XELJANZ 10 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoportok: immunszuppresszív szerek, Janus-asszociált kináz (JAK) -gátlók; ATC-kód: L04AF01

Hatásmechanizmus

A tofacitinib a JAK enzimcsalád erős, szelektív inhibitora. Enzimatikus vizsgálatokban a tofacitinib gátolja a JAK1, JAK2 és JAK3 enzimeket, és kisebb mértékben a TyK2 enzimet. Ezzel ellentétben a tofacitinib magas szelektivitással rendelkezik a humán genomban lévő más kinázokkal szemben.

Humán sejtekben a tofacitinib a jelátvitelt elsősorban azon heterodimer citokinreceptorokon keresztül gátolja, amelyek a JAK3-hoz és/vagy JAK1-hez kapcsolódnak, és funkcionális szelektivitással rendelkezik azon citokinreceptorok felett, melyek jelátvitele páros JAK2-n keresztül történik. A JAK1 és JAK3 tofacitinib általi gátlása gyengíti az interleukinok (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) és az I-es és II-es típusú interferonok jelátvitelét, ami az immunválasz és a gyulladásos válasz modulációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Rheumatoid arthritises betegeknél a legfeljebb 6 hónapig tartó tofacitinib-kezelés összefüggést mutatott a keringő CD16/56+ természetes ölősejtek (NK-sejtek) számának dózisfüggő csökkenésével, a kezelés megkezdése utáni 8-10. hétre becsült maximális csökkenéssel. Ezek a változások általában a kezelés megszakítása után 2–6 héten belül rendeződtek. A tofacitinib-kezelés összefüggött a B-sejtek számának dózisfüggő emelkedésével. A keringő T-lymphocyták és T-lymphocyta alcsoportok (CD3+, CD4+ és CD8+) sejtszámának változása kismértékű és inkonzisztens volt.

Hosszú távú kezelést követően (a tofacitinib-kezelés medián időtartama körülbelül 5 év volt) a CD4+ és CD8+ száma 28%-kal, illetve 27%-kal csökkent a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva. A rövid távú adagolást követően megfigyelt csökkenéssel ellentétben a CD16/56+ természetes ölősejtek száma a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva 73%-os medián értékkel emelkedett. A CD19+ B-sejtszámok nem mutattak további emelkedést a hosszú távú tofacitinib-kezelést követően. A kezelés átmeneti abbahagyása után az összes lymphocyta alcsoport sejtszámában bekövetkezett változás a vizsgálat kezdetekor mért szint felé mozdult. A súlyos vagy opportunista fertőzések vagy a herpes zoster és a lymphocyta alcsoportok sejtszáma között nem bizonyítottak be összefüggést (lásd a 4.2 pontban az abszolút lymphocytaszám monitorozását).

A szérum IgG, IgM és IgA teljes szintjének változásai 6 hónapos tofacitinib-kezelés során rheumatoid arthritises betegeknél kismértékűek, nem dózisfüggők voltak, és hasonlók a placebóval észleltekhez, ami a szisztémás humorális szuppresszió hiányát jelzi.

Rheumatoid arthritises betegek tofacitinibbel való kezelése után a C-reaktív protein (CRP) szérumszintjének gyors csökkenését figyelték meg, ami az adagolás során végig fennmaradt. A tofacitinib-kezelés során megfigyelt CRP-változás nem állt helyre teljesen a kezelés megszakítását követő 2 héten belül, ami a felezési időnél hosszabb időtartamú farmakodinámiás aktivitásra utal.

Védőoltásokkal végzett vizsgálatok

Rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során napi kétszer 10 mg tofacitinib vagy placebokezelés megkezdését követően az influenzavakcina által kiváltott válaszreakciók a két csoportban hasonlóak voltak: 57% a tofacitinib-csoportban és 62% a placebocsoportban. Pneumococcus poliszacharid vakcina esetében a válaszadók száma a következő volt: 32% a tofacitinibbel és MTX-szel kezelt betegeknél, 62% a tofacitinib-monoterápia esetén, 62% az MTX-monoterápia esetén és 77% a placebokezelés esetén. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor hasonló eredményeket nyertek egy másik, influenza és pneumococcus poliszacharid vakcinákkal végzett vizsgálatban a hosszú távú, naponta kétszer 10 mg tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Egy MTX-kezelést kapó rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett, kontrollos vizsgálat során élő, attenuált herpesvírus-vakcinával való immunizálást végeztek a 12 hetes, naponta kétszer 5 mg tofacitinib-kezelés vagy placebokezelés megkezdése előtt 2–3 héttel. A VZV által kiváltott humorális és sejtszintű válaszreakciókat figyeltek meg a 6. héten a tofacitinib-kezelést és a placebokezelést kapó betegeknél is. Ezek a válaszreakciók hasonlóak voltak az 50 éves és annál idősebb egészséges önkénteseknél megfigyelt reakciókhoz. Egy betegnél, akinek az anamnézisében nem szerepelt varicella-fertőzés, és a vizsgálat kezdetekor varicella elleni antitest nem volt kimutatható, a vakcináció után 16 nappal a varicella vakcinában található törzsének disszeminációja

volt megfigyelhető. A tofacitinib adását abbahagyták, és a beteg egy vírusellenes gyógyszer szokásos dózisaival történő kezelést követően meggyógyult. Ennél a betegnél később jelentős, bár megkésett humorális és celluláris válasz alakult ki a vakcinára (lásd 4.4 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Rheumatoid arthritis

A tofacitinib filmtabletta hatásosságát és biztonságosságát 6 randomizált, kettős vak, kontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték 18 év feletti betegek részvételével, akiket az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint aktív rheumatoid arthritisszel diagnosztizáltak. A vonatkozó vizsgálati elrendezéssel és populációs jellemzőkkel kapcsolatos információk a

1. táblázatban találhatók.

1. táblázat: Naponta kétszer 5 mg és 10 mg tofacitinibbel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok rheumatoid arthritises betegeknél

   Vizsgálatok	I. vizsgálat (ORAL Solo)	II. vizsgálat (ORAL Sync)	III.vizsgálat (ORALStandard)	IV. vizsgálat (ORAL Scan)	V. vizsgálat (ORAL Step)	VI. vizsgálat (ORAL Start)	VII. vizsgálat (ORAL Strategy)
   Populáció	DMARD-IR	DMARD-IR	MTX-IR	MTX-IR	TNFi-IR	MTX-naiva	MTX-IR
   Kontroll	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	Placebo	MTX	MTX, ADA
   Háttérterápia	Nincsb	csDMARD-ok	MTX	MTX	MTX	Nincsb	3 párhuzamos kezelési kar:ADA + MTX

   • Tofacitinib monoterápia

   • Tofacitinib + MTX

   Fő jellemzők	Monoterápia	Különböző csDMARD-ok	Aktív kontroll (ADA)	Röntgen	TNFi-IR	Monoterápia, aktív komparátor(MTX), röntgen	Tofacitinib MTX-szel és anélkül ADA+ MTX-szefl összehasonlítva
   Kezelt betegek száma	610	792	717	797	399	956	1146
   A vizsgálatteljes időtartama	6 hónap	1 év	1 év	2 év	6 hónap	2 év	1 év
   Együttes elsődleges hatásossági végpontokc	3. hónap: ACR20 HAQ-DIDAS28-4(ESR)< 2,6	6. hónap: ACR20DAS28-4(ESR)< 2,63. hónap: HAQ-DI	6. hónap: ACR20 DAS28-4(ESR)< 2,63. hónap: HAQ-DI	6. hónap: ACR20 mTSSDAS28-4(ESR)< 2,63. hónap: HAQ-DI	3. hónap: ACR20 HAQ-DIDAS28-4(ESR)< 2,6	6. hónap: mTSS ACR70	6. hónap: ACR50
   Kötelező váltás időpontja placebóról napi kétszer 5 vagy10 mg tofacitinibre	3. hónap	6. hónap (váltás a 3. hónapban tofacitinibre azoknál a placebo alanyoknál, akiknél a duzzadt és érzékeny ízületek száma < 20%-kal javult)			3. hónap	NA	NA

   a. ≤ 3 heti adagolás (MTX-szel korábban nem kezelt).

   b.Maláriaellenes szerek megengedettek voltak.

   c. Az összetett elsődleges végpontok a következők voltak: mTSS átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől; ACR20 vagy ACR70 választ elérő alanyok százalékos aránya; a HAQ-DI átlagos változása a a vizsgálat megkezdésétől; DAS28-4(ESR) < 2,6 értéket (remisszió) elérő alanyok százalékos aránya.

   mTSS = módosított összes Sharp-pontszám, ACR20(70) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥ 20% (≥ 70%) javulás, DAS28 = 28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási pontszám, ESR = vörösvértest-süllyedés, HAQ-

   DI = egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index, DMARD = betegségmódosító antireumatikus készítmény,

   IR = elégtelenül reagáló, csDMARD = hagyományos szintetikus DMARD, TNFi = tumornekrózis faktor inhibitor, NA = nem értelmezhető, ADA = adalimumab, MTX = metotrexát

   Klinikai válasz

   ACR-válasz

   A tofacitinibbel kezelt betegeknek az ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step és ORAL Start és ORAL Strategy vizsgálatokban az ACR20-, ACR50- és ACR70-választ elérő százalékos arányai a 10. táblázatban találhatók. A naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns ACR20-, ACR50- és

   ACR70-válaszarányokat értek el a 3. és a 6. hónapban a placebóval (vagy az ORAL Start vizsgálatban MTX-szel) összehasonlítva.

   Az ORAL Strategy során a naponta kétszer 5 mg tofacitinib + MTX kezelésre adott válaszok mennyisége számszerűen hasonló volt a 40 mg adalimumab + MTX kezeléshez, és mindkettő számszerűen magasabb volt a naponta kétszer 5 mg tofacitinibnél.

   A kezelés hatása hasonló volt a rheumatoid faktor státuszától, életkortól, nemtől, rassztól és betegségstátusztól függetlenül. A kialakulásig eltelt idő rövid volt (az ORAL Solo, ORAL Sync és ORAL Step vizsgálatokban már a 2. héten), és a válasz mértéke a kezelés időtartamával arányban folyamatosan emelkedett. A teljes ACR-válasz tekintetében a naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél az ACR-válasz minden összetevője a vizsgálat megkezdésétől folyamatosan javult, beleértve az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és kezelőorvos általi általános értékelést, a rokkantsági index pontszámot, a fájdalom értékelését és a CRP-t összehasonlítva a placebo plusz MTX-kezelést vagy más DMARD-okat kapó betegekkel az összes vizsgálatban.

2. táblázat: ACR-választ mutató betegek aránya (%)

   ORAL Solo: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

*p < 0,05,

**p < 0,001,

***p < 0,0001 a placebóhoz képest (vs. MTX ORAL Start esetében),

ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX 5 mg tofacitinib-hez képest az ORAL Strategy esetében (normál p-értékek többszörös összehasonlítás korrekció nélkül)

n = elemzésbe bevett alanyok száma, ACR20/50/70 = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥ 20, 50, 70% javulás, NA = nem értelmezhető; MTX = metotrexát.

