XELJANZ 11 MG RETARD TABLETTA

Rheumatoid arthritis

A tofacitinib metotrexáttal (MTX) kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) (lásd 5.1 pont). A tofacitinib monoterápiában is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy akkor, ha a metotrexát-kezelés nem megfelelő (lásd 4.4 és

4.5 pont).

Arthritis psoriatica

A tofacitinib metotrexáttal kombinálva az aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy DMARD-dal végzett korábbi kezelésre (lásd 5.1 pont).

Spondylitis ankylopoetica

A tofacitinib olyan aktív spondylitis ankylopoeticában (APS, Bechterew-kór) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre.

A kezelést olyan szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki a tofacitinib javallatait képező betegségek diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik.

Adagolás

Rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica és spondylitis ankylopoetica

Az ajánlott dózis egy 11 mg-os retard tabletta, naponta egyszer alkalmazva, melyet nem szabad túllépni.

Metotrexáttal való kombinációban nincs szükség dózismódosításra.

A tofacitinib filmtabletta és a tofacitinib retard tabletta közötti váltással kapcsolatos információ az

1. táblázatban található.

1. táblázat: Váltás a tofacitinib filmtabletta és a tofacitinib retard tabletta között

   Váltás az 5 mg-os tofacitinib filmtabletta és a 11 mg-os tofacitinib retard tabletta közötta

   A tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisával, illetve a tofacitinib 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisával végzett kezelés egymásra átváltható bármelyik tabletta utolsó dózisának bevételétkövető naptól.

   a A retard tabletták és a filmtabletták farmakokinetikájának összehasonlítása az 5.2 pontban olvasható.

   Az adagolás megszakítása és abbahagyása

   Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a tofacitinib-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.

   Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében. A 2., 3. és 4. táblázatban leírtak alapján a dózis átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolt, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján (lásd 4.4 pont).

   Az adagolás megkezdése 750 sejt/mm³ alatti abszolút lymphocytaszámú (ALC) betegeknél nem javasolt.

2. táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám

   Alacsony abszolút lymphocytaszám (ALC) (lásd 4.4 pont)
   Laboratóriumi érték (sejt/mm3)	Ajánlás
   ALC ≥ 750	Az adagolást ugyanazon dózissal kell folytatni.
   ALC 500–750	Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során) a tofacitinib 11 mg retard tabletta adagolását fel kell függeszteni.Ha az ALC > 750, a tofacitinib-kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható.
   ALC < 500	Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

   Az adagolás megkezdése 1000 sejt/mm³ alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) betegeknél nem javasolt.

3. táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám

   Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4 pont)
   Laboratóriumi érték (sejt/mm3)	Ajánlás
   ANC > 1000	Az adagolást ugyanazon dózissal kell folytatni.
   ANC 500-1000	Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során) a tofacitinib 11 mg retard tabletta dózist fel kell függeszteni.Ha az ANC > 1000, a kezelés a klinikai állapotnak megfelelően folytatható.
   ANC < 500	Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

   Az adagolás megkezdése 90 g/l alatti hemoglobinértékű betegeknél nem javasolt.

4. táblázat: Alacsony hemoglobinérték

   Alacsony hemoglobinérték (lásd 4.4 pont)
   Laboratóriumi érték (g/l)	Ajánlás
   ≤ 20 g/l csökkenés és≥ 90 g/l érték	Az adagolást ugyanazon dózissal kell folytatni.
   > 20 g/l csökkenés vagy< 80 g/l érték(ismételt vizsgálattal igazolva)	Az adagolást a hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni kell.

   Kölcsönhatások

   A tofacitinib teljes napi dózisát felére kell csökkenteni a potens citokróm P450 (CYP) 3A4-inhibitorokat (például ketokonazolt) kapó betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg 1 vagy több olyan gyógyszert is kapnak, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai (például flukonazol) (lásd 4.5 pont) az alábbiak szerint:

   • A tofacitinib dózisát a naponta egyszer 11 mg retard tablettát kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg filmtablettára kell csökkenteni.

     A gyógyszer alkalmazásának leállítása spondylitis ankylopoetica kezelésekor

     A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy spondylitis ankylopoetica esetén a tofacitinib-kezelés megkezdése után 16 héten belül klinikai javulás figyelhető meg. A kezelés fenntartását alaposan át kell gondolni az olyan betegeknél, akiknél nem észlelhető klinikai javulás ebben az időszakban.

     Különleges betegcsoportok

     Idősek

     65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazást lásd a 4.4 pontban.

     Májkárosodás

5. táblázat: Dózis módosítása májkárosodás esetén

   Májkárosodás kategóriája	Besorolás	Dózismódosítás májkárosodás esetén, a különböző hatáserősségű tablettáknál
   Enyhe	Child–Pugh A	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Közepesen súlyos	Child–Pugh B	A dózist az 5 mg-os filmtabletta napi egyszeri dózisára kell csökkenteni, ha a normál májfunkció esetén

   Májkárosodás kategóriája	Besorolás	Dózismódosítás májkárosodás esetén, a különböző hatáserősségű tablettáknál
   		javallott dózis naponta egyszer 11 mg retard tabletta (lásd 5.2 pont).
   Súlyos	Child–Pugh C	A tofacitinib nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

