XILTESS 15 MG FILMTABLETTA

Farmakoterápiás csoport: Antithrombotikus gyógyszerek, Xa faktor direkt inhibitorai, ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus

A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, ami orális biohasznosulást mutat. A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a trombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a trombint (aktivált II. faktor) és nem mutattak ki hatást a vérlemezkékre.

Farmakodinámiás hatások

Emberben a Xa faktor dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (az r érték 0,98-dal egyenlő) - dózisfüggő módon befolyásolja a protrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel a nemzetközi normalizált arány (INR) csak a kumarinszármazékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.

A MVT és PE kezelésére és az ismétlődés megelőzésére rivaroxbánt szedő betegeknél a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 2–4órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás időpontjában) naponta kétszer alkalmazott 15mg rivaroxabán esetén 17 és 32s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20mg rivaroxabán esetén 15 és 30s között változott. A minimális szintnél (8–16órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke naponta kétszer alkalmazott 15mg rivaroxabán esetén 14 és 24s között változott, míg a naponta egyszer alkalmazott 20mg rivaroxabán esetén (18‑30 órával a tabletta bevétele után) 13 és 20s között változott.

A nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, a stroke és szisztémás embolisatio megelőzésére rivaroxabánt kapó betegek esetében a PI (Neoplastin) 5/95 percentilis értéke 1‑4 órával a tabletta bevétele után (azaz a maximális hatás idején) a naponta egyszer 20mg-mal kezelt betegeknél 14 és 40s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15mg-mal kezelt betegek esetében 10 és 50s között változott. A minimális szintnél (16–36órával a tabletta bevétele után) az 5/95 percentilis értéke a naponta egyszer alkalmazott 20mg rivaroxabán esetén 12 és 26s között változott, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, naponta egyszer 15mg-mal kezelt betegek esetében 12 és 26s között változott.

Egy egészséges felnőtteken (n=22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzibilitását vizsgálták két különböző típusú protrombinkomplex- koncentrátum (PPC).[egy 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (II, IX és X faktorok) és egy 4 faktoros protombinkomplex-koncentrátum (II, VII, IX és X faktorok)] egyszeri adagjainak (50NE/ttkg) hatására. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározottt PI középértékeket 30percen belül körülbelül 1,0másodperccel csökkentette a 4 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt körülbelül 3,5másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros protrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén trombinképződés változásainak reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).

Az aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor, amennyiben klinikailag szükséges, a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők

A PI (Neoplastin reagens), az aPTI és az anti-Xa vizsgálata (kalibrált kvantitatív teszttel) szoros összefüggést mutat a plazmakoncentrációval gyermekeknél. Az anti-Xa és a plazmakoncentráció összefüggése lineáris, a görbe meredeksége közel 1. Előfordulhatnak a megfelelő plazmakoncentrációhoz képest magasabb vagy alacsonyabb anti-Xa-értékekkel járó egyedi eltérések. Nem szükséges a véralvadási paraméterek rutinszerű monitorozása a rivaroxabánnal végzett klinikai kezelés során. Klinikailag javallott esetben azonban a rivaroxabán koncentrációja megmérhető kalibrált, kvantitatív anti-Xa faktor tesztekkel, mikrogramm/liter értékben kifejezve (az 5.2pontban található 13. táblázat mutatja be a rivaroxabán gyermekeknél megfigyelt plazmakoncentrációit). A meghatározás alsó határértékét kell figyelembe venni, amikor anti-Xa teszttel végzik el a rivaroxabán plazmakoncentrációjának mennyiségi meghatározását gyermekeknél. Nem állapítottak meg hatásossági vagy biztonságossági eseményekre vonatkozó küszöbértéket.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A stroke és a szisztémás embolisatio megelőzése nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél

A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél kimutassa a rivaroxabán stroke és a szisztémás embolisatio megelőzésében mutatott hatásosságát.

A pivotális, kettős vak ROCKET AF-vizsgálatban 14264 beteget soroltak be a naponta egyszer 20mg rivaroxabánt (naponta egyszer 15mg, ha a kreatinin-cleareance 30–49ml/perc) kapó vagy 2,5-es INR célértékre (terápiás tartomány 2,0‑3,0) titrált warfarin-terápiában részesülő csoportba. A kezelési idő középértéke 19hónap volt, míg az összesített kezelési időtartam legfeljebb 41hónap.

A betegek 34,9%-át kezelték acetilszalicilsavval, míg 11,4%-át III. osztályú antiaritmiás szerrel, beleértve az amiodaront is.

A rivaroxabán non-inferior volt a warfarinhoz képest a stroke és a nem központi idegrendszeri szisztémás embolisatio által alkotott elsődleges kompozit végpont tekintetében. A protokoll szerint kezelt populációban stroke vagy szisztémás embolisatio 188 rivaroxabánnal kezelt betegnél (1,71% évente) és 241 warfarinnal kezelt betegnél (2,16% évente) alakult ki (relatív hazárd 0,79; 95%-os CI, 0,66-0,96; non-inferioritási P <0,001). A beválasztás szerinti elemzésnek (intention to treat, ITT) megfelelően elemzett összes randomizált beteg között az elsődleges végpont 269 rivaroxabánnal kezelt betegnél (2,12% évente) és 306 warfarinnal kezelt betegnél (2,42% évente) következett be (relatív hazárd 0,88; 95%-os CI, 0,74-1,03; non-inferioritási P <0,001; szuperioritási P=0,117). A másodlagos végpontok eredményei a beválasztás szerinti elemzés alapján hierarchikus sorrendben a 4.táblázatban találhatók.

A warfarin csoportba tartozó betegek között az INR-értékek a terápiás tartományba estek (2,0‑3,0) az idő átlagosan 55%-ában (medián 58%, kvartilisek közötti távolság 43-71). A rivaroxabán hatása nem különbözött a centrumok TTR szintjétől függően (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0‑3,0) az egyforma méretű kvartilisekben (interakciós P=0,74). A centrumok szerinti legmagasabb kvartilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,74 volt (95%-os CI, 0,49‑1,12).

