kell a vérzés fokozott kockázatát a beavatkozás sürgősségével szemben.

A Xarelto szedését a lehető leghamarabb el kell kezdeni az invazív vagy műtéti beavatkozás után, azzal a feltétellel, ha ezt az adott klinikai helyzet lehetővé teszi, illetve a kezelőorvos megítélése szerint megfelelő vérzéscsillapítást alkalmaztak (lásd 5.2 pont).

Bőrreakciók

A forgalomba hozatalt követően a rivaroxabán használatával összefüggésben súlyos bőrreakciókról számoltak be, beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát/ a toxicus epidermalis necrolysist és a DRESS szindrómát is (lásd 4.8 pont). A betegeknél ezeknek a reakcióknak vélhetően a kezelés korai szakaszában van a legnagyobb kockázata: az esetek túlnyomó többségében a reakció kezdete a kezelés első heteire esett. A rivaroxabán-kezelést súlyos bőrreakció (pl. terjedő, intenzív és/vagy hólyagképződéssel járó) vagy bármilyen más, mucosalis laesiókkal járó túlérzékenységi reakció első megjelenésekor abba kell hagyni!

A segédanyagokkal kapcsolatos információk

A Xarelto granulátum belsőleges szuszpenzióhoz elkészítése után a belsőleges szuszpenzió milliliterenként 1,8 mg nátrium-benzoátot (E 211) tartalmaz. A nátrium-benzoát fokozhatja a sárgaságot (a szemfehérje és a bőr sárgás elszíneződése) újszülötteknél (4 hetes kor alatt). A bilirubin albuminről történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem-konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet.

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Interakciók

Interakciók listája

Felvétel az interakciók közé

Gyermekgyógyászati populációban nem ismert az interakciók mértéke. Gyermekek és serdülők esetében az alábbi, felnőtteknél gyűjtött interakciós adatokat, valamint a 4.4 pontban megfogalmazott figyelmeztetéseket kell figyelembe venni.

CYP3A4- és P-gp-inhibitorok

A rivaroxabán ketokonazollal (400 mg naponta egyszer) vagy ritonavirrel (600 mg naponta kétszer) történő egyidejű alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének 2,6-szeres / 2,5-szeres növekedéséhez, és a rivaroxabán átlagos Cmax értékének 1,7-szeres / 1,6-szeres növekedéséhez vezetett, ami a gyógyszer farmakodinámiás hatásainak jelentős növekedésével társult, ami fokozott vérzési kockázathoz vezethet. Ezért a Xarelto alkalmazása nem javasolt egyidejű szisztémás azol típusú antimikotikum, pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol és pozakonazol vagy HIV-proteázinhibitor kezelésben részesülő betegeknél. Ezek a hatóanyagok a CYP3A4 és a P-gp erős gátlói (lásd 4.4 pont).

Azok a hatóanyagok, amelyek a rivaroxabánnak csak az egyik eliminációs útvonalát (akár a CYP3A4-et vagy a P-gp-t) gátolják erősen, feltételezhetően kisebb mértékben fokozzák a rivaroxabán plazmakoncentrációját. A klaritromicin (500 mg naponta kétszer) például, ami erős CYP3A4-inhibitornak és közepes P-gp-inhibitornak tekinthető, az átlagos rivaroxabán AUC 1,5-szeres és a

Cmax 1,4-szeres emelkedését okozta. A klaritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében: lásd 4.4 pont).

A CYP3A4-et és a P-gp-t közepes mértékben gátló eritromicin (500 mg naponta háromszor) alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC- és Cmax-értékének 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. Az eritromicinnel való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél.

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin (naponta háromszor 500 mg) az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 1,8-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eritromicin az egészséges veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest 2,0-szeres emelkedést idézett elő a rivaroxabán átlagos AUC-értékében, és 1,6-szeres emelkedést a Cmax-értékében. Az eritromicin és a vesekárosodás hatása additív (lásd 4.4 pont).

A flukonazol (naponta egyszer 400 mg), amely közepes erősségű CYP3A4-gátlónak tekinthető, a rivaroxabán átlagos AUC-érték 1,4-szeres emelkedéséhez és az átlagos Cmax-érték 1,3-szeres növekedéséhez vezetett. A flukonzollal való interakció a legtöbb betegnél valószínűleg klinikailag nem jelentős, de potenciálisan jelentős lehet a magas kockázatú betegeknél. (Vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban lásd a 4.4 pontot.)

Mivel korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre a dronedaronnal kapcsolatban, a rivaroxabánnal történő együttes adása kerülendő.

Antikoagulánsok

Enoxaparin (40 mg egyszeri dózis) és rivaroxabán (10 mg egyszeri dózis) együttes alkalmazása során additív hatás volt megfigyelhető a Xa faktor gátlása terén, ez azonban nem befolyásolta a véralvadási teszteket (PI, aPTI). Az enoxaparin nem befolyásolta a rivaroxabán farmakokinetikai jellemzőit.

A fokozott vérzési kockázat miatt óvatosan kell eljárni, ha a betegek egyidejűleg egyéb antikoaguláns kezelésben is részesülnek (lásd 4.3 és 4.4 pont).

