XEPLION 150 MG RETARD SZUSZPENZIÓS INJEKCIÓ
- paliperidone
- Var.
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XEPLION 150 MG
A Xeplion paliperidonnal vagy riszperidonnal stabilizált, felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott.
Az oralis paliperidon- vagy riszperidon-kezelésre korábban reagáló, válogatott felnőtt szkizofrén betegeknél a Xeplion akkor is alkalmazható, ha megelőzően nem történt stabilizálás oralis antipszichotikummal, és a pszichotikus tünetek enyhék vagy közepesen súlyosak, valamint hosszú hatású injekciós kezelés szükséges.
Adagolás
Ajánlott a Xeplion alkalmazását a kezelés 1. napján 150 mg-os dózissal elkezdeni, amelyet egy héttel később (8. nap) 100 mg dózis kövessen. A terápiás koncentráció gyors elérése céljából a gyógyszert mindkét esetben a deltoid izomba kell injektálni (lásd 5.2 pont). A harmadik dózist egy hónappal a második kezdő dózist követően kell alkalmazni. A javasolt havi fenntartó dózis 75 mg. Néhány betegnél azonban az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján a javasolt 25–150 mg-os tartományon belül előnyösebb lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis alkalmazása. A túlsúlyos vagy elhízott betegeknél a felső tartományba eső dózisok alkalmazása lehet indokolt (lásd 5.2 pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok vagy a deltoid izomba vagy a gluteális izomba adhatók.
A fenntartó dózis havonta módosítható. Dózismódosításnál a Xeplion nyújtott felszabadulású karakterisztikáját figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont), mivel a fenntartó dózisok teljes hatása néhány hónapos viszonylatban nem minden esetben nyilvánvaló.
Átállás szájon át alkalmazott retard paliperidonról vagy szájon át alkalmazott riszperidonról Xeplion-ra
A Xeplion alkalmazását a fenti 4.2 pont elején leírtaknak megfelelően kell elkezdeni. A korábban tartós hatású paliperidon tabletták különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Xeplion-nal történő fenntartó kezelés alatt hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú
paliperidon-expozíciót érhetnek el az injekcióval. A Xeplion fenntartó dózisai, melyekkel hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérni a következők:
| A tartós hatású paliperidon tabletták dózisainak és a Xeplion-nak hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérniük a fenntartó kezelés alatt | |
| A korábbi, tartós hatású paliperidon tablettadózisa | Xeplion injekció |
| 3 mg naponta | 25-50 mg havonta |
| 6 mg naponta | 75 mg havonta |
| 9 mg naponta | 100 mg havonta |
| 12 mg naponta | 150 mg havonta |
A korábbi oralis paliperidon vagy riszperidon alkalmazását a Xeplion-kezelés megkezdésének időpontjában lehet megszakítani. Néhány beteg esetében előnyös lehet a fokozatos leállítás. Néhány betegnél, akik az orális paliperidon magasabb dózisairól (pl. 9–12 mg naponta) állnak át glutealis injekcióra, előfordulhat, hogy a Xeplion-nal alacsonyabb plazmaexpozició alakul ki az átállást követő első 6 hónapban. Ezért, alternatívaként megfontolandó deltoid injekció adása az első 6 hónapban.
Átállás hosszú hatású riszperidon-injekcióról Xeplion-ra
A tartós hatású riszperidon-injekcióról történő átállásnál a Xeplion terápia a következő tervezett injekció időpontjában kezdhető el. Ezután a Xeplion adását havi rendszerességgel kell folytatni. A
4.2 pontban leírt egyhetes kezdő adagolási séma, beleértve az intramuscularis injekciókat (1. nap és 8. nap) alkalmazása nem szükséges. A korábban tartós hatású riszperidon-injekciók különböző dózisaival stabilizált betegek a havi adagolású Xeplion fenntartó kezelés során hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót érhetnek el, a következők szerint:
| A tartós hatású riszperidon-injekció dózisainak és a Xeplion-nak hasonló dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-expozíciót szükséges elérniük | |
| A korábbi, tartós hatású riszperidon-injekció dózisa | Xeplion injekció |
| 25 mg 2 hetente | 50 mg havonta |
| 37,5 mg 2 hetente | 75 mg havonta |
| 50 mg 2 hetente | 100 mg havonta |
Az antipszichotikus kezelések megszakítása a megfelelő alkalmazási előírásokban foglaltak szerint történjen. Ha a Xeplion alkalmazását megszakítják, nyújtott felszabadulású karakterisztikáját figyelembe kell venni. Az extrapiramidális tünetekre (EPS) adott gyógyszerelés folytatásának szükségességét időszakonként újra kell értékelni.