A fő biztonságossági végponttal (súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események) kapcsolatos előfordulási arányok mindkét kezelési csoportban hasonlóak voltak (lásd 5. táblázat).

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat hatásossági eredményei

4. táblázat: A III. fázisú ROCKET AF vizsgálat biztonságossági eredményei

   Vizsgálati populáció	Nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeka)
   Terápiás adag	Rivaroxabánnaponta egyszer 20mg (naponta egyszer 15mg közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél)Eseményhányados (100betegévre)	Warfarin2,5-ös INR-értékre titrálva (terápiás tartomány: 2,0‑3,0)Eseményhányados (100betegévre)	Relatív hazárd (95%-os CI) p‑érték
   Súlyos és nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események	1475 (14,91)	1449 (14,52)	1,03 (0,96‑1,11) 0,442
   Súlyos vérzéses események	395 (3,60)	386 (3,45)	1,04 (0,90‑1,20) 0,576
   Vérzés miatt bekövetkező halálozás*	27 (0,24)	55 (0,48)	0,50 (0,31‑0,79) 0,003
   Kritikus szervbe történő vérzés*	91 (0,82)	133 (1,18)	0,69 (0,53‑0,91) 0,007
   Intracranialis vérzés*	55 (0,49)	84 (0,74)	0,67 (0,47‑0,93) 0,019
   Haemoglobinszint csökkenése*	305 (2,77)	254 (2,26)	1,22 (1,03‑1,44) 0,019
   2 vagy több egység vörösvértest-koncentrátum vagy teljes vér transzfúziója*	183 (1,65)	149 (1,32)	1,25 (1,01‑1,55) 0,044
   Nem súlyos, klinikailag jelentős vérzéses események	1185 (11,80)	1151 (11,37)	1,04 (0,96‑1,13) 0,345
   Összhalálozás	208 (1,87)	250 (2,21)	0,85 (0,70‑1,02) 0,073

   1. biztonsági populáció, kezelés alatt (safety population, on treatment)

* névlegesen szignifikáns

A III. fázisú ROCKET AF vizsgálaton túl egy prospektív, egykarú, engedélyezést követő, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XANTUS) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a thromboemboliás eseményeket és a jelentős vérzést. 6704, nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő beteget vontak be a stroke és a nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás embolisatio klinikai gyakorlatban történő megelőzésének vizsgálatába. Az átlagos CHADS2 pontszám 1,9-nek és a HAS-BLED pontszám 2,0- nak adódott a XANTUS során, szemben a ROCKET-AF átlagosan 3,5-es és 2,8-es CHADS2, illetve HAS-BLED pontszámaival. Jelentős vérzés 2,1 per 100betegév gyakorisággal jelentkezett. Halálos vérzést 0,2 per 100betegév gyakorisággal, és intracranialis vérzést 0,4 per 100 betegév gyakorisággal jelentettek. Stroke-ot vagy nem központi idegrendszeri eredetű szisztémás embolisatiót 0,8 per 100betegév gyakorisággal jegyeztek fel.

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó, négy országban több mint 162000 beteg bevonásával járó vizsgálatban rivaroxabánt rendeltek a stroke és a szisztémás embólia megelőzésére nem valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. Az ischaemiás stroke esemény előfordulási aránya 0,70 (95%-os CI 0,44‑1,13) volt 100 betegévre vetítve. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,43 (95%-os CI 0,31‑0,59) intracranialis vérzések; 1,04 (95%-os CI 0,65‑1,66) gastrointestinalis vérzések; 0,41 (95%-os CI 0.31‑0.53) urogenitális vérzések és 0,40 (95%-os CI 0,25‑0,65) egyéb vérzések.

Kardioverzió előtt álló betegek

A rivaroxabán kardiovaszkuláris események megelőzése szempontjából dózismódosított KVA-val (2:1 randomizált) történő összehasonlítása céljából egy prospektív, randomizált, nyílt, multicentrikus, vakosított végpontú feltáró vizsgálatot (X-VERT) végeztek 1504 nem-billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, kardioverzióra előjegyzett (orális antikoaguláns terápiában nem részesült és előkezelt) beteg bevonásával. TEE vezérelt (1-5nap előkezeléssel) vagy hagyományos (legalább három hét előkezeléssel) kardioverzió stratégiákat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont (minden stroke, tranziens ischemiás attack, nem-CNS-szisztémás embólia, myocardialis infarctus (MI) és kardiovaszkuláris halálozás) 5 beteg (0,5%) esetében jelentkezett a rivaroxabán csoportban (n=978) és 5 beteg (1,0%) esetében a KVA csoportban (n=492, RR 0,50, 95%-os CI 0,15‑1,73, módosított ITT populáció). Az elsődleges biztonságossági kimenetel (jelentős vérzés) 6 (0,6%) és 4 (0,8%) beteg esetében történt a rivaroxabán (n=988) ill. a KVA (n=499) csoportokban (RR 0,76, 95%-os CI 0,21‑2,67; biztonsági populáció). Ez a feltáró vizsgálat hasonló hatásosságot és biztonságosságot mutatott a rivaroxabán és a KVA kezelt betegcsoportokban a kardioverzió tekintetében.

Stent beültetésessel járó percutan coronaria intervención (PCI) áteső, nem-valvularis eredetűpitvarfibrillációban szenvedő betegek

Két rivaroxabán és egy KVA kezelési séma biztonságosságának összehasonlítására egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatot (PIONEER AF-PCI) végeztek 2124, nem-valvuláris eredetű pitvarfibrillációban szenvedő, primer atherosclerosis miatt stent beültetéses PCI kezelésen átesett beteggel. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták egy összesen 12hónapos kezelésre. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében stroke vagy TIA szerepelt, kizárásra kerültek.

