XOSPATA 40 MG FILMTABLETTA

A Xospata monoterápiaként javallott felnőtt betegek kezelésében, akik relabáló vagy refrakter akut

myeloid leukémiában (AML) szenvednek FLT3 mutációval (lásd 4.2 és 5.1 pont).

A Xospata-kezelés elindítását és felügyeletét a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell végezni.

A gilteritinib alkalmazása előtt a relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél validált próbával meg kell erősíteni az FMS-szerű tirozin-kináz 3 (FLT3) mutációt (belső tandem duplikáció [ITD] vagy tirozin kináz domén [TKD]).

A Xospata-kezelést újra lehet kezdeni haemopoeticus-őssejt-transzplantációt (HSCT) követően.

(lásd 1. táblázat)

Adagolás

A javasolt kezdő dózis 120 mg gilteritinib (három 40 mg-os tabletta) naponta egyszer.

A vérkémiai paramétereket, beleértve a kreatin-foszfokinázt, a kezelés megkezdése előtt, a 15. napon

és a kezelés ideje alatt havonta értékelni kell (lásd 4.4 pont).

Elektrokardiográfiát (EKG-vizsgálatot) kell végezni a gilteritinib-kezelés megkezdése előtt, az első ciklus 8. és 15. napján, továbbá a kezelés következő három egymást követő hónapjának kezdete előtt (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy a gilteritinib-kezelés megkezdése előtt hét napon belül

végezzenek terhességi tesztet (lásd 4.4 és 4.6 pont).

A kezelést addig kell folytatni, amikor a beteg számára már nem jár klinikai előnnyel a Xospata alkalmazása, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás alakul ki. A válasz késleltetett lehet, ezért a kezelés folytatása az előírt dózissal egészen 6 hónapig mérlegelendő, hogy elég idő legyen a klinikai válasz kialakulására.

Terápiás válasz hiányában [a beteg nem ért el összetett teljes remissziót (Composite complete remission; CRc-t)] 4 hetes kezelés után a dózis naponta egyszer 200 mg-ra (öt 40 mg-os tabletta) növelhető, ha a beteg tolerálja és klinikailag indokolt.

Dózismódosítások

1. táblázat A Xospata alkalmazásának felfüggesztésére, dózisának csökkentésére és a kezelés leállítására vonatkozó javaslatok relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél

   Kritériumok	A Xospata adagolása
   Differenciálódási szindróma	javulnak.
   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma
   QTcF idő >500 ms	visszatér az alapértékre vagy ≤480 ms.
   A QTcF-intervallum >30 ms-mal növekedett az EKG-n az 1. ciklus 8. napján	csökkentését 80 mg-ra.
   Pancreatitis	pancreatitis nem rendeződik.
   Egyéb 3a fokozatú vagy súlyosabb, a kezelésnek tulajdonított toxicitás.	toxicitás megszűnik vagy 1a fokozatúra enyhül.
   Tervezett haemopoeticus-őssejt-transzplantáció (HSCT)	30 nappal folytatható a kezelés, a betegnek nem volt≥2 fokozatú akut graft versus host betegsége, ésCRcc-ben volt.

   • Ha differenciálódási szindrómát gyanít, adjon kortikoszteroidokat, és indítson hemodinamikai monitorozást (lásd 4.4 pont).

   • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását, amennyiben a súlyos jelek és/vagy tünetek a kortikoszteroidok beadásának kezdete után több mint 48 órával továbbra is fennállnak.

   • Folytassa a gilteritinibet ugyanazzal a dózissal, ha a jelek és tünetek 2^a fokozatúra vagy enyhébb szintűre

   • Állítsa le a gilteritinibet.

   • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását.

   • Folytassa a gilteritinib-kezelést csökkentett dózisban (80 mg vagy 120 mg^b), ha a QTcF-idő 30 ms-on belül

   • Erősítse meg az eltérést a 9. napon EKG-val

   • Ha megerősítést nyert, fontolja meg a dózis

   • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását, amíg a

   • Folytassa a gilteritinib-kezelést csökkentett dózissal (80 mg vagy 120 mg^b).