Kimaradt dózisok
A dózisok kihagyásának elkerülése
A Xeplion második kezdő dózisát egy héttel az első dózist követően ajánlott alkalmazni. A dózis kimaradásának elkerülése céljából a betegek a második dózist az egyhetes (8. nap) időpontot 4 nappal megelőzően vagy azt követően is megkaphatják. A harmadik és további injekciókat hasonló módon a kezdeti dózistitrálás után havonta ajánlott beadni. A betegek a kimaradt havi dózis kiküszöbölése céljából legfeljebb 7 nappal a havi beadási időpont előtt vagy után kaphatják meg az injekciót.
Ha a második Xeplion injekció tervezett napja (8. nap±4 nap) kimarad, a javasolt újrakezdés az első injekció beadásától eltelt időszak hosszától függ.
Kimaradt második kezdő dózis (<4 héttel az első injekció után)
Ha az első injekció beadása óta kevesebb mint 4 hét telt el, akkor a második 100 mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a beteg deltoid izmába. A harmadik, 75 mg-os Xeplion injekciót 5 héttel az első injekciót követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba kell beadni (a második injekció tervezett időpontjától függetlenül). Ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott
25-150 mg dózisú injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy a hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt második kezdő dózis (4–7 héttel az első injekció után)
Ha az első Xeplion injekció beadása óta 4–7 hét telt el, akkor az adagolást két 100 mg-os injekcióval kell folytatni a következő módon:
-
egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba
-
egy másik injekciót ugyancsak a deltoid izomba egy héttel később
-
ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25–150 mg dózisú, injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt második kezdő dózis (>7 héttel az első injekció után)
Ha az első Xeplion injekció beadása óta több mint 7 hét telt el, akkor a Xeplion kezdő dózisára a fent javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.
Kimaradt havi fenntartó dózis (1 hónap–6 hét)
A bevezetést követően havi egyszeri Xeplion injekció javasolt. Ha az utolsó injekció beadása óta kevesebb, mint 6 hét telt el, akkor a korábban alkalmazott, beállított dózist haladéktalanul be kell adni, amit a havi egyszeri injekciók követnek.
Kimaradt havi fenntartó dózis (>6 hét–6 hónap)
Ha az utolsó Xeplion injekció beadása óta több mint 6 hét telt el, a teendők az alábbiak:
25–100 mg dózissal stabilizált betegeknél
-
egy injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba, ugyanabban a dózisban, mint amivel a beteget korábban stabilizálták
-
egy másik injekciót a deltoid izomba (ugyanabban a dózisban) egy héttel később (8. napon)
-
ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25–150 mg dózisú, injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.
150 mg dózissal stabilizált betegeknél
-
egy 100 mg-os injekciót haladéktalanul be kell adni a deltoid izomba
-
egy másik 100 mg-os injekciót a deltoid izomba egy héttel később (8. napon)
-
ezt követően a deltoid izomba vagy a gluteális izomba beadott 25–150 mg dózisú, injekciók normál havi ciklusa az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság függvényében folytatható.
Kimaradt havi fenntartó dózis (>6 hónap)
Ha az utolsó Xeplion injekció beadása óta több mint 6 hónap telt el, akkor a Xeplion kezdő dózisára a fentiekben javasolt kezdő adagolást kell alkalmazni.
Különleges betegcsoportok
Idősek
65 éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított.
A Xeplion ép vesefunkciójú idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek az ép vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a „Vesekárosodás" című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).
Vesekárosodás
A Xeplion-t vesekárosodásban szenvedő betegeknél szisztematikusan nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Az enyhe vesekárosodásban (50≤ kreatinin-clearance <80 ml/perc) szenvedő betegek számára a Xeplion javasolt kezdő dózisa a kezelés 1. napján 100 mg, egy héttel később 75 mg, mindkét esetben a deltoid izomba alkalmazva. A javasolt havi fenntartó dózis egy 25–100 mg-os intervallumon belül
50 mg a beteg tolerálhatósága és/vagy a hatásosság alapján.
A Xeplion közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.4 pont).
Májkárosodás
Az oralis paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Mivel a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidont nem vizsgálták, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A Xeplion biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A Xeplion kizárólag intramusculárisan adható. Tilos bármilyen más módon alkalmazni! Lassan, mélyen a deltoid vagy glutealis izomba kell fecskendezni. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakember adhat be. A beadás egyszeri injekció formájában történik. A dózis nem adható be megosztott injekciókként!
