XENLETA 600 MG FILMTABLETTA

A Xenleta a területen szerzett pneumonia kezelésére javallott felnőtt betegeknél, ha a területen szerzett pneumonia kezdeti kezelésére általában ajánlott antibakteriális szerek alkalmazását nem megfelelőnek ítélik, vagy ha az ezekkel végzett kezelés sikertelen volt (lásd 5.1 pont).

Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos iránymutatást.

Adagolás

A lefamulin ajánlott adagolását az 1. táblázat ismerteti.

A betegek klinikai állapotuknak megfelelően kezelhetők mindvégig orális lefamulinnal. Azok a betegek, akiknél intravénás adagolással kezdik meg a kezelést (lásd a Xenleta oldatos infúzió alkalmazási előírását), átállíthatók orális tablettákra, amennyiben az klinikailag javallott.

1. táblázat: A Xenleta adagolása

   Adagolás	A kezelés időtartama
   Kizárólag orális lefamulin:12 óránként egy 600 mg-os Xenleta tabletta szájon át	5 nap
   Intravénás lefamulin, orális lefamulinra való váltás lehetőségével:150 mg Xenleta 60 perc alatt beadott intravénás infúzióban,12 óránként, a 12 óránként szájon át adott 600 mg‑os Xenleta tablettára való váltás lehetőségével	A kezelés teljes időtartama 7 nap, amely lehet csak intravénás vagy kombinált intravénásés orális

   Különleges betegcsoportok

   Idősek

   Időseknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont).

   Vesekárosodás

   Vesekárosodásban szenvedő betegeknél – beleértve a hemodialízist kapó betegeket is – nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Májkárosodás

   Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont).

   Gyermekek és serdülők

   A lefamulin biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

   Az alkalmazás módja

   Szájon át történő alkalmazásra.

   A tablettát vízzel kell bevenni és egészben kell lenyelni. A Xenleta‑t éhgyomorra kell bevenni, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után (lásd 5.2 pont).

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A pleuromutilin gyógyszercsoport bármely más tagjával szembeni túlérzékenység.

A CYP3A közepesen erős vagy erős induktoraival (pl. efavirenz, fenitoin, rifampicin) vagy a CYP3A erős gátlóival (pl. klaritromicin, itrakonazol, ritonavir) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

Olyan CYP3A-szubsztrátokkal (pl. antipszichotikumok, eritromicin, triciklusos antidepresszánsok) történő egyidejű alkalmazás, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt (lásd 4.5 pont).

Olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek megnyújtják a QT‑szakaszt, például az I/A osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy a III. osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó antiaritmiás gyógyszerek (lásd 4.5 pont).

A QT‑szakasz ismert megnyúlása.

Az elektrolit-egyensúly zavarai, különösen a nem korrigált hypokalaemia.

Klinikailag releváns bradycardia, instabil pangásos szívelégtelenség vagy a kórelőzményben szereplő szimptomatikus kamrai arrhythmiák.

Érzékeny CYP2C8-szubsztrátokkal (pl. repaglinid) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

A QTc‑szakasz megnyúlása, valamint a QTc‑szakasz megnyúlásával kapcsolatos potenciális klinikai állapotok

A lefamulinnal végzett nem klinikai és klinikai vizsgálatok során szív-elektrofiziológiai változásokat figyeltek meg. Területen szerzett pneumoniában (community-acquired pneumonia, CAP) szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során a QTcF átlagos változása a vizsgálat kezdetétől a 3–

4. napig terjedő időszakban 11,4 ezredmásodperc volt. A QTcF vizsgálat kezdete utáni,

30 ezredmásodpercet meghaladó növekedését a betegek 17,9%‑ánál, 60 ezredmásodpercet meghaladó

növekedését pedig a betegek 1,7%‑ánál észlelték, és az intravénás lefamulin-adagolást követően gyakrabban fordultak elő, mint a szájon át történő alkalmazást követően.

A lefamulin elővigyázatosággal alkalmazandó dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mivel a veseelégtelenséghez társuló anyagcserezavarok a QT‑szakasz megnyúlásához vezethetnek.

A lefamulin elővigyázatosággal alkalmazandó enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél, mivel a májkárosodással összefüggő anyagcserezavarok a QT‑szakasz megnyúlásához vezethetnek.

