XUVELEX XR 750 MG RETARD TABLETTA

2-es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőttek esetén, főleg túlsúlyos betegeknél, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem eredményez megfelelő glykaemiás kontrollt. A Xuvelex XR alkalmazható monoterápiában, valamint más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva.

A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont).

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥90ml/perc)

Monoterápiaként 2-es típusú diabetes mellitus eseténés egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva

• Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 500mg.

• 10-15nap után a dózist a vércukorszintmérések eredményei alapján kell módosítani. A lassú dózisemelés javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális dózis napi 2000mg.

• A dózist 10-15naponként 500mg-mal kell emelni, legfeljebb napi egyszeri 2000mg-ig, az esti étkezéssel bevéve. Amennyiben a 2000mg metformin-hidroklorid napi egyszeri alkalmazásával nem érhető el a glykaemiás kontroll, akkor a Xuvelex XR 1000mg napi kétszeri adagolását kell megfontolni, mindkét dózis étkezés közben történő bevételével. Ha a glykaemiás kontroll továbbra sem érhető el, a betegek napi maximum 3000mg dózisú standard metformin tablettára állíthatóak át.

• A már metformin tablettával kezelt betegeknél a Xuvelex XR kezdő dózisának azonosnak kell lennie az azonnali hatóanyag-leadású metformin tabletta napi dózisával. A 2000mg napi dózisnál nagyobb dózisú metforminnal kezelt betegek esetén nem javasolt a metformin-hidroklorid retard tablettákra való átállítás.

• Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást, a másik gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és el kell kezdeni a Xuvelex XR szedését a fent leírt dózisban.

• A Xuvelex XR 750mg és a Xuvelex XR 1000mg olyan betegek számára javasolt, akiket már (retard vagy azonnali felszabadulású) metformin tablettával kezelnek.

• A Xuvelex XR 750mg vagy a Xuvelex XR 1000mg dózisának meg kell egyeznie a (retard vagy azonnali felszabadulású) metformin tabletta napi dózisával, a Xuvelex XR 750mg esetén legfeljebb 1500mg, a Xuvelex XR 1000mg esetén legfeljebb 2000mg maximális dózisig, az esti étkezéssel együtt adva.

Inzulinnal együtt történő alkalmazás

A metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiában a vércukorszint jobb beállítása érdekében. A Xuvelex XR ajánlott kezdő dózisa napi egyszer egy 500mg-os retard tabletta, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszintmérések alapján kell beállítani.

A már kombinációs terápiában metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél a Xuvelex XR 750mg vagy Xuvelex XR 1000mg dózisának meg kell egyeznie a metformin tabletta napi dózisával, a Xuvelex XR 750mg esetén legfeljebb 1500mg, a Xuvelex XR 1000mg esetén legfeljebb 2000mg maximális dózisig, az esti étkezéssel együtt adva, míg az inzulin adagját a vércukorszintmérések alapján kell beállítani.

Idősek

Időseknél a vesekárosodás lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell beállítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás
A GFR értékét a metformin-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és az időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6havonta történő ellenőrzése szükséges.

Gyermekek és serdülők

Rendelkezésre álló adatok hiányában a metformin-hidroklorid alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát egészben, egy pohár vízzel kell bevenni, nem szabad összetörni vagy szétrágni.

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).

• Diabéteszes prekóma.

• Súlyos vesekárosodás (GFR <30ml/perc).

• Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, mint pl.:

• dehidráció;

• súlyos infekció;

• sokk.

• Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.:

• dekompenzált szívelégtelenség;

• légzési elégtelenség;

• nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus;

• sokk.

• Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, mely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a vesefunkció akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A vesefunkció akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz, vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és NSAID-ok) alkalmazásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, májelégtelenség, nem megfelelően kontrollált diabétesz, ketózis, tartós éhezés, és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypotermia, amit kóma követ. A feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikus laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (<7,35), az emelkedett plazmalaktátszint (>5mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus

vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt valamint azt követően rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR <30ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a vesekárosodás fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható.

Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és legalább 48óra elteltéig nem adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48órával a műtét vagy a per os táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Egyéb óvintézkedések

Minden betegnek folytatnia kell a napi szénhidrátbevitel megfelelő elosztását biztosító diétáját. A túlsúlyos betegeknek tartaniuk kell az energiaszegény diétát.

A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni.

A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja (például anaemia vagy neuropathia) esetén ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. Rendszeres B12-vitaminszint-ellenőrzésre lehet szükség a B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően.

A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják.

A tabletta külső bevonata megjelenhet a székletben. A beteget fel kell világosítani arról, hogy ez normális jelenség.

A Xuvelex XR nátriumot tartalmaz

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és legalább 48óra elteltéig nem adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát, mint például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz(COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok. Ezen készítmények metforminnal való kombinált alkalmazásának megkezdésekor, illetve az alkalmazás során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok)

Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzésre lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell a gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén.

Organikus kationtranszporterek (Organic Cation Transporters, OCT)

A metformin mind az OCT1, mind az OCT2 transzporter szubsztrátja.

Metforminnal történő együttadás esetén:

• Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát.

• Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin gastrointestinalis felszívódását és hatásosságát.

• Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet.

• Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját.

Ezért elővigyázatosság ajánlott, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek metforminnal történő együttadásakor, mert a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát.

Terhesség

A fogamzás körüli (perikoncepcionális) időszakban és a terhesség alatt a nem kontrollált hyperglykaemia a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a terhesség alatt a vércukorszint a lehető legközelebb legyen a normálértékhez, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anyára és gyermekére nézve.

A metformin átjut a placentán, akár az anyai koncentrációkkal megegyező magas szinteket elérve.

Egy regiszter alapú kohorszvizsgálatból, és publikált adatokból (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) származó, terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000expozíciós kimenetel) azt mutatja, hogy a perikoncepcionális szakaszban és/vagy a terhesség alatt a metformin-expozíciót követően nem emelkedett sem a veleszületett rendellenességek, sem a magzati/újszülöttkori toxicitás kockázata.

Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a metformin méhen belüli expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásáról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja 4éves korig a motoros és szociális fejlődést a terhesség alatti expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak.

Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként a terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában.

Szoptatás

A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt a metformin-kezelés alatt. Dönteni kell a szoptatás abbahagyásáról, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát.

Termékenység

A metformin nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét 600mg/ttkg/nap dózisban adagolva, ami a testfelületre számított maximális ajánlott humán dózis háromszorosa.

Néhány klinikai vizsgálat arra utal, hogy a metformin növelheti az ovuláció mértékét azoknál a nőknél, akik policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvednek. Azonban ezidáig nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a metformin növeli az élveszületések számát PCOS-ben szenvedő nőknél.

A metformin-monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A betegeket azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint más antidiabetikumokkal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban alkalmazzák.

A forgalomba hozatalt követő adatok és a kontrollos klinikai vizsgálatok során a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellegüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak, mint amiket az azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettával kezelt betegeknél jelentettek.

A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben maguktól elmúlnak.

A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett.

Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: ≥1/10; gyakori: ≥1/100 – <1/10; nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100; ritka: ≥1/10 000 – <1/1000; nagyon ritka: <1/10 000; nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori

• csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont).

Nagyon ritka

• laktátacidózis (lásd 4.4 pont)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

• megváltozott ízérzés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

• gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, és étvágytalanság. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia kezdetekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon ritka

• májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon ritka

• bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Nem észleltek hypoglykaemiát 85g-os metformin dózisoknál, de ilyen esetekben laktátacidózis kialakult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az egyidejű rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.