DAS28-4(ESR)-válasz

A III. fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeknél a betegségaktivitási index (DAS28-4[ESR]) átlaga 6,1–6,7 volt a vizsgálat megkezdésekor. A DAS28-4(ESR) vizsgálat megkezdésekor mért szignifikáns

csökkenése (átlagos javulás) a 3. hónapban 1,8–2,0 és 1,9–2,2 volt a napi kétszer 5 mg-mal, illetve 10 mg-mal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt érték 0,7–1,1 volt. A DAS28 klinikai remissziót (DAS28-4(ESR) < 2,6) elérő ORAL Step, ORAL Sync, illetve ORAL Standard betegek aránya a 11. táblázatban szerepel.

1. táblázat: A DAS28-4(ESR) < 2,6 remissziót elérő betegek száma (%) a 3. és 6. hónapban

   	Időpont	n	%
   ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók
   Naponta kétszer 5 mg tofacitinib +MTX	3. hónap	133	6
   Naponta kétszer 10 mg tofacitinib +MTX	3. hónap	134	8*
   Placebo + MTX	3. hónap	132	2
   ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók
   Naponta kétszer 5 mg tofacitinib	6. hónap	312	8*
   Naponta kétszer 10 mg tofacitinib	6. hónap	315	11***
   Placebo	6. hónap	158	3
   ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók
   Naponta kétszer 5 mg tofacitinib +MTX	6. hónap	198	6*
   Naponta kétszer 10 mg tofacitinib +MTX	6. hónap	197	11***
   40 mg adalimumab sc. minden másodikhéten + MTX	6. hónap	199	6*
   Placebo + MTX	6. hónap	105	1

   *p < 0,05, ***p < 0,0001 a placebóhoz képest, sc = subcutan, n = elemzésbe bevett alanyok száma, DAS28 = 28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási skála, ESR = vörösvértest-süllyedés.

   Radiológiai válasz

   Az ORAL Scan és ORAL Start vizsgálatokban a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását radiológiai módszerekkel értékelték és határozták meg a vizsgálat megkezdésétől számítva az mTSS és annak komponensei – eróziós pontszám és ízületi rés csökkenése (JSN, joint space narrowing) pontszám – átlagos változásaként a 6. és a 12. hónapban.

   Az ORAL Scan vizsgálatban a napi kétszer 10 mg tofacitinib plusz MTX-kezelés a 6. és 12. hónapban szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját, mint a placebo plusz MTX-kezelés. Naponta kétszer 5 mg dózisban a tofacitinib plusz MTX hasonlóan gátolta az átlagos strukturális károsodás progresszióját (ez statisztikailag nem volt szignifikáns). Az eróziós és a JSN pontszámok elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

   A placebo plusz MTX-csoportban a betegek 78%-ánál nem tapasztaltak radiológiai progressziót (mTSS-változás ≤ 0,5) a 6. hónapban, szemben a naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinib (plusz MTX) kezelt betegeknél észlelt 89%-kal és 87%-kal, (mindkettő szignifikáns a placebo plusz MTX-kezeléssel összehasonlítva).

   Az ORAL Start vizsgálatban a tofacitinib -monoterápia szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját MTX-szel összehasonlítva a 6. és 12. hónapban, amint a

2. táblázat mutatja, és ez a 24. hónapra is fennmaradt. Az eróziós és a JSN pontszám elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A MTX-csoportban a betegek 70%-ánál nem volt radiológiai progresszió igazolható a 6. hónapban, szemben a naponta kétszer 5 mg vagy kétszer 10 mg tofacitinib-kezelésben részesült betegeknél észlelt 83%-kal és 90%-kal (mindkettő szignifikáns a MTX-kezeléssel összehasonlítva).

1. táblázat: Radiológiai változások a 6. és a 12. hónapban

   	ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók
   	Placebo + MTXn = 139Átlag (SD)a	5 mg tofacitinib naponta kétszer + MTXn = 277Átlag (SD)a	5 mg tofacitinib naponta kétszer + MTX Átlagos különbség a placebóhoz képestb(CI)	10 mg tofacitinib naponta kétszer + MTXn = 290Átlag (SD)a	10 mg tofacitinib naponta kétszer+ MTXÁtlagos különbség a placebóhoz képestb(CI)
   mTSSc Kiindulási érték6. hónap12. hónap	33 (42)0,5 (2,0)1,0 (3,9)	31 (48)0,1 (1,7)0,3 (3,0)	––0,3 (–0,7, 0,0)–0,6 (–1,3, 0,0)	37 (54)0,1 (2,0)0,1 (2,9)	––0,4 (–0,8, 0,0)–0,9 (–1,5, –0,2)
   	ORAL Start: MTX-naiv
   	MTXn = 168Átlag (SD)a	5 mg tofacitinib naponta kétszern = 344Átlag (SD)a	5 mg tofacitinib naponta kétszer Átlagos különbség az MTX-tőld(CI)	10 mg tofacitinib naponta kétszern = 368Átlag (SD)a	10 mg tofacitinib naponta kétszer Átlagos különbség az MTX-tőld(CI)
   mTSSc Kiindulási érték6. hónap12. hónap	16 (29)0,9 (2,7)1,3 (3,7)	20 (41)0,2 (2,3)0,4 (3,0)	––0,7 (–1,0, –0,3)–0,9 (–1,4, –0,4)	19 (39)0,0 (1,2)0,0 (1,5)	––0,8 (–1,2, –0,4)–1,3 (–1,8, –0,8)

   a SD = szórás

   b A legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinib mínusz placebo (95%-os CI = 95%-os konfidenciaintervallum)

   c A 6. hónap és 12. hónap adatai a kiindulástól számított átlagos változások

   d A legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinib mínusz MTX (95%-os CI = 95%-os konfidenciaintervallum)

   Fizikális funkciós válasz és az egészségi állapottal kapcsolatos eredmények

   A tofacitinib önmagában vagy MTX-szel kombinációban javította a HAQ-DI alapján meghatározott fizikális funkciót. A naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél a kiinduláshoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb mértékben javult a fizikális funkció, mint a placebo mellett a

   3. hónapban (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Step vizsgálat), illetve a

   1. hónapban (ORAL Sync és ORAL Standard vizsgálat). Naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel vagy 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a fizikális funkció tekintetében placebóval összehasonlítva már a 2. héten az ORAL Solo és ORAL Sync vizsgálatban. A HAQ-DI a vizsgálat megkezdésétől mért átlagos változások az ORAL Standard, ORAL Step és ORAL Sync vizsgálatokban a 13. táblázatban szerepelnek.

2. táblázat: HAQ-DI átlagos LS változása a vizsgálat megkezdésétől a 3. hónapban

   Placebo + MTX	5 mg tofacitinib naponta kétszer+ MTX	10 mg tofacitinib naponta kétszer+ MTX	Adalimumab 40 mg minden második héten+ MTX
   ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók
   n = 96	n = 185	n = 183	n = 188
   –0,24	–0,54***	–0,61***	–0,50***

   ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

   n = 118	n= 117	n = 125	NA
   –0,18	–0,43***	–0,46***	NA
   Placebo + DMARD(-ok)	Naponta kétszer 5 mg tofacitinib+ DMARD(-ok)	Naponta kétszer 10 mg tofacitinib+ DMARD(-ok)

   ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

   n = 147	n = 292	n= 292	NA
   –0,21	–0,46***	–0,56***	NA

   ***p<0,0001, tofacitinib versus. placebo + MTX, LS = legkisebb négyzetek, n = betegek száma, NA = nem értelmezhető, HAQ-DI = egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index.

   Az egészséggel összefüggő életminőséget a Rövid Egészségfelméréssel (Short Form Health Survey) értékelték (SF-36). A naponta kétszer 5 vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyított javulás, mint a placebo mellett, mind a 8 kérdéskörben, csakúgy, mint a Fizikális komponensek összefoglalójának (Physical Component Summary) és a Mentális komponensek összefoglalójának (Mental Component Summary) pontszámaiban a 3. hónapban az ORAL Solo, ORAL Scan és ORAL Step vizsgálatban. Az ORAL Scan vizsgálatban az SF-36-ban mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegeknél 12 hónapig fennmaradtak.

   A kimerültség javulását a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – fáradtság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue [FACIT-F]) skála segítségével értékelték mindegyik vizsgálatban a 3. hónapban. A naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a kimerültség a vizsgált kezdetétől mért javulása a placebóval összehasonlítva mind az 5 vizsgálatban. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a FACIT-F-ben mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegeknél 12 hónapig fennmaradtak.

   Az alvásminőség javulását a Klinikai kimenetel vizsgálat – alvás (Medical Outcomes Study Sleep [MOS-Sleep]) alvászavar index I és II összefoglaló skáláinak (Sleep Problems Index I and II summary scales) segítségével értékelték minden vizsgálatban a 3. hónapban. Az ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a naponta kétszer 5 vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetétől mért javulás a placebóval összehasonlítva mindkét skálán. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a két skálán mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegeknél 12 hónapig fennmaradtak.

   A klinikai válasz tartóssága

   A hatás tartósságát az ACR20, ACR50, ACR70 válasz segítségével értékelték a legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban. A HAQ-DI-ben és a DAS28-4(ESR)-ben bekövetkező átlagos változás mindkét tofacitinib kezelési csoportban fennmaradt a vizsgálatok végéig.

   További bizonyítékot szolgáltatnak a tofacitinib hatásosságának 5 évig való fennmaradásáról azok az adatok, amelyke egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatból származnak (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), továbbá a hatás 8 évig való fennmaradását egy lezárult nyílt, hosszú távú utánkövetési vizsgálat is igazolta.

   Hosszú távú, kontrollos biztonságossági adatok

   Az ORAL Surveillance (A3921133) vizsgálat egy nagy volumenű (n = 4362),, randomizált, aktív kontrollos, forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálat volt, melyet olyan, 50 éves vagy annál idősebb rheumatoid arthritises betegek körében végeztek, akiknél legalább egy további cardiovascularis kockázati tényező fennáll (a CV kockázati tényezők a következők: aktív dohányzás, diagnosztizált hypertonia, diabetes mellitus, korai koszorúér-betegség a családi anamnézisben, koszorúér-betegség és revascularisatio a kórtörténetben, koszorúér-bypass graft, myocardialis infarctus, szívmegállás, instabil angina, akut coronaria szindróma, rheumatoid arthritis extraarticularis érintettséggel, például csomókkal, Sjögren-szindróma, krónikus betegséghez társuló anaemia, pulmonalis manifesztációk). A tofacitinibet kapó aktuálisan dohányzó vagy a már leszokott dohányosok többsége (több mint 90%-uk) 10 évnél hosszabb ideig dohányzott, a dohányosként töltött évek számának mediánja sorrendben 35,0 és 39,0 volt. A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek metotrexátot kellett szedniük stabil dózisban; a dózismódosítás megengedett volt a vizsgálat során.

   A betegeket nyílt elrendezésben randomizálták a napi kétszer 10 mg tofacitinibet, a napi kétszer 5 mg tofacitinibet és a TNF-inhibitort (a TNF-inhibitor a heti egyszer adott 50 mg etanercept vagy a minden második héten adott 40 mg adalimumab) kapó kezelési csoportok egyikébe, 1:1:1 arányban. Az elsődleges végpontot az igazolt rosszindulatú daganat (az NMSC-t kivéve) és az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (MACE) együttes fennállása jelentette. A kumulatív incidencia és a végpontok statisztikai értékelése a besorolás ismerete nélkül történt. A vizsgálat esemény alapú vizsgálat volt, amelyhez legalább 1500 beteg követése szükséges 3 éven át. A napi kétszer 10 mg tofacitinibbel folytatott vizsgálati kezelést leállították, és a betegeket napi kétszer 5 mg tofacitinib-kezelésre állították át, a vénás thromboemboliás események (VTE) dózisfüggő szignáljai miatt. A napi kétszer 10 mg tofacitinibbel kezeltek ágán a dózisváltás előtt és után gyűjtött adatokat az eredetileg randomizált kezelési csoportjukban elemezték.