Clostridioides (korábbi nevén Clostridium) difficile-vel összefüggő diarrhoea

A lefamulinnal kapcsolatban beszámoltak C. difficile-vel összefüggő diarrhoeáról (CDAD), amelynek súlyossága az enyhe diarrhoeától a halálos colitisig terjedhet. A CDAD-re minden olyan betegnél gondolni kell, akinél a lefamulin alkalmazása során vagy azt követően diarrhoea jelentkezik (lásd

4.8 pont). A kórtörténet alapos felvétele szükséges, mivel beszámoltak olyan esetekről is, amikor a CDAD több mint két hónappal az antibakteriális gyógyszerek alkalmazása után lépett fel.

Ha CDAD-t gyanítanak vagy igazolnak, lehetséges, hogy minden olyan folyamatban lévő antibakteriális kezelést, amely nem a C. difficile ellen irányul, fel kell függeszteni. Fontolóra kell venni a megfelelő szupportív kezelést, valamint a Clostridioides difficile elleni specifikus terápiát.

Nem érzékeny baktériumok

A hosszan tartó használat a nem érzékeny baktériumok túlszaporodását eredményezheti, ami miatt lehetséges, hogy meg kell szakítani a kezelést, illetve egyéb megfelelő lépéseket kell tenni.

A hepatikus transzaminázok szintjére kifejtett hatások

A hepatikus transzaminázok (GPT, GOT) szintjének monitorozása javasolt a kezelés során, különösen az olyan betegeknél, akiknél a transzaminázok szintje a kiinduláskor emelkedett volt (lásd 4.8 pont).

Májkárosodás

Közepesen súlyos (Child–Pugh B osztály) vagy súlyos (Child–Pugh C osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében a lefamulin kisebb része kötődik fehérjékhez, mint egészséges vagy enyhe (Child–Pugh A osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél csak az előny/kockázat gondos értékelését követően szabad megkezdeni a kezelést a szabad lefamulin magasabb koncentrációjához kapcsolódó lehetséges mellékhatások – többek között a QTcF-szakasz megnyúlása – miatt. A kezelés során a betegeket szorosan monitorozni kell.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Farmakodinámiás kölcsönhatások

A lefamulin egyidejű alkalmazása a QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszerekkel ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatása a lefamulinra

Közepesen erős vagy erős CYP3A-/P-gp-induktorokkal együtt történő alkalmazás

A közepesen erős vagy erős CYP3A‑induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenitoin, boszentán, efavirenz, primidon) jelentősen

csökkenthetik a lefamulin plazmakoncentrációját, és a lefamulin terápiás hatásának csökkenéséhez vezethetnek. Az ilyen gyógyszerek lefamulinnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Erős CYP3A-/P-gp-gátlókkal együtt történő alkalmazás

Az erős CYP3A- és P-gp-gátlók (pl. klaritromicin, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, ritonavirt tartalmazó kezelési sémák, vorikonazol) megváltoztathatják a lefamulin felszívódását, és ezáltal növelhetik a lefamulin plazmakoncentrációját. Az ilyen gyógyszerek vagy a grépfrútlé lefamulinnal egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A lefamulin lehetséges hatása más gyógyszerekre

A lefamulin közepesen erős CYP3A-gátló, de nem rendelkezik indukciós potenciállal.

A szájon át alkalmazott lefamulin és a CYP3A enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények – például alprazolám, alfentanil, ibrutinib, lovasztatin, szimvasztatin, triazolám, vardenafil és verapamil – egyidejű alkalmazása e gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. (lásd a

1. táblázatot).

A lefamulin és a CYP2C8 enzim által metabolizált gyógyszerkészítmények – például repaglinid – egyidejű alkalmazása e gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. A CYP2C8 érzékeny szubsztrátjaival való együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont és 2. táblázat).

Egy klinikai gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás-vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag releváns kölcsönhatást a lefamulin és a P-gp-szubsztrát digoxin együttes alkalmazásakor. A lefamulinnal és más transzporterek szubsztrátjaival kapcsolatos klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a lefamulin gátolja az OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 és MATE1 transzportereket. Ezért elővigyázatosággal kell eljárni a lefamulin és e transzporterek érzékeny szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor, különösen a szűk terápiás sávú szubsztrátok esetében.