Az 1. és a 8. napi kezdő dózisokat a terápiás koncentráció gyors elérése céljából mindkét esetben a deltoid izomba kell beadni (lásd 5.2 pont). A második kezdő dózist követően a havi fenntartó dózisok a deltoid izomba vagy a gluteális izomba is adhatók. Az injekció beadási helyén kialakuló fájdalom esetén megfontolandó a gluteális izomról a deltoid izomra (illetve fordítva) történő áttérés, ha a beadási helyen fellépő diszkomfort rosszul tolerálható (lásd 4.8 pont). A bal és a jobb oldal váltogatása szintén ajánlott (lásd lent).
A Xeplion alkalmazására és a készítmény kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban (Fontos információ egészségügyi szakemberek részére).
Deltoid izomba történő alkalmazás
A Xeplion kezdő és fenntartó dózisának a deltoid izomba történő beadásához javasolt tűméretet a beteg testtömege határozza meg. A 90 kg vagy a feletti testtömegű betegek számára a 22G×1 ½" (38,1 mm×0,72 mm) tűméret javasolt. A 90 kg alatti testtömegű betegek számára a 23G×1"
(25,4 mm×0,64 mm) tűméret javasolt. Az injekciók deltoid izomba történő beadását a két deltaizom között váltogatni kell.
Gluteális izomba történő alkalmazás
A Xeplion gluteális izomba történő fenntartó alkalmazásához javasolt tűméret 22G×1 ½"
(38,1 mm×0,72 mm). Az injekciót a gluteális terület külső felső negyedébe kell beadni. A gluteális izomba történő injekciók beadását a két gluteális izom között váltogatni kell.
A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél
A Xeplion nem alkalmazható akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.
QT-távolság
Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak.
Neuroleptikus malignus szindróma
Neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) – melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint – jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását meg kell szakítani.
Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek
A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardív dyskinesia-ra utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon adásának megszakítása megfontolandó.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5 pont).
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseményeket jelentettek a Xeplion mellett. Nagyon ritkán (<1/10 000 beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalombahozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli, klinikailag jelentős csökkenése első jelénél meg kell fontolni a Xeplion abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagy a fertőzésre utaló egyéb tüneteket vagy panaszokat körültekintően kell monitorozni, és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszok előfordulnak. Súlyos neutropeniás (abszolút
neutrofilszám < 1×109/l) betegeknél a Xeplion-t abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell.
Túlérzékenységi reakciók
Olyan betegeknél, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagy a szájon át adott paliperidont, ritkán anaphylaxiás reakciókat jelentettek a forgalombahozatalt követően (lásd 4.1 és 4.8 pont).
Ha túlérzékenységi reakciók jelentkeznek, a Xeplion alkalmazását abba kell hagyni, a klinikai gyakorlatnak megfelelő, általános szupportív kezelést kell kezdeni, és a beteget a panaszok és tünetek megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.3 és 4.8 pont).
Hyperglykaemia és diabetes mellitus
Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról és a már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, beleértve a diabeteses kómát és ketoacidózist is. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Xeplion-nal kezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll.
Súlygyarapodás
Xeplion alkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrízni kell.
Alkalmazása prolaktin-függő daganatokban szenvedő betegeknél
Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlő daganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a már meglévő daganata prolaktin-függő lehet.
Orthostaticus hypotensio
A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél ortosztatikus hypotensiót válthat ki. Az oralis paliperidon retard tablettával (3, 6, 9 és 12 mg) végzett három, placebokontrollos, 6 hetes, fix dózisú vizsgálat összesített adatai alapján az oralis paliperidonnal kezelt betegek 2,5%-ánál
jelentettek ortosztatikus hypotensiót, szemben a placebóval kezeltek 0,8%-ával. A Xeplion-t óvatosan kell alkalmazni ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra teszik hajlamossá (pl. dehidráció és hypovolaemia).
Görcsrohamok
A Xeplion-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentik a görcsküszöböt.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedett, ezért az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás ajánlott. A Xeplion közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <50 ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.
Demenciában szenvedő idős betegek
A Xeplion-t nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeken. A Xeplion óvatosan alkalmazható stroke szempontjából veszélyeztetett idős, demens betegeknél.
Az alábbi, riszperidonról összegyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.
Összmortalitás
Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17, kontrollos klinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.
Cerebrovascularis mellékhatások
Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.
Parkinson-kór és Lewy-testes demencia
A Xeplion felírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában (DLB) szenvedő betegeknél mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl ennek a megnövekedett érzékenységnek a megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.