   A vizsgálat során a tofacitinib-dózisok összesített adatainak TNF-inhibitorral való elsődleges összehasonlításakor a noninferioritás kritériumai nem teljesültek, mivel a HR-re vonatkozó 95%-os CI felső határa meghaladta az igazolt MACE-re, illetve az NMSC-n kívüli igazolt malignitásokra vonatkozóan előre meghatározott, 1,8-as noninferioritási feltételt.

   Az igazolt MACE-re, az igazolt malignitásokra (az NMSC-t kivéve) és kiválasztott egyéb eseményekre vonatkozó eredmények az alábbiakban olvashatók.

   MACE (beleértve a myocardialis infarctust is) és vénás thromboembolia (VTE)

   Nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus gyakrabban fordult elő a tofacitinibbel kezelt betegeknél, mint a TNF-inhibitorral kezelteknél. A VTE események dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinibbel kezelt betegeknél TNF-gátlóhoz viszonyítva (lásd 4.4 és 4.8 pont).

3. táblázat: A MACE, a myocardialis infarctus és a vénás thromboembolia incidenciasűrűsége és relatív hazárdja

   	Tofacitinib napi kétszer 5 mg	Tofacitinib napi kétszer 10 mga	Minden tofacitinibb	TNF-inhibitor (TNFi)
   MACEc
   IR (95% -os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,91 (0,67, 1,21)	1,05 (0,78, 1,38)	0,98 (0,79, 1,19)	0,73 (0,52, 1,01)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	1,24 (0,81, 1,91)	1,43 (0,94, 2,18)	1,33 (0,91, 1,94)
   Halálos kimenetelű MIc
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,00 (0,00, 0,07)	0,06 (0,01, 0,18)	0,03 (0,01, 0,09)	0,06 (0,01, 0,17)

   	Tofacitinib napi kétszer 5 mg	Tofacitinib napi kétszer 10 mga	Minden tofacitinibb	TNF-inhibitor (TNFi)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	0,00 (0,00, Inf)	1,03 (0,21, 5,11)	0,50 (0,10, 2,49)
   Nem halálos kimenetelű MIc
   IR (95% -os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,37 (0,22, 0,57)	0,33 (0,19, 0,53)	0,35 (0,24, 0,48)	0,16 (0,07, 0,31)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	2,32 (1,02, 5,30)	2,08 (0,89, 4,86)	2,20 (1,02, 4,75)
   VTEd
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,33 (0,19, 0,53)	0,70 (0,49, 0,99)	0,51 (0,38, 0,67)	0,20 (0,10, 0,37)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	1,66 (0,76, 3,63)	3,52 (1,74, 7,12)	2,56 (1,30, 5,05)
   PEd
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,17 (0,08, 0,33)	0,50 (0,32, 0,74)	0,33 (0,23, 0,46)	0,06 (0,01, 0,17)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	2,93 (0,79, 10,83)	8,26 (2,49, 27,43)	5,53 (1,70, 18,02)
   MVTd
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,21 (0,11, 0,38)	0,31 (0,17, 0,51)	0,26 (0,17, 0,38)	0,14 (0,06, 0,29)
   HR (95%-os CI) vsTNFi	1,54 (0,60, 3,97)	2,21 (0,90, 5,43)	1,87 (0,81, 4,30)

   a A napi kétszer 10 mg tofacitinib kezelési csoport adatai olyan betegek adatait is tartalmazzák, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10 mg tofacitinibről napi kétszer 5 mg tofacitinibre állítottak át.

   b A napi kétszer 5 mg tofacitinib és napi kétszer 10 mg tofacitinib csoportok összesített adatai.

   c A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 60 napon belül fellépő események alapján.

   d A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28 napon belül fellépő események alapján.

   Rövidítések: MACE =jelentős cardiovascularis nemkívánatos események, MI = myocardialis infarctus, VTE = vénás thromboembolia, PE = pulmonalis embolia, MVT = mélyvénás thrombosis, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány, Inf = végtelen.

   A halálos és nem halálos kimenetelű MI kialakulásának következő prediktív tényezőit határozták meg többváltozós Cox-modell alkalmazásával, visszafelé történő kiválasztással: legalább 65 éves életkor, férfi nem, aktuális vagy korábbi dohányzás, diabetes az anamnézisben, koszorúér-betegség (többek között myocardialis infarctus, koszorúér-betegség, stabil angina pectoris vagy koszorúér-beavatkozások) az anamnézisben (lásd 4.4 és 4.8 pont).

   Rosszindulatú daganatok

   A tofacitinibbel kezelt betegek körében magasabb volt a malignitások (kivéve NMSC) incidenciája – különösen a tüdőráké, a lymphomáé, valamint az NMSC emelkedése –, mint a TNF-inhibitorral kezelt betegek körében.

4. táblázat: Malignitások incidenciasűrűsége és relatív hazárdja^a

   	Tofacitinib napi kétszer 5 mg	Tofacitinibnapi kétszer 10 mgb	Minden tofacitinibc	TNF-inhibitor (TNFi)
   Malignitások (kivéve az NMSC-t)
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	1,13 (0,87, 1,45)	1,13 (0,86, 1,45)	1,13 (0,94, 1,35)	0,77 (0,55, 1,04)

   HR (95% -os CI) vs TNFi	1,47 (1,00, 2,18)	1,48 (1,00, 2,19)	1,48 (1,04, 2,09)
   Tüdőrák
   IR (95% -os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,23 (0,12, 0,40)	0,32 (0,18, 0,51)	0,28 (0,19, 0,39)	0,13 (0,05, 0,26)
   HR (95% -os CI) vs TNFi	1,84 (0,74, 4,62)	2,50 (1,04, 6,02)	2,17 (0,95, 4,93)
   Lymphoma
   IR (95% -os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,07 (0,02, 0,18)	0,11 (0,04, 0,24)	0,09 (0,04, 0,17)	0,02 (0,00, 0,10)
   HR (95% -os CI) vs TNFi	3,99 (0,45, 35,70)	6,24 (0,75, 51,86)	5,09 (0,65, 39,78)
   NMSC
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,61 (0,41, 0,86)	0,69 (0,47, 0,96)	0,64 (0,50, 0,82)	0,32 (0,18, 0,52)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	1,90 (1,04, 3,47)	2,16 (1,19, 3,92)	2,02 (1,17, 3,50)

   a A malignitásokra (az NMSC-t, a tüdőrákot és a lymphomát kivéve) vonatkozóan, a kezelés során vagy a kezelés befejezése után a vizsgálat végéig jelentkező események alapján. Az NMSC-re vonatkozóan a kezelés során vagy a kezelés leállítását követő

   28 napon belül fellépő események alapján.

   b A napi kétszer 10 mg tofacitinib kezelési csoporthoz olyan betegek adatai tartoznak, akiket egy vizsgálati módosítás eredményeként napi kétszer 10 mg tofacitinibről napi kétszer 5 mg tofacitinibre állítottak át.

   c Kombinált tofacitinib napi kétszer 5 mg és napi kétszer 10 mg.

   Rövidítések: NMSC = nem melanoma típusú bőrrák, TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciasűrűség, HR = relatív hazárd, CI

   = megbízhatósági tartomány.

   A malignitások (kivéve az NMSC-t) kialakulásának következő prediktív tényezőit határozták meg többváltozós Cox-modell alkalmazásával, visszafelé történő kiválasztással: legalább 65 éves életkor és aktuális vagy korábbi dohányzás (lásd 4.4 és 4.8 pont).

   Mortalitás

   Megnövekedett mortalitást figyeltek meg a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókkal összehasonlítva. A mortalitás okai nagyrészt cardiovascularis események, fertőzések és rosszindulatú daganatok voltak.

5. táblázat: A mortalitásra vonatkozó incidenciaarány és relatív hazárd^a

   	Tofacitinib 5 mg napi kétszer	Tofacitinib 10 mg napi kétszerb	Összes tofacitinibc	TNF-gátló (TNFi)
   Mortalitás (bármely eredetű)
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,50 (0,33, 0,74)	0,80 (0,57, 1,09)	0,65 (0,50, 0,82)	0,34 (0,20, 0,54)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	1,49 (0,81, 2,74)	2,37 (1,34, 4,18)	1,91 (1,12, 3,27)
   Végzetes fertőzések
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,08 (0,02, 0,20)	0,18 (0,08, 0,35)	0,13 (0,07, 0,22)	0,06 (0,01, 0,17)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	1,30 (0,29, 5,79)	3,10 (0,84, 11,45)	2,17 (0,62, 7,62)
   Végzetes CV események
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,25 (0,13, 0,43)	0,41 (0,25, 0,63)	0,33 (0,23, 0,46)	0,20 (0,10, 0,36)

   	Tofacitinib 5 mg napi kétszer	Tofacitinib 10 mg napi kétszerb	Összes tofacitinibc	TNF-gátló (TNFi)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	1,26 (0,55, 2,88)	2,05 (0,96, 4,39)	1,65 (0,81, 3,34)
   Végzetes malignitások
   IR (95%-os CI)100 betegévre vonatkoztatva	0,10 (0,03, 0,23)	0,00 (0,00, 0,08)	0,05 (0,02, 0,12)	0,02 (0,00, 0,11)
   HR (95%-os CI) vs TNFi	4,88 (0,57, 41,74)	0 (0,00, Inf)	2,53 (0,30, 21,64)

   a A kezelés során vagy a kezelés leállítását követő 28 napon belül fellépő események alapján.

   b A napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó kezelési csoport azon betegek adatait tartalmazza, akiket napi kétszer 10 mg tofacitinibről napi kétszer 5 mg tofacitinibre állítottak át a vizsgálat módosításának eredményeként.

   c Napi kétszer 5 mg tofacitinib és napi kétszer 10 mg tofacitinib kombinálva.

   Rövidítések: TNF = tumornekrózis-faktor, IR = incidenciaarány, HR = relatív hazárd, CI = megbízhatósági tartomány, CV = cardiovascularis, Inf = végtelen.

   Arthritis psoriatica

   A tofacitinib filmtabletta biztonságosságát és hatásosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél (akiknek ≥ 3 ízülete duzzadt és ≥ 3 érzékeny). Előírás volt, hogy a betegek a szűrővizit idején aktív plakkos psoriasisban szenvedjenek. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban az ACR20 válaszarány és a HAQ-DI változása volt a kiindulási értékhez képest, a 3. hónapban.

