XOLAIR 75 MG POR ÉS OLDÓSZER OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
Gyógyszerészeti forma
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XOLAIR 75 MG
Allergiás asztma
A Xolair felnőttek, serdülők és gyermekek (6 - < 12 éves) számára javallott.
A Xolair-kezelést csak olyan betegeknél szabad mérlegelni, akiknek bizonyítottan IgE (immunglobulin E) mediálta asztmájuk van (lásd 4.2 pont).
Felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb)
A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitását; akiknek a légzésfunkciója csökkent (FEV1 <80%); valamint gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel.
Gyermekek (6 - < 12 éves)
A Xolair kiegészítő kezelésként az asztma tüneteinek javítására javallt, súlyos perzisztáló allergiás asztmában szenvedő olyan betegekben, akiknek pozitív bőrteszt vagy in vitro vizsgálat igazolja a perenniális aeroallergénnel szembeni reaktivitást, és gyakori nappali tüneteik vagy éjszakai ébredéseik vannak; és akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok és tartós hatású inhalációs béta-2 agonisták alkalmazása ellenére, többszörösen dokumentált, súlyos asztma exacerbációk lépnek fel.
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)
A Xolair intranasalis kortikoszteroidokkal (intranasal corticosteroids, INC) adott kiegészítő kezelésként olyan súlyos CRSwNP-s felnőttek (legalább 18 évesek) kezelésére javallt, akiknél az INC-terápia nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját.
A kezelést a súlyos perzisztáló asztma vagy a krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
diagnosztizálásában és kezelésében jártas kezelőorvos indíthatja meg.
Adagolás
Az adagolás allergiás asztma és CRSwNP esetén is ugyanazokon az alapelveken nyugszik. Az ezen állapotokban alkalmazott omalizumab megfelelő adagját és annak gyakoriságát a kezelés megkezdése előtt mért kiindulási IgE érték (NE/ml), valamint a testtömeg (kg) alapján kell meghatározni. Az első adag beadása előtt az alkalmazandó adag meghatározásához a beteg IgE szintjét bármely, rendelkezésre álló szérum össz-IgE meghatározási módszerrel meg kell mérni. Ezen mérések alapján 1-4 injekcióban, adagonként 75-600 mg omalizumab bevitelére lehet szükség.
A 76 NE/ml-nél alacsonyabb kiindulási IgE-szintű allergiás asztmás betegek esetében kisebb valószínűséggel tapasztalható klinikai javulás (lásd 5.1 pont). A kezelést elrendelő orvosnak a kezelés megkezdése előtt meg kell győződnie arról, hogy azok a felnőtt és serdülő betegek, akiknek össz-IgE szintje < 76 NE/ml, és gyermekek (6 - < 12 éves), akiknek IgE szintje < 200 NE/ml, egy perenniális allergénnel szemben egyértelmű in vitro reaktivitást (RAST) mutatnak.
Az 1. táblázat tartalmazza az átszámításra, a 2. és 3. táblázat az adag meghatározására vonatkozó adatokat.
Nem adható omalizumab olyan betegeknek, akiknek a kiindulási IgE szintje vagy a testtömege (kilogrammban) kívül esik az adag meghatározására szolgáló táblázatban megadott határokon.
A legnagyobb ajánlott adag kéthetente 600 mg omalizumab.
-
táblázat az alkalmanként beadandó dózis átszámítása a felhasználandó injekciós üvegek, illetve injekciók számára és az injekció össztérfogatára
Adag (mg) Injekciós üvegek száma 75 mg a 150 mg b Injekciók száma Az injekció össztérfogata (ml) 75 1c 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1c 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1c 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1c 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 ml = injekciós üvegenként kinyerhető maximális térfogat (Xolair 75 mg).
b 1,2 ml = injekciós üvegenként kinyerhető maximális térfogat (Xolair 150 mg).
c vagy használjon 0,6 ml-t a 150 mg-os injekciós üvegből.
-
táblázat 4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 4 hetente, subcutan injekcióban beadott omalizumab adagjai (milligramm/adag)
Testtömeg (kg)
Kiindulá si IgE szint (NE/ml) ≥ 20-25* > 25-30* > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 > 125-150 ≥ 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 > 100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 > 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 > 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 > 400-500 225 300 450 450 600 600 > 500-600 300 300 450 600 600 > 600-700 300 450 600 > 700-800 > 800-900
> 900-
1000
> 1000-
1100
2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS
LÁSD 3. TÁBLÁZAT
*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű
betegeket.
-
táblázat 2 HETENKÉNTI ADAGOLÁS. A 2 hetente, subcutan injekcióban beadott omalizumab adagjai (milligramm/adag)
> 100-200 LÁSD 2. TÁBLÁZAT > 200-300 375 > 300-400 450 525 > 400-500 375 375 525 600 > 500-600 375 450 450 600 > 600-700 225 375 450 450 525 > 700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 > 800-900 225 225 300 375 450 525 600 > 900-1000 225 300 375 450 525 600 > 1000-1100 225 300 375 450 600 > 1100-1200 300 300 450 525 600 Nincs elegendő adat dózis ajánlásához. > 1200-1300 300 375 450 525 > 1300-1500 300 375 525 600 Testtömeg (kg)
Kiindulás i IgE szint (NE/ml)
≥ 30-100
≥ 20-
25*
> 25- > 30- > 40- > 50- > 60- > 70- > 80- > 90- > 125-
30* 40 50 60 70 80 90 125 150
4 HETENKÉNTI ADAGOLÁS
*A CRSwNP kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálataiban nem tanulmányoztak 30 kg alatti testtömegű
betegeket.
A kezelés időtartama, monitorozása és a dózis módosítása
Allergiás asztma
A Xolair hosszú távú kezelésre való készítmény. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy legalább
12-16 hétig tart, mire a kezelés hatásossága kimutatható. A Xolair-kezelés megkezdése után 16 héttel a kezelőorvosnak a további injekciók beadása előtt értékelnie kell a kezelés hatásosságát a betegnél. A kezelésnek a 16. hét utáni vagy későbbi alkalmakkor történő folytatásával kapcsolatos döntésnek azon kell alapulnia, hogy tapasztalható-e kifejezett javulás a teljeskörű asztma kontroll tekintetében (lásd 5.1 pont: A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően).