NSAID-ok / thrombocytaaggregáció-gátlók

A vérzési idő nem nyúlt meg klinikailag jelentős mértékben rivaroxabán (15 mg) és 500 mg naproxén együttes alkalmazását követően. Azonban lehetnek olyan egyének, akiknél kifejezettebb a farmakodinámiás válasz.

A rivaroxabánt 500 mg acetilszalicilsavval együtt adva nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás.

A klopidogrel (300 mg telítő dózis, majd 75 mg fenntartó dózis) nem mutatott farmakokinetikai kölcsönhatást a rivaroxabánnal (15 mg), de a betegek egy csoportjában a vérzési idő jelentős megnyúlását figyelték meg, ami nem volt összefüggésbe hozható a thrombocytaaggregációval, a P-szelektin- vagy a GPIIb/IIIa-receptorszintekkel.

Óvatosan kell eljárni, ha a beteg egyidejűleg NSAID szereket (beleértve az acetilszalicilsavat) és thrombocytaaggregáció-gátlókat szed, mert ezek a készítmények jellemzően fokozzák a vérzési kockázatot (lásd 4.4 pont).

SSRI-k/SNRI-k

Mint más antikoagulánsok esetén, SSRI-k vagy SNRI-k egyidejű alkalmazásakor fokozott vérzési kockázat állhat fenn a betegeknél ezeknek a gyógyszereknek a thrombocytákra gyakorolt, leírt hatása miatt. A rivaroxabán klinikai programjában történt egyidejű alkalmazásukkor a súlyos, illetve nem súlyos, klinikailag jelentős vérzések számszerűen magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg az összes kezelési csoportban.

Warfarin

A betegek átállítása a K-vitamin-antagonista wafarinról (INR: 2,0–3,0) rivaroxabánra (20 mg) vagy rivaroxabánról (20 mg) warfarinra (INR: 2,0–3,0) az additív hatásnál jelentősebb mértékben megnövelte a protrombinidőt/INR-t (Neoplastin) (akár 12-es INR-értéket is meg lehet figyelni), míg az aPTI-re gyakorolt hatás, a Xa faktor aktivitására kifejtett gátlás és az endogén trombin potenciál tekintetében additív hatást észleltek.

Ha az átállási szakaszban a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor erre az anti-Xa faktoraktivitás, a PiAI és a HepTest alkalmazható, mivel ezeket a próbákat nem befolyásolja a warfarin. A warfarin utolsó adagja utáni negyedik napon minden próba (ideértve a PI, aPTI, az anti-Xa faktoraktivitás és az ETP) kizárólag a rivaroxabán hatását mutatta.

Amennyiben az átállási szakaszban a warfarin farmakodinámiás hatásának vizsgálata kívánatos, akkor az INR-mérés a rivaroxabán Ctrough–értékénél használható (a rivaroxabán előző bevétele után

24 órával), mivel ez az a próba, amelyet a rivaroxabán a legkevésbé befolyásol ebben az időpontban. A warfarin és a rivaroxabán között nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

CYP3A4-induktorok

A rivaroxabán és az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a rivaroxabán átlagos AUC-értékének körülbelül 50%-os csökkenéséhez vezetett, a farmakodinámiás hatások párhuzamos csökkenése mellett. A rivaroxabán együttes alkalmazása egyéb erős CYP3A4-induktorokkal

(pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ugyancsak a rivaroxabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Ezért a CYP3A4 erős induktoraival történő együttes alkalmazást kerülni kell, kivéve akkor, ha a betegnél szorosan monitorozzák a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Nem volt megfigyelhető klinikailag szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatás a rivaroxabán midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát), digoxinnal (P-gp-szubsztrát), atorvasztatinnal (CYP3A4- és P-gp-szubsztrát) vagy omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazásakor. A rivaroxabán nem inhibitora és nem induktora egyetlen fő CYP izoformának sem, mint például a CYP3A4.

Laboratóriumi paraméterek

Az alvadási paramétereket (pl. PI, aPTI, HepTest) a rivaroxabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja (lásd 5.1 pont).

Terhesség

A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát terhes nőknél nem igazolták. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A potenciális reproduktív toxicitás, a készítmény típusából következő vérzésveszély miatt, valamint abból a tényből adódóan, hogy a rivaroxabán átjut a placentán, a Xarelto alkalmazása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korban lévő serdülő lányoknak a rivaroxabán-kezelés során hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a teherbe esés elkerülése érdekében.

Szoptatás

A Xarelto biztonságosságát és hatásosságát szoptató nőknél nem igazolták. Állatkísérletekből származó adatok azt jelzik, hogy a rivaroxabán kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a Xarelto alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől.

Termékenység

Nem végeztek specifikus, a humán termékenységre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálatokat rivaroxabánnal. Egy patkányokkal végzett vizsgálatban nem észleltek a hím és nőstény fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont).

Vezetés

A Xarelto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Jelentettek mellékhatásként ájulást (gyakoriság: nem gyakori) és szédülést (gyakoriság: gyakori) (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik ilyen mellékhatásokat tapasztalnak, nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket.

Mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A rivaroxabán biztonságosságát tizenhárom, pivotális III. fázisú vizsgálatban értékelték (lásd 1. táblázat).