   A PsA-I (OPAL BROADEN) vizsgálatban 422 olyan beteget értékeltek, akiknél korábban elégtelen válasz állt fenn (a hatásosság elmaradása vagy intolerancia miatt) egy csDMARD-ra (ez a betegek 92,7%-ánál a metotrexát volt); a vizsgálatban részt vevő betegek 32,7%-ánál állt fenn korábbi elégtelen válasz >1 csDMARD-ra vagy 1 csDMARD-ra és egy célzott szintetikus DMARD-ra (tsDMARD-ra). Az OPAL BROADEN vizsgálatban nem voltak megengedettek a korábbi

   TNF-inhibitor-kezelések. Követelmény volt, hogy minden beteg kapjon egyidejűleg legalább 1 csDMARD-ot; a betegek 83,9%-a metotrexátot, 9,5%-a szulfaszalazint, 5,7%-a pedig leflunomidot kapott párhuzamos kezelésként. A PsA fennállásának mediánja 3,8 év volt. Kiinduláskor a betegek 79,9%-ánál állt fenn enthesitis, és 56,2%-ánál állt fenn dactylitis. A tofacitinib-csoportba randomizált betegek naponta kétszer 5 mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kaptak

   12 hónapig. A placebocsoportba randomizált betegek a 3. hónap után vak elrendezés szerint vagy naponta kétszer 5 mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kaptak, és a kezelést a

   12. hónapig folytatták. Az adalimumabra (aktív kontrollos karra) randomizált betegek 40 mg-ot kaptak subcutan 2 hetenként, 12 hónapig.

   A PsA-II (OPAL BEYOND) vizsgálatban 394 olyan beteget értékeltek, aki a hatásosság hiánya vagy intolerancia miatt abbahagyta egy TNF-gátló alkalmazását; 36,0%-uk korábban már elégtelenül reagált

   >1 biológiai DMARD-ra. Követelmény volt, hogy minden beteg kapjon egyidejűleg legalább 1 csDMARD-ot; a betegek 71,6%-a metotrexátot, 15,7%-a szulfaszalazint, 8,6%-a pedig leflunomidot kapott párhuzamos kezelésként. A PsA fennállásának mediánja 7,5 év volt. Kiinduláskor a betegek 80,7%-ánál állt fenn enthesitis, és 49,2%-ánál állt fenn dactylitis. A tofacitinib-csoportba randomizált betegek naponta kétszer 5 mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kaptak 6 hónapig. A placebocsoportba randomizált betegek a 3. hónap után vak elrendezés szerint vagy naponta kétszer 5 mg tofacitinibet vagy naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kaptak, és a kezelést a 6. hónapig folytatták.

   Jelek és tünetek

   A tofacitinib-kezelés a PsA okozta egyes jelek és tünetek jelentős, az ACR20-válaszkritériumokkal meghatározott javulását eredményezte a placebóhoz képest, a 3. hónapban. Az értékelt fontos végpontok hatásossági eredményeit a 17. táblázat mutatja be.

6. táblázat: Azon PsA-betegek aránya (%), akik elérték a klinikai választ, valamint a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban

   	Hagyományos szintetikus DMARD-ra elégtelen választ adóka (TNFi-vel nem kezeltek)			TNFI-reelégtelen választ adókb
   	OPAL BROADEN			OPAL BEYONDc
   Kezelési csoport	Placebo	tofacitinib 5 mg naponta kétszer	Adalimumab 40 mgsc. kéthetente egyszer	Placebo	tofacitinib 5 mg naponta kétszer
   n	105	107	106	131	131
   ACR203. hónap	33%	50%d,*	52%*	24%	50%d,***
   6. hónap	NA	59%	64%	NA	60%
   12. hónap	NA	68%	60%	-	-
   ACR503. hónap	10%	28%e,**	33%***	15%	30%e,*
   6. hónap	NA	38%	42%	NA	38%
   12. hónap	NA	45%	41%	-	-
   ACR703. hónap	5%	17%e,*	19%*	10%	17%
   6. hónap	NA	18%	30%	NA	21%
   12. hónap	NA	23%	29%	-	-
   ∆LEIf
   3. hónap	−0,4	−0,8	−1,1*	−0,5	−1,3*
   6. hónap	NA	−1,3	−1,3	NA	−1,5
   12. hónap	NA	−1,7	−1,6	-	-
   ∆DSSf
   3. hónap	−2,0	−3,5	−4,0	−1,9	−5,2*
   6. hónap	NA	−5,2	−5,4	NA	−6,0
   12. hónap	NA	−7,4	−6,1	-	-
   PASI75g3. hónap	15%	43%d,***	39%**	14%	21%
   6. hónap	NA	46%	55%	NA	34%
   12. hónap	NA	56%	56%	-	-

   * Névleges p ≤ 0,05; ** Névleges p < 0,001; *** Névleges p < 0,0001 a placebóval összehasonlított aktív kezelésre a 3. hónapban.

   Rövidítések: BSA = testfelület; ∆LEI = a Leeds Enthesitis Index változása a kiinduláshoz képest; ∆DSS = a dactylitis súlyossági pontszámának változása a kiinduláshoz képest; ACR20/50/70 = az Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥20%-os, 50%-os, 70%-os javulás; csDMARD = hagyományos szintetikus betegségmódosító antireumatikus készítmény; n = a randomizált és kezelt betegek száma;

   NA = nem értelmezhető, ugyanis a placebokezelésre vonatkozó adatok a 3. hónapon túl nem állnak rendelkezésre, mivel ekkor a placebót napi kétszer 5 mg tofacitinibre vagy napi kétszer 10 mg tofacitinibre cserélték; sc. = subcutan, TNFi = tumornekrózisfaktor-inhibitor; PASI = a psoriasis kiterjedési és súlyossági indexe; PASI75 = a PASI legalább ≥75%-os javulása.

   a Elégtelen reakció legalább 1 csDMARD-ra hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt.

   b Elégtelen reakció legalább 1 TNFi-re hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt.

   c Az OPAL BEYOND 6 hónapig tartott.

   d Sikerült elérni általánosan a statisztikai szignifikanciát p ≤ 0,05 mellett az előre meghatározott, úgynevezett step-down (hierarchikus) tesztelési eljárás szerint.

   e Sikerült elérni a statisztikai szignifikanciát az ACR családban (ACR50 és ACR70) p ≤ 0,05 mellett az előre meghatározott, step-down (hierarchikus) tesztelési eljárás szerint.

   f Azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási pontszáma > 0.

   g Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási BSA ≥ 3% és a PASI > 0.

   A TNF-inhibitorral még nem kezelt, és a TNF-inhibitorra elégtelenül reagáló, naponta kétszeri tofacitinib 5 mg-mal kezelt betegeknél egyaránt szignifikánsan magasabb ACR20-válaszarányt sikerült elérni a 3. hónapban, mint placebo mellett. Az életkor, nem, rassz, kiindulási betegségaktivitás és PsA altípus tanulmányozásakor nem mutatkozott eltérés a tofacitinibre adott válasz tekintetében. Az

   arthritis mutilansban vagy axialis érintettségben szenvedő betegek száma túl alacsony volt az értelmezhető értékeléshez. Statisztikailag szignifikáns ACR20 válaszarányokat figyeltek meg naponta kétszeri 5 mg tofacitinibbel mindkét vizsgálatban már a 2. héten (a kiindulás utáni első értékeléskor) placebóval összehasonlítva.

   Az OPAL BROADEN vizsgálatban a minimális betegségaktivitási (MDA) választ a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel, adalimumabbal és placebóval kezelt betegek rendre 26,2%-ánál, 25,5%-ánál és 6,7%-ánál sikerült elérni (a naponta kétszeri 5 mg tofacitinib-kezelés eltérése a placebóhoz képest 19,5% [95%-os CI: 9,9, 29,1]) a 3. hónapban. Az OPAL BEYOND vizsgálatban az MDA-t a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel és placebóval kezelt betegek rendre 22,9%-ánál és 14,5%-ánál sikerült

   elérni, azonban a naponta kétszeri 5 mg tofacitinib nem érte el a névleges statisztikai szignifikanciát (a kezelés eltérése a placebóhoz képest 8,4% [95%-os CI: −1,0, 17,8] a 3. hónapban).

   Radiológiai válasz

   Az OPAL BROADEN vizsgálatban a 12. hónapban radiológiailag értékelték a strukturális ízületi károsodást a van der Heijde-módosított teljes Sharp-pontszám (mTSS) és a radiológiailag észlelhető progresszióval (az mTSS emelkedése a kiinduláshoz képest nagyobb, mint 0,5) érintett betegek aránya alapján. A 12. hónapban a naponta kétszeri 5 mg tofacitinibet kapó betegek 96%-ánál, valamint a

   2 hetenként 40 mg subcutan adalimumabot kapó betegek 98%-ánál nem volt radiológiailag kimutatható progresszió (az mTSS emelkedése a kiindulástól legfeljebb 0,5).

   Fizikális funkcionalitás és az egészséggel összefüggő életminőség javítása

   A fizikális funkcionalitás javulását a HAQ-DI segítségével határozták meg. A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegek fizikális funkcionalitása a 3. hónapra nagyobb mértékben javult a kiinduláshoz képest (p ≤ 0,05), mint a placebót kapóké (lásd 18. táblázat).

7. táblázat: A HAQ-DI változása a kiinduláshoz képest az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND PsA-vizsgálatokban

   	A HAQ-DI változásának legkisebb négyzetek szerinti átlaga a kiinduláshozképest
   	Hagyományos szintetikus DMARD-raelégtelen választ adóka (TNFi-vel nem kezeltek)			TNFi-reelégtelen választ adókb
   	OPAL BROADEN			OPAL BEYOND
   Kezelési csoport	Placebo	Tofacitinib 5 mg naponta kétszer	Adalimumab 40 mgsc. kéthetente egyszer	Placebo	Tofacitinib 5 mg naponta kétszer
   n	104	107	106	131	129
   3. hónap	−0,18	−0,35c,*	−0,38*	−0,14	−0,39c,***
   6. hónap	NA	−0,45	−0,43	NA	−0,44
   12. hónap	NA	−0,54	−0,45	NA	NA

   * Névleges p ≤ 0,05; *** Névleges p < 0,0001 a placebóval összehasonlított aktív kezelésre a 3. hónapban. Rövidítések: DMARD = betegségmódosító antireumatikus készítmény; HAQ-DI = egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index; n = a statisztikai elemzésbe bevont betegek száma; sc. = subcutan;

   TNFi = tumornekrózisfaktor-inhibitor.

   a Elégtelen reakció legalább egy hagyományos szintetikus DMARD (csDMARD)-ra hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt.

   b Elégtelen reakció legalább egy TNF-inhibitor ( TNFi)-re hatástalanság és/vagy a tolerálhatóság hiánya miatt.

   c Sikerült elérni általánosan a statisztikai szignifikanciát p ≤ 0,05 mellett, az előre meghatározott, hierarchikus tesztelési eljárás szerint.

   A HAQ-DI válaszadók aránya (a válasz meghatározása: ≥ 0,35 csökkenés a kiinduláshoz képest) a

   3. hónapban az OPAL BROADEN vizsgálatban 53%, az OPAL BEYOND vizsgálatban pedig 50%, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél; 31% és 28% a két vizsgálatban placebót kapóknál a 2 hetenként egyszer 40 mg subcutan adalimumabot kapó betegeknél pedig 53% volt (csak az OPAL BROADEN-ben).

   Az egészséggel összefüggő életminőséget az SF-36v2, a fáradtságot a FACIT-F alkalmazásával értékelték. A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél nagyobb mértékben javult az eredmény a kiinduláshoz képest a következőkben: az SF-36v2 fizikális funkcionalitási doménje, az SF-36v2 fizikáliskomponens-összefoglaló pontszáma, és a FACIT-F pontszám a 3. hónapban az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban (névleges p≤ 0,05). Az SF-36v2 és a FACIT-F kiinduláshoz képest bekövetkezett javulása fennmaradt a 6. hónapig (OPAL BROADEN és OPAL BEYOND) és a 12. hónapig (OPAL BROADEN).