Priapismus
Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a riszperidont is) priapismust okozhatnak. A forgalomba hozatalt követően oralis paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjával kapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4 órán belül nem múlik el.
A testhőmérséklet szabályozása
Az antipszichotikumoknak tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a Xeplion-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.
Vénás thromboembólia
Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a Xeplion-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Antiemetikus hatás
Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.
Alkalmazás
Ügyelni kell rá, hogy a Xeplion injekciót véletlenül se adjuk az erekbe. Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)
Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például a Xeplion-nal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).
Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Óvatosság ajánlott, ha a Xeplion-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I. A osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, dizopiramid), a III. osztályba sorolt antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), antihisztaminok, más antipszichotikumok és maláriaellenes készítmények (pl. meflokvin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű és nem tekinthető teljesnek.
A Xeplion potenciális hatása más gyógyszerekre
A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak.
A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8 pont) a Xeplion-t más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolyticumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hypnoticumokkal, ópiátokkal, stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.
A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni.
Potenciális ortosztatikus hypotensiót okozó (lásd 4.4 pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a Xeplion-t más, ilyen hatású készítményekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.
Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin stb.).
A retard, oralis paliperidon tabletta egyensúlyi állapotban (12 mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tablettával (500 mg–2000 mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.
A Xeplion és a lítium interakcióját nem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.
Más gyógyszerek potenciális hatása a Xeplion-ra
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitro, sem in vivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az oralis paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.
A retard, oralis paliperidon tabletta napi egyszeri és 200 mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos steady-state Cmax- és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. Karbamazepin nagyobb dózisainál a paliperidon plazmakoncentrációk nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a Xeplion dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. És fordítva: karbamazepin kezelés abbahagyásakor a Xeplion dózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell.
Az egyszeri dózisban alkalmazott retard, oralis paliperidon tabletta 12 mg-jának nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500 mg-os tabletta egyszer naponta) a növekvő oralis felszívódás valószínűsíthető eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmax- és AUC-értékét. Mivel a szisztémás clearance-re gyakorolt hatás nem volt megfigyelhető, a nyújtott felszabadulású divalproex-nátrium tabletta és a Xeplion intramuscularis injekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót Xeplion-nal nem vizsgálták.
A Xeplion riszperidonnal vagy oralis paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása
Mivel a paliperidon a riszperidon fő aktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges, amikor a Xeplion tartósan riszperidonnal vagy oralis paliperidonnal kerül együttadásra. A Xeplion más antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.
A Xeplion pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása
A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben az intramuscularisan adagolt paliperidon-palmitátnak és az oralisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3 pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében paliperidonnak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A Xeplion-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van.
Szoptatás
A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. A Xeplion nem alkalmazható a szoptatás alatt.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatokban releváns hatásokat nem figyeltek meg.
A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Xeplion iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek járművet vagy ne kezeljenek gépeket.
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: insomnia, fejfájás, felső légúti fertőzés, reakció az injekció beadási helyén, parkinsonismus, súlynövekedés, akathisia, agitatio, szedáció/somnolentia, hányinger, constipatio, szédülés, csont- és izomrendszeri fájdalom, tachycardia, tremor, hasi fájdalom, hányás, diarrhoea, fáradtság és dystonia. Ezek közül az akathisia és szedáció/somnolentia tűnt dózisfüggőnek.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésben jelentett összes mellékhatás, a paliperidon-palmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–
<1/100); ritka (≥1/10 000–< 1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
