XYDALBA 500 MG POR OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMHOZ
Felírási információ
Biztosítási lista
Kibocsátási információk
Vényköteles korlátozás
Térítési korlátozás
Egyéb információk
Gyógyszer neve
Összetétel
A forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH)
Az alkalmazási előírás utolsó frissítése
Használja a Mediately alkalmazást
Jusson hozzá gyorsabban a gyógyszerinformációkhoz.
Több mint 36k értékelések
SmPC - XYDALBA 500 MG
A Xydalba alkalmazása akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections – ABSSSI) kezelésére javallott felnőtteknél, serdülőknél, valamint gyermekeknél születéstől kezdődően (lásd 4.4 és 5.1 pont).
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
Adagolás
Felnőttek
A javasolt dózis 1500 mg dalbavancin, amelyet egyszeri 1500 mg-os infúzió formájában vagy pedig 1000 mg, majd egy héttel később 500 mg dalbavancin formájában kell beadni (lásd 5.1 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A dalbavancin ajánlott dózisa a beteg életkorán és testtömegén alapuló egyszeri dózis.
A dalbavancin dózisa gyermekeknél és serdülőknél
| Korcsoport | Dózis (egydózisos adagolási rend) |
| 0 – < 6 évesek | 22,5 mg/ttkg (legfeljebb 1500 mg) |
| 6 – < 18 évesek | 18 mg/ttkg (legfeljebb 1500 mg) |
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás
Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance ≥ 30 és 79 ml/perc között) esetén a felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél nincs szükség a dózis módosítására. Rendszeres (heti
3 alkalommal) hemodialízisben részesülő felnőtt betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, és a dalbavancin a hemodialízis időzítésétől függetlenül adható.
Krónikus vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, akik kreatinin-clearance értéke < 30 ml/perc, és nem részesülnek rendszeres hemodialízisben, az ajánlott dózis csökkentendő: egyszeri infúzióban beadott 1000 mg dalbavancin; vagy 750 mg dalbavancin, majd egy héttel később 375 mg (lásd
5.2 pont).
Azon 3 hónap és 18 év közötti életkorú betegek esetén, akiknél a kreatinin-clearance
< 30 ml/perc/1,73 m2, valamint azon 3 hónaposnál fiatalabb betegek esetén, akiknél vesekárosodás áll fenn – vagyis a szérum-kreatininszint eléri vagy meghaladja a normálérték felső határának 2-szeresét, vagy a vizeletmennyiség nem éri el a 0,5 ml/ttkg/órát, vagy dialízisre van szükség –, nem áll rendelkezésre elegendő információ dózismódosításra vonatkozó ajánláshoz. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Májkárosodás
Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A) szenvedő betegeknél nincs szükség a dalbavancin-dózis módosítására. A dalbavancin közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C) szenvedő betegeknek történő felírásakor elővigyázatosság szükséges, mivel a megfelelő adagolás meghatározására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazás
A Xydalba-t fel kell oldani, majd az intravénás infúzióban 30 perc alatt történő beadás előtt tovább kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a
6.6 pontban.
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Túlérzékenységi reakciók
A dalbavancint kellő körültekintéssel szabad alkalmazni azoknál a betegeknél, akik allergiás reakciót mutattak más glikopeptidekre, mivel túlérzékenységi keresztreakció léphet fel. Amennyiben a dalbavancinnal szemben túlérzékenységi reakció lép fel, az alkalmazást be kell szüntetni, és az allergiás reakció szükséges terápiáját meg kell kezdeni.