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A CRSwNP klinikai vizsgálataiban az orrpolipózis pontszámának (nasal polyps score, NPS) és az orrdugulás pontszámának (nasal congestion score, NCS) 4 hét után bekövetkezett változásait határozták meg. A kezelés folytatásának szükségességét rendszeresen felül kell vizsgálni, figyelembe véve a betegség súlyosságát és a tünetkontroll mértékét.
Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A kezelés megszakítása általában az emelkedett szabad IgE-szint és az ehhez társuló tünetek visszatérését eredményezi. Az össz-IgE-szint a kezelés ideje alatt emelkedett, és a kezelés
megszakítása után egy évig magas marad. Ezért az adag meghatározásához a kezelés során végzett ismételt IgE-szint mérés nem alkalmazható támpontként. A kezelés kevesebb mint egy éven át tartó megszakítását követően az adag meghatározásának az első, kezdeti adag meghatározásakor mért szérum IgE-szint alapján kell történnie. Amennyiben a kezelés megszakítása egy évig vagy annál tovább tartott, az alkalmazandó adag meghatározásához ismételten meg lehet mérni a szérum össz-IgE szintjét.
Az adagot a testtömeg jelentős változása esetén módosítani kell (lásd 2. és 3. táblázat).
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥ 65 év)
Az omalizumab 65 évesnél idősebb betegeken való alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, de nincs bizonyíték arra, hogy idős betegeknél más adag alkalmazandó, mint fiatalabb felnőtt betegeknél.
Vese-, illetve májkárosodás
Nincsenek vizsgálatok a vese-, illetve májkárosodásnak az omalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását illetően. Mivel az omalizumab kiválasztását klinikai adagok mellett a reticularis endothelialis rendszer (RES) végzi, ezért nem valószínű, hogy a vese-, illetve májkárosodás azt megváltoztatná.
Noha ezeknél a betegeknél különleges dózismódosítás nem javasolt, az omalizumabot óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében allergiás asztmában nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
CRSwNP esetén az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Kizárólag subcutan alkalmazásra. Az omalizumabot tilos intravénás vagy intramuscularis úton beadni. A 150 mg-nál nagyobb dózisokat (1. táblázat) két vagy több beadási hely között kell megosztani.
A Xolair por és oldószer oldatos injekcióhoz kiszerelési formát csak egészségügyi szakember adhatja be.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztató egészségügyi szakembereknek szóló részében.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Általános figyelmeztetések
Az omalizumab alkalmazása nem javallott asztma akut exacerbáció, akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére.
Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták hyper-IgE szindrómában vagy allergiás bronchopulmonalis aspergillosisban szenvedő betegek, illetve az anafilaxiás reakciók megelőzése esetén, beleértve azokat is, amelyeket ételallergia, atopiás dermatitis vagy allergiás rhinitis provokált. Az omalizumab ezeknek a betegségeknek a kezelésére nem javallott.
Az omalizumab alkalmazását nem vizsgálták autoimmun betegeknél, immunkomplex mediált kórképekben vagy korábban fennálló vese-, illetve májkárosodás esetén (lásd 4.2 pont). Ezekben a betegpopulációkban az omalizumab alkalmazása óvatosságot igényel.
Allergiás asztmában vagy CRSwNP-ben nem ajánlott a szisztémás vagy az inhalációs kortikoszteroidok hirtelen abbahagyása az omalizumab-kezelés megkezdése után. A kortikoszteroidok adagját a kezelőorvos közvetlen felügyelete mellett, lehetőleg fokozatosan kell csökkenteni.
Immunrendszeri betegségek
I-es típusú allergiás reakciók
Omalizumab alkalmazása esetén előfordulhatnak I-es típusú helyi vagy szisztémás allergiás reakciók, beleértve az anafilaxiát és az anafilaxiás sokkot, akár hosszú ideje tartó kezelés után is. A legtöbb ilyen reakció azonban az omalizumab első, illetve rákövetkező adagolásai után 2 órán belül jelentkezett, de néhány reakció az injekció alkalmazása után több mint 2 órával, sőt akár több mint
24 órával jött létre. Az anafilaxiás reakciók zöme az első három omalizumab adag alatt jelentkezett. A kórtörténetben szereplő, omalizumabbal nem összefüggő anafilaxia az omalizumab injekciót követő anafilaxia rizikófaktora lehet. Ennek megfelelően az anafilaxiás reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket mindig készenlétben kell tartani az omalizumab alkalmazását követő esetleges azonnali használatra. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció esetén az omalizumab adását azonnal fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell elindítani. A betegeket tájékoztatni kell az ilyen reakciók kialakulásának lehetőségről és arról, hogy az allergiás reakciók fellépése esetén azonnali orvosi ellátás szükséges.
A klinikai vizsgálatokban kis számú betegnél omalizumab-ellenes antitesteket mutattak ki (lásd 4.8 pont). Az omalizumab-ellenes antitestek klinikai jelentősége nem kellően ismert.
Szérumbetegség
Humanizált monoklonális antitestekkel, köztük az omalizumabbal kezelt betegeknél szérumbetegséget és szérumbetegségszerű reakciókat észleltek, amelyek késői, III-as típusú allergiás reakciók. A feltételezett patofiziológiai mechanizmus az omalizumab-ellenes antitestek kialakulása miatti immunkomplex-képződés és depozíció. Kialakulása típusosan az első vagy a későbbi injekciók beadása után 1-5 nappal következik be, akár hosszantartó kezelés után is. Szérumbetegségre utaló tünetek közé tartozik az arthritis/arthralgia, kiütés (urticaria vagy egyéb típusú), láz és lymphadenopathia. Az antihisztaminok és a kortikoszteroidok alkalmasak lehetnek a betegség megelőzésére vagy kezelésére, és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden gyanús tünetről számoljanak be.