| Szervrendszeri kategória | Mellékhatások | ||||
| Gyakoriság | |||||
| Nagyon gyakori | Gyakori | Nem gyakori | Ritka | Nem ismerta | |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, influenza | pneumonia, bronchitis, légúti fertőzés, sinusitis, cystitis, fülfertőzés, tonsillitis, onychomycosis cellulitis, subcutanabscessus | szemfertőzés, acarodermatitis | ||
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek éstünetek | csökkent fehérvérsejtszám, anaemia | neutropenia, thrombocytopenia, emelkedett eosinophilszám | agranulocytosis | ||
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | túlérzékenység | anaphylaxiás reakció | |||
| Endokrin betegségek és tünetek | hyperprolac- tinaemiab | elégtelen antidiuretikus hormonkiválasztás, cukor jelenléte avizeletben | |||
| Anyagcsere- és | hyperglycaemia, | diabetes mellitusd, | diabeteses | vízmérgezés | |
| táplálkozási betegségek és tünetek | súlynövekedés, súlycsökkenés, étvágycsökkenés | hyperinsulinaemia, étvágynövekedés, anorexia, emelkedett plazma trigliceridszint, emelkedett plazmakoleszterinszint | ketoacidosis, hypoglykaemia, polydipsia | ||
| Pszichiátriai kórképek | insomniae | agitatio, depressio, szorongás | alvászavarok, mania, csökkent libido, idegesség, rémálom | catatonia, zavartság, somnambulismus,tompultság, anorgasmia | alvással összefüggő evési zavar |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | parkinsonismusc, akathisiac, szedáció/ somnolentia, dystoniac, szédülés, dyskinesiac, tremor, fejfájás | tardív dyskinesia, syncope, pszichomotoros hiperaktivitás, poszturális szédülés, figyelemzavar, dysarthria, dysgeusia, hypaesthesia, paraesthesia | neuroleptikus malignus szindróma, cerebralis ischaemia, nem reagál az ingerekre, eszméletvesztés, csökkent tudatszint, convulsioe, egyensúlyzavar, koordinációszavar, fej-ataxia | diabeteses coma | |
| Szembetegségek és szemészeti tünetek | homályos látás, conjunctivitis, száraz szem | glaucoma, szemmozgási rendellenesség, szemgolyó-forgás, photophobia, fokozott könnyezés,kötőhártya hyperaemia | floppy iris szindróma (intraoperativ) | ||
| A fül és az egyensúly- érzékelő szerv betegségei és tünetei | vertigo, tinnitus, fülfájdalom | ||||
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | tachycardia | atrioventricularis blokk, vezetési zavar, QT- szakasz-megnyúlással járó EKG, poszturalis orthostaticus tachycardia szindróma, bradycardia, rendellenes EKG,palpitatio | pitvarfibrilláció, sinus arrhytmia | ||
| Érbetegségek és tünetek | hypertensio | hypotensio, ortosztatikus hypotensio | tüdőembólia, vénás thrombosis,kipirulás | ischaemia | |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | köhögés, orrdugulás | dyspnoe, pharyngolaryngealis fájdalom, epistaxis | alvási apnoe szindróma, pulmonalis pangás, légúti pangás,szörtyzörejek, sípoló légzés | hyperventilatio, aspiratiós pneumonia, dysphonia | |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | hasi fájdalom, hányás, hányinger, constipatio, diarrhoea, dyspepsia, fogfájás | hasi diszkomfort, gastroenteritis, dysphagia, szájszárazság, flatulencia | pancreatitis, vékonybél- elzáródás, nyelvduzzanat, széklet inkontinencia,faecaloma, cheilitis | ileus | |
| Máj- és epebetegségek, illetve tünetek | emelkedett transzamináz-szint | emelkedett gamma- glutamiltranszferáz- szint, emelkedettmájenzimértékek | icterus |
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei | urticaria, pruritus, bőrkiütés, alopecia, ekcéma, száraz bőr, erythema, acne | gyógyszer okozta bőrkiütés, hyperkeratosis, seborrhoeás dermatitis, korpásodás | Stevens– Johnson- szindróma/toxic us epidermalis necrolysis, angiooedema,bőrelszíneződés | ||
| A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | csont- és izomrendszeri fájdalom, hátfájdalom, arthralgia | emelkedett plazma kreatin- foszfokinázszint, izomgörcsök, ízületi merevség, izomgyengeség | rhabdomyolysis, ízületi duzzanat | rendellenes testtartás | |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | vizelet-inkontinencia, pollakisuria, dysuria | vizeletretenció | |||
| A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek éstünetek | újszülöttkori gyógyszerelvoná si tünetegyüttes (lásd 4.6 pont) | ||||
| A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek | amenorrhoea | erectilis dysfunctio, ejakuláció zavara, menstruáció zavarae, gynaecomastia, galactorrhoea, szexuális dysfunctio,emlőfájdalom | priapismus, emlő- diszkomfort, emlők vérbősége, emlő megnagyobbodása, hüvelyváladékozás | ||
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | pyrexia, asthenia, fáradtság, reakció az injekció beadási helyén | arcödéma, oedemae, emelkedett testhőmérséklet, rendellenes járás, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, induratio | hypothermia, hidegrázás, szomjúság, gyógyszermegvon ási szindróma, tályog az injekció beadási helyén, cellulitis az injekció beadási helyén, cysta az injekció beadási helyén, haematoma azinjekció beadási helyén | csökkent testhőmérséklet, nekrózis az injekció beadási helyén, fekély az injekció beadási helyén | |
| Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatosszövődmények | elesés |
-
A mellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert” minősítésű, mert nem a paliperidon-palmitáttal végzett klinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája), illetve az oralis paliperidon klinikai vizsgálati adataiból és/vagy a forgalombahozatalt követő jelentésekből származnak.