Clostridioides (korábban Clostridium) difficile-asszociálta diarrhoea
Szinte minden antibiotikum esetén beszámoltak már az antibakteriális kezeléssel összefüggő vastagbélgyulladásról és álhártyás vastagbélgyulladásról (pseudomembranosus colitis), melynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért az olyan betegeknél, akiknél a dalbavancin-kezelés alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik, fontos mérlegelni ezt a diagnózist (lásd
4.8 pont). Ilyen esetben a dalbavancin adásának megszüntetése, a megfelelő kiegészítő terápia alkalmazása, valamint a Clostridioides (korábban Clostridium) difficile elleni célzott kezelés mérlegelendő. Ezen betegeket tilos a perisztaltikát gátló készítményekkel kezelni.
Infúzióval kapcsolatos reakciók
Az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázatának minimalizálása érdekében a Xydalba-t intravénás infúzióként kell alkalmazni, összesen 30 perces infúziós idővel. A glikopeptid antibakteriális szerek gyors intravénás infúziója olyan reakciókat okozhat, mint a felső testfél kipirulása, csalánkiütés, viszketés és/vagy bőrkiütés. Az infúzió leállítása vagy lassítása után e reakciók megszűnhetnek.
Vesekárosodás
A dalbavancin hatásosságáról és biztonságosságáról korlátozott adatok állnak rendelkezésre
30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén. Krónikus vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél a szimulációk alapján a dózis módosítása szükséges, amennyiben a kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc, és a beteg nem részesül rendszeres hemodialízisben (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azon 3 hónap és 18 év közötti életkorú gyermekek és serdülők esetén, akiknél a kreatinin-clearance
< 30 ml/perc/1,73 m2, valamint azon 3 hónaposnál fiatalabb betegek esetén, akiknél vesekárosodás áll fenn – vagyis a szérum-kreatininszint eléri vagy meghaladja a normálérték felső határának 2-szeresét, vagy a vizeletmennyiség nem éri el a 0,5 ml/ttkg/órát, vagy dialízisre van szükség –, nem áll rendelkezésre elegendő információ dózismódosításra vonatkozó ajánláshoz.
Kevert fertőzések
Olyan kevert fertőzésekben, amelyekben Gram-negatív baktériumra gyanakodnak, a betegeket a Gram-negatív baktériumok elleni, megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel is kezelni kell (lásd 5.1 pont).
Nem érzékeny mikroorganizmusok
Az antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés alakul ki, akkor meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket.
A klinikai adatok korlátozottsága
A dalbavancin biztonságosságáról és hatásosságáról korlátozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre több mint két dózis alkalmazása esetén (egy hetes különbséggel adva). Az akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésekben végzett jelentős vizsgálatokban csak az alábbi fertőzéseket kezelték: cellulitis, orbánc, tályog és sebfertőzések. Súlyosan károsodott immunrendszerű betegek dalbavancinnal történő kezelésével nincs tapasztalat.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag
„nátriummentes”.
Egy in vitro receptor-szűrővizsgálat eredményei nem jeleznek más terápiás célpontokkal való valószínű kölcsönhatásokat, valamint nem jelzik klinikailag jelentős farmakodinámiás interakciók lehetőségét (lásd 5.1 pont).
A dalbavancinnal nem folytattak klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat. Egyéb gyógyszereknek a dalbavancin farmakokinetikájára kifejtett lehetséges hatásai
A dalbavancin in vitro nem metabolizálódik a CYP enzimek által, ezért nem valószínű, hogy a CYP induktorok vagy inhibitorok befolyásolnák a dalbavancin farmakokinetikáját.
Nem ismert, hogy a dalbavancin szubsztrátként viselkedik-e a májba való felvétel során vagy
a hepatikus efflux transzporterek esetén. Az említett transzporterek gátlóival való együttes alkalmazás fokozhatja a dalbavancin-expozíciót. Ilyen transzportergátlók például a felerősített proteáz-inhibitorok, a verapamil, a kinidin, az itrakonazol, a klaritromicin és a ciklosporin.