   Vesekárosodás

6. táblázat: Dózis módosítása vesekárosodás esetén

   Vesekárosodás kategóriája	Kreatinin clearance	Dózismódosítás vesekárosodás esetén, a különböző hatáserősségű tablettáknál
   Enyhe	50–80 ml/perc	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Közepesen súlyos	30–49 ml/perc	Nem szükséges a dózis módosítása.
   Súlyos (beleértve a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeket)	< 30 ml/perc	A dózist az 5 mg-os filmtabletta napi egyszeri dózisára kell csökkenteni, ha a normál vesefunkció esetén javallott dózis naponta egyszer 11 mg retard tabletta (lásd 5.2 pont).A súlyos vesekárosodással érintett betegeknek a hemodialízis után is csökkentett dózist kell kapniuk (lásd 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A tofacitinib retard gyógyszerformájának biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18 év közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A tofacitinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

   A tofacitinib 11 mg retard tablettát egyben kell bevenni, hogy biztosítani lehessen a teljes dózis megfelelő felszívódását. A tablettákat tilos összetörni, részekre osztani vagy elrágni.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Aktív tuberculosis (tbc), súlyos fertőzés, például szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont).

• Súlyos fokú májkárosodás (lásd 4.2 pont).

• Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

Alkalmazás 65 éveseknél és idősebbeknél

Figyelembe véve, hogy a tofacitinib 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásakor súlyos fertőzések, myocardialis infarctus, rosszindulatú daganatok kialakulásának és a bármilyen eredetű halálozás fokozott kockázata áll fenn, a tofacitinib az ebbe a korcsoportba tartozó betegeknél kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelés (a további részleteket lásd a 4.4 és 5.1 pontokban).

Egyéb készítményekkel való kombináció

A tofacitinibet nem vizsgálták olyan biológiai készítményekkel – ezért kombinációjuk kerülendő –, mint a TNF-antagonisták, az interleukin (IL) -1R-antagonisták, az IL-6R-antagonisták, a CD20-ellenes monoklonális antitestek, az IL-17-antagonisták, az IL-12/IL-23-antagonisták, az anti-integrinek, a szelektív kostimuláció-modulátorok és az erős immunszuppresszánsok, például azatioprin, 6-merkaptopurin, ciklosporin és takrolimusz, mivel fennáll a fokozott immunszuppresszió lehetősége, és fokozott a fertőzések kockázata.

A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban magasabb volt a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a tofacitinib plusz metotrexát kombinációs kezelés esetén, mint a tofacitinib-monoterápia esetén.

A tofacitinibet értékelő klinikai vizsgálatok nem terjedtek ki a tofacitinib és foszfodiészteráz-4-gátlók együttes alkalmazására.

Vénás thromboembolia (VTE)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél súlyos VTE-eseményeket, köztük néhány esetben halálos kimenetelű tüdőemboliát (PE), agyi vénás sinustrombosist (CVST), valamint mélyvénás thrombosist (MVT) figyeltek meg (lásd 4.8 pont 7. táblázat). Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban, melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek, a TNF-inhibitorokkal összehasonlítva a VTE kockázatának dózisfüggő növekedését figyelték meg a tofacitinibbel (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A vizsgálat keretein belüli utólagos feltáró elemzés alapján az ismerten a VTE kockázati tényezőivel élő betegek közül gyakrabban figyeltek meg későbbi VTE-t azoknál a tofacitinibbel kezelt betegeknél, akiknél 12 hónap kezelés után a D-dimer szintje ≥ 2 × ULN volt, szemben azokkal, akiknél a D-dimer szintje < 2 × ULN volt. Ez a különbség a TNF-inhibitorral kezelt betegeknél nem volt nyilvánvaló. Az értelmezhetőséget korlátozza a VTE események alacsony száma és a D-dimer-teszteredmények korlátozott rendelkezésre állása (csak a kiindulási időszakban, a 12. hónapban és a vizsgálat végén értékelték). Azoknál a betegeknél, akik nem tapasztaltak VTE-t a vizsgálat során, a D-dimer átlagos szintje minden kezelési csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a 12. hónapban a kiindulási értékhez képest. Azon betegek 30%-ánál azonban, akiknél nem jelentkezett későbbi VTE, a

12. hónapban a D-dimer szintje ≥ 2 × ULN volt, ami a D-dimer-teszt korlátozott specifitását jelzi ebben a vizsgálatban

Cardiovascularis kockázati tényezőkkel vagy malignitások kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd még 4.4 pont: „Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis

infarctust)” és „Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek”) a tofacitinib kizárólag abban az esetben alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva.

A tofacitinibet elővigyázatossággal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő rizikófaktorai állnak fenn. A VTE-nek a MACE vagy a malignitás kockázati tényezőitől eltérő kockázatai tényezői közé tartoznak a következők: VTE a kórtörténetben, nagyobb műtéten átesett betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló kezelés alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A tofacitinib-kezelés során rendszeresen újra kell értékelni, hogy történt-e a betegnél változás a VTE kockázatát illetően.

Az ismerten VTE kockázati tényezőkkel élő RA-betegeknél megfontolandó a D-dimer-szint körülbelül 12 hónapos kezelés utáni mérése. Ha a D-dimer-teszt eredménye ≥ 2 × ULN, a tofacitinib-kezelés folytatása előtt meg kell győződni arról, hogy a klinikai előnyök meghaladják a kockázatokat.