-
Lásd alább: „hyperprolactinaemia”.
-
Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”.
-
Placebokontrollos vizsgálatokban a Xeplion-nal kezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,65% volt az összes Xeplion- nal kezelt betegnél.
- Az álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; A convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; az oedema
A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások
A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az oralis és az injekciós formát) mellékhatásprofilja vonatkozik egymásra.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Anaphylaxiás reakció
Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek a Xeplion injekció beadását követően olyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4 pont).
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók
A jelentések szerint a fájdalom volt a leggyakoribb, az injekció beadási helyén fellépő mellékhatás. A jelentések szerint ezen reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A vizsgálati alanyok vizuális analóg skála alapján történő értékelései szerint az injekció beadási helyén fellépő fájdalom gyakorisága és intenzitása a Xeplion-nal végzett II. fázisú és III. fázisú vizsgálatok során időben csökkenő tendenciát mutatott. A betegek a deltoid izomba alkalmazott injekciókat némileg fájdalmasabbnak ítélték, mint a megfelelő gluteális izomba alkalmazott injekciókat. Az egyéb, az injekció beadási helyén fellépő reakciók, beleértve az indurációt (gyakori), a pruritust (nem gyakori) és a csomókat (ritka), többnyire enyhébb intenzitásúnak bizonyultak.
Extrapiramidális tünetek (EPS)
EPS a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dsykinesia, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, fokozott izomtónus, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, az arc görcse, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor. Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.
Súlygyarapodás
A 13 hetes, 150 mg kezdő dózisú vizsgálat során szokatlan súlynövekedést elért betegek aránya ≥ 7% volt, ami dózisfüggő tendenciára utal, a placebocsoportnál 5%-os előfordulási aránnyal, míg a Xeplion-kezelés során a 25 mg-os, 100 mg-os és 150 mg-os dózisoknál sorrendben 6%, 8% és 13% volt ez az arány.
A hosszú távú, recurrencia-prevenciós vizsgálat 33 hetes nyílt átmeneti/fenntartó szakaszban a Xeplion-nal kezelt betegek 12%-a felelt meg ezen kritériumnak (≥7%-os testtömeg-gyarapodás a kettős vak fázistól a végpontig); az átlagos (SD) súlyváltozás a nyílt szakasz kiindulási szintjéhez képest +0,7 (4,79) kg volt.
Hyperprolactinaemia
Klinikai vizsgálatokban a Xeplion-nal kezelt mindkét nem alanyainál a szérumprolaktin-szint mediánértékének emelkedését figyelték meg. Prolaktinszint-növekedést jelző mellékhatásokat (pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruáció zavarai és gynaecomastia) az alanyok összesen <1%-ánál jelentettek.
A gyógyszer osztályára jellemző hatások
QT-szakasz-megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.
Vénás thromboembóliát, köztük tüdőembóliát és mélyvénás trombózist is jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor (gyakorisága ismeretlen).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Tünetek
A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-szakasz- megnyúlás és extrapiramidális tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Oralis paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és ventricularis fibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többszörös gyógyszer bevétel(é)re is gondolni kell.
Kezelés
A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer nyújtott felszabadulású karakterisztikáját és a paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenn kell tartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.
Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.
Farmakológiai tulajdonságok - XEPLION 150 MG
Farmakoterápiás csoport: Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13 A Xeplion a (+)- és a (–)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2- és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1 adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2 adrenerg receptorokat. A (+)- és a (–)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.
Klinikai hatásosság
A szkizofrénia akut kezelése
A Xeplion hatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9-hetes és három 13 hetes) kettős vak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan, akutan visszaeső felnőtt, fekvőbeteg intézetekben kezelteken végeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak. A fix dózisú Xeplion-t a 9-hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezen felül a 13 hetes vizsgálatban a 64. napon alkalmazták. A szkizofrénia Xeplion-nal végzett akut kezelése során nem volt szükség további, oralis antipszichotikum pótlásra. Az elsődleges hatásossági végpont a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) teljes pontszámának csökkenése volt, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy validált, sok adatot tartalmazó felmérés, amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorientált gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges érzelem/izgalmi állapot és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkciók értékelése a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével történt. A PSP egy validált, klinikai orvosok által értékelt skála, amely személyes és szociális funkciókat mér négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, illetve zavaró és agresszív viselkedésformák.