A dalbavancin egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját befolyásoló potenciálja
A dalbavancinnak a CYP enzimek által metabolizált gyógyszerekre gyakorolt interakciós potenciálja várhatóan alacsony, mivel in vitro nem inhibitora vagy induktora a CYP enzimeknek. Nem áll rendelkezésre adat arra vonatkozóan, hogy a dalbavancin gátolná a CYP2C8 enzimet.
Nem ismert, hogy a dalbavancin transzportergátló lenne. A dalbavancinnal történő együttes alkalmazás esetén nem zárható ki azon transzporterszubsztrátok fokozott expozíciója, amelyek érzékenyek a gátolt transzporteraktivitásra (például sztatinok és digoxin).
Terhesség
A dalbavancin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
A Xydalba alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt, kivéve, ha a várható előny egyértelműen meghaladja a magzatot érintő potenciális kockázatot.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a dalbavancin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Azonban a dalbavancin kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe, így kiválasztódhat a humán anyatejbe is. A dalbavancin orálisan nem szívódik fel jól. Ennek ellenére a szoptatott csecsemő gastrointestinalis flórájára vagy a szájflórájára gyakorolt hatása nem zárható ki.
A Xydalba alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység
Állatkísérletek csökkent termékenységet mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberre gyakorolt potenciális kockázat nem ismert.
A Xydalba kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel néhány beteg szédülésről számolt be (lásd 4.8 pont).
A biztonsági profil összefoglalása
A II/III. fázisú klinikai vizsgálatokban 2473 felnőtt beteg kapott dalbavancint egyszeri 1500 mg-os infúzióban vagy 1000 mg és egy héttel később 500 mg formájában. A dalbavancinnal kezelt betegek legalább 1%-ánál előforduló leggyakoribb mellékhatások a következők: hányinger (2,4%), hasmenés (1,9%) és fejfájás (1,3%); és ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása (1. táblázat)
Az alábbi mellékhatásokat a dalbavancinnal végzett II/III. fázisú klinikai vizsgálatok során azonosították. A mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolása. A gyakorisági kategóriák a következő megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10 között), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100 között), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000 között).
-
táblázat.
Szervrendszeri kategóriák Gyakori Nem gyakori Ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések vulvovaginális gombás fertőzés, húgyúti fertőzés, gombás fertőzés, Clostridioides (korábbanClostridium) difficile okozta colitis, orális Candida fertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeribetegségek és tünetek anaemia, thrombocytosis, eosinophilia, leukopenia,neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylactoid reakció Anyagcsere- éstáplálkozási betegségek és tünetek étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek insomnia Idegrendszeribetegségek és tünetek fejfájás ízérzés zavara, szédülés Érbetegségek és tünetek bőrpír, phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi ésmediastinalisbetegségek és tünetek köhögés bronchospasm us Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hasmenés székrekedés, hasi fájdalom, dyspepsia, hasi diszkomfort, hányás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei pruritus, urticaria, bőrkiütés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatosbetegségek és tünetek vulvovaginális pruritus Szervrendszeri kategóriák Gyakori Nem gyakori Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyénfellépő reakciók infúzióval kapcsolatos reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a vérben, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett húgysavszint a vérben, kóros májfunciós laborértékek, emelkedett transzamináz értékek, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint a vérben, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett testhőmérséklet, emelkedett májenzim szint,emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint Kiválasztott mellékhatások leírása
A gyógyszerosztályra jellemző mellékhatások
Glikopeptidek (vankomicin és teikoplanin) alkalmazásakor ototoxicitásról számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél egyidejűleg egyéb ototoxikus gyógyszert (például egy aminoglikozidot) is alkalmaznak, nagyobb lehet a kockázat.