Az 1. csoport 15mg rivaroxabánt kapott naponta egyszer (naponta egyszer 10mg-ot azok a betegek, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49ml/perc volt) és mellé P2Y12 inhibitort. A 2. csoport 2,5mg rivaroxabánt kapott naponta kétszer, és mellé kettős TAG-ot (kettős thrombocytaaggregáció-gátló-kezelés, például klopidogrel 75mg [vagy alternatívaként P2Y12 inhibitor], alacsony dózisú acetilszalicilsavval [ASA]) 1,6 vagy 12hónapig, majd naponta egyszer 15mg rivaroxabánt (vagy 10mg azoknak a betegeknek az esetében, akiknek a kreatinin-clearence-e 30–49ml/perc volt) és mellé alacsony dózisú ASA-t. A 3. csoport beállított dózisú KVA-t és kettős TAG-ot kapott 1,6 vagy 12hónapon keresztül, majd beállított dózisú KVA-t és alacsony dózisú ASA-t.

Az elsődleges biztonságossági végpont, a klinikailag jelentős vérzéses események sorrendben 109 (15,7%), 117 (16,6%) és 167 (24%) betegnél jelentkeztek az 1. csoportban, a 2. csoportban és a 3. csoportban (HR 0,59; 95%-os CI 0,47‑0,76; p <0,001, és HR 0,63, 95%-os CI 0,50‑ 0,80; p <0,001, sorrendben). A másodlagos végpont (CV halálozás, MI vagy stroke cardiovascularis eseményekből álló összetett végpont) 41 (5,9%), 36 (5,1%) és 36 (5,2%) betegnél jelentkezett az 1., a 2. és a 3. csoportban. Mindegyik rivaroxabán kezelési séma esetében a klinikailag jelentős vérzéses események szignifikáns csökkenése látszott a KVA-kezeléshez képest a stent beültetéses percutan coronaria intervención (PCI) áteső nem-billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél. A PIONEER AF-PCI elsődleges célja a biztonságosság értékelése volt. A hatásosságra vonatkozó adatok (beleértve a thromboemboliás eseményeket is) ebben a populációban korlátozottak.

Az MVT, PE kezelése és a recidiváló MVT és PE megelőzése

A rivaroxabán klinikai programját arra tervezték, hogy igazolja a rivaroxabánnak az akut MVT és PE kezdeti és folyamatos kezelésében, valamint az ismételt fellépés megelőzésében mutatott hatásosságát. Több mint 12800 beteget értékeltek négy randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension és Einstein Choice), továbbá elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok egy előre meghatározott összesített elemzését is. Az összesített, kombinált kezelési időtartam minden vizsgálat esetében legfeljebb 21hónap volt.

Az Einstein DVT-ben 3449, akut MVT-ban szenvedő betegnél vizsgálták a MVT kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését (a tünetekkel járó PE-ban szenvedő betegeket kizárták ebből a vizsgálatból). A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai szakvéleménye alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12hónap volt. Az első három hétben az akut MVT kezelésére naponta kétszer 15mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

Az Einstein PE-ben 4832, akut PE-ben szenvedő betegnél vizsgálták a PE kezelését és a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatot végző orvos klinikai szakvéleménye alapján a kezelés időtartama 3, 6 vagy 12hónap volt. Az első három hétben az akut PE kezelésére naponta kétszer 15mg rivaroxabánt adtak. Ezután 20mg rivaroxabánt alkalmaztak naponta egyszer.

Mind az Einstein DVT, mind az Einstein PE vizsgálatban az összehasonlító kezelés legalább 5napig alkalmazott enoxaparinból állt, amelyet K-vitamin-antagonistával történő kezeléssel kombináltak addig, amíg a PI/INR a terápiás tartományba nem került (≥2,0). A kezelést K-vitamin-antagonistával folytatták, amelynek az adagját úgy állították be, hogy biztosítsa a 2,0 ‑ 3,0-ás terápiás tartományba eső PI/INR-értéket.

Az Einstein Extension vizsgálatban 1197, MVT-ban vagy PE-ban szenvedő betegnél értékelték a recidiváló MVT és PE megelőzését. A vizsgálatban résztvevő orvos klinikai szakvéleménye alapján a kezelés időtartama további 6 vagy 12hónap volt azoknál a betegeknél, akik befejeztek egy vénás thromboembolia miatti, 6- 12hónapos kezelést. A napi egyszeri 20mg rivaroxabánt placebóval hasonlították össze.

Az Einstein DVT, PE és Extension vizsgálatban ugyanazokat az előre meghatározott elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat alkalmazták. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt. A meghatározás szerint a másodlagos hatásossági végpont a recidiváló MVT, a nem fatális PE és az összmortalitás által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein Choice vizsgálatban a fatális PE, illetve nem fatális, tünetekkel járó recidiváló MVT, illetve PE megelőzését vizsgálták 3396, igazolt, tünetekkel járó MVT-on és/vagy PE-n átesett betegnél, akik befejezték a 6 – 12hónapos antikoaguláns-kezelést. Azokat a betegeket, akiknél terápiás céltartomány szerint adagolt antikoaguláció javallata állt fenn, kizárták a vizsgálatból. A kezelés időtartama az egyén randomizálásának dátumától függően legfeljebb 12hónap volt (medián: 351nap). A naponta egyszer adott 20mg rivaroxabánt és a naponta egyszer adott 10mg rivaroxabánt hasonlították össze 100mg acetilszalicilsav napi egyszeri alkalmazásával.

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetekkel járó, visszatérő VTE volt, amely meghatározás szerint a recidiváló MVT vagy fatális vagy nem fatális PE által alkotott összetett végpont volt.