   • Függessze fel a gilteritinib alkalmazását, amíg a

   • Folytassa a gilteritinib-kezelést csökkentett dózissal (80 mg vagy 120 mg^b).

   • Függessze fel a gilteritinib-kezelést a HSCT kondícionáló kezelés megkezdése előtt egy héttel.

   • Ha a beültetés sikeres volt, a HSCT-t követően

   1. Az 1. fokozat enyhe, a 2. fokozat közepes, a 3. fokozat súlyos, a 4. fokozat pedig életet

      veszélyeztető.

   2. A napi adagot 120 mg-ról 80 mg-ra vagy 200 mg-ról 120 mg-ra lehet csökkenteni.

   3. CRc meghatározása: az összes CR (lásd a CR meghatározását az 5.1 pontban), CRp [elért CR, kivéve a hiányos vérlemezke felépülés (<100 × 10⁹/L)] és CRi (minden CR kritériumot elért, kivéve a hiányos hematológiai felépülést maradék neutropenia <1 × 10⁹/L mellett, teljes vérlemezke-felépüléssel vagy a nélkül) remissziós aránya.

      Idősek

      Nincs szükség dózismódosításra ≥65 éves életkorú betegeknél (lásd 5.2 pont).

      Májkárosodás

      Nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepes (Child –

      Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xospata alkalmazása nem javasolt súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, mert a biztonságosságot és a hatásosságot nem értékelték ebben a populációban (lásd 5.2 pont).

      Vesekárosodás

      Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél

      (lásd 4.4 és 5.2 pont).

      Gyermekek és serdülők

      A Xospata biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az 5HT2B-hez való in vitro kötődés miatt (lásd 4.5 pont) a 6 hónaposnál fiatalabb korú betegeknél potenciális hatással lehet a szívfejlődésre.

      Az alkalmazás módja

      A Xospata-t szájon át kell alkalmazni.

      A tabletták étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetők. Egészben, vízzel kell lenyelni, és

      nem szabad eltörni vagy összetörni.

      Minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban kell alkalmazni a Xospata-t. Ha egy dózis kimaradt, vagy nem a szokásos időpontban vette be a beteg, a dózist ugyanazon a napon kell alkalmazni, amilyen hamar csak lehet, és a betegnek a következő napon kell visszatérnie a normál ütemtervhez.

      Ha a bevétel után hányás fordul elő, a betegeknek nem szabad másik dózist bevenni, hanem a következő napon vissza kell térniük a normál ütemtervhez.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Differenciálódási szindróma

A gilteritinibet összefüggésbe hozták differenciálódási szindrómával (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindróma a myeloid sejtek gyors proliferációjával és differenciálódásával jár, és kezelés nélkül életveszélyes vagy halálos lehet. A differenciálódási szindróma tünetei és klinikai jelei közé tartozik a láz, a nehézlégzés, a pleuralis effusio, a pericardialis effusio, a tüdőödéma, a hypotensio, a gyors testtömeggyarapodás, a perifériás ödéma, a kiütés és a veseműködési zavar.

Ha fennáll a differenciálódási szindróma gyanúja, kortikoszteroid-terápiát kell indítani hemodinamikai monitorozással, amíg a tünet megszűnik. Amennyiben a súlyos jelek és/vagy tünetek a kortikoszteroidok beadásának kezdete után több mint 48 órával továbbra is fennállnak, a gilteritinib alkalmazását fel kell függeszteni, amíg a jelek és tünetek annyira enyhülnek, hogy már nem tekinthetők súlyosnak (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A tünetek megszűnése után csökkenteni lehet a kortikoszteroidok adagját, és legalább 3 napig kell őket alkalmazni. A differenciálódási szindróma tünetei visszatérhetnek, ha idő előtt állítják le a kortikoszteroid-kezelést.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma

Posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát jelentettek (PRES) gilteritinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai betegség, amely gyorsan kialakuló

tünetekkel jár, beleértve a görcsrohamot, fejfájást, zavartságot, látási és idegrendszeri zavarokat, amelyekhez hypertensio és megváltozott mentális állapot társulhat. Ha PRES gyanúja áll fenn, agyi képalkotó eljárással, lehetőleg mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MR-vizsgálattal) kell igazolni. Javasolt a gilteritinib-kezelés leállítása azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Megnyúlt QT-idő

A gilteritinibet megnyúlt szívkamrai repolarizációval (QT-idő) hozták kapcsolatba

(lásd 4.8 és 5.1 pont). A QT-idő-megnyúlás a gilteritinib-kezelés első három hónapjában figyelhető

meg. Ezért EKG-vizsgálatra van szükség a gilteritinib-kezelés megkezdése előtt, az első ciklus 8. és

15. napján, továbbá a kezelés következő három egymást követő hónapjának kezdete előtt. Körültekintően kell eljárni a releváns kardiovaszkuláris anamnézisű betegek esetében. A hypokalaemia vagy a hypomagnesaemia növelheti a QT-idő megnyúlásának kockázatát. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát ezért a gilteritinib-kezelés előtt és alatt korrigálni kell.

A gilteritinib-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél a QTcF >500 ms (lásd 4.2 pont).

A QT-idő meghosszabbodását követően a gilteritinib-kezelés újraindításáról az előnyök és kockázatok gondos mérlegelése alapján kell dönteni. Ha csökkentett dózisban újra elkezdik alkalmazni a gilteritinibet, EKG-t kell készíteni a gyógyszer adásának 15. napját követően és a következő három egymást követő kezelési hónap kezdete előtt. Klinikai vizsgálatokban 12 beteg esetében volt a

QTcF >500 ms. Három betegnél függesztették fel és kezdték újra a kezelést a QT-megnyúlás visszatérése nélkül.

Pancreatitis

Pancreatitis-eseteket jelentettek. Azokat a betegeket, akiknél pancreatitis gyanúját felvető jelek és tünetek fordulnak elő, ki kell vizsgálni és monitorozni kell. A gilteritinib alkalmazását fel kell függeszteni, majd ha a pancreatitis jelei és tünetei rendeződtek, a kezelést csökkentett dózissal újra lehet kezdeni (lásd 4.2 pont).

Súlyos vesekárosodás

Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a gilteritinib- expozíció megnövekedhet. A betegeket szorosan monitorozni kell a toxicitások tekintetében a gilteritinib alkalmazása során (lásd 5.2 pont).

Kölcsönhatások

A CYP3A/P-gp-induktorokkal való együttes alkalmazás csökkent gilteritinib-expozícióhoz és következményesen a hatásosság hiányának kockázatához vezethet. Ezért kerülendő a gilteritinib erős CYP3A4/P-gp-induktorokkal történő együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont).

Körültekintően kell eljárni a gilteritinib olyan gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása esetén, amelyek erős CYP3A-, P-gp- és/vagy emlőkarcinóma rezisztencia fehérje (BCRP)-inhibitorok, mert ezek növelhetik a gilteritinib-expozíciót. Alternatív gyógyszerek alkalmazását kell megfontolni, amelyek nem gátolják erősen a CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-aktivitást. Olyan helyzetekben, amikor nincs megfelelő kezelési alternatíva, a betegeket szorosan kell monitorozni a toxicitás tekintetében a gilteritinib alkalmazása alatt (lásd a 4.5 pont).

A gilteritinib csökkentheti azoknak a gyógyszereknek a hatását, amelyek az 5HT2B-receptort vagy a nem specifikus szigma-receptorokat célozzák. Ezért kerülendő a gilteritinib ezen termékekkel történő együttes alkalmazása, kivéve ha az alkalmazás a beteg ellátásához nélkülözhetetlen (lásd 4.5 pont).