Gyermekek és serdülők
A dalbavancin biztonságosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melybe 169 olyan, 0 – <18 év közötti gyermeket és serdülőt vontak be, akik akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésre (illetve 3 hónaposnál fiatalabb betegek esetén gyanított vagy igazolt sepsisre) dalbavancin-kezelést kaptak (91 beteg egyszeri dózisként, 78 beteg pedig – akik mindegyike legalább 3 hónapos volt –
kétdózisú adagolási rendet követve kapott dalbavancint). Ebből a 169 betegből 58 fő volt 12 éves vagy idősebb gyermek és serdülő, 49 fő 6 – < 12 éves gyermek, 35 fő 2 – < 6 éves gyermek, 17 fő 3 hónap és < 2 év közötti életkorú gyermek, valamint 10 fő 3 hónaposnál fiatalabb gyermek. Ezenkívül egy
I. fázisú, nyílt elrendezésű farmakokinetikai vizsgálatban 8 fő 3 hónaposnál fiatalabb betegnél vizsgálták a dalbavancin egyszeri dózisban történő alkalmazását. A két klinikai vizsgálatban összesen 18 gyermek volt 3 hónaposnál fiatalabb, köztük 3 koraszülött és 5 időre született újszülött. Összességében a dalbavancinra vonatkozó biztonságossági eredmények ezen gyermekek és serdülők esetében is hasonlóak voltak, mint felnőtteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
A dalbavancin-túladagolás kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét adatok, mivel dóziskorlátozó toxicitást nem észleltek a klinikai vizsgálatok során. Az I. fázisú vizsgálatokban egészséges önkénteseknek adott legfeljebb 1500 mg egyszeri dózis, valamint 8 hét alatt adott legfeljebb 4500 mg kumulatív dózis esetén sem észleltek toxicitásra utaló tüneteket vagy klinikailag gondot okozó laboratóriumi eredményeket. A III. fázisú vizsgálatokban a betegek legfeljebb 1500 mg egyszeri dózist kaptak.
A dalbavancin-túladagolás kezelésének megfigyelésből és általános szupportív kezelésből kell állnia. Bár kifejezetten a dalbavancin-túladagolás hemodialízissel történő kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat, megjegyzendő, hogy egy, vesekárosodásban szenvedő betegekkel folytatott
I. fázisú vizsgálatban 3 órával a hemodialízist követően a dalbavancin ajánlott dózisának kevesebb mint 6%-a került eltávolításra.
Farmakológiai tulajdonságok - XYDALBA 500 MG
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, glikopeptid antibiotikumok ATC kód: J01XA04.
Hatásmechanizmus
A dalbavancin egy baktericid lipoglikopeptid.
Hatását az érzékeny Gram-pozitív baktériumokban a sejtfalszintézis gátlásával fejti ki oly módon, hogy a szintetizálódó sejtfal peptidoglikánjában a peptidlánc terminális D-alanil-D-alaninjához kötődve gátolja a diszacharid alegységek keresztkötését (transzpeptidáció és transzglikoziláció), ami a baktériumsejt pusztulásához vezet.
Rezisztencia-mechanizmus
Minden Gram-negatív baktérium eredendően dalbavancin-rezisztens.
A Staphylococcus és Enterococcus speciesek dalbavancinnal szembeni rezisztenciája a VanA genotípus jelenlétéhez kötődik, melynek következtében a célpeptid módosul a szintetizálódó sejtfalban. In vitro vizsgálatok alapján a dalbavancin aktivitását nem befolyásolják más, vankomicin-osztályba tartozó rezisztencia gének.
A dalbavancin MIC-értékek magasabbak a vankomicinre mérsékelten érzékeny Staphylococcusok (vancomycin-intermediate staphylococci, VISA) esetén, mint a vankomicinre teljesen érzékeny fajok esetén. Abban az esetben, ha az izolált, magasabb MIC-értékkel rendelkező törzsek stabil fenotípusúak és korrelálnak a más glikoproteinekkel szembeni rezisztenciával, akkor a valószínű mechanizmus a keletkező peptiodoglikánban lévő glikopeptid célmolekulák számának megemelkedése.