   A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél nagyobb mértékben javult a (0-100 közötti vizuális analóg skálán meghatározott) arthritises fájdalom a kiinduláshoz képest a 2. hétre (a kiindulás utáni első értékelésig), illetve a 3. hónapig placebóhoz képest az OPAL BROADEN és az OPAL BEYOND vizsgálatokban (névleges p≤ 0,05).

   Spondylitis ankylopoetica

   A tofacitinib hatásosságot és biztonságosságot felmérő klinikai fejlesztési programja egy placebokontrollos megerősítő vizsgálatot (AS-I vizsgálat) foglalt magába. Az AS-I vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 48 hetes kezelést alkalmazó klinikai vizsgálat volt

   269 felnőtt beteg részvételével, akik nem megfelelően reagáltak (nem megfelelő klinikai választ adtak vagy intoleranciát mutattak) legalább 2 NSAID-ra. A betegeket randomizálták és naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel vagy placebóval kezelték 16 hétig, titkosított besorolással, majd mindannyian naponta kétszer 5 mg tofacitinib kezelésben részesültek további 32 hétig. A betegek aktív betegségét az alábbiak szerint határozták meg: a Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) és a hátfájás pontszám (BASDAI,

   2. kérdés) értéke egyaránt legalább 4, a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), kortikoszteroid vagy DMARD-kezelés ellenére.

   A betegek 7%-a metotrexátot és 21%-a szulfaszalazint szedett együttesen a kiindulástól a 16. hétig. A betegeknek engedélyezték a stabil, alacsony dózisú kortikoszteroidok (8,6% kapott) és/vagy

   NSAID-ok (81,8% kapott) szájon át történő szedését a kiindulástól a 48. hétig. Előzetesen a betegek 22%-a nem reagált megfelelően 1 vagy 2 TNF-blokkolóra. Az elsődleges végpont azon betegek arányának felmérése volt, akik ASAS20 választ adtak a 16. hétre.

   Klinikai válasz

   A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegek nagyobb mértékű javulást értek el az ASAS20 és ASAS40 válaszban a 16. hétre, mint a placebót kapók (19. táblázat). A válasz fennmaradt a 16. héttől a 48. hétig azon betegeknél, akik naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kaptak.

8. táblázat: ASAS20 és ASAS40 válasz a 16. héten, AS-I vizsgálat

   	Placebo (n = 136)	Tofacitinib 5 mg naponta kétszer(n = 133)	Eltérés a placebótól (95%-os CI)
   ASAS20 válasz*, %	29	56	27 (16, 38)**
   ASAS40 válasz*, %	13	41	28 (18, 38)**

   *Elsőfajú hiba – kontrollálva.

   **p < 0,0001.

   A tofacitinib hatásosságát korábban bDMARD-okat nem kapó, valamint TNF-gátlókra nem megfelelően reagáló (IR)/bDMARD-okat kapó betegeknél (nem IR) mérték fel (20. táblázat).

9. táblázat: ASAS20 és ASAS40 válasz (%) a kezelési előzmények függvényében a 16. héten, AS-I vizsgálat

   Korábbi kezelés	Hatásossági végpont
   	ASAS20			ASAS40
   	Placebo n	Tofacitinib 5 mg naponta kétszern	Különbség a placebótól (95%-os CI)	Placebo n	Tofacitinib 5 mg naponta kétszern	Eltérés a placebótól (95%-os CI)
   bDMARD-okat	105	102	28	105	102	31
   korábban nem			(15, 41)			(19, 43)
   kapó
   TNFi-IR vagy	31	31	23	31	31	19
   bDMARD-			(1, 44)			(2, 37)
   használó (nem IR)

   ASAS20 = ≥ 20% javulás a kiinduláshoz képest és ≥ 1 egység javulás legalább 3 doménben a 0–10 skálán, valamint nincs

   ≥ 20% és ≥ 1 egység rosszabbodás a maradék doméneknél; ASAS40 = ≥ 40% javulás a kiinduláshoz képest és ≥ 2 egység javulás legalább 3 doménben a 0–10 skálán, valamint egyáltalán nincs rosszabbodás a maradék doméneknél; bDMARD = biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszer; CI = konfidenciaintervallum; Non-IR = nincs nem megfelelő válasz; TNFi-IR = tumornekrózisfaktor-inhibitorra adott nem megfelelő válasz.

   Az ASAS válasz komponenseiben és a betegségaktivitás más mérőszámaiban tapasztalt javulás nagyobb volt a 16. héten a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapóknál, mint a placebót kapóknál; ezt a 21. táblázat mutatja be. A javulás fennmaradt a 16. héttől a 48. hétig azon betegeknél, akik naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kaptak.

10. táblázat: Az ASAS komponensei és a betegségaktivitás egyéb mérőszámai a 16. héten, AS-I vizsgálat

    	Placebo (n = 136)		Tofacitinib 5 mg naponta kétszer(n= 133)
    	Kiindulás (átlag)	16. hét (LSMváltozás akiindulástól)	Kiindulás (átlag)	16. hét (LSMváltozás akiindulástól)	Eltérés a placebótól (95%-os CI)
    ASAS-komponens
    – Beteg általi	7,0	-0,9	6,9	-2,5	-1,6
    általánosértékelés a					(-2,07; -1,05)**
    betegségaktivi-
    tásról (0–10)a,*
    – Teljes	6,9	-1,0	6,9	-2,6	-1,6
    gerincfájdalom(0–10)a,*					(-2,10; -1,14)**
    – BASFI	5,9	-0,8	5,8	-2,0	-1,2
    (0–10)b,*					(-1,66; -0,80)**
    – Gyulladás	6,8	-1,0	6,6	-2,7	-1,7
    (0–10)c,*					(-2,18; -1,25)**
    BASDAI pontszámd	6,5	-1,1	6,4	-2,6	-1,4(-1,88; -1,00)**
    BASMIe,*	4,4	-0,1	4,5	-0,6	-0,5(-0,67; -0,37)**
    hsCRPf,* (mg/dl)	1,8	-0,1	1,6	-1,1	-1,0(-1,20; -0,72)**
    ASDAScrpg,*	3,9	-0,4	3,8	-1,4	-1,0(-1,16; -0,79)**

    * Elsőfajú hiba – kontrollálva.

    ** p < 0,0001.

    a Numerikus skálán mérve, ahol 0 = nem aktív vagy nincs fájdalom, 10 = nagyon aktív vagy legsúlyosabb fájdalom.

    b Bath spondylitis ankylopoetica funkcionális index, numerikus skálán mérve, ahol 0 = könnyű, 10 = lehetetlen.

    c A gyulladás a BASDAI alapján a beteg által 2 alkalommal végzett merevségre vonatkozó önfelmérések átlaga.

    d Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index, összpontszám.

    e Bath spondylitis ankylopoetica mérőindex.

    f Nagy érzékenységű C-reaktív protein.

    g Spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám C-reaktív proteinnel. LSM = legkisebb négyzetek átlaga

    Egészséggel kapcsolatos egyéb kimenetelek

    A naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek nagyobb javulást értek el a kiinduláshoz képest a Spondylitis ankylopoetica életminőség (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL)

    (-4,0 vs. -2,0) és a Krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése – fáradékonyság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) összpontszámban (6,5 vs. 3,1) a 16. héten, mint a placebóval kezelt betegek (p < 0,001). A naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek konzisztensen nagyobb javulást értek el a kiinduláshoz képest a 36 tételből álló általános egészségi állapotot felmérő kérdőív 2. verziója (Short Form health survey version 2, SF-36v2) fizikai komponens összesítése (Physical Component Summary, PCS) doménben a 16. héten, mint a placebóval kezelt betegek.

    Colitis ulcerosa

    A közepesen súlyos/súlyos aktív colitis ulcerosában (6 és 12 közötti Mayo-pontszám, amely mellett az endoszkópiás alpontszám ≥ 2, a rectalis vérzés alpontszáma ≥ 1) szenvedő felnőtt betegek kezelésében alkalmazott tofacitinib filmtabletták hatásosságát és biztonságosságát 3 multicentrikus, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték: 2 azonos indukciós vizsgálatra (OCTAVE Induction 1 és 2) került sor, amelyeket 1 fenntartó vizsgálat (OCTAVE Sustain) követett. A beválasztott betegeknél sikertelen volt legalább 1 hagyományos terápia, ideértve a kortikoszteroidokat, immunmódosító szereket és/vagy egy TNF-gátlót. A stabil dózisban egyidejűleg alkalmazott per os aminoszalicilátok és kortikoszteroidok (prednizon vagy egyenértékű szer, napi 25 mg-ig terjedő dózisban) alkalmazása engedélyezett volt, azzal a feltétellel, hogy a fenntartó vizsgálatba belépés utáni 15 héten belül abbahagyásig kellett csökkenteni a kortikoszteroidok dózisát. A tofacitinibet monoterápiában (vagyis biológiai készítmények és immunszuppresszánsok egyidejű alkalmazása nélkül) adták colitis ulcerosában.

    A 22. táblázatban további információk találhatók a vizsgálatok elrendezéséről és populációs jellemzőiről.

11. táblázat: A tofacitinib naponta kétszer 5 mg és 10 mg-os dózisainak III. fázisú klinikai vizsgálatai colitis ulcerosás betegeknél

    	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
    Kezelési csoportok (Randomizálási arány)	Tofacitinib 10 mg naponta kétszer Placebo(4:1)	Tofacitinib 10 mg naponta kétszer Placebo(4:1)	Tofacitinib 5 mg naponta kétszer Tofacitinib 10 mg naponta kétszer Placebo(1:1:1)
    Beválasztott betegek száma	598	541	593
    Vizsgálat időtartama	8 hét	8 hét	52 hét
    Elsődleges hatásossági végpont	Remisszió	Remisszió	Remisszió

    	OCTAVE Induction 1	OCTAVE Induction 2	OCTAVE Sustain
    Kezelési csoportok (Randomizálási arány)	Tofacitinib 10 mg naponta kétszer Placebo(4:1)	Tofacitinib 10 mg naponta kétszer Placebo(4:1)	Tofacitinib 5 mg naponta kétszer Tofacitinib 10 mg naponta kétszer Placebo(1:1:1)
    Kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok	A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása	A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása	A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulásaTartós, kortikoszteroidmentes remisszió azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor remisszióbanvoltak
    Korábbi TNFi sikertelensége	51,3%	52,1%	44,7%
    Korábbi kortikoszteroidsikertelensége	74,9%	71,3%	75,0%
    Korábbiimmunszuppresszáns sikertelensége	74,1%	69,5%	69,6%
    Kortikoszteroid alkalmazásakiinduláskor	45,5%	46,8%	50,3%

    Rövidítések: TNFi=tumornekrózisfaktor-inhibitor.

    A tofacitinib biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban (OCTAVE Open) is értékelték. Az OCTAVE Open vizsgálatban azok a betegek vehettek részt, akik teljesítették az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 vagy OCTAVE Induction 2) valamelyikét, de nem értek el klinikai választ, illetve azok a betegek, akik teljesítették a fenntartási vizsgálatot (OCTAVE Sustain) vagy a kezelés sikertelensége miatt idő előtt kiléptek belőle. Azokat az OCTAVE Induction 1 vagy az OCTAVE Induction 2 vizsgálatból érkező betegeket, akik 8 hét után nem értek el klinikai választ az OCTAVE Open során, kiléptették az OCTAVE Open vizsgálatból. Az OCTAVE Open vizsgálatba történő belépéskor elvárták a kortikoszteroidok megvonását is.