Embriofötális toxicitás és fogamzásgátlás

A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról (lásd 4.6 és 5.3 pont). A

fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy a gilteritinib-kezelés kezdete előtt hét napon belül

végezzenek terhességi tesztet, továbbá a gilteritinib-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő legalább 6 hónapban alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek fizikai fogamzásgátlást is kell alkalmazniuk. A férfiaknak, akiknek nőpartnere fogamzóképes, tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és a gilteritinib utolsó dózisát követő legalább 4 hónapban hatásos fogamzásgátlást alkalmazzanak.

A gilteritinibet elsősorban CYP3A enzimek metabolizálják, amelyeket számos együttesen alkalmazott

gyógyszer indukálhat vagy gátolhat. Egyéb gyógyszerek hatása a Xospata-ra

CYP3A/P-gp induktorok

A Xospata erős CYP3A/P-gp induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, orbáncfű) történő együttes alkalmazását kerülni kell, mert csökkenthetik a gilteritinib plazmakoncentrációját. Egészséges alanyokban egy erős CYP3A/P-gp-indukáló, a rifampicin (600 mg) együttes alkalmazása egyszeri 20 mg dózisú gilteritinibbel az állandósult állapotig 27%-kal csökkentette a gilteritinib átlagos cmax-értékét és 70%-kal az átlagos AUCinf-értékét azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél csak önmagában egy dózis gilteritinibet alkalmaztak (lásd 4.4 pont).

CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-inhibitorok

Erős CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-inhibitorok (pl. vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, klaritromicin, eritromicin, kaptopril, karvedilol, ritonavir, azitromicin) növelhetik a gilteritinib plazmakoncentrációját. Egyszeri, 10 mg dózisú gilteritinib együttes alkalmazása egy erős CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitorral, itrakonazollal (napi egyszer 200 mg 28 napon keresztül) egészséges alanyokban az átlagos Cmax-érték körülbelül 20%-os növekedését, az átlagos AUCinf-érték 2,2-szeres

emelkedését okozta azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél a gilteritinib egyetlen dózisát alkalmazták önmagában. A gilteritinib-expozíció körülbelül 1,5-szeresére nőtt a relabált vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél, amikor a gilteritinibet erős CYP3A-, P-gp- és/vagy BCRP-inhibitorral alkalmazták együtt (lásd 4.4 pont).

A Xospata hatásai egyéb gyógyszerekre

A gilteritinib mint inhibitor és induktor

A gilteritinib nem inhibitora vagy induktora a CYP3A4-nek vagy nem inhibitora a MATE1-nek in vivo. A midazolam (egy érzékeny CYP3A4 szubsztrát) farmakokinetikája nem volt jelentősen érintett (a Cmax és az AUC körülbelül 10%-kal emelkedett) a gilteritinib (300 mg) napi egyszeri beadása után 15 napig az FLT3-mutációs relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegek esetén. Ezenkívül a cefalexin (egy érzékeny MATE1 szubsztrát) farmakokinetikája nem volt jelentősen (a Cmax és az AUC kevesebb mint 10%-kal csökkent) érintett a gilteritinib (200 mg) napi egyszeri, 15 napon át történő alkalmazása után az FLT3-mutációs relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegek esetén.

A gilteritinib in vitro a P-gp, BCRP és OCT1 inhibitora. Mivel klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, nem zárható ki, hogy a gilteritinib terápiás dózisa gátolhatja ezeket a transzportereket. A Gilteritinib P-gp (pl. digoxin, dabigatrán etexilát), BCRP (pl. mitoxantron, metotrexát, rozuvasztatin) és OCT1 (pl. metformin) szubsztrátokkal történő együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni.

5HT2B-receptor vagy nem specifikus szigma-receptor

In vitro adatok alapján a gilteritinib csökkentheti azoknak a gyógyszereknek a hatását, amelyek az 5HT2B-receptort vagy a nem specifikus szigma-receptorokat (szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, pl. eszcitalopram, fluoxetin, szertralin) célozzák. Kerülendő ezen termékek gilteritinibbel történő együttes alkalmazása, kivéve ha az alkalmazás a beteg ellátásához nélkülözhetetlen.