Churg-Strauss-szindróma és hypereosinophiliás-szindróma
Súlyos asztmában szenvedő betegeknél ritkán előfordulhat szisztémás hypereosinophiliás-szindróma vagy allergiás eosinophiliás granulomatosus vasculitis (Churg-Strauss-szindróma), amelyeket általában szisztémás kortikoszteroidokkal kezelnek.
Ritkán az asztma-ellenes gyógyszerekkel, köztük omalizumabbal kezelt betegeknél előfordulhat vagy kialakulhat szisztémás eosinophilia és vasculitis. Ezek az esetek általában a szájon át történő kortikoszteroid-kezelés csökkentésével függnek össze.
Ezeknél a betegeknél a kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell a jelentős eosinophilia, vasculitises bőrkiütés kialakulására, a pulmonális tünetek romlására, a paranasalis sinusok betegségeire, a kardiális szövődményekre és/vagy neuropathiára.
A fent említett immunrendszeri betegségek valamennyi súlyos esetében mérlegelni kell az omalizumab-kezelés felfüggesztését.
Parazitafertőzések (helminthiasisok)
Az IgE szerepet játszhat bizonyos féregfertőzések elleni immunológiai válaszokban. A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálatban az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély növekedését figyelték meg, bár a fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt. A teljes klinikai programban a helminthiasiok előfordulási aránya (a vizsgálati terv nem terjedt ki ezen fertőzések detektálására) kisebb volt mint 1/1000 beteg. Mindamellett a féregfertőzés szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek kezelése óvatosságot igényelhet, különösen akkor, ha olyan területekre utaznak, ahol a bélféregfertőzések endémiásak. Ha a beteg nem reagál a javasolt féregellenes kezelésre, megfontolandó az omalizumab-kezelés felfüggesztése.
Mivel az IgE részt vesz bizonyos féregfertőzésekre adott immunológiai válaszreakciókban, az omalizumab indirekt módon csökkentheti a helminthiasis vagy egyéb parazitafertőzések kezelésére adott gyógyszerek hatásosságát (lásd 4.4 pont).
Citokróm P450 enzimek, efflux pumpák és proteinkötő-mechanizmusok nem játszanak szerepet az omalizumab metabolizmusában, így a kölcsönhatások lehetősége csekély. Az omalizumabbal nem végeztek gyógyszer- vagy oltóanyag-kölcsönhatás vizsgálatokat. Nincs farmakológiai ok annak feltételezésére, hogy az asztma vagy a CRSwNP kezelésére gyakran alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásba lépnének az omalizumabbal.
Allergiás asztma
A klinikai vizsgálatok során az omalizumabot gyakran használták egyidejűleg inhalációs és orális
kortikoszteroidokkal, rövid vagy tartós hatású inhalációs béta-agonistákkal,
leukotrién-modifikátorokkal, teofillinekkel és orális antihisztaminokkal. Nem utalt jel arra, hogy az omalizumab biztonságosságát befolyásolja ezen gyakran használt asztma-ellenes gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az omalizumab és a specifikus immunterápia (hiposzenzibilizáció) egyidejű alkalmazásáról. Egy klinikai vizsgálatban, ahol az omalizumabot immunterápiával együtt alkalmazták, azt találták, hogy a specifikus immunterápiával együtt alkalmazott omalizumab biztonságossága és hatásossága nem különbözött az önmagában adott omalizumab esetén észlelttől.
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP)
Klinikai vizsgálatokban az omalizumabot intranasalis mometazon spray-vel együtt alkalmazták a vizsgálati terv előírásainak megfelelően. Továbbá gyakran alkalmaztak mellette egyéb intranasalis kortikoszteroidokat, hörgőtágítókat, antihisztaminokat, leukotriénreceptor-antagonistákat, adrenerg szereket/szimpatomimetikumokat és nasalis helyi érzéstelenítőket. Nem volt arra utaló jel, hogy ezen gyakran alkalmazott gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megváltoztatta volna az omalizumab biztonságosságát.
Terhesség
Mérsékelt mennyiségű (300 – 1000 terhesség), terhes nőktől terhességi regiszterből és a forgalomba hozatalt követő spontán jelentésekből származó adatok arra utalnak, hogy malformatív vagy foeto-, illetve neonatalis toxicitás nem fordul elő. Egy 250, asthmában szenvedő, omalizumab-expozíciónak kitett terhes nővel végzett prospektív terhességi regisztrációs vizsgálat (EXPECT) azt mutatta, hogy a major kongenitális eltérések prevalenciája hasonló (8,1% vs. 8,9%) volt az EXPECT-ben vizsgált és a betegség alapján megfelelően párosított (közepesen súlyos és súlyos asthma) betegeknél. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat metodikai korlátai, beleértve az alacsony elemszámot és a vizsgálat nem randomizált felépítését.
Az omalizumab átjut a placentán. Állatkísérletek azonban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).
A omalizumabot nem humán főemlősökben kapcsolatba hozták a vérlemezkék számának korfüggő
csökkenésével, és a fiatalabb állatokban nagyobb relatív érzékenységet figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Ha klinikailag indokolt, az omalizumab alkalmazása terhesség alatt megfontolható.
Szoptatás
Az immunglobulin G (IgG) jelen van az anyatejben, és ezért várható, hogy az omalizumab jelen lesz a anyatejben. A rendelkezésre álló nem humán főemlős vizsgálatok során nyert adatok az omalizumab kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont).
Az EXPECT vizsgálatban 154, a terhesség és a szoptatás alatt omalizumabnak kitett szoptatott csecsemőn nem jelentkeztek mellékhatások. Az adatok értelmezését befolyásolhatják a vizsgálat metodikai korlátai, beleértve az alacsony elemszámot és a vizsgálat nem randomizált felépítését.
Szájon át adva az immunglobulin G fehérje a bélben proteolízisen megy keresztül, és rossz a biohasznosulása. A szoptatott újszülöttre és csecsemőre kifejtett hatás nem várható. Ezért, amennyiben klinikailag indokolt, az omalizumab alkalmazása szoptatás alatt megfontolható.