A dalbavancin és egyéb antibiotikum-csoportok közötti keresztrezisztencia nem volt megfigyelhető az
in vitro vizsgálatok során. A meticillin-rezisztenciának nincs hatása a dalbavancin aktivitásra. Kölcsönhatás egyéb antibakteriális szerekkel
In vitro vizsgálatokban nem figyeltek meg antagonizmust a dalbavancin és egyéb gyakran alkalmazott antibiotikumok (úgymint cefepim, ceftazidim, ceftriaxon, imipenem, meropenem, amikacin, aztreonám, ciprofloxacin, piperacillin/tazobaktám és trimetoprim/szulfametoxazol) között a tizenkét, Gram-negatív patogénnel végzett tesztek során (lásd 4.5 pont).
Érzékenységi vizsgálat határértékei
A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a dalbavancin vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés
A Staphylococcusokkal szembeni in vitro baktericid hatás időfüggő azon a szérumkoncentráción, amely hasonló az embereknél mért ajánlott dózisokhoz. S. aureus esetén a dalbavancin in vivo farmakokinetikai/farmakodinámiás kapcsolatát az állati fertőzés neutropeniás modelljén vizsgálták. Az eredmények arra utalnak, hogy a dalbavancin antibakteriális hatása leginkább a szabad hatóanyag plazmakoncentráció–idő görbéje alatti terület és a minimális gátló koncentráció arányával (fAUC/MIC) áll összefüggésben.
Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság
A dalbavancin in vitro hatásosságát az alábbi érzékeny kórokozók esetén mutatták ki akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzések esetén:
-
Staphylococcus aureus,
-
Streptococcus pyogenes,
-
Streptococcus agalactiae,
-
Streptococcus dysgalactiae,
-
Streptococcus anginosus csoport (beleértve a S. anginosus-t, S. intermedius-t és
S. constellatus-t is).
Egyéb fontos kórokozókkal szembeni antibakteriális hatás
Az alábbi kórokozókkal szemben a klinikai hatásosságot nem igazolták, jóllehet az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy szerzett rezisztencia-mechanizmusok nélkül valószínűleg érzékenyek a dalbavancinra.
-
G-szerocsoportba tartozó Streptococcusok
-
Clostridium perfringens
-
Peptostreptococcus spp.
Gyermekek és serdülők
A Xydalba-t 0 – <18 év közötti, akut bakteriális bőr- és lágyrészfertőzésben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, illetve 3 hónaposnál fiatalabb betegeknél gyanított vagy igazolt sepsis fennállása esetén egy III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, komparátorkontrollos klinikai vizsgálatban vizsgálták. A vizsgálatban 169 beteget kezeltek dalbavancinnal (91 beteg egyszeri dózisként, 78 beteg pedig – akik mindegyike legalább 3 hónapos volt – kétdózisú adagolási rendet követve kapott dalbavancint), további 30 beteget pedig komparátor készítménnyel. A beválasztott 3 hónaposnál fiatalabb betegek körében 10-ből 7-nél állt fenn gyanított vagy igazolt sepsis. Az elsődleges célkitűzés a dalbavancin biztonságosságának és tolerálhatóságának az értékelése volt, a másodlagos célkitűzések pedig többek között a hatásosság és a farmakokinetika értékelését foglalták magukban. A hatásosság leíró végpont volt. A gyógyulás vizsgálatakor (TOC) a klinikai gyógyulási arány (a módosított beválasztás szerinti – mITT – populációban) 95,2% (79/83) volt az egydózisú dalbavancin-kezelési karban, 97,3% (72/74) a kétdózisú dalbavancin-kezelési karban, és 100% (30/30) a komparátorkarban.