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetén

Terhességi teszt elvégzése szükséges a fogamzóképes nőknek a gilteritinib-kezelés megkezdése előtt hét nappal. A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alakalmazniuk (olyan módszert, amely kevesebb mint 1%-os terhességi arányt tesz lehetővé) a kezelés alatt és 6 hónapig azt követően. Nem ismert, hogy a gilteritinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek fizikai fogamzásgátlást is kell alkalmazniuk. A reprodukcióképes férfiaknak javasolni kell, hogy hatásos fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és az utolsó gilteritinib-dózis után legalább 4 hónapig (lásd 4.4 pont).

Terhesség

A gilteritinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. A gilteritinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs információ, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a gilteritinib csökkent magzati növekedést, embriofötális elhalást okozhat és teratogén (lásd 5.3 pont). A gilteritinib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gilteritinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az elérhető, állatkísérletekből származó adatok kimutatták a gilteritinib és metabolitjainak exkrécióját a szoptató patkányok állati tejébe és disztribúcióját a tejen keresztül a frissen született patkányok szöveteibe (lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást abba kell hagyni a gilteritinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után legalább két hónapig.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a gilterinitib humán termékenységre gyakorolt hatásáról.

A gilteritinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülést jelentettek a gilteritinibet szedő betegeknél, amit figyelembe kell venni, amikor a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességét értékelik (lásd 4.8 pont).

A biztonságossági profil összefoglalása

A Xospata biztonságosságát 319 relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő betegnél értékelték, akik

legalább egy 120 mg-os dózis gilteritinibet kaptak.

A gilteritinib leggyakoribb mellékhatásai a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) [angolszsász szóhasználattal alanin-aminotranszferáz, ALT] emelkedett vérszintje (82,1%), a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) [angolszsász szóhasználattal aszpartát-aminotranszferáz, AST] emelkedett vérszintje (80,6%), az alkalikus foszfatáz emelkedett vérszintje (68,7%), kreatin-foszfokináz emelkedett vérszintje (53.9%) a hasmenés (35,1%), a kimerültség (30,4%), a hányinger (29,8%), a

székrekedés (28,2%), a köhögés (28,2%), a perifériás ödéma (24,1%), a nehézlégzés (24,1%), a

szédülés (20,4%), a hypotensio (17,2%), a végtagfájdalom (14,7%), az asthenia (13,8%), az ízületi

fájdalom (12,5%) és az izomfájdalom (12,5%).

A leggyakoribb súlyos mellékhatás az akut vesekárosodás (6.6%), a hasmenés (4,7%), az emelkedett GPT (4,1%), a nehézlégzés (3,4%), az emelkedett GOT (3,1%) és a hypotensio (2,8%) volt. Egyéb klinikailag jelentős súlyos nemkívánatos mellékhatás volt a differenciálódási szindróma (2,2%), a megnyúlt QT-idő az EKG-n (0,9%) és a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (0,6%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti kategóriák, valamint a gyakorisági kategória szerint a lentiekben vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák a következőképp vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Mindegyik gyakorisági csoporton belül csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve a mellékhatások.