Termékenység
Nincsenek az omalizumabbal kapcsolatos humán fertilitási adatok. A specifikusan megtervezett, nem klinikai jellegű, nem humán főemlősökön végzett fertilitási vizsgálatok, köztük a párzási vizsgálatok során, az omaliziumab legfeljebb 75 mg/ttkg-os dózisszintig történő ismételt adagolását követően nem észlelték a hím vagy nőstény fertilitás károsodását. Azonkívül egy önálló, nem klinikai jellegű genotoxicitási vizsgálatban nem észleltek genotoxicitási hatásokat.
Az omalizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Allergiás asztma és krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
A biztonságossági profil összefoglalása
Allergiás asztmában felnőttekkel és 12 éves és idősebb serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás és az injekció beadását követő helyi reakciók (beleértve az injekció helyén kialakuló fájdalmat, duzzanatot, bőrpírt és viszketést) voltak. A
6 - <12 éves gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás, a láz és a has felső részében érzett fájdalom voltak. A reakciók többsége enyhe vagy mérsékelt súlyosságú volt. A CRSwNP-ben ≥ 18 éves betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban bejelentett mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az arthralgia, a gyomortáji fájdalom és az injekció beadási helyén kialakuló reakciók voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 4. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel – MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban –, amelyek a klinikai vizsgálatok során a Xolair-rel kezelt teljes allergiás asztma vagy CRSwNP betegpopulációban (safety population) előfordultak. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságot az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –
< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). A forgalomba hozatalt követően jelentett reakciók csökkenő gyakoriság szerint kerülnek megadásra, nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
-
táblázat Mellékhatások allergiás asztmában és CRSwNP-ben
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Ritka PharyngitisParazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Idiopátiás thrombocytopenia, súlyos eseteket is beleértve Immunrendszeri betegségek és tünetek RitkaNem ismert Anafilaxiás reakció, egyéb súlyos allergiás állapotok, omalizumab-ellenes antitestek kialakulásaSzérumbetegség, ami lázzal és lymphadenopathiával járhat Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Fejfájás*Ájulás, paraesthesia, aluszékonyság, szédülés# Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Orthostaticus hypotensio, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori RitkaNem ismert Allergiás bronchospasmus, köhögés GégeödémaAllergiás granulomatosus vasculitis (pl. Churg-Strauss-szindróma) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Gyomortáji fájdalom**#Dyspepsiára utaló jelek és tünetek, hasmenés, émelygés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori RitkaNem ismert Fényérzékenység, urticaria, bőrkiütés, pruritusAngiooedema Alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia†Ritka Szisztémás lupus erythematosus (SLE)Nem ismert Myalgia, ízületi duzzanat Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori GyakoriNem gyakori Láz**Az injekció beadását követő helyi reakciók, pl. duzzanat,erythema, fájdalom, viszketésInfluenzaszerű betegség, a karok duzzanata, testtömeg-gyarapodás, fáradtság *: Nagyon gyakori 6 - < 12 éves gyermekeknél
**: 6 - < 12 éves gyermekeknél
#: Az orrpolipózis vizsgálataiban gyakori
†: Az allergiás asztma vizsgálataiban nem ismert
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Immunrendszeri betegségek és tünetek
További információk, lásd 4.4 pont.
Anafilaxia
A klinikai vizsgálatok során ritkán fordultak elő anafilaxiás reakciók. Azonban a forgalomba hozatal utáni adatokon elvégzett kumulatív kereséssel összesen 898 anafilaxiás esetet találtak a biztonságossági adatbázisban. A becsült 566 923 betegkezelési évnyi expozíciót alapul véve ez megközelítőleg 0,20% jelentési gyakoriságot eredményez.
Artériás thromboemboliás események
Kontrollált klinikai vizsgálatokban és egy obszervációs vizsgálat időközi analízise során különbséget figyeltek meg az artériás thromboemboliás események számában. Az artériás thromboemboliás események összetett végpontjának definíciója közé tartozott a stroke, a tranzitorikus ischaemiás attack, a myocardialis infarctus, az instabil angina és a cardiovascularis eredetű halálozás (beleértve az ismeretlen okból bekövetkező halálozást is). Az obszervációs vizsgálat végső analízisében az artériás thromboemboliás események 1000 betegévre eső aránya 7,52 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (115/15 286 betegév), és 5,12 volt a kontroll betegeknél (51/9963 betegév). A rendelkezésre álló kiindulási cardiovascularis kockázati tényezőket kontrolláló multivariáns analízisben a relatív hazárd 1,32 volt (97,5%-os konfidencia intervallum 0,91-1,91). A klinikai vizsgálatok egy önálló, összesített analízisében, amelybe belevették az összes olyan randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatot, amelyik 8 hétig vagy annál tovább tartott, az artériás thromboemboliás események
1000 betegévre eső aránya 2,69 volt a Xolair-rel kezelt betegek esetén (5/1856 betegév), és 2,38 volt a placebót kapó betegeknél (4/1680 betegév) (ráta arány 1,13, 95%-os konfidencia intervallum
0,24-5,71).
Vérlemezkék
A klinikai vizsgálatokban kevés olyan beteg volt, akiknek a thrombocytaszáma nem érte el a laboratóriumi normál tartomány alsó határértékét. A forgalomba hozatal után egyedi esetekben jelentettek idiopátiás thrombocytopeniát, beleértve a súlyos eseteket is.
Parazitafertőzések
A helminthiasisok fokozott veszélyének tartósan kitett betegekben egy placebokontrollos vizsgálat során az omalizumab alkalmazása mellett a fertőzések előfordulási arányának csekély számszerű növekedését figyelték meg, mely azonban statisztikailag nem volt szignifikáns. A fertőzések lefolyása, súlyossága és a kezelésre adott válasz változatlan volt (lásd 4.4 pont).
Szisztémás lupus erythematosus
A közepesen súlyos, súlyos asthmában és krónikus spontán urticariában szenvedő betegeknél a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szisztémás lupus erythematosus (SLE) esetekről számoltak be. Az SLE pathogenezise nem teljesen ismert.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A Xolair maximálisan tolerált adagját nem határozták meg. Egyszeri, akár 4000 mg-ig terjedő intravénás adagok beadásakor nem figyeltek meg az adag korlátozását szükségessé tevő toxicitást. A
legnagyobb kumulatív adag, amelyet betegnek beadtak 44 000 mg volt 20 hét alatt, és ez az adag nem
okozott semmilyen kedvezőtlen akut hatást.