Vénás thromboemboliára utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a tofacitinib alkalmazását függetlenül az adagolástól és az indikációtól.

A retina vénás thrombosisa

A retina vénás thrombosisáról (RVT) számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha RVT-re utaló tüneteket tapasztalnak.

Súlyos fertőzések

Tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének által okozott fertőzésekről (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb (lásd 4.8 pont). A kortikoszteroidokat szedő rheumatoid arthritises betegek fogékonyakká válhatnak a fertőzésekre.

A tofacitinib-kezelést nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is.

A kezelés előnyeit és kockázatait a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében:

• akik rekurrens fertőzésben szenvednek;

• akik anamnézisében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel;

• akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő;

• akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre.

  A tofacitinib-kezelés alatt és után a betegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta jeleket és tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a tofacitinib-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számára megfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell.

  Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegek esetében csak akkor szabad alkalmazni a tofacitinibet, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 5.1 pont).

  A lymphopenia mértékének fokozódásával a fertőzés kockázata növekedhet, ezért az egyes betegeknél a fertőzési kockázat felmérésekor figyelembe kell venni a lymphocytaszámot. A kezelés megszakítására és a lymphopenia értékelésére vonatkozó kritériumok a 4.2 pontban találhatóak.

  Tuberculosis

  A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni a tofacitinib adagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében:

• akik tuberculosisnak voltak kitéve;

• akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosis fordul elő.

  A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket – a hatályos helyi irányelveknek megfelelően – szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában.

  Látens tbc-ben szenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis-teszt pozitívnak bizonyul, a tofacitinib-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikus kezelésben kell részesíteni.

  Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a tofacitinib alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akik kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosis-ellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kell a betegeknél a tuberculosisra utaló jelek és tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult.

  Vírusreaktiváció

  Tofacitinibbel kezelt betegeknél vírusreaktivációt és herpesvírus-reaktiváció (például herpes zoster) eseteit figyelték meg (lásd 4.8 pont).

  A tofacitinibbel kezelt betegek közül a herpes zoster-fertőzés incidenciája magasabb:

• a japán vagy koreai betegeknél.

• olyan betegeknél, akiknél az ALC kevesebb mint 1000 sejt/mm³ (lásd 4.2 pont).

• hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik kettő vagy annál több biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD-okkal) végzett kezelést kaptak.

• a naponta kétszer 10 mg-mal kezelt betegeknél.

A tofacitinib hatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitis B- vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt vírushepatitis-szűrést kell végezni, a klinikai irányelveknek megfelelően.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) előfordulását jelentették a tofacitinib forgalomba hozatalát követően autoimmun betegségek kezelése során (beleértve az indikáción túli alkalmazást is). A PML halálos kimenetelű lehet, és az újonnan fellépő vagy súlyosbodó neurológiai tüneteket mutató, immunszupprimált betegek esetében a differenciáldiagnózis során figyelembe kell venni ennek lehetőségét. Ha PML gyanúja merül fel, a megfelelő diagnosztikai kivizsgálás idejére a tofacitinib adását fel kell függeszteni. Ha a PML-t megerősítik, a tofacitinib-kezelést abba kell hagyni.

Jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (beleértve a myocardialis infarctust)

Tofacitinibbel kezelt betegeknél jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményeket (MACE) figyeltek meg.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis [CV] kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a myocardialis infarctus incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és 5.1 pont). A 65 éves és ennél idősebb betegeknél, az aktuálisan dohányzó vagy korábban

hosszú ideig dohányzó betegeknél, továbbá bárkinél amennyiben atheroscleroticus cardiovascularis betegség áll fenn az anamnézisben vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényező van jelen, a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 5.1 pont).

Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek

A tofacitinib hatással lehet a szervezet rosszindulatú daganatokkal szembeni védekezőképességére.

Egy randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a malignitások (különösen az NMSC [nem melanoma típusú bőrdaganatok], a tüdőrák és a lymphoma) incidenciájának növekedését figyelték meg a tofacitinibbel kezelt betegek körében a TNF-inhibitorokat kapó betegekhez képest (lásd 4.8 és

1. pont).

   A tofacitinibbel kezelt betegeknél kialakuló NMSC-t, tüdődaganatokat és lymphomát más klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően is megfigyeltek.

   A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a tofacitinibbel kezelt betegeknél egyéb malignitásokat, többek között emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot is megfigyeltek.

   65 éves és idősebb betegeknél, aktuálisan dohányzó vagy korábban hosszú ideig dohányzó betegeknél, valamint egyéb onkológiai rizikótényezővel (például aktuálisan zajló vagy az anamnézisben szereplő malignitás, kivéve a sikeresen kezelt, nem melanoma típusú bőrrákot) élő betegeknél a tofacitinib kizárólag akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd

   5.1 pont). Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegek mindegyikénél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont, 7. táblázat).

   Interstitialis tüdőbetegség

   Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél is, akik anamnézisében krónikus tüdőbetegség szerepel, mivel hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre. A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően tofacitinibbel kezelt betegeknél beszámoltak interstitialis tüdőbetegség (egyes esetekben halálos kimenetelű) eseteiről, bár a Janus-kináz- (JAK) gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A rheumatoid arthritises ázsiai betegeknél magasabb az interstitialis tüdőbetegség kockázata, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosan kell eljárni.