Egy 13 hetes vizsgálat során (n=636) a Xeplion három fix dózisát (ahol a 150 mg-os kezdő dózisú, deltoid izomba alkalmazott injekciót három, 25 mg/4 hét, vagy 100 mg/4 hét vagy 150 mg/4 hét dózisú gluteális vagy deltoid izomba alkalmazott injekció követett) hasonlították össze placebóval, mindhárom vizsgálatban a Xeplion jobb volt a placebónál a PANSS-összpontszám emelkedését tekintve. Ebben a vizsgálatban a 100 mg/4 hét és a 150 mg/4 hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25 mg/4 hét dózissal kezeltek) a PSP-pontszám tekintetében statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál. Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot, valamint a PANSS javulását a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg már a
-
napon a 25 mg-os, valamint a 8. napon a 150 mg-os Xeplion csoportoknál.
Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns, a Xeplion-nak kedvező eredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban, az 50 mg-os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).
| Szkizofrénia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám – Változások a kiindulás és a végpont között – LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670- PSY-3004 és R092670-PSY-3007 vizsgálatokban: Elsődleges hatásossági analízis | |||||
| Placebo | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg | |
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | n = 161 | n = 160 | |
| Kiindulási átlagérték (SD) | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | 86,2 (10,77) | 88,4 (11,70) | |
| Átlagos változás (SD) | –2,9 (19,26) | –8,0 (19,90) | -- | –11,6 (17,63) | –13,2 (18,48) |
| p-érték (vs. placebo) | -- | 0,034 | <0,001 | <0,001 | |
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | n = 93 | n = 94 | n = 30 | |
| Kiindulási átlagérték (SD) | 92,4 (12,55) | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) | |
| Átlagos változás (SD) | –4,1 (21,01) | -- | –7,9 (18,71) | –11,0 (19,06) | –5,5 (19,78) |
| p-érték (vs. placebo) | -- | 0,193 | 0,019 | -- | |
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | |
| Kiindulási átlagérték (SD) | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| Átlagos változás (SD) | –7,0 (20,07) | –13,6 (21,45) | –13,2 (20,14) | –16,1 (20,36) | -- |
| p-érték (vs. placebo) | -- | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| R092670-SCH-201 | n = 66 | n = 63 | n = 68 | ||
| Kiindulási átlagérték (SD) | 87,8 (13,90) | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | ||
| Átlagos változás (SD) | 6,2 (18,25) | -- | –5,2 (21,52) | –7,8 (19,40) | -- |
| p-érték (vs. placebo) | -- | 0,001 | <0,0001 | ||
* A R092670-PSY-3007 vizsgálatban az első napon a Xeplion-kezelés minden résztvevője 150 mg kezdő dózist kapott, majd ezt követően a megjelölt dózist.
Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal.
A tünetkontroll fenntartása és a szkizofréniarelapszus késleltetése
A Xeplion hatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy hosszan tartó, kettős vak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849, nem időskorú, a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33 hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist és egy 52 hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a Xeplion havonta alkalmazott dózisai 25, 50, 75 és 100 mg voltak, a 75 mg-os dózist csak az 52 hetes nyílt kiterjesztett időszak során engedélyezték. A betegek a 9-hetes átmeneti időszak során kezdetben változó Xeplion-dózisokat (25–100 mg) kaptak, ezt követte egy 24 hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ≤ 75 PANSS-értéket kellett elérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12 hetében engedélyeztek. A stabilizált 410 beteget randomizáltak vagy Xeplion-ra (átlagos időtartam 171 nap [1–407 napos tartomány]) vagy placebóra (átlagos időtartam 105 nap [8–441 napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú, kettős vak fázisban a szkizofréniás tünetek hanyatlását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a Xeplion-nal kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszus eléréséhez szükséges idő (p <0,0001, 1. ábra), mint a placebóval kezelteknél (kockázati arány = 4,32; 95%-os
CI: 2,4–7,7).
Log-rank test, P-value<0.0001 (5)
Placebo N=156 (3)
XEPLION N=156 (4)
100
Estimated Percent of Subjects Without Relapse (1)
80
60
40
20
0
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Days since Randomisation (2)
1. ábra: A relapszus eléréséig eltelt idő Kaplan–Meier-görbéje – időközi analízis (Intent-to-Treat átmeneti analízis elrendezés)
-
A relapszust nem mutató alanyok becsült százaléka
-
A randomizáció óta eltelt napok száma
-
Placebo N = 156
-
Xeplion N = 156
-
Log-rang próba, p-érték <0,0001 Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Xeplion vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Felszívódás és eloszlás
A paliperidon-palmitát a paliperidon palmitát-észter prodrugja. A paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuscularis injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuscularis dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13 napos Tmax medián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az
1. napon megkezdődik, és legalább 4 hónapig tart.