    Indukciós hatásossági adatok (OCTAVE Induction 1 és OCTAVE Induction 2)

    Az OCTAVE Induction 1 és az OCTAVE Induction 2 elsődleges végpontja a 8. héten remisszióban levő betegek aránya volt, a fő másodlagos végpont pedig azon betegek aránya volt a 8. héten, akiknél javult a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható külleme. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-összpontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 vagy 1 endoszkópiás alpontszámként határozták meg.

    A naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb arányban érték el a remissziót, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását, valamint a klinikai választ a 8. héten, mint azok, akik placebót kaptak. Ezt a 23. táblázat ismerteti.

    A vizsgálóhelyi endoszkópiás leleteken alapuló hatásossági eredmények összhangban voltak a központi endoszkópiás leleteken alapuló eredményekkel.

12. táblázat: Azon betegek aránya, akik a 8. héten elérték a hatásossági végpontokat (OCTAVE Induction 1 és 2 vizsgálatok)

    	OCTAVE Induction 1 vizsgálat
    	Központi endoszkópiás lelet		Helyi endoszkópiás lelet
    Végpont	Placebo	Tofacitinib 10 mg napontakétszer	Placebo	Tofacitinib 10 mg napontakétszer
    	n = 122	n = 476	n = 122	n = 476
    Remisszióa	8,2%	18,5%‡	11,5%	24,8%‡
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható külleménekjavulásab	15,6%	31,3%†	23,0%	42,4%*
    A nyálkahártya endoszkóposvizsgálattal látható küllemének normalizálódásac	1,6%	6,7%‡	2,5%	10,9%‡
    Klinikai válaszd	32,8%	59,9%*	34,4%	60,7%*
    	OCTAVE Induction 2 vizsgálat
    	Központi endoszkópiás lelet		Helyi endoszkópiás lelet
    Végpont	Placebo	Tofacitinib 10 mgnaponta kétszer	Placebo	Tofacitinib 10 mgnaponta kétszer
    	n = 112	n = 429	n = 112	n = 429
    Remisszióa	3,6%	16,6%†	5,4%	20,7%†
    A nyálkahártya endoszkóposvizsgálattal látható küllemének javulásab	11,6%	28,4%†	15,2%	36,4%*
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódásac	1,8%	7,0%‡	0,0%	9,1%‡
    Klinikai válaszd	28,6%	55,0%*	29,5%	58,0%*

    * p < 0,0001; † p < 0,001; ‡ p < 0,05.

    n = betegek száma az elemzett populációban.

    a. Elsődleges végpont: A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg.

    b. Kulcsfontosságú másodlagos végpont: A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg.

    C. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódását 0 endoszkópiás alpontszámként határozták meg.

    d. A klinikai válasz meghatározása: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez képest ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése, amely mellett a rectalis vérzés alpontszáma ≥ 1 ponttal csökkent, illetve a rectalis vérzés abszolút alpontszáma 0 vagy 1 volt.

    Mindkét (korábbi sikertelen TNF-gátlás megléte ill. hiánya) alcsoportban a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek nagyobb arányban érték el a remissziót és a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását a 8. héten, mint azok, akik placebót kaptak. Ez a kezelési különbség következetesen jelentkezett a 2 alcsoportban (24. táblázat).

13. táblázat. Azon betegek aránya TNF-gátló terápiás alcsoportonként, akik a 8. héten elérték az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat (OCTAVE Induction 1 és 2 vizsgálatok, központi endoszkópiás lelet)

    OCTAVE Induction 1 vizsgálat
    Végpont	Placebo n = 122	Tofacitinib 10 mgnaponta kétszer n = 476
    Remisszióa
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	1,6% (1/64)	11,1% (27/243)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	15,5%(9/58)	26,2%(61/233)
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulásac
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	6,3% (4/64)	22,6% (55/243)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	25,9% (15/58)	40,3% (94/233)
    OCTAVE Induction 2 vizsgálat
    Végpont	Placebo n = 112	Tofacitinib 10 mg naponta kétszer n = 429
    Remisszióa
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	0,0% (0/60)	11,7% (26/222)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	7,7%(4/52)	21,7%(45/207)
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulásac
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	6,7% (4/60)	21,6% (48/222)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	17,3% (9/52)	35,7% (74/207)

    TNF = tumornekrózis faktor; n = betegek száma az elemzett populációban.

    a. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg.

    b. A TNF-inhibitorral még soha nem kezelt betegek tartoztak ide

    c. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg.

    Már a 2. héten (a legkorábbi ütemezett vizsgálati viziten) és az azt követő összes viziten szignifikáns különbséget figyeltek meg a naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegek és a placebót kapó betegek között a kiindulási értékkel összehasonlított rectalis vérzés és a székletürítési gyakoriság, illetve a részleges Mayo-pontszám tekintetében.

    Fenntartás (OCTAVE Sustain)

    Az indukciós vizsgálatok egyikében 8 hetet teljesítő, klinikai választ elért betegeket újrarandomizálták az OCTAVE Sustain vizsgálatba; 593-ból 179 beteg (30,2%) volt remisszióban az OCTAVE Sustain kiindulásakor.

    Az OCTAVE Sustain elsődleges végpontja az 52. héten remisszióban levő betegek aránya volt. A 2 kulcsfontosságú másodlagos végpont a következő volt: azon betegek aránya, akiknél az endoszkópos vizsgálattal látható küllem javult az 52. héten, illetve azon betegek aránya, akik tartós, kortikoszteroidmentes remissziót értek el a 24. és az 52. héten egyaránt azon betegek közül, akik az OCTAVE Sustain kiindulásakor remisszióban voltak.

    A naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó és a naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegek is szignifikánsan nagyobb arányban érték el a következő végpontokat az 52. héten, mint azok, akik

    placebót kaptak: remisszió, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódása, a klinikai válasz fenntartása, a kiinduláskor remisszióban levő betegek remissziója, valamint tartós kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52. héten egyaránt azon betegek körében, akik kiinduláskor remisszióban voltak. Ezeket a 25. táblázat mutatja be.

14. táblázat: Azon betegek aránya, akik az 52. héten elérték a hatásossági végpontokat (OCTAVE Sustain)

    	Központi endoszkópiás lelet			Helyi endoszkópiás lelet
    Végpont	Placebo n = 198	Tofacitinib 5 mg naponta kétszern = 198	Tofacitinib 10 mg naponta kétszern = 197	Placebo n = 198	Tofacitinib 5 mg naponta kétszern = 198	Tofacitinib 10 mg naponta kétszern = 197
    Remisszióa	11,1%	34,3%*	40,6%*	13,1%	39,4%*	47,7%*
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal láthatóküllemének javulásab	13,1%	37,4%*	45,7%*	15,7%	44,9%*	53,8%*
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal láthatóküllemének normalizálódásac	4,0%	14,6%**	16,8%*	5,6%	22,2%*	29,4%*
    A klinikai válasz fenntartásad	20,2%	51,5%*	61,9%*	20,7%	51,0%*	61,4%*
    Remisszió azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor remisszióban voltaka,f	10,2%	46,2%*	56,4%*	11,9%	50,8%*	65,5%*
    Tartós, kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az52. héten egyaránt azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor remisszióban voltake,f	5,1%	35,4%*	47,3%*	11,9%	47,7%*	58,2%*
    Kortikoszteroidmentes remisszió azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor kortikoszteroidokatalkalmaztaka,g	10,9%	27,7%†	27,6%†	13,9%	32,7%†	31,0%†

    * p < 0,0001; **p < 0,001; †p < 0,05 a tofacitinib tekintetében placebo ellenében. n = betegek száma az elemzett populációban.

    ^a. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg.

    b. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg.

    C. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének normalizálódását 0 endoszkópiás alpontszámként határozták meg.

    d. A klinikai válasz fenntartásának meghatározása: az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 és 2) kiindulási Mayo-pontszámának ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése, amely mellett a rectalis vérzés alpontszáma ≥ 1 ponttal csökkent, illetve a rectalis vérzés alpontszáma 0 vagy 1 volt. A betegeknek az OCTAVE Sustain fenntartási vizsgálat kiindulásakor már kialakult klinikai válaszuk kellett hogy legyen.

    e. A tartós kortikoszteroidmentes remisszió meghatározása a következő volt: a beteg remisszióban van és nem alkalmaz kortikoszteroidokat a 24. és az 52. heti vizitek előtti legalább 4 héten.

    f. n = 59 placebo tekintetében, n = 65 tofacitinib 5 mg naponta kétszer tekintetében, n = 55 tofacitinib 10 mg naponta kétszer tekintetében.

    g. n = 101 placebo tekintetében, n = 101 tofacitinib 5 mg naponta kétszer tekintetében, n = 87 tofacitinib 10 mg naponta kétszer tekintetében.

    A korábbi TNF-inhibitorral sikertelenül kezelt, illetve sikeresen kezelt betegek alcsoportjában a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó és a naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegek egyaránt nagyobb arányban érték el a következő végpontokat az OCTAVE Sustain 52. hetében, mint azok, akik placebót kaptak: remisszió, a nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulása, vagy tartós kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52. héten egyaránt azon betegek körében, akik kiinduláskor remisszióban voltak. Ezeket a 26. táblázat mutatja be. A placebótól való kezelési eltérés hasonló volt naponta kétszer 5 mg tofacitinib és naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetén is azon betegek alcsoportjában, akiknél nem volt korábbi TNF-inhibitor sikertelenség. A korábbi TNF-inhibitor sikertelenségével érintett betegek alcsoportjában a placebóhoz képest megfigyelt kezelési különbség számszerűleg, 9,7–16,7 százalékponttal nagyobb volt a naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetén, mint a naponta kétszer 5 mg tofacitinib esetén az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokban.

15. táblázat: Azon betegek aránya a TNF-gátló terápiás alcsoportban, akik az 52. héten elérték az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontokat (OCTAVE Sustain, központi endoszkópiás lelet)

    Végpont	Placebo n = 198	Tofacitinib 5 mgnaponta kétszer n = 198	Tofacitinib 10 mgnaponta kétszer n = 197
    Remisszióa
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	10/89 (11,2%)	20/83 (24,1%)	34/93 (36,6%)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	12/109 (11,0%)	48/115 (41,7%)	46/104 (44,2%)
    A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulásac
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	11/89 (12,4%)	25/83 (30,1%)	37/93 (39,8%)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	15/109 (13,8%)	49/115 (42,6%)	53/104 (51,0%)
    Tartós, kortikoszteroidmentes remisszió a 24. és az 52. héten egyaránt azoknál a betegeknél, akik kiinduláskor remisszióban voltakd
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége mellett	1/21 (4,8%)	4/18 (22,2%)	7/18 (38,9%)
    Korábbi TNF-inhibitor sikertelensége nélkülb	2/38 (5,3%)	19/47 (40,4%)	19/37 (51,4%)

    TNF = tumornekrózis faktor; n = betegek száma az elemzett populációban.

    ^a. A remissziót klinikai remisszióként (Mayo-pontszám ≤ 2, és egyik alpontszám sem haladja meg önmagában az 1-et) és a rectalis vérzés alpontszámának 0 értékével határozták meg.

    b. A TNF-inhibitorral még soha nem kezelt betegek tartoztak ide.

    c. A nyálkahártya endoszkópos vizsgálattal látható küllemének javulását 0 (normális vagy inaktív betegség) vagy 1 (erythema, csökkent erezettségi mintázat) endoszkópiás Mayo-alpontszámként határozták meg.

    d. A tartós kortikoszteroidmentes remisszió meghatározása a következő volt: a beteg remisszióban van és nem alkalmaz kortikoszteroidokat a 24. és az 52. heti vizitek előtti legalább 4 héten.