A 2. táblázat a lefamulin plazmakoncentrációjára és a vele egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatásokat foglalja össze a legkisebb négyzetes átlagok arányában kifejezve (90%-os konfidenciaintervallum). A nyíl iránya az expozíció (Cmax és AUC) változásának irányát jelzi, ahol ↑ jelzi a 25%‑nál nagyobb növekedést, ↓ jelzi a 25%‑nál nagyobb csökkenést, a ↔ pedig azt mutatja, hogy nincs változás (legfeljebb 25%‑os csökkenés vagy növekedés). Az alábbi táblázat nem kimerítő jellegű.

2. táblázat: Az orális Xenleta más gyógyszerekkel való kölcsönhatásai és a vonatkozó adagolási javaslatok

*In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok alapján egy fiziológiai alapú farmakokinetikai modellt fejlesztettek ki és használtak az előrejelzéshez.

#Lásd a vonatkozó alkalmazási előírást.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Xenleta‑kezelés alatt. Az orális fogamzásgátlókat szedő nőknek egy további, fizikai gátláson alapuló fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk.

Terhesség

A lefamulin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek a halvaszületés gyakoribb előfordulását mutatták (lásd 5.3 pont).

Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek az embryo-foetalis fejlődés megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).

A Xenleta alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt. Szoptatás

Nem ismert, hogy a lefamulin vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a lefamulin, illetve a metabolitok anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Xenleta alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A lefamulin emberi termékenységre gyakorolt hatásait nem vizsgálták.

A Lefamulin patkányoknál nem rontotta a termékenységet vagy a reprodukciós teljesítményt (lásd 5.3 pont).

A Xenleta nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: a diarrhoea (7%), nausea (4%), hányás (2%), májenzimszintek emelkedése (2%), fejfájás (1%), hypokalaemia (1%) és insomnia (1%).

A gastrointestinalis panaszok túlnyomórészt a lefamulin orális gyógyszerformájához társultak, és az esetek kevesebb mint 1%‑ában vezettek a kezelés abbahagyásához.

A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a pitvarfibrillatio (<1%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az intravénás és az orális gyógyszerformák III. fázisú klinikai vizsgálataiból származó összesített adatok alapján a lefamulin esetében az alábbi mellékhatásokat azonosították. A mellékhatások MedDRA-szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint kerültek besorolásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: A klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások gyakorisága szervrendszerenként

*III. fázisú vizsgálatok során (az intravénás és az orális gyógyszerforma összesített adatait tekintve) a kiindulás után a glutamát-piruvát-transzamináz szintje a Xenleta‑val kezelt betegek 5%‑ánál, illetve 2%‑ánál, míg a moxifloxacinnal kezelt betegek 5%‑ánál, illetve 1%‑ánál haladta meg a normálérték felső határának 3‑szorosát, illetve 5‑szörösét. A kiindulás után az glutamát-oxálacetát-transzamináz szintje a Xenleta‑val kezelt betegek 4%‑ánál, illetve 1%‑ánál, míg a moxifloxacinnal kezelt betegek 2%‑ánál, illetve 1%‑ánál haladta meg a normálérték felső határának 3‑szorosát, illetve 5‑szörösét. Az érintett betegek tünetmentesek voltak, klinikai laboratóriumi eredményeik reverzibilisek voltak, és az értékek jellemzően a Xenleta alkalmazásának első hetében érték el a csúcsot. Egyetlen Xenleta-val kezelt beteg sem felelt meg a Hymann J. Zimmermann-„szabály” kritériumainak.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A klinikai vizsgálatok során egészséges vizsgálati alanyoknál szájon át alkalmazott legnagyobb egyszeri lefamulin-adag 750 mg volt, amelyhez nem társultak súlyos mellékhatások. A QT‑szakasz megnyúlhat a lefamulin‑expozíció növekedésével. A lefamulin‑túladagolás kezelése megfigyelésből és általános támogató intézkedésekből áll. A hemodialízis nem képes jelentős mértékben eltávolítani a lefamulint a szisztémás keringésből.