A deltoid izomba beadott injekció egyetlen dózisát (25–150 mg) követően átlagosan 28%-kal magasabb Cmaxértéket figyeltek meg a gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. Az első napon beadott kezdeti 150 mg dózisú, valamint a 8. napon beadott 100 mg dózisú intramuszkuláris injekciók segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A Xeplion felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A Xeplion adagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 25–150 mg-os tartományban dózisfüggő volt, ám kevésbé, mint az 50 mg-ot meghaladó dózisok Cmax-értékei esetén. A Xeplion 100 mg-os dózisa esetén az átlagos egyensúlyi állapot csúcs-minimális koncentráció aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltoid izomba történő adagolás után 2,2 volt. A Xeplion 25–150 mg-os dózistartományt meghaladó alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értéke a 25 és 49 nap közötti.
A Xeplion alkalmazását követően a paliperidon-palmitát abszolút biohasznosulása 100%.
A paliperidon-palmitát alkalmazását követően a (+)- és a (–)-enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(–) = 1,6–1,8 arányt elérve.
A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os. Biotranszformáció és elimináció
Egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású oralis 14C-paliperidon 1 mg-os dózisának alkalmazását követően, a dózis 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az oralis paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-
ében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó
gyógyszerek lebomlását.
In vitro vizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.
A tartós hatású paliperidon-palmitát-injekció és az oralis nyújtott felszabadulású paliperidon összehasonlítása
A Xeplion-nal havonta ciklikusan történik a paliperidon-adagolás, míg a nyújtott felszabadulású oralis paliperidon naponta kerül alkalmazásra. A Xeplion kezdő adagolási sémája (150 mg/100 mg a deltoid izomba az 1./8. napon) az egyensúlyi állapotú paliperidon-koncentrációk gyors elérésére szolgál az oralis kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.
Általában a Xeplion alkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6–12 mg dózisú nyújtott felszabadulású oralis paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A Xeplion kezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6–12 mg dózisú nyújtott felszabadulású oralis paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer átlagos farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik összehasonlításánál óvatosan kell eljárni.
Májkárosodás
A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a Xeplion-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon-plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
Az egyszeri oralis dózisú paliperidon 3 mg-os retard tablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance = 50–<80 ml/perc), 64%-kal a közepesen súlyos (kreatinin-clearance = 30–
<50 ml/perc), 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance = 10–< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél elvégzett korlátozott számú Xeplion vizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorrral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.
Testtömeg-index (body mass index [BMI])/testtömeg
A paliperidon-palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10–20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegű betegek esetén (lásd 4.2 pont).
Rassz
Az oralis paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszfüggő különbségeket a Xeplion alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.
Nem
Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket. Dohányzási szokások
Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2- nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A Xeplion-nál nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. Egy oralis, nyújtott felszabadulású paliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.
Gyógyszerészeti jellemzők - XEPLION 150 MG
Poliszorbát 20
Polietilén-glikol 4000 Citromsav-monohidrát
Dinátrium-hidrogén-foszfát (vízmentes) Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz
25 mg
0,25 ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1 ½" (0,72 mm×38,1 mm) és 23G×1" (0,64 mm×25,4 mm) méretű injekciós tűvel.
50 mg
0,5 ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1 ½" (0,72 mm×38,1 mm) és 23G×1" (0,64 mm×25,4 mm) méretű injekciós tűvel.
75 mg
0,75 ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1 ½" (0,72 mm×38,1 mm) és 23G×1" (0,64 mm×25,4 mm) méretű injekciós tűvel.
100 mg
1 ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1 ½" (0,72 mm×38,1 mm) és 23G×1" (0,64 mm×25,4 mm) méretű injekciós tűvel.
150 mg
1,5 ml szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, ujjtámasszal és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1 ½" (0,72 mm×38,1 mm) és 23G×1" (0,64 mm×25,4 mm) méretű injekciós tűvel.
Kiszerelések:
A csomagolás 1 előretöltött fecskendőt és 2 tűt tartalmaz.
Webes hivatkozások
Csomagolás és ár
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható
Biztosítási lista
A készítmény / eszköz üzemi baleset esetén felírható
A készítmény / eszköz EÜ kiemelt jogosultsággal felírható