Az Einstein DVT vizsgálatban (lásd 6. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest (p <0,0001 [non- inferioritási próba]; relatív hazárd: 0,680 [0,443‑1,042], p=0,076 [szuperioritási próba]). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,67-es relatív hazárdról ([95%-os CI: 0,47‑0,95], névleges p-érték: p=0,027) számoltak be a rivaroxabán javára. A kezelési időtartam átlagosan 189nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 60,3%-ban (a 3, 6 és 12hónaposra tervezett kezelések alatt 55,4%-ban, 60,1%-ban, illetve 62,8%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0‑3,0) és a visszatérő MVT incidenciája (interakciós P=0,932) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,69 volt (95%-os CI: 0,35‑1,35).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események), valamint a másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) hasonlóak voltak mindkét kezelési csoport esetén.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

1. Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg

2. Legalább 5napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

* p <0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,680 (0,443‑1,042), p=0,076 (szuperioritás)

Az Einstein PE vizsgálatban (lásd 7. táblázat) a rivaroxabánról igazolták, hogy az elsődleges hatásossági végpont tekintetében non-inferior az enoxaparin/KVA-hoz képest p=0,0026 (non- inferioritási próba); relatív hazárd: 1,123 (0,749‑1,684)). Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében 0,849-es relatív hazárdról számoltak be ((95%-os CI: 0,633‑1,139), névleges p-érték p=0,275). A kezelési időtartam átlagosan 215nap volt, amely alatt az INR-értékek átlagosan 63%-ban (a 3, 6 és 12hónaposra tervezett kezelések alatt 57%-ban, 62%-ban, illetve 65%-ban) a terápiás tartományba estek. Az enoxaparin/KVA csoportban nem volt egyértelmű összefüggés az azonos méretű tercilisekben a centrumok átlagos TTR-értékei (Time in Target INR Range, INR céltartományban töltött idő; 2,0‑3,0) és a visszatérő VTE incidenciája (interakciós p=0,082) között. A centrumok szerinti legmagasabb tercilisben a rivaroxabán relatív hazárdja a warfarinhoz képest 0,642 volt (95%-os CI: 0,277‑1,484).

Az elsődleges biztonságossági végpontokra vonatkozó előfordulási arányok (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) valamivel alacsonyabbak voltak a rivaroxabán kezelési csoportban (10,3% (249/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (11,4% (274/2405)). A másodlagos biztonságossági végpontok (súlyos vérzéses események) előfordulása alacsonyabb volt a rivaroxabán kezelési csoportban (1,1% (26/2412)), mint az enoxaparin/KVA kezelési csoportban (2,2% (52/2405)), a relatív hazárd 0,493 volt (95%-os CI: 0,308‑0,789).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein PE vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

1. Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg

2. Legalább 5napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

* p <0,0026 (non-inferioritás az előre meghatározott 2,0 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 1,123 (0,749-1,684)

Elvégezték az Einstein DVT és Einstein PE vizsgálatok eredményének egy előre meghatározott, összesített elemzését (lásd 8. táblázat).

6. táblázat: A III. fázisú Einstein DVT és PE vizsgálatok összesített hatásossági és biztonságossági eredményei

1. Naponta kétszer 15mg rivaroxabán 3hétig, utána naponta egyszer 20mg

2. Legalább 5napig enoxaparin, KVA-val átfedésben, utána KVA

* p <0,0001 (non-inferioritás az előre meghatározott 1,75 relatív hazárdhoz); relatív hazárd: 0,886 (0,661‑1,186)

Az előre meghatározott nettó klinikai előny (elsődleges hatásossági végpont plusz a súlyos vérzéses események) tekintetében az összesített elemzés során 0,771-es relatív hazárdról számoltak be ([95%-os CI: 0,614‑0,967], névleges p-érték p=0,0244).

Az Einstein Extension vizsgálatban (lásd 9. táblázat) az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tekintetében a rivaroxabán szuperiornak bizonyult a placebóhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében nem szignifikánsan, de számszerűen magasabb előfordulási arányokat észleltek a naponta egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél a placebót kapóknál észleltekhez képest. A másodlagos biztonságossági végpont (súlyos vagy klinikailag jelentős, nem súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt betegeknél magasabb arányokat észleltek a placebót kapóknál megfigyeltekhez képest.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein Extension vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

   Vizsgálati populáció	1197 beteg folytatta a kezelést a visszatérő vénás thromboembolia megelőzésére
   Terápiás adag és kezelési időtartam	Rivaroxabána)6 vagy 12hónapN=602	Placebo6 vagy 12hónapN=594
   Tünetekkel járó, visszatérő VTE*	8 (1,3%)	42 (7,1%)
   Tünetekkel járó, visszatérő PE	2 (0,3%)	13 (2,2%)
   Tünetekkel járó, recidiváló MVT	5 (0,8%)	31 (5,2%)
   Fatális PE/haláleset, amelynél nem lehet kizárni a PE-t	1 (0,2%)	1 (0,2%)
   Súlyos vérzéses esemény	4 (0,7%)	0 (0,0%)
   Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés	32 (5,4%)	7 (1,2%)

   1. Naponta egyszer 20mg rivaroxabán

* p<0,0001 (szuperioritás); relatív hazárd: 0,185 (0,087‑0,393)

Az Einstein Choice vizsgálatban (lásd 10. táblázat) az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a rivaroxabán 20mg és 10mg egyaránt szuperiornak bizonyult a 100mg acetilszalicilsavhoz képest. Az elsődleges biztonságossági végpont (súlyos vérzéses események) tekintetében a naponta egyszer adott 20mg, illetve 10mg rivaroxabánnal kezelt betegek adatai hasonlóak voltak a 100mg acetilszalicilsavval kezeltekéhez.

6. táblázat: A III. fázisú Einstein Choice vizsgálat hatásossági és biztonságossági eredményei

* p<0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 20mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,34 (0,20‑0,59)

** p <0,001 (szuperioritás) rivaroxabán 10mg naponta egyszer vs ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,26 (0,14‑0,47)

⁺ rivaroxabán 20mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,44 (0,27‑0,71), p=0,0009 (névleges érték)

⁺⁺ rivaroxabán 10mg naponta egyszer vs. ASA 100mg naponta egyszer; HR=0,32 (0,18‑0,55), p<0,0001 (névleges érték)

A III. fázisú EINSTEIN vizsgálaton túl egy prospektív, beavatkozással nem járó, nyílt kohorsz vizsgálatot (XALIA) végeztek központosított kiértékeléssel, beleértve a recidiváló MVT-t, a jelentős vérzést és a halált is. 5142 akut MVT-s beteget vontak be, hogy a klinikai gyakorlatban vizsgálják a rivaroxabán standard antikoagulációs-terápiához viszonyított hosszú távú biztonságosságát. A jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összmortalitás a rivaroxabán esetében sorrendben 0,7%, 1,4% és 0,5% volt. Különbségek voltak a betegek kiindulási jellemzőiben, köztük az életkorban, a daganatos megbetegedésben és a vesekárosodásban. A kiindulásbeli jellemzők különbségeinek korrigálására egy előre meghatározott hajlamossági pontszám („propensity score”) szerint végzett elemzést használtak, de a fennmaradó zavaró tényezők mindezek ellenére is befolyásolhatják az eredményeket. A rivaroxabán és a jelentős vérzés standard terápiára vonatkozó korrigált relatív hazárdok összehasonlítása a jelentős vérzés, a recidiváló MVT és az összhalálozás sorrendben 0,77-nak (95%-os CI 0,40‑1,50), 0,91-nak (95%-os CI 0,54‑1,54) és 0,51-nak (95%-os CI 0,24‑1,07) adódtak.