    Azon betegek aránya, akiknek a kezelése sikertelen volt, a tofacitinibet kapó mindkét csoportban alacsonyabb volt, mint a placebót kapó betegek körében mindegyik időpontban már a 8. héttől (ez volt az első olyan időpont, amikor értékelték a kezelés sikertelenségét), amint az a 2. ábrán látható.

    0,8

    0,7

    0,6

    0,5 0,4 0,3

    0,2

    0,1

    0,0

    tofacitinib 5 mg BID tofacitinib 10 mg BID Placebo A KEZELÉS SIKERTELENSÉGÉIG ELTELT IDŐ (HÉT)

    tofacitinib 10 mg BID

2. ábra. A kezelés sikertelenségéig eltelt idő az OCTAVE Sustain fenntartási vizsgálatban (Kaplan–Meier-görbék)

p < 0,0001 a naponta kétszer 5 mg tofacitinib esetén placebo ellenében. p < 0,0001 a naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetén placebo ellenében. BID=naponta kétszer.

A kezelés sikertelenségének meghatározása a következő volt: a Mayo-pontszám ≥ 3 pontos emelkedése a fenntartási vizsgálat kiindulási értékéhez képest, amelyet a rectalis vérzés alpontszámának ≥ 1 pontos emelkedése, valamint az endoszkópiás alpontszám ≥ 1 pontos emelkedése kísér, amelyek eredményeként az abszolút endoszkópiás alpontszám eléri vagy meghaladja a 2 pontot legalább 8 hetes vizsgálati kezelés után.

Egészséggel összefüggő és életminőségi kimenetelek

A naponta kétszer 10 mg tofacitinib mellett a kiinduláshoz képest nagyobb mértékű javulás igazolódott placebóval összehasonlítva a fizikális komponens összefoglaló (PCS) és a mentális komponens összefoglaló (MCS) pontszámában, valamint az SF-36 valamennyi dimenziójában az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 és 2) során. A fenntartási vizsgálatban (OCTAVE Sustain) a naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinib mellett a PCS és az MCS pontszám javulásának, valamint az SF-36 valamennyi dimenziójának nagyobb mértékű fenntartása igazolódott, mint placebo esetén a 24. és az 52. héten.

A naponta kétszer 10 mg tofacitinib mellett a kiinduláshoz képest nagyobb mértékű javulás igazolódott placebóval összehasonlítva a gyulladásos bélbetegségek felmérésére szolgáló IBDQ kérdőív összpontszámában, valamint mind a 4 dimenziójának pontszámában (bélrendszeri tünetek, szisztémás funkció, érzelmi funkció és társadalmi funkció) az indukciós vizsgálatokban (OCTAVE Induction 1 és 2). A fenntartási vizsgálatban (OCTAVE Sustain) a naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinib mellett az IBDQ összpontszámában és mind a 4 dimenzió pontszámában elért javulásnagyobb mértékű fenntartása igazolódott, mint placebo esetén a 24. és az 52. héten.

Az 5 dimenziós EuroQoL (EQ-5D) kérdőív, valamint a munkavégzés közbeni termelékenység és az aktivitás romlását értékelő WPAI-UC kérdőív kapcsán is javulást figyeltek meg a placebóhoz képest az indukciós és a fenntartási vizsgálatokban egyaránt.

Nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat (OCTAVE Open)

Az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 vagy 2) valamelyikében 8 heti, naponta kétszer 10 mg tofacitinib-kezeléssel klinikai választ el nem érő betegek beléphettek egy nyílt elrendezésű

kiterjesztéses vizsgálatba (OCTAVE Open). Miután az OCTAVE Open során további 8 hétig naponta kétszer 10 mg tofacitinibet kaptak, a betegek 53%-a (154/293) ért el klinikai választ, 14%-a (42/293) pedig remissziót.

Az indukciós vizsgálatok (OCTAVE Induction 1 vagy 2) valamelyikében naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel klinikai választ elért betegek, akiknek a kezelése azonban sikertelenné vált a dózisuk naponta kétszer 5 mg tofacitinibre csökkentése után, vagy a kezelésük OCTAVE Sustain vizsgálatban történő megszakítása (vagyis a placebocsoportba való sorolásuk) után, az OCTAVE Open során ismét a naponta kétszer 10 mg-os dózisban kaptak tofacitinibet. Az OCTAVE Open vizsgálatban 8 hétig alkalmazott naponta kétszer 10 mg tofacitinib után az OCTAVE Sustain során naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegek 35%-ánál (20/58), míg az OCTAVE Sustain során megszakított adagolású betegek 40%-ánál (40/99) értek el remissziót. Az OCTAVE Open 12. hónapja során e betegek 52%-a (25/48) illetve 45%-a (37/83) ért el remissziót.

Továbbá az OCTAVE Open vizsgálat 12. hónapjában az OCTAVE Sustain vizsgálat végén naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinib alkalmazása mellett remissziót elért betegek 74%-a (48/65) remisszióban maradt, amikor naponta kétszer 5 mg tofacitinibet kapott.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tofacitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a juvenilis idiopathiás arthritis egyéb ritka típusaiban és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis és juvenilis PsA

A tofacitinib JIA-kezelésre szolgáló, III. fázisú programja egy befejezett III. fázisú vizsgálatból (JIA-I vizsgálat [A3921104]) és egy folyamatban lévő hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatból (A3921145) állt. Ezekbe a vizsgálatokba az alábbi JIA alcsoportokat vonták be: RF+ vagy RF- polyarthritises, kiterjedt oligoarthritises, aktív arthritises, de aktuális szisztémás tüneteket nem mutató szisztémás JIA-s betegek (megjelölésük: pJIA adatkészlet), míg a juvenilis PSA-val és az enthesitisszel összefüggő arthritisszel (ERA) élő betegek két különálló alcsoportot alkottak. Azonban a pJIA hatásossági populációja csak az RF+ és RF- polyarthritises és kiterjesztett oligoarthritises betegeket tartalmazza; aktív arthritisszel élő, de aktuális szisztémás tüneteket nem mutató szisztémás JIA-s betegeknél inkonkluzív eredményeket tapasztaltak. A juvenilis PsA-betegeket különálló hatásossági alcsoportként vonták be. Az ERA-val élő betegeket nem vonták be a hatásossági elemzésbe.

A JIA-I vizsgálatban minden alkalmas beteg nyílt elrendezésben naponta kétszer 5 mg tofacitinib filmtablettát vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldatot kapott

18 héten keresztül (bevezető szakasz); azokat a betegeket, akik legalább a JIA ACR30 választ elérték a nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz végére, (1:1 arányban) randomizálták az aktív 5 mg tofacitinib filmtabletta vagy tofacitinib belsőleges oldat csoportba vagy placebóra a 26 hetes, kettős vak, placebokontrollos szakasz idejére. A nyílt elrendezésű bevezető szakasz végén JIA ACR30 választ el nem érő betegeket, illetve azokat, akik bármikor akár egyetlen betegségfellángolást tapasztaltak, kivonták a vizsgálatból. Összesen 225 beteget vontak be a nyílt elrendezésű bevezető szakaszba.

Közülük 173 (76,9%) beteg volt alkalmas a kettős vak szakaszban a naponta kétszer aktív 5 mg tofacitinib filmtabletta vagy a testtömeg alapján adott tofacitinib belsőleges oldat csoportba (n = 88) vagy placebóra (n = 85) történő randomizálásra. A tofacitinib-csoportban 58 (65,9%) beteg és a placebo-csoportban 58 (68,2%) beteg kapott MTX-et a kettős vak szakaszban, amelyet a vizsgálati terv engedélyezett, de nem írt elő.

133 pJIA-val élő (RF+ és RF- polyarthritises és kiterjedt oligoarthritises) és 15 juvenilis PsA-val élő beteget randomizáltak a vizsgálat kettős vak szakaszába és vontak be az alább bemutatott hatásossági elemzésekbe.

Jelek és tünetek

A JIA-I vizsgálat naponta kétszer 5 mg tofacitinib filmtablettával vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldattal kezelt pJIA-betegeinek szignifikánsan kisebb aránya tapasztalt fellángolást a 44. hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva. Az 5 mg tofacitinib filmtablettával vagy tofacitinib belsőleges oldattal kezelt pJIA-betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el JIA ACR30, 50 és 70 választ a 44. hétre a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva

(27. táblázat).

A betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5 mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az RF+ polyarthritis, RF- polyarthritis, kiterjedt oligoarthritis és jPsA JIA alcsoportoknál, és azoknál konzisztens értékeket kaptak a teljes vizsgálati populációval.

A betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5 mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az olyan pJIA-betegeknél is, akik az 5 mg tofacitinibet naponta kétszer MTX-szel kombinációban kapták az 1. napon [n = 101 (76%)] és azoknál is, akik tofacitinib monoterápián voltak [n = 32 (24%)]. Emellett a betegségfellángolás előfordulása és a JIA ACR30/50/70 eredmények a naponta kétszer 5 mg tofacitinibnél kedvezőbbek voltak, mint a placebónál az olyan pJIA betegeknél is, akik korábban már kaptak bDMARD-kezelést [n = 39 (29%)] és azoknál is, akik korábban nem kaptak bDMARD-ot [n = 94 (71%)].

A JIA-I vizsgálatban a nyílt elrendezésű bevezető szakasz 2. hetében a JIA ACR30 válasz a pJIA-betegek 45,03%-ánál volt megfigyelhető.

1. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok a pJIA-betegeknél a 44. héten* a JIA-I vizsgálatban (minden p-érték < 0,05)

   Elsődleges végpont(elsőfajú hiba kontrollálva)	Kezelési csoport	Előfordulási arány	Különbség (%) aplacebóhoz képest (95%-os CI)
   Betegségfellángolás előfordulása	5 mg tofacitinib naponta kétszer(n = 67)	28%	–24,7 (–40,8, –8,5)
   	Placebo (n = 66)	53%
   Másodlagos végpontok (elsőfajú hibakontrollálva)	Kezelési csoport	Válaszarány	Különbség (%) a placebóhoz képest (95%-os CI)
   JIA ACR30	5 mg tofacitinib naponta kétszer(n = 67)	72%	24,7 (8,50, 40,8)
   	Placebo (n = 66)	47%
   JIA ACR50	5 mg tofacitinibnaponta kétszer (n = 67)	67%	20,2 (3,72, 36,7)
   	Placebo (n = 66)	47%
   JIA ACR70	5 mg tofacitinib naponta kétszer(n = 67)	55%	17,4 (0,65, 34,0)
   	Placebo (n = 66)	38%

   Másodlagos végpont (elsőfajú hibakontrollálva)	Kezelési csoport	LS átlag (SEM)	Különbség a placebóhoz képest(95%-os CI)
   Változás a kettős vak szakasz kiindulási szintjéről a CHAQ rokkantsági indexben	5 mg tofacitinib naponta kétszer(n = 67; n = 46)	–0,11 (0,04)	–0,11 (–0,22, –0,01)
   	Placebo(n = 66; n = 31)	0,00 (0,04)

   ACR = Amerikai Reumatológiai Kollégium; CHAQ = gyermekkori egészségfelmérő kérdőív; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek; n = a viziten megfigyelt eredménnyel rendelkező betegek száma; n = a betegek összesített száma; JIA = juvenilis idiopathiás arthritis; SEM = átlag standard hibája.