Összességében tizenkilenc III. fázisú klinikai vizsgálatban 69 608 felnőtt, illetve kettő II. fázisú és kettő III. fázisú vizsgálatban 488 gyermekgyógyászati korú beteg kapott rivaroxabánt.

táblázat: A vizsgált betegek száma, a napi összdózis és a kezelés maximális időtartama a felnőttekkel és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat	Betegek száma*	Napi összdózis	A kezelés maximálisidőtartama
Vénás thromboembolia (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőttbetegeknél	6097	10 mg	39 nap
VTE megelőzése akut belgyógyászati betegségben szenvedő betegeknél	3997	10 mg	39 nap
MVT, PE kezelése, és a recidíva megelőzése	6790	1–21. nap: 30 mgA 22. naptól:20 mgLegalább 6 hónapelteltével: 10 mgvagy 20 mg	21 hónap
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél,hagyományos véralvadásgátló kezelés megkezdését követően	329	A testtömeghez igazított dózis, amelynek célja olyan expozíciót elérni, mely hasonló az MVT miatt napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt felnőtteknélmegfigyelthez	12 hónap
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegeknél	7750	20 mg	41 hónap
Atherothromboticus események megelőzése akut coronaria szindrómát (ACS) követően	10 225	5 mg, illetve10 mg ASA-val vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnelegyütt adva	31 hónap
Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	18 244	5 mg ASA-val együtt vagy 10 mg önmagábanalkalmazva	47 hónap
	3256**	5 mg ASA-val együtt alkalmazva	42 hónap

*Legalább egy adag rivaroxabánt kapott betegek

**A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat

Rivaroxabán-t kapó betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a vérzés volt (4. táblázat) (lásd még 4.4 pont, valamint alább a „Kiválasztott mellékhatások leírása” cím alatt). A leggyakrabban jelentett vérzések közé az epistaxis (4,5%), illetve a gyomor- és bélrendszeri vérzések (3,8%) tartoztak.

táblázat: A vérzés* és az anaemia a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegekkel végzett, befejezett III. fázisú vizsgálatokban

Javallat	Bármilyen vérzés	Anaemia
VTE megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten áteső felnőttbetegeknél	A betegek 6,8%-a	A betegek 5,9%-a
VTE megelőzése akut belgyógyászatibetegségben szenvedő betegeknél	A betegek 12,6%-a	A betegek 2,1%-a
MVT, PE kezelése, és a recidívamegelőzése	A betegek 23%-a	A betegek 1,6%-a
VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése érett újszülötteknél és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél, hagyományos véralvadásgátlókezelés megkezdését követően	A betegek 39,5%-a	A betegek 4,6%-a
Stroke és systemás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedőbetegeknél	100 betegévenként28	100 betegévenként2,5
Atherothromboticus eseményekmegelőzése ACS-t követően	100 betegévenként22	100 betegévenként1,4
Atherothromboticus események megelőzése CAD/PAD-ben szenvedő betegeknél	100 betegévenként6,7	100 betegévenként0,15**
	100 betegévenként8,38^#	100 betegévenként0,74*** ^#

* A rivaroxabánnal végzett valamennyi vizsgálatban az összes vérzéses eseményt regisztrálják, jelentik és elbírálják.

** A COMPASS vizsgálatban alacsony az anaemia incidencia, mivel a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak.

*** A nemkívánatos események regisztrálása tekintetében szelektív megközelítést alkalmaztak

# A VOYAGER PAD vizsgálatból származó adat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Xarelto-val kapcsolatosan felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi, 5. táblázatban került összefoglalásra, szervrendszeri kategóriák (MedDRA alapján) és gyakoriság szerint.

A gyakoriságok meghatározása:

nagyon gyakori (≥ 1/10) gyakori: (≥ 1/100– < 1/10)

nem gyakori: (≥ 1/1000– < 1/100) ritka: (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka ( < 1/10 000)

nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A felnőtt betegeknél a III. fázisú vizsgálatokból, illetve a forgalomba hozatalt követő alkalmazás* során, valamint két II. fázisú és két III. fázisú, gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatban jelentett összes mellékhatás

Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Anaemia (a megfelelő laboratóriumi paraméterek-kel)	Thrombocytosis (beleértve a vérlemezkeszám emelkedését is)^A, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
	Allergiás reakció, allergiás dermatitis, angiooedema és allergiás oedema		Anaphylaxiás reakció, beleértve az anaphylaxiássokkot is
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés, fejfájás	Cerebralis és intracranialis vérzés, ájulás
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Szemvérzés (beleértve a kötőhártya-vérzést is)
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
	Tachycardia
Érbetegségek és tünetek
Hypotensio,haematoma
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Orrvérzés, haemoptoe			Eozinofil pneumonia
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Fogínyvérzés, gastrointestinal is vérzés (beleértve a rectalis vérzést) gastrointestinal is és hasi fájdalom, dyspepsia, hányinger, székrekedés^A, hasmenés,hányás^A	Szájszárazság

Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Emelkedett	Májkárosodás, emelkedett	Sárgaság,
transzamináz-	bilirubinszint, emelkedett	konjugált
szint	alkalikus foszfatáz-szint^A,	bilirubinszint
	emelkedett GGT-szint^A	emelkedés
		(az GPT
		egyidejű
		emelkedésév
		el vagy
		anélkül),
		cholestasis,
		hepatitis
		(beleértve a
		hepatocel-
		lularis
		károsodást
		is)
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pruritus	Urticaria		Stevens–
(beleértve a			Johnson-
generalizált			szindróma
pruritus nem			/toxicus
gyakori			epidermalis
eseteit),			necrolysis
kiütések,			DRESS
ecchymosis,			szindróma
bőrvérzés és
subcutan
vérzés
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
VégtagfájdalomA	Haemarthros	Izomvérzés		A vérzéskövetkeztében
				kialakuló
				kompartment
				szindróma
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Húgyúti vérzés				Veseelégtelen-
(beleértve a				ség/ akut
haematuriát és				veseelégtelen-
a menorrhagiát				ség, amely
is)^B,				hypoperfusio
vesekárosodás				előidézésére is
(beleértve a vér				képes vérzés
kreatinin- és				miatt alakul ki,
karbamid-				Antikoagulánso
szintjének				kkal összefüggő
emelkedését)				nephropathia

Gyakori	Nem gyakori	Ritka	Nagyon ritka	Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz^A, perifériás oedema, csökkent általános erőnlét és energia (beleértve a fáradtságot,astheniát is)	Rossz közérzet (beleértve a gyengeséget is)	Lokalizált oedema ^A
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
	Emelkedett LDH-szint^A ,emelkedett lipázszint^A , emelkedett amilázszint^A,
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Orvosi		Vascularis
beavatkozást		pseudo-
követő vérzés		aneurysma^C
(beleértve a
posztoperatív
anaemiát és a
sebvérzést is),
contusio,
sebváladékozás
A

A: VTE megelőzése esetén figyelték meg elektív csípő- vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtt betegeknél

B: az MVT, a PE kezelése és az ismétlődés megelőzése esetén figyelték meg nagyon gyakori mellékhatásként < 55 éves nőknél

C: nem gyakori mellékhatásként figyelték meg ACS-t követő atherothromboticus események megelőzése során (percutan coronaria beavatkozást követően)

* A kiválasztott III. fázisú vizsgálatok esetén a nemkívánatos események regisztrálása tekintetében előre meghatározott szelektív megközelítést alkalmaztak. A vizsgálatok elemzése alapján a mellékhatások incidenciája nem növekedett, és új mellékhatást nem azonosítottak.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Farmakológiai hatásmechanizmusa miatt a Xarelto alkalmazása kapcsolatba hozható bármely szövetből vagy szervből származó okkult vagy nyilvánvaló vérzés kockázatának növekedésével, ami posthaemorrhagiás anaemiához vezethet. A panaszok, a tünetek és a súlyosság (beleértve a halálos kimenetelt is) ilyenkor a vérzés és/vagy anaemia helyének és fokának, illetve kiterjedésének megfelelően változnak (lásd 4.9 pont: A vérzés kezelése). A klinikai vizsgálatok alatt gyakrabban észleltek nyálkahártyavérzést (epistaxis, fogíny, gastrointestinalis, urogenitalis, beleértve a kóros hüvelyi vérzést vagy fokozott menstruációs vérzést) és anaemiát a hosszú távú rivaroxabán-kezelés során, mint a KVA-kezelés mellett. Így a megfelelő klinikai megfigyelésen felül a haemoglobin/haematokrit-érték laboratóriumi vizsgálata értékes lehet az okkult vérzés detektálásában és a nyilvánvaló vérzés klinikai jelentőségének számszerű meghatározásában, amennyiben szükségesnek ítélik. A vérzések kockázata bizonyos betegcsoportokban megnövekedhet, pl. a nem beállított, súlyos artériás hypertoniában szenvedő és/vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszereket egyidejűleg szedő betegeknél (lásd „Vérzés kockázata”, 4.4 pont). A menstruációs vérzés erősödhet és/vagy elhúzódhat. A vérzéses szövődmények gyengeség, sápadtság, szédülés, fejfájás vagy megmagyarázhatatlan duzzanat, dyspnoe és megmagyarázhatatlan sokk formájában jelentkezhetnek. Bizonyos esetekben, az anaemia következtében cardialis ischaemiára jellemző mellkasi fájdalom vagy angina pectoris tüneteit figyelték meg.

A súlyos vérzés ismert másodlagos komplikációit, mint a kompartment szindrómát vagy a hipoperfúzió következtében fellépő veseelégtelenséget vagy az antikoagulánsokkal összefüggő nephropathiat jelentették a Xarelto-val kapcsolatban. Ezért a vérzés lehetőségét minden antikoagulált beteg állapotának értékelésekor figyelembe kell venni.