Túladagolás gyanúja esetén a betegnél minden kóros tünetet vagy panaszt figyelemmel kell kísérni.
Gyógyszeres kezelést kell keresni és megfelelően elkezdeni.
Farmakológiai tulajdonságok - XOLAIR 75 MG
Farmakoterápiás csoport: Obstructiv légúti betegségekre ható gyógyszerek, obstructiv légúti betegségekre ható egyéb szisztémás szerek, ATC kód: R03DX05
Hatásmechanizmus
Az omalizumab rekombináns DNS-ből származó, humanizált monoklonális antitest, amely szelektíven kötődik a humán immunglobulin E-hez (IgE) és megakadályozza az IgE kötődését az FcεRI-hez (nagy affinitású IgE-receptor) a basophil sejteken és a hízósejteken, így csökkentve az allergiás kaszkádot elindítani képes szabad IgE mennyiségét. Az antitest az IgG1 alosztályba tartozik (a könnyűlánc típusa kappa). Humán váz régiókat, valamint az IgE-hez kötődő, murin antitestből származó hipervariábilis régiókat (CDR) tartalmaz.
Atópiás egyének omalizumabbal történő kezelése a basophilek felszínén található FcεRI receptorok kifejezett down-regulációját eredményezte. Az omalizumab veleszületett és adaptív immunválasz, valamint nem immunsejtek útján gátolja az IgE mediálta gyulladást. Ezt igazolja az eozinofilek számának csökkenése a vérben és a szövetekben, valamint a gyulladásos mediátorok, köztük az IL-4, IL-5 és IL-13 csökkenése.
Farmakodinámiás hatások
Allergiás asztma
Az omalizumabbal kezelt betegekből izolált basophilekből az in vitro allergén stimulációt követően felszabaduló hisztamin mennyisége megközelítőleg 90%-kal csökkent a kezelés előtti értékhez viszonyítva.
Klinikai vizsgálatok során allergiás asztmás betegeknél a szérum szabad IgE-szintje dózisfüggően csökkent az első adag beadását követő 1 órán belül, és az adagolások között a csökkent szinten maradt. Az omalizumab-kezelés megszakítása után egy évvel az IgE-szintek visszatértek a kezelés előtti értékre, és a gyógyszer kimosási (washout) periódust követően nem figyeltek meg rebound hatást az IgE-szintek terén.
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
CRSwNP-s betegek klinikai vizsgálataiban az omalizumab-kezelés eredményeként az allergiás asztmás betegeknél megfigyelthez hasonló mértékben csökkent a szérum szabad IgE (körülbelül 95%-kal) és nőtt a szérum teljes IgE-szintje. A szérum teljes IgE-szintje azért nőtt meg, mert omalizumab–IgE-komplexek jöttek létre, amelyek lassabban ürülnek ki, mint a szabad IgE.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Allergiás asztma
Felnőttek és serdülők (≥ 12 év)
Az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát egy 28 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (1. vizsgálat) mutatták ki. A vizsgálatba 419 súlyos allergiás asztmás beteget (életkor: 12-79 éves) vontak be, akiknek a légzésfunkciója csökkent volt (FEV1 = a várható érték 40-80%-a), illetve nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-, valamint tartós hatású béta-2 agonista kezelés ellenére
az asztmás tüneteik alig javultak. A betegek a bevonás előtti év során többször estek át szisztémás kortikoszteroid kezelést igénylő asztma exacerbáción, vagy kerültek kórházi felvételre, illetve részesültek akut sürgősségi ellátásban a súlyos asztmás exacerbáció következtében, a folyamatos nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid és egy hosszú hatású béta-2 agonista kezelés ellenére. A betegek az 1000 µg-nál nagyobb dózisú beklometazon-diproprionát (vagy azzal ekvivalens) és egy tartós hatású béta-2 agonista kezelés mellé, kiegészítő kezelésként subcutan alkalmazva omalizumabot vagy placebót kaptak. Az orális kortikoszteroid, teofillin és leukotrién-modifikátor alkalmazása megengedett volt (sorrendben a betegek 22%, 27%, illetve 35%-ában).
Az elsődleges végpont a lökésszerű szisztémás kortikoszteroidot igénylő asztma exacerbációk előfordulása volt. Az omalizumab 19%-kal (p = 0,153) csökkentette az asztma exacerbációk előfordulását. A további kiértékelések az omalizumab esetében statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak: a súlyos exacerbációk csökkenése terén (amikor a légzésfunkció a beteg egyéni legjobb értékének 60%-a alá csökken, és szisztémás kortikoszteroid adása válik szükségessé), az asztmával kapcsolatos sürgős orvosi ellátás szükségességének csökkenése terén (kórházi felvétel, sürgősségi ellátás, nem tervezett orvosi vizsgálat), továbbá a kezelés hatékonyságának a kezelőorvos által készített átfogó értékelése, valamint az asztmával kapcsolatos életminőség (AQL - Asthma-related Quality of Life), az asztma-tünetek és a légzésfunkciók javulása terén.
Egy alcsoport analízisben, azokban a betegekben, akiknek a kezelés előtti össz-IgE szintje ≥ 76 NE/ml volt, nagyobb valószínűséggel tapasztaltak klinikailag jelentős előnyt az omalizumab-kezelés hatására. Ezen betegekben, az 1. vizsgálat során az omalizumab az asztma exacerbációk előfordulási arányát 40%-kal csökkentette (p = 0,002). Ezenkívül az omalizumabbal végzett súlyos asztmás betegeket vizsgáló program során az IgE ≥76 NE/ml alcsoportban több beteg mutatott klinikailag jelentős választ. Az 5. táblázat tartalmazza az 1. vizsgálat eredményeit a teljes betegmintára vonatkozóan.