   Gastrointestinalis perforációk

   Klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforációk eseteiről számoltak be, bár a JAK-gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A tofacitinibet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforáció kockázata magasabb (például a beteg anamnézisében diverticulitis szerepel, a beteg egyidejűleg kortikoszteroidokat és/vagy nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket szed). Az újonnan fellépő hasi jelekkel és tünetekkel jelentkező betegeket azonnal ki kell vizsgálni a gastrointestinalis perforáció mielőbbi azonosítása érdekében.

   Csonttörések

   Csonttörésekről számoltak be tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

   A tofacitinibet körültekintéssel kell alkalmazni, ha a betegnél fennállnak a csonttörés ismert kockázati tényezői, például idős életkor, női nem és kortikoszteroid-kezelés, függetlenül az indikációtól és az adagolástól.

   Májenzimek

   A tofacitinib-kezelés a májenzimszintek emelkedésének magasabb incidenciájával járt néhány betegnél (lásd 4.8 pont, májenzim vizsgálatok). Óvatosság szükséges a tofacitinib-kezelés megkezdésének megfontolásakor az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz (ALAT)] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT [angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz (ASAT)] szinttel rendelkező betegeknél, különösen potenciálisan májkárosító gyógyszerekkel, például MTX-szel kombinációban történő elkezdésénél. A kezelés megkezdését követően a májenzimek rutinszerű monitorozása és az esetleges májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a tofacitinib alkalmazását meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem került.

   Túlérzékenység

   A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a tofacitinib alkalmazásával kapcsolatosan túlérzékenység eseteiről számoltak be. Az allergiás reakciók közé tartozott az angiooedema és az urticaria. Súlyos reakciók fordultak elő. Amennyiben bármilyen súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakció jelentkezik, a tofacitinib adását azonnal fel kell függeszteni.

   Laboratóriumi paraméterek

   Lymphocyták

   A tofacitinib-kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult.

   750 sejt/mm³ alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 750 sejt/mm³ alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekor és azt követően 3 havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

   Neutrophilek

   A tofacitinib-kezelés a neutropenia (< 2000 sejt/mm³) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése olyan betegeknél, akiknél az ANC igazoltan 1000 sejt/mm³ alatti. Az ANC értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4–8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. Az ANC értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

   Hemoglobin

   A tofacitinib-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a tofacitinib-kezelés elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a hemoglobinszint < 90 g/l. A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekor a kezelés megkezdése után 4–8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

   A lipidszint ellenőrzése

   A tofacitinib-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül volt megfigyelhető. A lipidszinteket tofacitinib-kezelés megkezdése után 8 héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz- és LDL-koleszterin-szint tofacitinib-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre.

   Hypoglykaemia cukorbetegség miatt kezelt betegeknél

   A tofacitinib-kezelés megkezdését követően cukorbetegség miatt gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hypoglykaemiaról számoltak be. Hypoglykaemia előfordulása esetén szükség lehet a cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelés dózisának módosítására.

   Védőoltások

   A tofacitinib-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése. A tofacitinib és élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegeknél már fennálló immunszuppressziót.

   A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnek adható be, akinek az anamnézisében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra (VZV). A beteg anamnézisében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírus ellenes antitestek meghatározása.

   Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásnak legalább 2 héttel, de lehetőség szerint inkább 4 héttel a tofacitinib bevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekre vonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie. Nincs adat arról, hogy a tofacitinibbel kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

   Gastrointestinalis elzáródások nem deformálódó retard tabletta formában történő alkalmazáskor

   A tofacitinib retard tabletta alkalmazásakor kellő óvatossággal kell eljárni olyan betegeknél, akiknek súlyos gastrointestinalis szűkületük (patológiás vagy iatrogén) van. Ritkán obstuktív tüneteket jelentettek az ismerten szűkülettel rendelkező betegeknél más olyan gyógyszerek esetében, amelyeket nem deformálódó retard tabletta formában alkalmaztak.

   Segédanyagok

   A torfacitinib retard tabletta szorbitot tartalmaz. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

   A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Egyéb gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

Mivel a tofacitinibet a CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A tofacitinib-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (például ketokonazollal) való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (például flukonazol) (lásd 4.2 pont).

A tofacitinib-expozíció csökken erős CYP-induktorokkal (például rifampicinnel) való együttadáskor. Az önmagában alkalmazott CYP2C19- vagy P-glikoprotein-inhibitorok nagy valószínűséggel nem befolyásolják jelentős mértékben a tofacitinib farmakokinetikáját.

Ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor), flukonazollal (közepesen erős CYP3A4- és erős CYP2C19-inhibitor), takrolimusszal (gyenge CYP3A4-inhibitor) és ciklosporinnal (közepesen erős

CYP3A4-inhibitor) való együttes alkalmazás növeli a tofacitinib AUC-értékét, míg a rifampicin (erős CYP-induktor) csökkenti a tofacitinib AUC-értékét. A tofacitinib erős CYP-induktorokkal

(például rifampicinnel) való együttadása a klinikai válasz megszűnését vagy csökkenését eredményezheti (lásd 1. ábra). Erős CYP3A4-induktorok és tofacitinib egyidejű alkalmazása nem

ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a tofacitinib Cmax-értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a tofacitinib

Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegeknél hetente egyszer 15–25 mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a tofacitinib farmakokinetikáját (lásd 1. ábra).