A dalbavancin farmakokinetikáját egészséges egyéneknél, betegeknél és egyes különleges betegcsoportoknál is vizsgálták. A dalbavancin szisztémás expozíciója egy dózis alkalmazása után a 140 mg és 1120 mg közötti tartományban a dózissal arányos, ami a dalbavancin lineáris farmakokinetikájára utal. Egészséges felnőtteknél nem figyeltek meg dalbavancin-akkumulációt többszöri intravénás infúziót követően sem, amikor legfeljebb 8 hétig, heti egy alkalommal adták (1000 mg az 1. napon, amelyet 7 héten keresztül heti 500 mg-os dózisok követtek).
Az átlagos terminális eliminációs felezési idő (t1/2) 372 (333 és 405 közötti) óra volt. A dalbavancin farmakokinetikája a három kompartmentes modellel írható le a legjobban (α és β eloszlási fázisok, amelyet a terminális eliminációs fázis követ). Így az eloszlási felezési idő (t1/2β), amely a klinikailag jelentős koncentráció–idő profil legnagyobb részét képezi, 5 és 7 nap között van, és így konzisztens a heti egyszeri adagolással.
Az alábbi, 2. táblázat tartalmazza a dalbavancin becsült farmakokinetikai paramétereit a kétdózisos adagolási rend és az egydózisos adagolási rend után.
-
táblázat.
A dalbavancin átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei felnőtteknél populációs farmakokinetikai elemzés alapján1Paraméter Kétdózisos adagolási rend2 Egydózisos adagolási rend3 Cmax (mg/l) 1. nap: 281 (52) 1. nap: 411 (86) 8. nap: 141 (26) AUC0-14. nap (mg×h/l) 18100 (4600) 20300 (5300) CL (l/h) 0,048 (0,0086) 0,049 (0,0096) 1 Forrás: DAL-MS-01.
2 1000 mg az 1. napon + 500 mg a 8. napon; DUR001-303 számú vizsgálat alanyai, akik értékelhető farmakokinetikai mintával rendelkeznek.
3 1500 mg; DUR001-303 számú vizsgálat alanyai, akik értékelhető farmakokinetikai mintával rendelkeznek.
Az 1. ábrán látható a dalbavancin plazmakoncentrációjának időfüggvénye a kétdózisos adagolási rend, illetve az egydózisos adagolási rend után.
400
Adagolási rend1500 mg az 1. napon
1000 mg az 1. napon + 500 mg a 8. napon
300
200
100
0
1
8
Időtartam (napok)
15
Dalbavancin-koncentráció (mg/l)
1. ábra: A dalbavancin plazmakoncentrációja az idő függvényében, egy tipikus felnőtt ABSSSI-betegnél (populációs farmakokinetikai modellt alkalmazó szimuláció) az egydózisos és a kétdózisos adagolási rendeket tekintve.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) az egészséges egyéneknél a clearance és az eloszlási térfogat hasonló a fertőzött betegeknél megfigyelthez. Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási
térfogat hasonló volt az extracelluláris folyadék mennyiségéhez. A dalbavancin reverzibilisen kötődik az emberi plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A dalbavancin plazmafehérje kötődése 93%, és nem függ a gyógyszerkoncentrációtól, vesekárosodástól vagy májkárosodástól. Egészséges önkénteseknél az egyszeri 1000 mg-os intravénás dózist követően cutan vesicularis folyadékban meghatározott AUC (kötött és szabad dalbavancin) megfelelt az alkalmazást követő 7. napon a plazmában meghatározott AUC körülbelül 60%-ának.
Biotranszformáció
A humán plazmában nem észleltek metabolitokat jelentős mennyiségben. A vizeletben hidroxi-dalbavancin és mannozil-aglikon metabolitokat mutattak ki (a beadott dózis kevesebb mint 25%-át). Az említett metabolitok képződéséhez vezető metabolikus útvonalakat nem azonosították, habár a dalbavancin teljes kiválasztásán belül a metabolizmus relatíve csekély hozzájárulása miatt nem várható a dalbavancin metabolizmusa gátlásának vagy fokozásának tulajdonítható gyógyszerkölcsönhatás. A hidroxi-dalbavancin és a mannozil-aglikon lényegesen kisebb antibakteriális aktivitást mutat, mint a dalbavancin.