Ezek a klinikai gyakorlatból származó megfigyelések konzisztensek az ebben az indikációban megállapított biztonságossági profillal.

A forgalombahozatali engedély kiadása utáni, beavatkozással nem járó vizsgálatban négy országban több mint 40000, daganatos betegségek szempontjából negatív anamnézisű betegnél rivaroxabánt rendeltek az MVT és a PE kezelésére vagy megelőzésére. A kórházi kezeléshez vezető, tünetekkel járó, vagy klinikailag nyilvánvaló VTE, illetve thromboemboliás események 100 betegévre vetített előfordulási aránya 0,64-től (95%-os CI 0,40‑0,97; egyesült királyságbeli adatok) 2,30-ig (95%-os CI 2,11‑2,51; németországbeli adatok) terjedő tartományban mozgott. Kórházi kezelést igénylő vérzések a következő esemény/100 betegév arányban fordultak elő: 0,31 (95%-os CI 0,23‑0,42) intracranialis vérzések; 0,89 (95%-os CI 0,67‑1,17) gastrointestinalis vérzések; 0,44 (95%-os CI 0,26‑0.74) urogenitalis vérzések és 0,41 (95%-os CI 0,31‑0,54) egyéb vérzések.

Gyermekek és serdülők

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermek- és serdülőkorú betegeknél

6 nyílt elrendezésű, multicentrikus gyermekgyógyászati vizsgálatban összesen 727 főt, igazolt akut VTE-vel érintett gyermeket vizsgáltak, akik közül 528-an kaptak rivaroxabánt. A III. fázisú vizsgálat megerősítette, hogy a testtömeghez igazított adagolás az újszülöttkorútól -18éves kort meg nem haladó betegeknél hasonló rivaroxabán-expozíciót eredményezett, mint amilyet napi egyszer 20mg rivaroxabánnal kezelt, MVT-s felnőtt betegeknél figyeltek meg (lásd 5.2pont).

Az EINSTEIN Junior III. fázisú vizsgálat egy randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat volt 500fő olyan gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével (életkor: születéstől <18éves korig), akiknél akut VTE-t igazoltak. A vizsgálatban 276gyermek életkora volt 12–<18év közötti, 101-é 6 – <12év közötti, 69-é 2 – <6év közötti, valamint 54-en voltak 2év alattiak.

Az index VTE-t a következők szerint osztályozták: centrális vénás katéterrel összefüggő VTE (CVC- VTE; 90/335beteg a rivaroxabán-csoportban, 37/165beteg a kontrollcsoportban), cerebralis vénás és sinus-thrombosis (CVST; 74/335 beteg a rivaroxabán-csoportban, 43/165 beteg a kontrollcsoportban), vagy minden más, beleértve az MVT-t és a PE-t (nem CVC-VTE; 171/335 beteg a rivaroxabán-csoportban, 85/165beteg a kontrollcsoportban). Az index thrombosis leggyakoribb megnyilvánulási formája a 2 és <18év közötti gyermekeknél a nem CVC-VTE volt 211főnél (76,4%); a 6 és <12év közötti, valamint 2 és <6év közötti gyermekeknél a CVST volt 48főnél (47,5%) ill. 35főnél (50,7%; a 2év alatti gyermekeknél pedig a CVC-VTE volt 37főnél (68,5%). A rivaroxabán-csoportban nem volt 6hónaposnál fiatalabb CVST-vel bevont gyermek. A CVST-ben szenvedő betegek közül 22-nél állt fenn központi idegrendszeri fertőzés (13 betegnél a rivaroxabán-csoportban és 9-nél a kontroll csoportban).

A VTE-t külön perzisztáló, illetve átmeneti, vagy pedig perzisztáló és átmeneti kockázati tényezők együtt provokálták a 438gyermeknél (87,6%).

A betegek kiindulási kezelésként terápiás dózisú UFH-t, LMWH-t vagy fondaparinuxot kaptak legalább 5napig, és 2:1 arányú véletlen besorolás alapján vagy rivaroxabánt kaptak a testtömegüknek megfelelő dózisban, vagy összehasonlító készítményekkel (heparinokat, KVA-t) kezelt csoportba kerültek a 3hónapos fő vizsgálati kezelés idejére (ez 1hónap volt a 2évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél). A fő vizsgálati kezelési időszak végén megismételték a kiinduláskor készített diagnosztikai képalkotó eljárást, amennyiben klinikailag lehetséges volt. A vizsgálati kezelést le lehetett állítani ezen a ponton, vagy pedig a vizsgálóorvos belátása szerint az még folytatható volt összesen 12hónapon át (3hónapig terjedően a 2évesnél fiatalabb, CVC-VTE-s gyermekeknél).

Az elsődleges hatásossági kimenetel a tünetekkel járó, recidiváló VTE volt. Az elsődleges biztonságossági kimenetel a súlyos vérzés és a klinikailag releváns, de nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) alkotta összetett végpont volt. Mindegyik hatásossági és biztonságossági kimenetelt központilag értékelt egy független, a betegnek rendelt kezelést nem ismerő bizottság. A hatásossági és biztonságossági eredményeket alább, a 11. és a 12. táblázat mutatja be.