1. ábra. Más gyógyszerek hatása a tofacitinib farmakokinetikájára

CYP3A-inhibitor

Ketokonazol

CYP3A- és CYP2C19-inhibitor

Flukonazol

CYP-induktor

Rifampicin

Metotrexát

Takrolimusz

Ciklosporin

Cmax

Cmax

Cmax

Cmax

Cmax

Cmax

A tofacitinib adagját csökkenteni kell ^a

A tofacitinib adagját csökkenteni kell ^a

Hatásosság csökkenhet

Nincs dózismódosítás

Tofacitinib és takrolimusz kombinált alkalmazása kerülendő

Tofacitinib és ciklosporin kombinált alkalmazása kerülendő

Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott tofacitinib

a A tofacitinib dózisát a naponta egyszer 11 mg-ot (retard tablettaként) kapó betegeknél naponta egyszer 5 mg-ra (filmtablettaként) kell csökkenteni (lásd 4.2 pont).

A tofacitinib lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

A tofacitinib egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes nőknél.

Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetente egyszer 15-25 mg MTX-szel 10%-kal csökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását.

Terhesség

A tofacitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat. A tofacitinib teratogén hatásúnak bizonyult patkányoknál és nyulaknál, és befolyásolta az ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést (lásd 5.3 pont).

A tofacitinib alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a tofacitinib-kezelés alatt és az utolsó dózist követően még legalább 4 hétig megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni.

Szoptatás

Publikált adatok alapján a tofacitinib kiválasztódik a humán anyatejbe. A tofacitinib szoptatott csecsemőre gyakorolt hatása a publikált szakirodalom és a forgalomba hozatalt követő adatok alapján nem ismert, és csak néhány olyan esetre korlátozódik, amelyek nem állnak ok-okozati összefüggésben mellékhatásokkal. A szoptatott gyermekre kifejtett kockázat nem zárható ki. A tofacitinib alkalmazása a szoptatás alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásra vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. A tofacitinib nőstény patkányoknál károsította a termékenységet, de a hímek termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3 pont).

A tofacitinib nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

Rheumatoid arthritis

A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4 pont). A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban a tofacitinib-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzések a pneumonia(1,7%), herpes zoster (0,6%), húgyúti fertőzés (0,4%), cellulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) és appendicitis (0,2%) voltak. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus-fertőzés, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be tofacitinib-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (például coccidioidomycosis).

A kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3,9%), felső légúti fertőzés (3,8%), felső légúti vírusfertőzés (3,3%), hasmenés (2,9%), hányinger (2,7%) és hypertensio (2,2%) voltak.

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3 hónapjában 3,8% volt a tofacitinibet szedő betegek között. A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában a kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster (0,19%)és a pneumonia (0,15%)voltak.

Arthritis psoriatica

Összességében a tofacitinibbel kezelt, aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelttel.

Spondylitis ankylopoetica

Összességében a tofacitinibbel kezelt, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil konzisztens volt a tofacitinibbel kezelt rheumatoid arthritises betegeknél megfigyelttel.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban felsorolt, rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és colitis ulcerosa klinikai vizsgálataiból származó mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Mellékhatások

   Szervrendszeri kategória	Gyakori≥ 1/100 –< 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 –< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 –< 1/1000	Nagyon ritka< 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nemállapítható meg)
   Fertőző betegségek és parazitafertő-zések	pneumonia influenza Herpes zoster húgyúti fertőzés sinusitis bronchitis nasopharyn-gitis pharyngitis	tuberculosis diverticulitis pyelonephritis cellulitis Herpes simplex vírusos gastroenteritis vírusfertőzés	sepsis urosepsisdisszeminált tbc bacteriaemia pneumocystis jirovecii-pneumonia pneumococcus pneumonia bakteriális pneumonia cytomegalovíru s-fertőzés bakteriális arthritis	központi idegrendszer i tuberculosis Crypto-coccus meningitis nekrotizáló fasciitis encephalitis staphylococc us-bacteriaemia Mycobac-terium avium komplex fertőzés atípusos mycobacterium-fertőzés
   Jó-,rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat éspolipokat is)		tüdőrák nem melanomatípusú bőrrák	lymphoma
   Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek	lymphopenia anaemia	leukopenia neutropenia

   Szervrendszeri kategória	Gyakori≥ 1/100 –< 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 –< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 –< 1/1000	Nagyon ritka< 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg)
   Immun-rendszeri betegségek és tünetek					Túlérzékeny-ség* Angiooede-ma*Urticaria*
   Anyagcsere- és táplálkozásibetegségek és tünetek		dyslipidaemia Hyperlipidaemia dehidratáció
   Pszichiátriai kórképek		insomnia
   Idegrendszeribetegségek és tünetek	fejfájás	paraesthesia
   Szívbetegségek és a szívvelkapcsolatos tünetek		myocardialis infarctus
   Érbetegségek és tünetek	hypertensio	vénás thrombo-embolia**
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek éstünetek	köhögés	dyspnoe pangás a melléküregek-ben
   Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek	hasi fájdalom vomitus hasmenés hányinger gastritis dyspepsia
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek		steatosis hepatis emelkedett májenzimszint emelkedett transzamináz-szint emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint	kóros májfunkciós eredmény
   A bőr és a bőr alatti szövetbetegségei és tünetei	bőrkiütés akne	erythema pruritus