   * A 26 hetes kettős vak szakasz a 18. héttől a 44. hétig tartott, valamint a randomizálás napja után.

   Az elsőfajú hibára korrigált végpontokat ebben a sorrendben tesztelték: betegség fellángolása, JIA ACR50, JIA ACR30, JIA ACR70, CHAQ rokkantsági index.

   A kettős vak szakaszban a JIA ACR válasz minden komponense nagyobb javulást mutatott a nyílt elrendezésű szakasz kiindulásához (1. nap) képest a 24. hétre és a 44. hétre a naponta kétszer 5 mg vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő dózisú tofacitinib belsőleges oldattal kezelt pJIA-betegeknél azokhoz képest, akik placebót kaptak a JIA-I vizsgálatban.

   Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség

   A JIA-I vizsgálatban a fizikális funkció változásait a CHAQ rokkantsági index segítségével mérték. A CHAQ rokkantsági indexnek a kettős vak szakasz kiindulási értékétől mért átlagos változása a pJIA-betegek esetében szignifikánsan kisebb volt a naponta kétszer 5 mg tofacitinib filmtablettát vagy naponta kétszer a testtömegnek megfelelő tofacitinib belsőleges oldatot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest a 44. héten (27. táblázat). A CHAQ rokkantsági indexnek a kettős vak szakasz kiindulási értékétől mért átlagos változása a naponta kétszer 5 mg tofacitinibnél kedvezőbb volt, mint a placebónál az RF+ polyarthritis, RF- polyarthritis, kiterjedt oligoarthritis és jPsA JIA alcsoportokban, és konzisztens értékeket kaptak a teljes vizsgálati populációval.

   Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat

   A hosszú távú kiterjesztett (LTE) vizsgálatban a JIA-I vizsgálatból 152 pJIA-beteg részesült nyílt elrendezésben alkalmazott tofacitinib-kezelésben napi kétszer 5 mg dózisban, legfeljebb 7,5 éven keresztül. Azok a betegek, akik a JIA-I vizsgálat nyílt elrendezésű (OL) szakaszában hagyták abba a részvételt (tofacitinib OL), valamint azok, akik beléptek a kettős vak (DB) szakaszba és naponta kétszer 5 mg tofacitinibet (tofacitinib–tofacitinib DB) vagy placebót (tofacitinib–placebo DB) kaptak, alkalmasak voltak az LTE vizsgálatba történő beválasztásra, amennyiben megfeleltek a beválasztási kritériumoknak. A JIA-I vizsgálat DB szakaszába belépett betegek többsége részt vett az LTE vizsgálatban (64/67 a tofacitinib–tofacitinib DB csoportból és 64/66 a tofacitinib–placebo DB csoportból). A tofacitinib-expozíció mediánja 46,3 hónap volt (tartomány: 1,0–88,4) a tofacitinib–tofacitinib DB csoportban, illetve 43,8 hónap (tartomány: 1,5–89,0) a tofacitinib–placebo DB csoportban. A JIA ACR-válaszarányokat a 45. hónapban a megfigyelt adatok, valamint egy módosított non-responder imputációs (mNRI) módszer alkalmazásával (amely szerint az elégtelen klinikai válasz vagy mellékhatás miatt a vizsgálatot megszakító betegeket non-respondernek tekintették) a

2. táblázat mutatja be a tofacitinib–tofacitinib DB és a tofacitinib–placebo DB csoportok esetében.

28. táblázat: Hatásossági végpontok a pJIA-betegeknél a 45. hónapban az LTE vizsgálatban (észlelt és módosított non-responder imputációs elemzések)

ACR = Amerikai Reumatológiai Kollégium; DB = kettős vak; JIA = juvenilis idiopathiás arthritis; mNRI = módosított non-responder imputáció; n = a vizit során észlelt betegek száma; N = a betegek összesített száma.

A tofacitinib farmakokinetikai (PK) profilját a gyors felszívódás (a csúcs plazmakoncentráció 0,5–1 órán belül kialakul), a gyors elimináció (a felezési idő kb. 3 óra) és a dózissal arányos szisztémás expozíciónövekedés jellemzi. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk 24-48 órán belül alakulnak ki elhanyagolható akkumuláció mellett naponta kétszeri adagolást követően.

Felszívódás és eloszlás

A tofacitinib jól felszívódik, oralis biohasznosulása 74%. Tofacitinib és magas zsírtartalmú étel egyidejű fogyasztása nem eredményezett változást az AUC-értékben, míg a Cmax-érték 32%-os csökkenését okozta. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinib alkalmazása étkezéstől függetlenül történt.

Intravénás alkalmazást követően a megoszlási térfogat 87 l. A keringő tofacitinib körülbelül 40%-a kötődik plazmafehérjékhez. A tofacitinib elsősorban albuminhoz kötődik, és úgy tűnik, nem kötődik a

α1-savas glikoproteinhez. A tofacitinib egyenlő mértékben oszlik el a vörösvértestek és a plazma között.

Biotranszformáció és elimináció

A tofacitinib 70%-a a májon belül metabolizálódik, és 30%-a a vesén keresztül választódik ki. A tofacitinib metabolizmusa elsősorban a CYP3A4-en keresztül történik, a CYP2C19 kismértékű közreműködésével. Egy izotópjelöléssel végzett humán vizsgálatban a teljes keringő radioaktivitás több mint 65%-áért a hatóanyag változatlan formája volt felelős, a fennmaradó 35%-ért pedig

8 metabolit, amelyek mindegyike kevesebb, mint 8%-kal járult hozzá a teljes radioaktivitáshoz. Mindegyik metabolitot megfigyelték állatfajok esetében, és JAK1/3-gátló potenciáljuk várhatóan nem éri el a tofacitinib potenciáljának egytizedét. Humán mintákban nem figyeltek meg sztereokonverzióra utaló jeleket. A tofacitinib farmakológiai aktivitása az anyavegyületnek tulajdonítható. In vitro a tofacitinib az MDR1 szubsztrátja, de a mellrákrezisztencia-proteinnek (BCRP), OATP1B1/1B3-nek vagy OCT1/2-nek nem.

Farmakokinetika betegeknél

Rheumatoid arthritises betegeknél a CYP-enzimek aktivitása lecsökken a krónikus gyulladás következtében. Rheumatoid arthritises betegeknél a tofacitinib oralis clearance-e nem változik az idővel, ami arra utal, hogy a tofacitinib-kezelés nem normalizálja a CYP-enzimaktivitást.

Rheumatoid arthritises betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a tofacitinib szisztémás expozíciója (AUC) végletes testtömegek (40 kg, 140 kg) esetén hasonlóan alakult (5%-on belül) egy 70 kg-os betegnél tapasztalthoz. A 80 éves idős betegeknél becslések szerint 5%-nál kisebb mértékben emelkedett az AUC az 55 éves átlagéletkorúakhoz viszonyítva. Nőknél az AUC-érték a becslések szerint 7%-kal alacsonyabb, mint férfiaknál. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs jelentős különbség a tofacitinib AUC-értékében fehér bőrű, fekete bőrű és ázsiai betegeknél. Megközelítőleg lineáris összefüggést figyeltek meg a testtömeg és a megoszlási térfogat között, ami magasabb csúcs (Cmax) és alacsonyabb minimális (Cmin) koncentrációkat eredményezett az alacsonyabb testtömegű betegeknél. Ez a különbség ugyanakkor nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A tofacitinib

AUC-értékének alanyok közötti variabilitása (variációs koefficiens százaléka) a becslések szerint körülbelül 27%.

Az aktív PsA-ban, közepesen súlyos/súlyos colitis ulcerosában vagy spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek populációs PK-elemzésének eredményei összhangban voltak a rheumatoid arthritises betegeknél megfigyeltekkel.

Vesekárosodás

Enyhe (kreatinin clearance 50–80 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin clearance 30–49 ml/perc) és súlyos (kreatinin clearance < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték sorrendben 37%, 43% és 123%-kal volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél (lásd 4.2 pont). Végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő betegeknél a dialízis viszonylag kis mértékben járult hozzá a tofacitinib teljes clearance-éhez. Egyszeri 10 mg-os dózist követően az átlag AUC-érték az ESRD-ben szenvedő betegeknél a nem dialízises napon mért koncentrációk alapján körülbelül 40%-kal (90%-os konfidencia intervallumok: 1,5–95%) volt magasabb, mint a normál veseműködésű alanyoknál. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték 40 ml/perc alatti kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél (a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján becsülve) (lásd

4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium) és közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték 3%-kal és 65%-kal volt magasabb, mint az ép májműködésű betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinibet nem értékelték súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő (lásd 4.2 és 4.4 pont) vagy hepatitis B-re vagy C-re szeropozitív betegeknél.

Kölcsönhatások

A tofacitinib nem inhibitora vagy induktora a CYP enzimeknek (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) és nem inhibitora az UGT enzimeknek (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7). A tofacitinib klinikailag jelentős koncentrációkban nem inhibitora az MDR1-nek, OATP1B1/1B3-nak, OCT2-nek, OAT1/3-nak és MRP-nek.

A retard tabletta- és filmtablettaformák farmakokinetikájának összehasonlítása

A naponta egyszer alkalmazott tofacitinib 11 mg retard tabletta farmakokinetikai szempontból ekvivalensnek (AUC és Cmax) bizonyult a naponta kétszer alkalmazott tofacitinib 5 mg filmtablettával.

Gyermekek és serdülők

Farmakokinetika a juvenilis idiopathiás arthritises gyermekeknél és serdülőknél

A naponta kétszer 5 mg tofacitinib filmtabletta és a naponta kétszer a testtömegnek megfelelően adagolt tofacitinib belsőleges oldat eredményeinek populációs PK-elemzése azt mutatta, hogy a tofacitinib clearance-e és az eloszlási térfogata egyaránt csökkent a JIA-betegek testtömegével. Az elérhető adatok arra utaltak, hogy nem volt klinikailag releváns különbség a tofacitinib-expozícióban (AUC) az életkor, rassz, nem, betegtípus és kiindulási betegségsúlyosság szerint. Az alanyok közötti variabilitás (%-os variációs koefficiens) az (AUC)-ben a becslések szerint 24% volt.

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz 6cP (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát makrogol 3350

triacetin

FD&C Blue #2/indigókármin alumínium lakk (E132) (csak a 10 mg-os hatáserősség) FD&C Blue #1/ brillantkék FCF alumínium lakk (E133) (csak a 10 mg-os hatáserősség)

Nem értelmezhető.

1. év.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

XELJANZ 5 mg filmtabletta

60 vagy 180 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és gyermekbiztonsági polipropilén zárással.

14 filmtablettát tartalmazó alumíniumfólia/PVC hátlapú alumínium fólia buborékcsomagolás. Minden doboz 56 darab, 112 darab vagy 182 darab filmtablettát tartalmaz.

XELJANZ 10 mg filmtabletta

60 vagy 180 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és gyermekbiztonsági polipropilén zárással.

14 filmtablettát tartalmazó alumíniumfólia/PVC hátlapú alumínium fólia buborékcsomagolás. Minden doboz 56 darab, 112 darab vagy 182 darab filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.