A rivaroxabán-csoportban 335-ből 4betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 5betegnél fordultak elő recidiváló VTE-k. A súlyos vérzésről és a CRNMB alkotta összetett kimenetelről a rivaroxabánnal kezelt 329betegből 10-nél (3%), míg az összehasonlító készítménnyel kezelt 162betegből 3-nál (1,9%) számoltak be. Nettó klinikai előnyről (tünetekkel járó, visszatérő VTE + súlyos vérzéses események) a rivaroxabán-csoportban 335-ből 4betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 7betegnél számoltak be. A thrombus okozta kóros változások rendeződése megismételt képalkotó eljárással vizsgálva a rivaroxabán-csoportban 335-ből 128betegnél, az összehasonlító készítményt kapó csoportban pedig 165-ből 43betegnél következett be. Ezek az eredmények általánosságban hasonlóak voltak a különböző korcsoportokban. Azonnali kezelést igénylő vérzéssel 119 (36,2%) gyermeket jegyeztek a rivaroxabán-csoportban és 45 (27,8%) gyermeket a kontrollcsoportban.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a fő kezelési időszak végén

*FAS= teljes elemzési populáció (full analysis set), az összes randomizált gyermek

6. táblázat: Biztonságossági eredmények a fő kezelési időszak végén

*SAF=biztonságossági elemzési populáció (safety analysis set), az összes olyan randomizált gyermek, aki legalább 1adag vizsgálati készítményt kapott

A rivaroxabán hatásossági és biztonságossági profilja nagyjából hasonló volt a gyermekgyógyászati VTE-populációban és az MVT-s/PE-s felnőtt populációban; azonban azoknak a vizsgálati alanyoknak a hányada, akiknél bármilyen vérzés jelentkezett magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú VTE-betegpopulációban, mint az összehasonlított MVT-s/PE-s felnőtt populációban.

Magas rizikójú, tripla pozitív antiphospholipid szindrómában szenvedő betegek

Egy vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat vak végpont meghatározással a rivaroxabán és a warfarin hatását vetette össze olyan betegek esetében, akik már átestek thrombosison, antiphospholipid szindrómával diagnosztizáltak és akiknél magas a thromboemboliás események kockázata (mindhárom antiphospholipid teszt pozitív: lupus antikoaguláns, anti-kardiolipin antitestek, anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek). A 120fős vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították a rivaroxabán karon kezelt betegeknél megjelenő nemkívánt események miatt. Az átlagos utánkövetési időszak 569nap volt. 59beteget randomizáltak 20mg rivaroxabán-kezelésre (15mg olyan betegek esetében, akiknél a kreatinin-clearence (CrCl) <50ml/perc), és 61 beteget warfarin-kezelésre (INR 2,0‑3,0). A rivaroxabánnal kezelt betegek 12%‑ánál fordult elő thromboemboliás esemény (4 ischaemiás stroke és 3 myocardialis infarctus). A warfarinnal kezelt betegek esetében nem jelentettek ilyen eseményt. Súlyos vérzés jelentkezett 4 rivaroxabánnal kezelt beteg (7%) és 2 warfarinnal kezelt beteg (3%) esetében.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a rivaroxabán-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a thromboemboliás események megelőzésében (lásd 4. pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

Felszívódás

A következő információk felnőttektől nyert adatokon alapulnak.

A rivaroxabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 2–4órával a tabletta bevétele után éri el.

A rivaroxabán orális alkalmazását követően a felszívódás majdnem teljes, és a 2,5mg-os, illetve 10mg-os dózist tartalmazó tabletta esetén az orális biohasznosulás az éhgyomri/étkezés utáni állapottól függetlenül magas (80-100%). Az étellel együtt történő bevétel nem befolyásolja a rivaroxabán AUC- vagy Cmax-értékeket 2,5mg, illetve 10mg dózis mellett.

A csökkent mértékű felszívódás miatt, a 20mg-os tabletta esetén 66%-os orális biohasznosulást határoztak meg éhgyomri állapot esetén. Ha a rivaroxabán 20mg tablettát étellel vették be, akkor az átlagos AUC-érték 39%-os emelkedését figyelték meg az éhgyomri állapotban történő bevételhez képest, amely közel teljes felszívódást és magas orális biohasznosulást jelez. A rivaroxabán 15mg és 20mg tablettát étellel együtt kell bevenni (lásd 4.2 pont).

A rivaroxabán farmakokinetikája, éhgyomorra bevéve, naponta 15mg-ig megközelítőleg lineáris. Étkezést követően a rivaroxabán 10, 15 és 20mg-os tabletta farmakokinetikája dózisarányosságot mutatott. Nagyobb dózisokban a rivaroxabán a kioldódás által korlátozott felszívódást mutat, a dózis növelésével csökken a biológiai hozzáférhetőség és felszívódási sebesség.

A rivaroxabán farmakokinetikájának szórása mérsékelt, az egyének közötti variabilitás (CV%) 30%- tól 40%-ig terjedő tartományban mozog.

A rivaroxabán felszívódása a gyomor-bélrendszerben történő felszabadulásának helyétől függ. A vékonybél proximális részében a rivaroxabán granulátum felszabadulásakor az AUC-érték 29%-os és a Cmax-érték 56%-os csökkenéséről számoltak be a tablettához képest. Az expozíció tovább csökken, ha a rivaroxabán a vékonybél distalis részében vagy a colon ascendensben szabadul fel. Ezért a rivaroxabán gyomortól distalisan történő beadását kerülni kell, mert ez csökkent felszívódást, és ennek következtében csökkent rivaroxabán-expozíciót eredményezhet.

A biohasznosulás (AUC és Cmax) a referenciakészítménynél az egész tablettáéhoz hasonló volt, amikor 20mg rivaroxabánt almapürében elkevert porrá tört tabletta formájában, szájon át adtak be, illetve amikor vízben szuszpendálva, gyomorszondán át alkalmazták, és utána folyékony táplálékot adtak. A rivaroxabán előre kiszámítható, dózisarányos farmakokinetikai profiljából adódóan a vizsgálatból származó biohasznosulási eredmények valószínűleg az alacsonyabb rivaroxabán dózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek a rivaroxabán tablettát vagy belsőleges szuszpenziót etetés vagy étkezés közben, illetve nem sokkal azt követően kapták valamilyen szokásosan fogyasztott folyadékkal együtt annak érdekében, hogy ezzel biztosítsák a megbízható adagolást náluk. Akárcsak a felnőtteknél, a rivaroxabán gyermekeknél is gyorsan felszívódik tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formában történő orális alkalmazást követően. Nem figyeltek meg különbséget a felszívódási sebesség, illetve a felszívódás mértéke tekintetében a tabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma között.