   Szervrendszeri kategória	Gyakori≥ 1/100 –< 1/10	Nem gyakori≥ 1/1000 –< 1/100	Ritka≥ 1/10 000 –< 1/1000	Nagyon ritka< 1/10 000	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg)
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei éstünetei	arthralgia	izületi duzzanat Tendinitis	mozgásszervi fájdalom
   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépőreakciók	perifériás oedema	láz Fáradtságérzé s
   Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei	emelkedett kreatin-foszfokinázszi nt a vérben	emelkedett kreatininszint a vérben emelkedett koleszterinszi nt a vérben emelkedett alacsony sűrűségű lipoprotein szinttesttömeg-növekedés
   Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények		szalaghúzódás izomrándulás

   *Spontán jelentések alapján

   **A vénás thromboemboliához tartozik a tüdőembolia, a mélyvénás thrombosis, a retina vénás thrombosisa és az agyi vénás sinustrombosis.

   Kiválasztott mellékhatások leírása

   Vénás thromboembolia Rheumatoid arthritis

   Egy rheumatoid arthritises betegek körében végzett nagyvolumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis (CV) kockázati tényezővel élő betegek között fokozott és dózisfüggő volt a VTE incidenciája a tofacitinibbel kezelt betegeknél a TNF-gátlókat kapó betegekhez képest (lásd 5.1 pont). Ezeknek az eseményeknek a többsége súlyos, néhány esetben halálos kimenetelű volt. A tüdőembolia incidenciaaránya (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,17 (0,08–0,33), a napi kétszer 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél 0,50 (0,32–0,74) és a TNF-inhibitorokat kapó betegeknél 0,06 (0,01–0,17) eseményt szenvedett beteg volt

   100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-gátlókkal összehasonlítva a tüdőembolia relatív hazárdja (hazard ratio, HR) 2,93 (0,79–10,83) volt a napi kétszer 5 mg tofacitinibet és 8,26 (2,49–27,43) a napi kétszer

   10 mg tofacitinibet kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél PE-t figyeltek meg, a többségük (97%) esetében fennálltak a VTE kockázati tényezői.

   Spondylitis ankylopoetica

   A kombinált II. és III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok összesített eredményei szerint VTE-események nem fordultak elő a 420 betegnél (233 betegévnyi megfigyelés során), akik legfeljebb 48 héten át kaptak tofacitinibet.

   Összes fertőzés Rheumatoid arthritis

   Kontrollos III. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg filmtablettát alkalmazó (összesen 616 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 642 beteg)

   tofacitinib-monoterápia csoportban a 0–3. hónapban 16,2% (100 beteg), illetve 17,9% (115 beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122 beteg) észlelt 18,9%-kal (23 beteg).

   DMARD-terápia mellett végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 973 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 969 beteg) tofacitinib plusz DMARD-csoportban a 0–3. hónapban 21,3% (207 beteg), illetve 21,8% (211 beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen 559 beteg) észlelt 18,4%-kal (103 beteg).

   A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7%, illetve 3,2%) voltak.

   A tofacitinib-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867 beteg) 46,1 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel érintett beteg/100 betegév a naponta kétszer 5 mg és 47,2 eseménnyel érintett beteg/100 betegév a naponta kétszer 10 mg dózis esetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel érintett beteg, illetve

   41,9 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel érintett beteg, illetve 50,3 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében.

   Spondylitis ankylopoetica

   A kombinált II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok során, a legfeljebb 16 hétig tartó placebokontrollos szakaszban a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt csoportban (185 beteg) a fertőzések gyakorisága 27,6% volt, míg a placebocsoportban (187 beteg) a gyakoriság 23,0% volt. A kombinált

   II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a legfeljebb 48 héten át naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt 316 beteg körében a fertőzések gyakorisága 35,1% volt.

   Súlyos fertőzések Rheumatoid arthritis

   A 6 és 24 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer

   1. mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban 1,7 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10 mg tofacitinib-monoterápiával kezelt csoportban az arány

      1,6 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A placebocsoportban az arány

      0 esemény volt 100 betegévre vonatkoztatva, és 1,9 eseménnyel érintett beteg volt az MTX-csoportban 100 betegévre vonatkoztatva.

      6, 12 és 24 hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg és naponta kétszer 10 mg tofacitinib plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt, 100 betegévre vonatkoztatott 1,7 eseménnyel érintett beteggel.

      A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2,4 és

      3,0 eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg és a naponta

      kétszer 10 mg tofacitinib dózist kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

      Egy nagy (n = 4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet

      50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RA-betegeknél végeztek, a súlyos fertőzések dózisfüggő emelkedését figyelték meg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal összehasonlítva (lásd 4.4 pont).

      A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 2,86 (2,41, 3,37), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 3,64 (3,11, 4,23), TNF-gátlók esetén pedig 2,44 (2,02, 2,92) eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévenként. A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 1,17 (0,92, 1,50), napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén pedig 1,48 (1,17, 1,87) volt.

      Spondylitis ankylopoetica

      A kombinált II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok eredményei szerint a legfeljebb 48 héten át naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt 316 beteg körében egyetlen súlyos fertőzés (asepticus meningitis) fordult elő, ami 0,43 eseménnyel érintett beteget jelent 100 betegévre vonatkoztatva.