-
táblázat Az 1. vizsgálat eredményei
Az 1. vizsgálat teljes betegmintája
Asztma exacerbációk
Omalizumab n=209
Placebo n=210
Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,74 0,92
%-os csökkenés, gyakorisági arányra vonatkozó p-érték
Súlyos asztma exacerbációk
19,4%, p = 0,153
Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,48
%-os csökkenés, gyakorisági arányra vonatkozó p-érték
Sürgős orvosi ellátás
50,1%, p = 0,002
Előfordulási arány a 28 hetes időszak során 0,24 0,43
%-os csökkenés, gyakorisági arányra vonatkozó p-érték
43,9%, p = 0,038
A kezelőorvos átfogó értékeléseReagálók* (%) 60,5% 42,8% p-érték** < 0,001 Életminőség (AQL) javulásAzon betegek %-a, akiknél a javulás ≥0,5 60,8% 47,8% p-érték 0,008 * kifejezett javulás vagy az asztma teljes tünetmentessége
** az értékelés összesített eloszlására vonatkozó p-érték
A 2. vizsgálatban 312 – az 1. vizsgálat populációjához hasonló – súlyos allergiás asztmás betegben vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát. Ebben a nyílt vizsgálatban az omalizumab-kezelés mellett 61%-kal csökkent a klinikailag jelentős asztma exacerbációk előfordulási aránya, a csak szokásos asztma kezelésben részesülő betegekhez viszonyítva.
Négy további nagy, placebokontrollos, szupportív, 28-52 hétig tartó vizsgálatban 1722 felnőtt és serdülő bevonásával vizsgálták az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát súlyos perzisztáló asztma esetén (3., 4., 5. és 6. vizsgálat). A betegek többségének kezelése nem volt megfelelő, de egyidejűleg kevesebb asztmaellenes szert kaptak, mint az 1. vagy 2. vizsgálatba bevont betegek. A 3.–
-
vizsgálatban az exacerbáció volt az elsődleges végpont, míg a 6. vizsgálatban elsősorban az
inhalációs kortikoszteroid megtakarítást értékelték.
A 3., 4. és 5. vizsgálatban az omalizumabbal kezelt betegekben az asztma exacerbációk előfordulásának sorrendben 37,5%-os (p = 0,027), illetve 40,3%-os (p < 0,001), illetve 57,6%-os (p < 0,001) csökkenését figyelték meg, a placebót kapó betegekhez viszonyítva.
A 6. vizsgálatban az omalizumabot kapó súlyos allergiás betegek csoportjában lényegesen több betegnek lehetett csökkenteni a flutikazon adagját (≤ 500 µg/nap) az asztma kontroll romlása nélkül (60,3%), mint a placebocsoportban (45,8%; p < 0,05).
Az életminőséget a Juniper, asztmával kapcsolatos életminőség kérdőívvel mérték. Mind a hat vizsgálatban a kiinduláskor mért életminőség statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az omalizumabot kapó betegekben, a placebo-, illetve kontrollcsoportokhoz viszonyítva.
A kezelőorvos összefoglaló értékelése a kezelés hatékonyságát illetően:
A fenti vizsgálatok közül ötben készítettek a kezelőorvos által írt összefoglaló értékelést, melynek során a kezelőorvos az asztma kezelését átfogóan értékelte. Az orvos az alábbi tényezőket vette figyelembe: PEF (kilégzési csúcsáramlás), nappali és éjszakai tünetek, kiegészítő (sürgősségi) gyógyszerhasználat, légzésfunkciós vizsgálatok és exacerbációk. Mind az öt vizsgálatban a placebocsoport betegeihez képest az omalizumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányadában észleltek jelentős javulást vagy teljes asztma kontrollt.
6 - < 12 éves gyermekek
A 6 - < 12 éves korcsoportban az omalizumab hatásosságát és biztonságosságát elsősorban egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (7. vizsgálat) támasztja alá.
A 7-es számú vizsgálat egy placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben (a jelenlegi indikációban meghatározott) betegek egy specifikus alcsoportjában (n=235) a kezelés nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal (≥ 500 mikrogramm/nap flutikazon ekvivalens) és hosszú hatású béta-agonistával történt.
A klinikailag jelentős exacerbáció definíciója az asztmás tüneteknek a vizsgáló klinikai megítélése szerinti romlása volt, ami legalább 3 napon keresztül a vizsgálat megkezdésekor alkalmazott inhalációs szteroid adagjának megkétszerezését tette szükségessé, és/vagy legalább 3 napon keresztül kiegészítő szisztémás (per os vagy intravénás) kortikoszteroid-kezelést igényelt.
A nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal kezelt, specifikus alcsoportot alkotó betegek között az omalizumab-csoportban statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt az asthma exacerbációk aránya, mint a placebocsoportban. A 24. héten a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 34%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,662, p = 0,047). A másik kettős vak, 28 hetes kezelési periódusban a terápiás csoportok közötti különbség az omalizumabbal kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva 63%-os csökkenést mutatott (az arányszámok hányadosa 0,37, p < 0,001).
Az 52 hetes kettős vak kezelési periódusban (beleértve a 24 hetes fix dózisú szteroid fázist és a
28 hetes, módosított szteroid fázist is) a terápiás csoportok arányai közötti különbség az exacerbációk
50%-os relatív csökkenését mutatta az omalizumabbal kezelt betegek esetén (az arányszámok hányadosa 0,504, p < 0,001).
Az 52 hetes kezelési periódus végén az omalizumab-csoportban nagyobb mértékben csökkent a sürgősségi béta-agonista gyógyszerek alkalmazása, mint a placebocsoportban, bár a két csoport közti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kezelés hatásosságának globális értékelésekor az 52 hetes kettős vak kezelési periódus végén, a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidokkal plusz hosszú hatású béta-agonistákkal kezelt súlyos betegek alacsoportjában a „kiváló terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya magasabb, és a „közepes” vagy „csekély terápiás hatású” értékelést adó betegek aránya alacsonyabb volt az omalizumab-, mint a palacebocsoportban. A csoportok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001), miközben az omalizumab és a placebo betegcsoportok között nem volt különbség az életminőség szubjektív értékelésében.
Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP)
Az omalizumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték CRSwNP-s betegeknél (7. táblázat). A betegek omalizumabot vagy placebót kaptak subcutan beadással, 2 vagy 4 hetenként (lásd 4.2 pont). Az összes beteg intranasalis mometazon-alapkezelést kapott végig a vizsgálat során. A vizsgálatokba való beválasztásnak nem volt feltétele a korábbi sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid korábbi alkalmazása. A betegek 24 hétig kaptak omalizumabot vagy placebót, amelyet egy 4 hetes követési időszak követett. A demográfiai jellemzőket és a kiindulási jellegzetességeket – köztük az allergiás társbetegségeket – a
-
táblázat mutatja be.
-
-
táblázat Demográfiai és kiindulási jellemzők az orrpolipózis vizsgálataiban
Paraméter Az orrpolipózis 1. vizsgálata N=138 Az orrpolipózis 2. vizsgálata N=127 Átlag életkor (év) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) Férfiak %-a 63,8 65,4 Az előző évben szisztémás kortikoszteroidot alkalmazó betegek (%) 18,8 26,0 Az orrpolipózis kétoldali endoszkópos pontszáma (NPS): átlag (SD), tartomány:0–8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Az orrdugulás pontszáma (NCS): átlag (SD), tartomány:0–3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) A szagérzékelés pontszáma: átlag (SD), tartomány: 0–3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) SNOT-22 összpontszám: átlag(SD), tartomány: 0–110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Eozinofilek a vérben (sejt/µl): átlag (SD) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) Összes IgE NE/ml: átlag (SD) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asztma (%) 53,6 60,6 Enyhe (%) 37,8 32,5 Közepesen súlyos (%) 58,1 58,4 Súlyos (%) 4,1 9,1 Aszpirin által kiváltott légúti betegség (%) 19,6 35,4 Allergiás rhinitis 43,5 42,5 SD = szórás; SNOT-22 = a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; IgE = immunoglobulin E; NE = nemzetközi egység. Az NPS, az NCS és a SNOT-22 esetében a magasabb pontszám súlyosabb betegséget jelent.
Az elsődleges kompozit végpontok az orrpolipózis kétoldali pontszáma (NPS) és az orrdugulás napi átlagos pontszáma (NCS) voltak a 24. héten. Mind az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában az omalizumabot kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett a kiindulási szinthez viszonyított 24. héten az NPS-ben, valamint a heti átlagos NCS-ben, mint a placebóval kezelt betegeknél. Az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatának eredményeit a 7. táblázat ismerteti.
-
táblázat A klinikai pontszámok változása a kiinduláshoz képest a 24. hétre az orrpolipózis
-
vizsgálatában, az orrpolipózis 2. vizsgálatában és az összesített adatokban
-
| Az orrpolipózis1. vizsgálata | Az orrpolipózis2. vizsgálata | Az orrpolipózis összesített adatai | ||||
| Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab | ||||||
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
| Az orrpolipózis pontszáma | ||||||
| Kiindulási átlag | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| LS átlagának | 0,06 | –1,08 | –0,31 | –0,90 | –0,13 | –0,99 |
| változása a 24. héten | ||||||
| Különbség (95%-os | –1,14 (–1,59; –0,69) | –0,59 (–1,05; –0,12) | –0,86 (–1,18; –0,54) | |||
| CI) | ||||||
| p-érték | < 0,0001 | 0,0140 | < 0,0001 | |||
| Az orrdugulás napi pontszámának7 napos átlaga | ||||||
| Kiindulási átlag | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| LS átlagának | –0,35 | –0,89 | –0,20 | –0,70 | –0,28 | –0,80 |
| változása a 24. héten | ||||||
| Különbség (95%-os | –0,55 (–0,84; –0,25) | –0,50 (–0,80; –0,19) | –0,52 (–0,73; –0,31) | |||
| CI) | ||||||
| p-érték | 0,0004 | 0,0017 | < 0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| Kiindulási átlag | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| LS átlagának | –1,06 | –2,97 | –0,44 | –2,53 | –0,77 | –2,75 |
| változása a 24. héten | ||||||
| Különbség (95%-os | –1,91 (–2,85; –0,96) | –2,09 (–3,00; –1,18) | –1,98 (–2,63; –1,33) | |||
| CI) | ||||||
| p-érték | 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| Kiindulási átlag | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| LS átlagának | –8,58 | –24,70 | –6,55 | –21,59 | –7,73 | –23,10 |
| változása a 24. héten | ||||||
| Különbség (95%-os | –16,12 (–21,86; –10,38) | –15,04 (–21,26; –8,82) | –15,36 (–19,57; –11,16) | |||
| CI) | ||||||
| p-érték | < 0,0001 | < 0,0001 | < 0,0001 | |||
| (MID = 8,9) | ||||||
| UPSIT | ||||||
| Kiindulási átlag | 13,56 | 12,78 | 13,27 | 12,87 | 13,41 | 12,82 |
| LS átlagának | 0,63 | 4,44 | 0,44 | 4,31 | 0,54 | 4,38 |
| változása a 24. héten | ||||||
| Különbség (95%-os | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) | |||
| CI) | ||||||
| p-érték | 0,0024 | 0,0011 | < 0,0001 | |||
LS = legkisebb négyzetek; CI = megbízhatósági tartomány; TNSS = összesített orrtüneti pontszám; SNOT-22
= a sinonasalis kimenetel 22 elemű kérdőíve; UPSIT = a Pennsylvaniai Egyetem szagazonosítási tesztje; MID
= minimális jelentős különbség.