Gyermekgyógyászati betegek

A vénás thromboembolia (VTE) kezelése, valamint a VTE megelőzése

A gyógyszerbiztonságosság értékelése gyermekeknél és serdülőknél két II. fázisú és egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, újszülöttől 18 éves kor alatti gyermekgyógyászati betegeken végzett vizsgálat biztonságossági adatain alapszik. A biztonságossági eredmények általában hasonlóak voltak a rivaroxabán és az összehasonlító készítmény esetében a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Összességében a rivaroxabánnal kezelt 412 gyermek és serdülő esetében a gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez és konzisztens volt a különböző életkorú alcsoportokban, mindazonáltal az értékelést korlátozza a betegek csekély száma. Gyermek- és serdülőkorú betegeknél a fejfájást (nagyon gyakori, 16,7%), a lázat (nagyon gyakori, 11,7%), az orrvérzést (nagyon gyakori, 11,2%), a hányást (nagyon gyakori, 10,7%), a tachycardiát (gyakori, 1,5%), a bilirubinszint emelkedését (gyakori, 1,5%) és a konjugált bilirubin szintjének emelkedését (nem gyakori, 0,7%) nagyobb gyakorisággal jelentették, mint a felnőtteknél. A felnőtt populációval konzisztensen a már menstruáló serdülő lányok 6,6%-ánál (gyakori) figyeltek meg menorrhagiát. A felnőtt populációban a forgalomba hozatalt követően megfigyelt thrombocytopenia a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatokban gyakori volt (4,6%). A gyógyszermellékhatások a gyermekgyógyászati betegeknél elsősorban enyhe–közepes súlyosságúak voltak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

Felnőtteknél ritka esetekben, legfeljebb 1960 mg-mal történő túladagolásról számoltak be. Túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani vérzéses szövődmény vagy más mellékhatás szempontjából (lásd „Vérzés kezelése” szakaszt). Gyermekeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A korlátozott felszívódás és a „plafonhatás” következtében 50 mg-os vagy afeletti szupraterápiás dózisban alkalmazott rivaroxabán esetében nem számítanak az átlagos plazmakoncentráció további növekedésére felnőtteknél, gyermekeknél azonban nem állnak rendelkezésre a terápiás dózist meghaladó adagokra vonatkozó adatok.

Rendelkezésre áll egy specifikus hatás-visszafordító szer (andexanet alfa), amely a rivaroxabán farmakodinámiás hatását antagonizálja felnőtteknél, gyermekeknél viszont nincs megalapozva az alkalmazása (lásd andexanet alfa gyógyszeralkalmazási előírás).

A rivaroxabán túladagolása esetén aktív orvosi szén alkalmazása mérlegelhető a gyógyszer felszívódásának csökkentésére.

Vérzés kezelése

Amennyiben vérzéses szövődmény lép fel egy rivaroxabánt kapó betegnél, akkor a rivaroxabán következő alkalmazását szükség szerint el kell halasztani vagy a kezelést fel kell függeszteni. A rivaroxabán felezési ideje körülbelül 5 és 13 óra között van felnőtteknél. Gyermekeknél a populációs farmakokinetikai modellezési megközelítések használatával becsült felezési idő rövidebb (lásd

5.2 pont). A kezelést a vérzés súlyosságának és lokalizációjának függvényében, személyre szabottan kell végezni. Szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazható, úgymint mechanikus kompresszió (pl. súlyos orrvérzés esetén), műtéti vérzéscsillapítás, vérzéscsillapító eljárásokkal, folyadékpótlás és hemodinamikai támogatás, vérkészítmények (a társuló anaemia vagy coagulopathia függvényében vörösvértest-koncentrátum vagy friss fagyasztott plazma) vagy thrombocyta-transzfúzió.

Ha a vérzés a fent említett intézkedésekkel sem állítható meg, akkor megfontolandó vagy a specifikus, a Xa-faktorinhibitorok hatását visszafordító szer (andexanet alfa) alkalmazása, amely antagonizálja a

rivaroxabán farmakodinámiás hatását, vagy egy specifikus prokoaguláns szer, úgymint protrombinkomplex-koncentrátum (PCC), aktivált protrombinkomplex-koncentrátum (APCC), vagy rekombináns VIIa faktor (r-FVIIa) alkalmazása. Azonban jelenleg nagyon korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre ezen gyógyszerek rivaroxabánt kapó felnőtteknél és gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az ajánlás korlátozott számú nem-klinikai adaton is alapul. A vérzéses állapot javulásától függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és a dózis beállítása. Súlyos vérzés esetén fontolóra kell venni egy véralvadási szakértővel történő konzultációt, amennyiben helyileg elérhető (lásd 5.1 pont).

A protamin-szulfát és a K-vitamin várhatóan nem befolyásolják a rivaroxabán antikoaguláns hatását. A rivaroxabánt kapó felnőtteknél korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a tranexánsavval és nincsenek tapasztalatok az aminokapronsavval és az aprotininnel kapcsolatban. Nincsenek tapasztalatok ezeknek a szereknek a rivaroxabánt kapó gyermekeknél történő alkalmazásáról. A rivaroxabánt kapó betegek esetében a szisztémás haemostaticum dezmopresszin alkalmazásának hasznossága tudományosan nem megalapozott, és ezzel kapcsolatban tapasztalatok sincsenek.

Farmakológiai tulajdonságok - XARELTO 1 MG/ML

Farmakodinamikai tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, a Xa faktor direkt inhibitorai, ATC-kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált

II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások

Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán – szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) – dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (INR) csak a kumarin származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.

A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbant szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 17 és 32 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 15 és 30 s között változott. A minimális szintnél (8–16 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15 mg rivaroxabán esetén 14 és 24 s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén (18–30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20 s között változott.

A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és systemás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1–4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20 mg-mal kezelt betegeknél

14 és 40 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer

15 mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50 s között változott. A minimális szintnél (16–36 órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20 mg rivaroxabán esetén 12 és 26 s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15 mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26 s között változott.

Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplex-koncentrátum (PPC) [egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak

(50 NE/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket

30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a rutin klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Nagy kockázatú, háromszorosan pozitív antifoszfolipid-szindrómás betegek

Egy vizsgáló megbízásából végzett, véletlen besorolásos, nyílt elrendezésű, multicentrikus, a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő végpontértékelésű vizsgálatban a rivaroxabánt warfarinnal hasonlították össze olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében thrombosis volt jelen, antifoszfolipid-szindrómát állapítottak meg náluk és nagy volt esetükben a thromboemboliás események kockázata (pozitivitás mind a 3 antifoszfolipid-tesztre: lupus antikoaguláns, antikardiolipin antitestek, valamint anti-béta 2-glikoprotein-I antitestek). A vizsgálatot idő előtt befejezték 120 beteg beválasztása után, ugyanis túl sok esemény következett be a rivaroxabán vizsgálati kar betegeinél. A követés átlagosan 569 nap volt. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabánra (15 mg-ot kaptak azok, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <50 ml/perc), 61-et pedig warfarinra (INR: 2,0–3,0). A rivaroxabánra randomizált betegek 12%-ánál következett be thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). Egyetlen eseményről sem számoltak be a warfarinra randomizált betegeknél. Súlyos vérzés a rivaroxabáncsoportban 4 betegnél (7%), a warfarincsoportban pedig

2 betegnél (3%) fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2 pontban található 8. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekgyógyászati betegeknél

6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 fő, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítése szerint a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttektől 18 éves kor alattig terjedő betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20 mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2 pont).

Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500 fő olyan gyermekgyógyászati beteg részvételével (életkor: születéstől 18 éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276 gyermek volt 12 - 18 év közötti, 101 volt 6 - 12 év közötti, 69 volt 2 - 6 év közötti, valamint 54 volt 2 év alatti életkorú.

Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC-VTE, 90/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 37/165 beteg a kontroll csoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST, 74/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 43/165 beteg a kontroll csoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE, 171/335 beteg a rivaroxabán csoportban, 85/165 beteg a kontroll csoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája 12 és <18 év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211 főnél (76,4%); 6 és <12 év

közötti, valamint 2 és <6 év közötti gyermekeknél a CVST volt 48 főnél (47,5%) ill. 35 főnél (50,7%; 2 év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37 főnél (68,5%). A rivaroxabán csoportban nem volt 6 hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél az összehasonlító csoportban).

A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438 gyermeknél (87,6%).

A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5 napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy az összehasonlító készítményeket (heparinokat, KVA-t) kapó csoportba kerültek a 3 hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1 hónap volt a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt még összesen 12 hónapig terjedően (3 hónapig terjedően a 2 évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél).

Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidíváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 6. és a 7. táblázat mutatja be.

A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5 betegnél fordultak elő recidíváló VTE-k. A súlyos vérzés és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329 betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162 betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7 betegnél számoltak be. A thrombus okozta betegségteher rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban

335-ből 128 betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43 betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontroll csoportban.

táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

Esemény	Rivaroxabán N=335*	Összehasonlító készítményN=165*
Recidíváló VTE (elsődleges hatásossági kimenetel)	4(1,2%, 95%-os CI:0,4% – 3,0%)	5(3,0%, 95%-os CI:1,2% – 6,6%)
Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve tünetmentes állapotromlást mutat	5(1,5%, 95%-os CI:0,6% – 3,4%)	6(3,6%, 95%-os CI:1,6% – 7,6%)
Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + a képalkotó eljárás megismételve nem mutat változást	21(6,3%, 95%-os CI:4,0% – 9,2%)	19(11,5%, 95%-os CI:7,3% – 17,4%)
A megismételt képalkotó eljárás normalizálódást mutat	128(38,2%, 95%-os CI:33,0% – 43,5%)	43(26,1%, 95%-os CI:19,8% – 33,0%)
Összetett: Tünetekkel járó, recidíváló VTE + súlyos vérzés (nettó klinikai előny)	4(1,2%, 95%-os CI:0,4% – 3,0%)	7(4,2%, 95%-os CI:2,0% – 8,4%)

Végzetes vagy nem végzetes pulmonalis embolia

1(0,3%, 95%-os CI:0,0% – 1,6%)

1(0,6%, 95%-os CI:0,0% – 3,1%)

*FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

	Rivaroxabán N=329*	Összehasonlítókészítmény N=162*
Összetett: Súlyos vérzés + CRNMB (elsődleges biztonságossági kimenetel)	10(3,0%, 95%-os CI:1,6% – 5,5%)	3(1,9%, 95%-os CI:0,5% – 5,3%)
Súlyos vérzés	0(0,0%, 95%-os CI:0,0% – 1,1%)	2(1,2%, 95%-os CI:0,2% – 4,3%)
Azonnali kezelést igénylő vérzések	119 (36,2%)	45 (27,8%)

*SAF= biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1 adag vizsgálati készítményt kapott

A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban.