Nem állnak rendelkezésre intravénás alkalmazást követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél, ezért a rivaroxabán abszolút biohasznosulása gyermekeknél nem ismert. A relatív biohasznosulás csökkenését tapasztalták a (mg/ttkg-ban kifejezett) dózisok növelésével párhuzamosan, ami arra utal, hogy nagyobb dózisoknál korlátozott a felszívódás még akkor is, ha étellel együtt veszik be a készítményt.

A Xiltess 15mg tablettát etetés vagy étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél magas, hozzávetőlegesen 92‑95%, közülük a fő kötő komponens a szérum albumin. Eloszlási térfogata közepes, a Vss értéke hozzávetőlegesen 50liter.

Gyermekek és serdülők

Az in vitro adatok nem utalnak arra, hogy a rivaroxabán plazmafehérje-kötődésében lényegi eltérések lennének a gyermekek különböző korcsoportjaiban és a felnőttekéhez képest. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A rivaroxabán szájon át történő alkalmazása esetén a Vss populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 – <18év) a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8kg-os testtömegű embernél 113liter.

Biotranszformáció és elimináció

Felnőtteknél az alkalmazott rivaroxabán dózis kb. 2/3 része bomlik le metabolikusan, melynek fele a vesén keresztül, másik fele a széklettel ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózis fennmaradó 1/3 része közvetlenül a vesén keresztül ürül ki a vizelettel változatlan aktív hatóanyaként, főként aktív renális kiválasztás révén.

A rivaroxabán a CYP3A4, a CYP2J2 és a CYP enzimektől független mechanizmusok útján metabolizálódik. A morfolinon rész oxidatív lebontása és az amid-kötések hidrolízise a biotranszformáció fő támadáspontjai. In vitro vizsgálatok alapján a rivaroxabán a P-gp (P- glikoprotein) és Bcrp (emlő carcinoma rezisztencia fehérje) transzporter-fehérjék szubsztrátja.

A változatlan formájú rivaroxabán a legfontosabb vegyület a humán plazmában, fő vagy aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. A rivaroxabán körülbelül 10l/óra mértékű szisztémás clearance-értékkel az alacsony clearance-értékkel rendelkező anyagok csoportjába tartozik. 1mg-os dózis intravénás beadása után a felezési idő körülbelül 4,5óra. Szájon át történő alkalmazást követően az eliminációt a felszívódás sebessége korlátozza. A rivaroxabán plazmából történő eliminációja 5–9órás terminális felezési idővel történik fiataloknál, míg idősek esetében a terminális felezési idő 11–13óra.

Gyermekek és serdülők

Nem állnak rendelkezésre metabolizmust leíró adatok kifejezetten gyermekekre vonatkozóan. Nem állnak rendelkezésre a rivaroxabán intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai adatok gyermekeknél. A rivaroxabán szájon át történő alkalmazása után a CL (systemic clearance) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült értéke gyermekeknél (életkortartomány: 0 ‑ <18év) a testtömegtől függ és allometrikus függvénnyel írható le, amelynek átlaga 82,8kg-os testtömegű embernél 8liter/óra. A diszpozíciós felezési idő (t1/2) populációs farmakokinetikai modellezéssel becsült mértani átlagértékei fiatalabb életkorban alacsonyabbak, a következő tartományban: serdülőknél 4,2óra; 2‑12éves gyermekeknél 3óra; míg 0,5‑<2 éves gyermekeknél csupán 1,9óra, 0,5évesnél fiatalabb csecsemőknél pedig csak 1,6óra.

Különlegesbetegcsoportok

Nemek közöttikülönbségek

A felnőtt férfi és női betegek között nem volt klinikailag jelentős különbség sem a farmakokinetikai tulajdonságokban, sem a farmakodinámiás hatásokban. Feltáró elemzés nem mutatott releváns különbségeket a fiú- és lánygyermekek rivaroxabán-expozícióját illetően.

Idősek

Idős betegeknél a fiatal betegekhez képest magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, az átlagos AUC- értékek körülbelül 1,5-szer voltak magasabbak, főleg a csökkent (látszólagos) teljes és renális clearance miatt. Nem szükséges a dózis módosítása.

Különböző testtömeg-kategóriák

Felnőtteknél a szélsőséges testtömegértékek (<50kg vagy >120kg) csak kis mértékben befolyásolták a rivaroxabán plazmakoncentrációit (kevesebb mint 25%-ban). Nem szükséges a dózis módosítása.

Gyermekeknél testtömeg alapján adagolják a rivaroxabánt. Egy feltáró elemzés nem mutatta ki azt, hogy az optimálistól elmaradó testtömeg vagy az elhízás jelentős hatással volna a rivaroxabán expozíciójára gyermekeknél.

Etnikai különbségek

Felnőtteknél a rivaroxabán farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nem volt megfigyelhető klinikailag jelentős különbség a kaukázusi, afroamerikai, spanyol, japán, illetve kínai etnikumú betegek között.

Egy feltáró elemzésben nem mutatták ki, hogy különböző etnikumoknál jelentős eltérések lennének a rivaroxabán expozícióját illetően japán, kínai vagy egyéb ázsiai gyermekeknél, a figyelembe vehető általános gyermek- és serdülőkorú betegpopulációval összehasonlítva.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhoticus felnőtt betegek (Child-Pugh A stádium) esetében csak kismértékű változások jelentkeztek a rivaroxabán farmakokinetikájában (átlagosan 1,2-szeres növekedés a rivaroxabán AUC-értékeiben), melyek megközelítően hasonlóak voltak a vonatkozó egészséges kontrollcsoport értékeihez. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő cirrhoticus betegekben (Child-Pugh B stádium) a rivaroxabán átlagos AUC-értékei jelentős mértékben növekedtek (2,3-szeresére) az egészséges önkéntesekhez képest. A nem kötött AUC-érték 2,6-szeres emelkedését figyelték meg.