-
ábra Az orrdugulás pontszámának átlagos változása a kiinduláshoz képest, valamint az orrpolipózis pontszámának átlagos változása a kiinduláshoz képest kezelési csoportonként az orrpolipózis 1. és 2. vizsgálatában
0,25-
vizsgálat / Placebo (N = 66)
-
-
vizsgálat / Omalizumab (N = 72)
-
vizsgálat / Placebo (N = 65)
Az orrdugulás pontszámának átlagos változása a
-
vizsgálat / Omalizumab (N = 62)
0,25-
vizsgálat / Placebo (N = 66)
-
-
vizsgálat / Omalizumab (N =
-
vizsgálat / Placebo (N = 65)
2. vizsgálat / Omalizumab (N = 62)
Az orrpolipózis pontszámának átlagos változása a
0,00 0,00 –0,25 –0,25 –0,50 –0,50 –0,75 –0,75 –1,00 –1,00 –1,25Másodlagos hatásossági
Elsődleges
hatásossági
–1,25Másodlagos hatásossági
Elsődleges
hatásossági
Kiindulás 4. 8. 12. 16. 20. 24. hét Kiindul 4. 8. 12. hét 16. 20. 24.A 24 hetes kezelési időszak során alkalmazott mentő kezelés (≥ 3 egymást követő napon át alkalmazott szisztémás kortikoszteroidok vagy nasalis polypectomia) előre meghatározott összevont elemzése kimutatta, hogy a mentő kezelést igénylő betegek aránya kisebb volt az
omalizumab-csoportban, mint a placebót kapók között (2,3%, ill. 6,2%). A mentő kezelés szükségességének esélyhányadosa az omalizumab-csoportban a placebóhoz képest 0,38 volt (95%-os CI: 0,10; 1,49). Egyik vizsgálatban sem számoltak be sinonasalis műtétekről.
Egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban az omalizumab hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták olyan CRSwNP-s betegeknél, akik részt vettek az 1. és 2. orrpolipózis-vizsgálatban. Az ebből a vizsgálatból származó hatásossági adatok szerint a 24. héten elért klinikai előny egészen az 52. hétig fennmaradt. A biztonságossági adatok összességükben konzisztensek voltak az omalizumab ismert biztonságossági profiljával.
Az omalizumab farmakokinetikáját allergiás asztmás felnőtt és serdülő betegekben, valamint CRSwNP-s felnőtt betegekben vizsgálták. Az omalizumab általános farmakokinetikai jellemzői hasonlóak ezekben a betegpopulációkban.
Felszívódás
Subcutan alkalmazást követően az omalizumab átlagosan 62%-os abszolút biohasznosulással szívódik fel. Asztmás felnőttekben és serdülőkben, egyszeri subcutan adag alkalmazását követően az omalizumab lassan szívódott fel, a szérum csúcskoncentráció átlagosan 7-8 nap elteltével alakult ki. A 0,5 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok mellett az omalizumab farmakokinetikája lineáris. Az omalizumab ismételt adagolását követően a szérum koncentráció-idő (0-14. nap) görbe alatti terület az egyensúlyi állapotnál hatszorosa volt az első adagot követően mért értéknek.
A liofilizált vagy folyékony formulában gyártott Xolair alkalmazása hasonló szérum omalizumab-koncentráció – idő profilokat eredményezett.
Eloszlás
In vitro az omalizumab korlátozott méretű komplexeket alkot az IgE-vel. Kicsapódó komplexeket, illetve egymillió Dalton molekulasúlyt meghaladó méretű komplexeket sem in vitro, sem in vivo nem figyeltek meg. Subcutan alkalmazást követően a látszólagos megoszlási térfogat 78 ± 32 ml/ttkg volt.
Elimináció
Az omalizumab kiválasztása az IgG-re jellemző kiválasztási folyamatok, valamint a cél-liganddal (IgE) való specifikus kötődés és komplexképződés útján történik. Az IgG májon keresztül történő kiválasztása magában foglalja a reticuloendothelialis rendszerben és az endothel sejtekben való lebontást. Az IgG változatlan formában is ürül az epével. Asztmás betegekben az omalizumab szérum eliminációs felezési ideje átlagosan 26 nap, a látszólagos clearance átlagértéke 2,4 ± 1,1 ml/ttkg/nap. Ezenkívül kétszeres testtömeg mellett a látszólagos clearance értéke megközelítőleg kétszeresére nőtt.
Különleges betegcsoportok jellemzői
Életkor, rassz/etnikum, nem, Testtömeg Index
Az omalizumab populációs farmakokinetikáját elemezték a demográfiai jellemzők hatásainak értékelése céljából. Ezen korlátozott adatok elemzései arra utalnak, hogy nem szükséges az adagot módosítani az életkor (6-76 év allergiás asztmás betegeknél; 18–75 év CRSwNP-s betegeknél), rassz/etnikum, nem, illetve Testtömeg Index függvényében (lásd 4.2 pont).
Vese- és májkárosodás
Nem állnak rendelkezésre károsodott vese- vagy májműködésű betegekre vonatkozó farmakokinetikai, illetve farmakodinámiás adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Gyógyszerészeti jellemzők - XOLAIR 75 MG
Por
szacharóz hisztidin
hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 20
Oldószer
injekcióhoz való víz
4 év.
Elkészítést követően
A feloldott gyógyszer 2 °C–8 °C-on 8 órán át, 30 °C-on 4 órán át őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert az oldat elkészítését követően azonnal fel kell használni. Amennyiben azonnali felhasználása nem biztosított, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért, ami 2 °C–8 °C-on legfeljebb 8 óra, 25 °C-on legfeljebb 2 óra lehet, a felhasználó felelős.
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható!
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
A port tartalmazó injekciós üveg: Tiszta, színtelen injekciós üveg (I. típusú), butil gumidugóval és szürke, lepattintható kupakkal.
Az oldószert tartalmazó ampulla: Tiszta, színtelen, üvegampulla (I. típusú), mely 2 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz.
A kiszerelés egy oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveget és egy ampulla injekcióhoz való vizet tartalmaz.
A Xolair 75 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz nevű gyógyszert egyszeri használatra alkalmas
injekciós üvegben forgalmazzák.
Mikrobiológiai okok miatt a gyógyszert az elkészítés után azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont).
A liofilizált gyógyszer 15-20 perc alatt oldódik fel, bár ez egyes esetekben ennél hosszabb időt is igénybe vehet. A teljesen feloldott gyógyszer áttetsző – enyhén opalizáló, színtelen – halvány barnás-sárgás és az injekciós üveg szélén néhány apró buborék vagy kevés hab lehet. A feloldott gyógyszer viszkozitása miatt ügyelni kell arra, hogy mielőtt a fecskendőből kinyomjuk a levegőt, illetve a felesleges oldatot, az injekciós üvegből szívjuk fel a teljes gyógyszermennyiséget, hogy meglegyen a kívánt 0,6 ml.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre
vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.