Thromboprofilaxis a veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermekeknél a Fontan műtét után

A rivaroxabán thromboprofilaxisban nyújtott hatékonyságát és biztonságosságát értékelték

110 veleszületett szívbetegségben szenvedő gyermeknél, akiknél egy prospektív, nyílt, két részből álló (B-rész aktív kontrollos) vizsgálatba (UNIVERSE) történő bevonás előtt 4 hónapon belül Fontan műtétet végeztek. A vizsgálatban 12 hónapig rivaroxabánt alkalmaztak thromboprofilaxisra acetilszalicilsavval összehasonlítva az egy szívkamrával született, 2 – 8 hónapos gyermekeknél, akiknél megelőzően Fontan műtétet végeztek. A betegek vagy testtömeghez igazított dózisban kapták a rivaroxabánt ([n=76], a felnőttek 10 mg/nap dózisának megfelelő expozióként), vagy acetilszalisavat kaptak ([n=34] megközelítőleg 5 mg/ttkg adagban). Az UNIVERSE vizsgálatban tehát a tromboprofilaxisra vizsgált dózisok alacsonyabbak voltak, így nem származtathatók a VTE kezelésére jóváhagyott gyermekgyógyászati dózisból. Néhány thromboemboliás eseményt figyeltek meg az UNIVERSE vizsgálatban (rivaroxabán-csoport: 1 [1.6%] versus acetilszalicilsav-csoport: 3 [8.8%]); a vérzéses események száma hasonló volt a vizsgálati karok között: a rivaroxabán-csoportban 5 (7,8%) klinikailag releváns vérzés (köztük 1 major esemény) fordult elő, míg az acetilszalicilsav-csoportban 3 (8,8%; itt major esemény nem volt).

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120 fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569 nap. 59 beteget randomizáltak 20 mg rivaroxabán-kezelésre (15 mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50 ml/perc), és 61 beteget warfarin kezelésre (INR 2,0–3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%-ánál fordult elő thromboemboliás esemény

(4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4 órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5 mg-os illetve 10 mg-os adagot tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80–100%).

A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20 mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20 mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez.

A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15 mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20 mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb adagokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, az adag növelésével csökkenő biológiai hozzáférhetőséggel és felszívódási sebességgel.

Igazolták a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma bioegyenértékűségét a forgalomban lévő tablettával a 10 mg-os dózis esetén éhomi, valamint a 20 mg-os dózis esetén táplált állapotban.

A rivaroxabán farmakokinetikájának mérsékelt a szórása, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%-tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. Amikor a rivaroxabán granulátum a vékonybél proximális részében szabadul fel, az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20 mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták és a szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási ráta, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között. Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) adagok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt.

A rivaroxabán belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92–95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50 liter.

Gyermekek és serdülők

Az in vitro adatok nem utalnak arra, hogy a rivaroxabán plazmafehérje-kötődésében lényegi eltérések lennének a gyermekek különböző korcsoportjaiban és a felnőttekéhez képest. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A ^Vss ^{populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány:}

0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 113 liter.

Biotranszformáció és elimináció

Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül, változatlan hatóanyag formában ürül ki a vesén keresztül a vizeletbe, főként aktív renális kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp

(P-glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10 l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1 mg-os adag intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5 óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9 órás terminális felezési idővel történik fiatalokban, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13 óra.

Gyermekek és serdülők

Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A CL

(systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – < 18 év) a rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8 kg-os testtömegű embernél 8 liter/óra. A ^{diszpozíciós felezési idő (t}1/2^{) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei} az életkorral fordított arányban csökkennek, a következő tartományban: serdülőknél 4,2 óra; 2–12 éves gyermekeknél 3 óra; míg 0,5–< 2 éves gyermekeknél csupán 1,9 óra, 0,5 évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6 óra.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekektől. Felnőtteknél az enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegek (Child–Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások voltak a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegekben (Child–Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.

Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renalis kiválasztása is csökkent volt, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben történő alkalmazásról.

Az Xa faktor gátlása 2,6-szeresére nőtt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez lépest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child–Pugh B és C stádiumú, cirrhosisos betegeket is (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Nincsenek klinikai adatok közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő, 1 éves vagy idősebb gyermekektől (a glomeruláris filtrációs ráta < 50 ml/perc/1,73 m²), vagy pedig olyan 1 évesnél fiatalabb gyermekektől, akiknél a szérum kreatininszint eredménye meghaladja a 97,5. percentilist (lásd 4.4 pont).

Felnőtteknél a rivaroxabán hatása fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50 - 80 ml/perc), közepes fokú (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-

, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre nőttek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik kreatinin-clearance-értéke < 15 ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható.

Nemi különbségek

Felnőtteknél nem volt klinikailag releváns eltérés a férfi és nő betegek farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.

Különféle testtömeg-kategóriák

Felnőtteknél a szélsőségesen alacsony (50 kg alatti) vagy szélsőségesen magas (120 kg feletti) testtömeg csak kis mértékben (kevesebb mint 25%-ban) befolyásolta a rivaroxabán plazmakoncentrációját. Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés gyermekeknél nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára.

Etnikumok közötti eltérések

Felnőtteknél nem tapasztaltak klinikailag jelentős eltéréseket a fehér, az afroamerikai, a spanyol származású, a japán vagy a kínai betegek között a rivaroxabán farmakokinetikáját és farmakodinámiáját illetően.

Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki azt, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a megfelelő általános gyermekgyógyászati populációval összehasonlítva.

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

A 8. táblázat foglalja össze a koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum) az adagolási intervallum során kialakuló maximális és minimális koncentrációkat nagyjából reprezentáló mintavételi intervallumokban olyan akut VTE-s gyermekgyógyászati betegeknél, akik a testtömegükhöz igazított mennyiségű rivaroxabánt kaptak, amely a napi egyszeri 20 mg dózist kapó felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett náluk.

táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (mikrogramm/l) adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

Időtartományok
o.d.	N	12 –<18 év	N	6 –<12 év
2,5–4 h után	171	241,5(105–484)	24	229,7(91,5–777)
20–24 h után	151	20,6(5,69–66,5)	24	15,9(3,42–45,5)
b.i.d.	N	6 –<12 év	N	2 –<6 év	N	0,5 –<2 év
2,5–4 h után	36	145,4(46,0–343)	38	171,8(70,7–438)	2	n.sz.
10–16 h után	33	26,0(7,99–94,9)	37	22,2(0,25–127)	3	10,7(n.sz.-n.sz.)
t.i.d.	N	2 –<6 év	N	Születéstől<2 évig	N	0,5 –<2 év	N	Születéstől<0,5 évig
0,5–3 h után	5	164,7(108–283)	25	111,2(22,9–320)	13	114,3(22,9–346)	12	108,0(19,2–320)
7–8 h után	5	33,2(18,7–99,7)	23	18,7(10,1–36,5)	12	21,4(10,5–65,6)	11	16,1(1,03–33,6)

o.d. = napi egyszer, b.i.d. = napi kétszer, t.i.d. = napi háromszor, n.sz. = nem számították ki

A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ-val helyettesítettek a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5 mikrogramm/l).

A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés

Különböző, széles tartományt felölelő adagok (naponta kétszer 5–30 mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, Heptest) közötti

farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a

Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13 s volt, a meredekség pedig

3 - 4 s/(100 mikrogramm/l). A II. és III. fázisú vizsgálatok során elvégzett FK/FD-elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyógyszerészeti jellemzők - XARELTO 1 MG/ML

Segédanyagok felsorolása

citromsav, vízmentes (E 330) hipromellóz (2910)

mannit (E 421)

mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium nátrium-benzoát (E 211)

szukralóz (E 955)

xantángumi (E 415)

édes és krémes ízanyag: ízesítőszerek, maltodextrin (kukorica), propilén-glikol (E 1520) és gumiarábikum (E 414).

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Az elkészített szuszpenzió 14 napig marad stabil.

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

Elkészítés után függőleges helyzetben tárolja!

Csomagolás típusa és kiszerelése

A Xarelto 1 mg/ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz dobozának tartalma:

4 kg alatti testtömegű gyermekek számára:

2,625 g (51,7 mg rivaroxabánnak megfelelő) granulátumot tartalmaz 1 db barna üvegben, 50 ml vízzel való feloldáshoz, gyermekzáras csavaros kupakkal van lezárva.
2 db 1 ml-es kék fecskendő 0,1 ml-es beosztásokkal
1 db üvegekhez és kék fecskendőhöz való adapter
1 db 60 ml-es vízfecskendő 1 ml-es beosztásokkal

vagy

Legalább 4 kg testtömegű gyermekek számára:
5,25 g (103,4 mg rivaroxabánnak megfelelő) granulátumot tartalmaz 1 db barna üvegben, 100 ml vízzel való feloldáshoz, gyermekzáras csavaros kupakkal van lezárva.
2 db 5 ml-es kék fecskendő 0,2 ml-es beosztásokkal
2 db 10 ml-es kék fecskendő 0,5 ml-es beosztásokkal
1 db üvegekhez és kék fecskendőhöz való adapter
1 db 100 ml-es vízfecskendő 2 ml-es beosztásokkal

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Beadás előtt a granulátumot szénsavmentes vízben kell szuszpendálni, hogy homogén 1 mg/ml szuszpenzió jöjjön létre!

Az alábbi víz térfogatokat kell használni:

50 ml-t a 2.625 g granulátumhoz (51,7 mg rivaroxaban), ami 51,7 ml teljes térfogatot eredményez a feloldás után,
100 ml-t az 5.25 g granulátumhoz (103,4 mg rivaroxaban), ami 103,4 ml teljes térfogatot eredményez a feloldás után.

Elkészítés után az üveget össze kell rázni 60 másodpercig, és minden bevételre szánt adag alkalmazása előtt 10 másodpercig.

Elkészítés után a készítmény színe fehértől piszkos fehérig terjed.

Az összerázás után a dózis adagolásához kék fecskendők vannak biztosítva (1 ml, 5 ml vagy 10 ml) (lásd 4.2, 1. táblázat).

A belsőleges szuszpenzió elkészítését és beadását teljeskörűen és részletesen ismerteti a gyógyszerhez mellékelt használati utasítás. illetve egy oktató videó, amely a szintén készítményhez mellékelt Figyelmeztető Betegkártyán található QR kóddal érhető el.

A szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután ellenőrizték, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik-e el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, ez ugyanis csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. Ezután után közvetlenül nasogastricus vagy enterális táplálásnak kell követnie.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.