      Az időseket érintő súlyos fertőzések

      A rheumatoid arthritis I–VI. vizsgálataiba bevont 4271 beteg közül (lásd 5.1 pont) összesen

      608 rheumatoid arthritises beteg volt 65 éves vagy idősebb, beleértve 85 olyan beteget is, aki 75 éves vagy idősebb volt. A súlyos fertőzések gyakorisága a tofacitinibbel kezelt 65 év feletti betegek között magasabb volt, mint a 65 éves kor alattiak között (4,8 eset 100 betegévre vonatkoztatva, illetve

      2,4 eset 100 betegévre vonatkoztatva).

      Egy nagy (n = 4362) randomizált, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatban, amelyet

      50 éves vagy annál idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel érintett RA-betegeknél végeztek, a súlyos fertőzések gyakoriságának növekedését figyelték meg 65 éves és ennél idősebb betegek körében napi kétszer 10 mg tofacitinib alkalmazásakor a TNF-gátlókkal és a napi kétszer 5 mg tofacitinibbel összehasonlítva (lásd 4.4 pont). A súlyos fertőzések incidenciaaránya (95%-os CI) a ≥ 65 éves betegek körében napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 4,03 (3,02, 5,27), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 5,85 (4,64, 7,30), TNF-gátlók esetén pedig 3,73 (2,81, 4,85) eseménnyel érintett beteg volt 100 betegévenként.

      A TNF-gátlókhoz viszonyítva a súlyos fertőzések relatív hazárdja (HR) a ≥ 65 éves betegek körében napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 1,08 (0,74, 1,58), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén pedig 1,55

      (1,10, 2,19) volt.

      Beavatkozással nem járó, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálat során tapasztalt súlyos fertőzések

      A tofacitinibet egy betegnyilvántartó rendszer (Egyesült Államok, Corrona) rheumatoid arthritisben szenvedő betegei körében elemző, beavatkozással nem járó, engedélyezés utáni biztonságossági vizsgálat adatai alapján a súlyos fertőzések előfordulási gyakorisága számszerűen magasabb volt a tofacitinib 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén mint a tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisa esetén. Az egyes tablettaformák nyers (azaz életkorhoz vagy nemhez nem igazított) gyakorisági rátái (95%-os CI) a kezelés indítását követő 12. hónapban a 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisával 3,45 (1,93; 5,69), a tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisával 2,78 (1,74;

      4,21) eseményt átélt beteg 100 betegévenként. A 36. hónapban ugyanezen értékek 4,71 (3,08; 6,91),

      illetve 2,79 (2,01; 3,77). A nem korrigált kockázati arány 1,30 (95%-os CI: 0,67; 2,50) a 12. hónapban, a 36. hónapban pedig 1,93 (95%-os CI: 1,15; 3,24) a tofacitinib 11 mg retard tabletta napi egyszeri dózisa esetén a tofacitinib 5 mg filmtabletta napi kétszeri dózisához képest. Ezek az adatok kis számú – eseményt átélt – betegen alapulnak, a konfidenciaintervallumok viszonylag szélesek, az utánkövetési idő pedig korlátozott volt.

      Vírusreaktiváció

      A tofacitinibbel kezelt japán vagy koreai betegeknél, vagy hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak, vagy azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám (ALC) alacsonyabb mint 1000 sejt/mm³, vagy naponta kétszer 10 mg dózissal kezelik őket, a herpes zoster-infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4 pont).

      Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a herpes zosteres események számának növekedését figyelték meg a tofacitinib-kezelésben részesülő betegeknél a TNF-gátlókhoz képest. A herpes zoster incidenciaaránya (95%-os CI) a naponta kétszer 5 mg tofacitinib esetében 3,75 (3,22; 4,34), a naponta kétszer 10 mg tofacitinib esetében 3,94 (3,38; 4,57), és a TNF-

      gátlók esetében 1,18 (0,90; 1,52) eseményt tapasztalt beteg volt 100 betegévre. Laboratóriumi tesztek

      Lymphocyták

      A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 500 sejt / mm³ alá csökkenése összesítve a betegek 0,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm³ közötti ALC-értéket a betegek 1,9%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén.

      A hosszú távú rheumatoid arthritises biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500 sejt/mm³ alá csökkenése összesítve a betegek 1,3%-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt / mm3 közötti ALC értéket a betegek 8,4%-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése alapján.

      Az igazoltan 750 sejt/mm³ alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4 pont).

      Neutrophilek

      A rheumatoid arthritis kontrollos klinikai vizsgálataiban az abszolút neutrophilszám (ANC) igazoltan 1000 sejt/mm³ alá csökkenése összesítve a betegek 0,08%-ánál fordult elő a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek meg igazoltan 500 sejt/mm³ alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.

      A rheumatoid arthritises hosszú távú biztonságossági populációban az igazolt ANC csökkenések megoszlása és gyakorisága konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont).

      Thrombocyták

      A III. fázisú kontrollos klinikai vizsgálatok (rheumatoid arthritis, arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica) betegeinél beválasztási feltétel volt a ≥ 100 000 sejt/mm³ thrombocytaszám, ezért nincsenek adatok olyan betegektől, akik thrombocytaszáma a tofacitinib-kezelést megelőzően

      < 100 000 sejt/mm³ volt.

      Májenzimvizsgálatok

      Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket rheumatoid arthritises betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszint-emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a tofacitinib adásának megszakítása vagy a tofacitinib dózisának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.