Ezeknél a betegeknél a rivaroxabán renális kiválasztása is csökkent volt, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekhez hasonlóan. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásról.

A Xa faktor aktivitásának gátlása 2,6-szeresére nőtt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlása ehhez hasonlóan 2,1-szeres volt. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek érzékenyebbek a rivaroxabánra, ami a koncentráció és a PI között közvetlenebb farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggést eredményez.

A rivaroxabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegek esetében, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumú, cirrhoticus betegeket is (lásd 4.3 pont).

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében.

Vesekárosodás

Felnőtteknél a rivaroxabán expozíciója fokozódott a vesefunkció csökkenésével, amit a kreatinin-clearance mérésével értékeltek. Enyhe (kreatinin-clearance 50–80ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-49ml/perc) és súlyos (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a rivaroxabán megfelelő plazmakoncentrációi (AUC) 1,4-, 1,5- illetőleg 1,6-szeresre nőttek. Az ennek megfelelő növekedés a farmakodinámiás hatásokban kifejezettebb volt. Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének esetén a Xa faktor teljes gátlásának megfelelő értékek 1,5-, 1,9- és 2,0-szeresére nőttek az egészséges önkéntesekhez képest; a PI megnyúlásának értékei ehhez hasonlóan 1,3-, 2,2- és 2,4-szeresre emelkedtek. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akik kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc.

A plazmafehérjékhez való nagyfokú kötődése miatt a rivaroxabán várhatóan nem dializálható. Alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke <15ml/perc. A Xiltess óvatosan alkalmazható olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-értéke 15–29ml/perc között van (lásd 4.4 pont).

Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (glomerulusfiltrációs ráta <50ml/perc/1,73m²) 1éves vagy annál idősebb gyermekek esetében.

Betegektől származó farmakokinetikai adatok

Az akut MVT kezelésére naponta egyszer 20mg rivaroxabánt kapó betegeknél a mértani átlag koncentráció (90%-os predikciós intervallum) 2‑4órával és kb. 24órával (nagyjából képviselve a maximum és minimum koncentrációkat az adagolási időszakban) a dózis bevétele után 215 (22‑535), illetve 32 (6‑239)mikrogramm/l volt.

A 13. táblázat foglalja össze a mintavételi intervallumban mért koncentrációk mértani átlagait (90%-os intervallum), amelyek nagyjából az adagolási intervallum során kialakult maximális és minimális koncentrációkat reprezentálják akut VTE-s gyermek- és serdülőkorú betegeknél. A gyermekek testtömegükhöz igazított adagban kaptak rivaroxabánt, amely napi egyszeri 20mg dózissal kezelt felnőtt MVT-s betegeknél megállapítható expozícióhoz hasonlót eredményezett náluk.

6. táblázat: A rivaroxabán dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációit (µg/l) adagolási rend és életkor szerint összesítő statisztikák (mértani átlag (90%-os intervallum))

o.d.=napi egyszeri adagolás, b.i.d.=napi kétszer, t.i.d.=napi háromszor, n.sz.=nem számították ki

A mennyiségi kimutathatóság alsó határa (lower limit of quantification, LLOQ) alatti értékeket 1/2 LLOQ-val helyettesítették a statisztikai számításokhoz (LLOQ = 0,5µg/l).

A farmakokinetika/farmakodinámia közötti összefüggés

Különböző, széles tartományt felölelő dózisok (naponta kétszer 5 ‑ 30mg) beadását követően vizsgálták a rivaroxabán plazmakoncentrációja és számos farmakodinamikai végpont (Xa faktor gátlás, protrombinidő - PI, aktivált parciális thromboplasztin idő - aPTI, HepTest) közötti farmakokinetikai/ farmakodinamikai (FK/FD) összefüggést. A rivaroxabán koncentrációja és a Xa faktor aktivitása közötti összefüggést legjobban egy Emax modell írta le. A PI esetében a lineáris metszési modell általában jobban írta le az adatokat. A PI meghatározásához alkalmazott különböző reagensektől függően a görbe meredeksége jelentős eltéréseket mutatott. Ha a PI idő meghatározása Neoplastin reagenssel történt, a PI kiindulási értéke körülbelül 13s volt, a meredekség pedig 3‑4s/(100µg/l). A fázis II és III vizsgálatok során elvégzett FK/FD elemzések eredményei egybevágtak az egészséges alanyok körében kapott adatokkal.

Gyermekek és serdülők

A biztonságosságot és hatásosságot - a nem valvularis eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegekben történő stroke és szisztémás embolisatio megelőzésének javallatában - nem igazolták gyermekeknél és 18éves kor alatti serdülőknél.

Mikrokristályos cellulóz

Kroszkarmellóz-nátrium

Hidroxipropilcellulóz

Nátrium-lauril-szulfát

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Filmbevonat:

Hipromellóz (E464),

Makrogol 3350 (E1521),

Talkum (E553b),

Titán-dioxid (E171),

Vörös vas-oxid (E172)

Nem értelmezhető.

30hónap

Porrá tört tabletta

A porrá tört rivaroxabán tabletta 4 órán át stabil vízben és almaszószban.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

28, 42, 98 vagy 100 darab filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

A buborékcsomagolás 10 vagy14 filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Porrá tört tabletta

A Xiltess tabletta porrá törhető és 50ml vízben szuszpendálható, majd a szuszpenziót be lehet adni nasogastricus szondán vagy tápláló gyomorszondán át, miután meggyőződtek arról, hogy a szonda vége a gyomorban helyezkedik el. Utána a szondát át kell öblíteni vízzel. A rivaroxabán felszívódása a hatóanyag felszabadulásának helyétől függ, ezért a rivaroxabán beadását a gyomor utáni bélszakaszba el kell kerülni, mert ez csökkent felszívódáshoz, következésképpen pedig csökkent hatóanyag expozícióhoz vezethet. A 15mg-os vagy 20mg-os porrá tört tabletta alkalmazása után közvetlenül enterális táplálásnak kell követnie.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).