1. táblázat: Mellékhatások

   Szervrendszer (MedDRA kategóriák)	Minden fokozat%	≥3 fokozat%	Gyakorisági kategória
   Immunrendszeri betegségek és tünetek
   Anaphylaxiás reakció	1,3	1,3	Gyakori
   Idegrendszeri betegségek és tünetek
   Szédülés	20,4	0,3	Nagyon gyakori
   Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma	0,6	0,6	Nem gyakori
   Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
   Megnyúlt QT-idő az EKG-n	8,8	2,5	Gyakori
   Pericardialis effusio	4,1	0,9	Gyakori
   Pericarditis	1,6	0	Gyakori
   Szívelégtelenség	1,3	1,3	Gyakori
   Érbetegségek és tünetek
   Hypotensio	17,2	7,2	Nagyon gyakori
   Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
   Köhögés	28,2	0,3	Nagyon gyakori
   Nehézlégzés	24,1	4,4	Nagyon gyakori
   Differenciálódási szindróma	3,4	2,2	Gyakori
   Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
   Hasmenés	35,1	4,1	Nagyon gyakori
   Hányinger	29,8	1,9	Nagyon gyakori
   Székrekedés	28,2	0,6	Nagyon gyakori
   Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
   Emelkedett GPT*	82,1	12,9	Nagyon gyakori
   Emelkedett GOT*	80,6	10,3	Nagyon gyakori
   A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
   Kreatin-foszfokináz vérszint emelkedett*	53,9	6,3	Nagyon gyakori
   Alkalikus foszfatáz vérszint emelkedett*	68,7	1,6	Nagyon gyakori
   Végtagfájdalom	14,7	0,6	Nagyon gyakori
   Ízületi fájdalom	12,5	1,3	Nagyon gyakori
   Izomfájdalom	12,5	0,3	Nagyon gyakori
   Musculoskeletalis fájdalom	4,1	0,3	Gyakori
   Renális- és húgyúti rendszer betegségei
   Akut vesekárosodás	6,6	2,2	Gyakori

   Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
   Kimerültség	30,4	3,1	Nagyon gyakori
   Perifériás ödéma	24,1	0,3	Nagyon gyakori
   Asthenia	13,8	2,5	Nagyon gyakori
   Rossz közérzet	4,4	0	Gyakori

   * A gyakoriság a központi laboratóriumi értékeken alapszik. Néhány kiemelt mellékhatás leírása

   Differenciálódási szindróma

   A klinikai vizsgálatokban Xospata-val kezelt 319 betegből 11-nél (3%) alakult ki differenciálódási szindróma. A differenciálódási szindróma a myeloid sejtek gyors proliferációjával és differenciálódásával jár és kezelés nélkül életveszélyes vagy halálos lehet. A differenciálódási szindróma tünetei és klinikai jelei a Xospata-val kezelt betegeknél a láz, a nehézlégzés, a pleuralis effusio, a pericardialis effusio, a tüdőödéma, a hypotensio, a gyors testtömeggyarapodás, a perifériás ödéma, a kiütés és a veseműködési zavar. Néhány betegnél párhuzamosan akut febrilis neutrophil dermatosis is előfordult. Differenciálódási szindróma a Xospata beadása után már az első naptól a 82. napig előfordult és kísérő leukocytosissal vagy a nélkül is megfigyelték. A 11 betegből, akik differenciálódási szindrómát tapasztaltak, 9 (82%) meggyógyult a kezelés után vagy a Xospata alkalmazásának felfüggesztése után. Differenciálódási szindróma gyanúja esetén a javaslatokat lásd a

   4.2 és 4.4 pontokban.

   PRES

   A klinikai vizsgálatokban Xospata-val kezelt 319 betegből 0,6% tapasztalt posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES). A PRES egy ritka, reverzibilis neurológiai betegség, ami gyorsan kialakuló tünetekkel jár, beleértve a görcsrohamot, a fejfájást, a zavartságot, a látási és idegrendszeri zavarokat, amelyekhez hypertensio is társulhat. A tünetek rendeződtek a kezelés leállítása után

   (lásd 4.2 és 4.4 pont).

   QT-idő-megnyúlás

   A 317 betegből, akiket a klinikai vizsgálatokban 120 mg Xospata-val kezeltek és rendelkezésre állt az indulási értéken túl további QTC-érték is, 4 betegnél (1%) alakult ki QTcF >500 ms-os érték. Továbbá minden dózist figyelembe véve 12 relabált/refrakter AML-ben szenvedő betegnek (2,3%) volt a maximális alapérték utáni QTcF ideje >500 ms (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

   Feltételezett mellékhatások bejelentése

   A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A Xospata-nak nincs ismert specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a Xospata-val történő kezelést abba kell hagyni. A mellékhatások jeleit és tüneteit szorosan monitorozni kell és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell kezdeni, figyelembe véve a hosszú felezési időt, amelynek becsült értéke 113 óra.