Elimináció
Egészséges egyéneknél az egyszeri 1000 mg-os dózis alkalmazását követően a dalbavancin átlagosan 19–33%-ban választódott ki a vizeletbe dalbavancin, illetve 8–12%-ban hidroxi-dalbavancin metabolit formájában. A beadott dózis körülbelül 20%-a széklettel ürült ki.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
A dalbavancin farmakokinetikáját 28, különböző fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt egyénnél és 15, normál veseműködésű, illesztett kontroll egyénnél vizsgálták. Az egyszeri 500 mg-os vagy
1000 mg-os dalbavancin adását követően az átlagos plazmaclearance (CLT) sorrendben 11%-kal, 35%-kal, illetve 47%-kal csökkent enyhe (CLCR 50 – 79 ml/perc), közepesen súlyos
(CLCR 30 – 49 ml/perc) vagy súlyos (CLCR < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő egyéneknél a normális vesefunkcióval rendelkező egyénekhez képest. Olyan egyéneknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatti, az átlagos AUC körülbelül kétszer magasabb volt. A dalbavancin súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének bevonásával végzett farmakokinetikai vizsgálataiban az észlelt átlagos plazma CLT-csökkenés és az ehhez társuló AUC0-∞-emelkedés klinikai jelentősége nem ismert. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, rendszeres (heti 3 alkalomra ütemezett) vesedialízisben részesülő egyéneknél a farmakokinetika hasonló volt az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél megfigyelthez, és 3 órával a hemodialízist követően az alkalmazott dózis kevesebb, mint 6%-a került eltávolításra. A vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazandó adagolásra vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 pontban.
Azon 3 hónap és 18 év közötti életkorú betegek esetén, akiknél a kreatinin-clearance
< 30 ml/perc/1,73 m2, nem áll rendelkezésre elegendő információ dózismódosításra vonatkozó ajánláshoz. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a 3 hónaposnál fiatalabb betegeket, akiknél vesekárosodás állt fenn, vagyis a szérum-kreatininszint elérte vagy meghaladta a normálérték felső határának 2-szeresét, vagy a vizeletmennyiség nem érte el a 0,5 ml/ttkg/órát, vagy dialízisre volt szükség. A klinikai vizsgálatokba beválasztott 18 fő 3 hónaposnál fiatalabb beteg esetén a kreatinin-clearance normalizált (a Schwartz-féle betegágy melletti egyenleten alapuló) értéke a 34 és
118 ml/perc/1,73 m2 közötti tartományban volt. Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Populációs farmakokinetikai modellezés alapján azonos dózis mellett a dalbavancin várt átlagos AUC-je súlyos (CLCR <30 ml/perc/1,73 m2) vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél 13–30%-kal magasabb volt, mint normál veseműködésű gyermekek és serdülők esetében.
Májkárosodás
A dalbavancin farmakokinetikáját 17, enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő egyénnél és 9 illesztett, normál májműködésű egyénnél vizsgálták. Enyhe májkárosodásban szenvedő egyéneknél az átlagos AUC változatlan volt a normális májműködésű egyénekhez képest, míg a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén az átlagos AUC 28, ill. 31%-kal csökkent. A közepesen súlyos és súlyos májfunkciós zavarban szenvedő egyéneknél a csökkent expozíció oka és klinikai jelentősége nem ismert. A májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazandó adagolásra vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 pontban.
Nem
Egészséges egyéneknél vagy fertőzéssel küzdő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős, nemhez kapcsolódó különbségeket a dalbavancin farmakokinetikájában. A nemi hovatartozás alapján történő dózismódosítás nem szükséges.