      A rheumatoid arthritis III. fázisú monoterápiás vizsgálatának kontrollos szakaszában (0–3. hónap)

      (I. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a

      placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,41%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0%-ánál figyeltek meg.

      A rheumatoid arthritis III. fázisú monoterápiás vizsgálatában (0–24. hónap) (VI. vizsgálat, lásd

      1. pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 3,0%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 3,0%-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3%-ánál, a naponta kétszer

   5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,6%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,5%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett III. fázisú vizsgálatainak kontrollos szakaszában (0-3. hónap) (II.–V. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,24%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,14%-ánál figyeltek meg.

   Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72%-ánál, a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 0,5%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0,31%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,1%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,4%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer

   5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg.

   A rheumatoid arthritis DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálataiban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibet szedő betegek 1,8%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,6%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GOT-emelkedést a naponta kétszer

   5 mg, illetve 10 mg tofacitinibet szedő betegeknek egyaránt < 1,0%-ánál figyeltek meg.

   Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek), a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GPT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,01%-ánál, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 6,54%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegek 3,77%-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó vagy azzal egyenlő GOT-szint-emelkedést a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegek 3,21%-ánál, naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek 4,57%-ánál, illetve TNF-gátlót kapó betegek 2,38%-ánál figyeltek meg.

   Lipidek

   A lipidparaméterek (összkoleszterin, LDL-koleszterin, HDL-koleszterin, trigliceridek) emelkedését először a rheumatoid arthritis tofacitinib-kezelésének kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálataiban az

   1. hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak maradtak.

      A lipidparaméterek változásainak összefoglalása a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6–24 hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban:

      • Az átlag LDL-koleszterin-szint 15%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 16%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 19%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra.

      • Az átlag HDL-koleszterin-szint 17%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon és 18%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 12. hónapra, és 19%-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg tofacitinib-karon, illetve 20%-kal a naponta kétszer 10 mg tofacitinib-karon a 24. hónapra.

        A tofacitinib-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre csökkentek.

        Az átlag LDL-koleszterin/HDL-koleszterin arányok és az apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a tofacitinibbel kezelt betegeknél.

        A rheumatoid arthritis egy kontrollos klinikai vizsgálatában az emelkedett LDL-koleszterin és ApoB-szint sztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.

        A rheumatoid arthritis hosszú távú biztonságossági populációjában a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

        Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) a lipidparaméterek változásait a kiindulási értéktől 24 hónapig az alábbiakban foglaljuk össze:

        • A 12. hónapban mérve az átlagos LDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,80%-kal, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 17,04%-kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 5,50%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 12,71%, 18,14%, illetve 3,64% volt.

        • A 12. hónapban mérve az átlagos HDL-koleszterin-szint a naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel

        kezelt betegeknél 11,71%-kal, a naponta kétszer 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél 13,63%-kal, a TNF-gátlót kapó betegeknél 2,82%-kal emelkedett. A 24. hónapban a növekedés a fenti sorrendben 11,58%, 13,54%, illetve 1,42% volt.

        Myocardialis infarctus Rheumatoid arthritis

        Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban

        (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctusra vonatkozóan: napi kétszer 5 mg tofacitinib esetén 0,37 (0,22–0,57), napi kétszer 10 mg tofacitinib esetén 0,33 (0,19–0,53) eseményt átélt beteg 100 betegévre vonatkoztatva. A TNF-inhibitorok esetében ugyanez 0,16 (0,07–0,31). Jelentettek néhány halálos kimenetelű myocardialis infarctus esetet, ezek incidenciasűrűsége a tofacitinibbel kezelt betegeknél hasonló volt a TNF-gátlóknál tapasztaltakhoz (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500 beteget 3 évig kövessenek.

        Rosszindulatú daganatok az NMSC kivételével Rheumatoid arthritis

        Egy nagy volumenű (n = 4362), randomizált, forgalomba hozatalt követő biztonságossági vizsgálatban (melyet rheumatoid arthritisben szenvedő, 50 éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő betegek bevonásával végeztek) az alábbi incidenciasűrűségeket (95%-os CI) állapították meg a tüdőrákra vonatkozóan: a napi kétszer 5 mg tofacitinib esetében 0,23 (0,12, 0,40), a napi kétszer 10 mg tofacitinib esetében 0,32 (0,18, 0,51), a

        TNF-inhibitorok esetében pedig 0,13 (0,05, 0,26) eseményt átélt beteg 100 betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1 pont). A vizsgálati terv előírta, hogy legalább 1500 beteget 3 évig kövessenek.

        A lymphoma incidenciasűrűsége (95%-os CI) a napi kétszer 5 mg tofacitinib esetében 0,07 (0,02, 0,18), a napi kétszer 10 mg tofacitinib esetében 0,11 (0,04, 0,24), míg a TNF-gátlók esetében 0,02

        (0,00, 0,10) eseményt átélt beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (lásd 4.4 és 5.1 pont).

        Feltételezett mellékhatások bejelentése

        A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás esetén javallott a betegnél monitorozni a mellékhatások jeleit és tüneteit. Tofacitinib-túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

Egészséges önkénteseknél alkalmazott egyszeri 100 mg-os és az alatti dózisok farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy az alkalmazott dózis több mint 95%-a várhatóan 24 órán belül eliminálódik.