Idősek
A dalbavancin farmakokinetikája nem módosult szignifikánsan az életkor szerint; ezért az életkor alapján történő dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). A dalbavancin időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban kevés a tapasztalat. A II/III. fázisú klinikai vizsgálatokba 276 fő, 75 éves vagy idősebb beteget vontak be; közülük 173-an kaptak dalbavancint. A klinikai vizsgálatokba legfeljebb 93 éves betegeket vontak be.
Gyermekek és serdülők
A dalbavancin farmakokinetikáját 219, 4 napos és 17 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél értékelték (köztük koraszülött [32 – < 37. terhességi hétre született] újszülötteknél [n = 3] és időre [37–40. terhességi hétre] született újszülötteknél [n = 5] is). A modellezés alapján a dalbavancin várható átlagos plazma AUC0-120h-értéke koraszülött (32 – < 37. terhességi hétre született) újszülötteknél a születéskor körülbelül 62%-a, míg ennél idősebb gyermekek és serdülők esetén 84–96%-a volt a felnőtteknél megfigyeltnek. Az in vivo gyógyszeraktivitással összefüggő farmakokinetikai/farmakodinámiás célokat elérő betegek aránya azonban a gyermekek és serdülők minden korcsoportjában meghaladta a 90%-ot, legfeljebb 0,5 mg/l MIC mellett.
-
táblázat.
A dalbavancin szimulált átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél populációs farmakokinetikai elemzés alapján1 Paramét erKorcsop ort
Korasz ülött újszülöt t26 – < 3
7.
terhessé gi hétre született
Időre született újszülött0 – 1 hón apos
Fiatal csecsem ő1 – < 3 h
ónapos
Csecsem ő3 hónap os – < 2 éves
Kisgyer mek2 – < 6
éves
Gyerm ek6 – < 1
2 éves
Serdül ő12 – <
18 éves
Felnőtt≥ 18 éves
Dózis 22,5 mg/ ttkg
22,5 mg/ ttkg
22,5 mg/ ttkg
22,5 mg/ ttkg
22,5 mg/ ttkg
18 mg/ ttkg
18 mg/ ttkg
1500 mg
Cmax (mg/l)
228 (88) 305
(130)
305
(130)
306
(130)
303
(130)
258
(110)
250
(110)
417 (110)
AUC0-
120h
(mg×h/l)
6480
(2000)
8930
(2900)
9040
(3000)
9470
10 100 8850 9030 10 500 (3300) (2900) (3100) (3100) (3100)
1 Forrás: DAL-MS-03
Gyógyszerészeti jellemzők - XYDALBA 500 MG
mannit (E421) laktóz-monohidrát
sósav (pH-beállításhoz)
nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz)
Nátrium-klorid oldatok kicsapódást okozhatnak, ezért ezeket tilos a feloldáshoz vagy a hígításhoz használni (lásd 6.6 pont).
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel és intravénás oldatokkal keverhető.
Száraz por: 4 év
A Xydalba kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25 °C-on mind az elkészített koncentrátum, mind a hígított oldat formájában 48 órán át igazolt. Felhasználásra kész állapotban a teljes stabilitás
a feloldás és a beadás között nem haladhatja meg a 48 órát.
Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, a felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de ez általános esetben 2 °C – 8 °C között nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha a feloldás/hígítás ellenőrzötten és validáltan aszeptikus körülmények között történt. Nem fagyasztható!
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
Egyszer használatos 48 ml-es, I. típusú injekciós üveg gumidugóval és zöld, lepattintható kupakkal. Minden csomagolási egység 1 db injekciós üveget tartalmaz.
A Xydalba-t steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani, majd 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval kell tovább hígítani.
A Xydalba injekciós üvegek csak egyszer használhatók. Feloldási és hígítási utasítások
A Xydalba feloldásához és hígításához aszeptikus eljárást kell alkalmazni.
-
Az injekciós üveg tartalmát 25 ml injekcióhoz való víz lassú hozzáadásával kell feloldani.
-
Ne rázza fel! A habzás elkerülésére az injekciós üveget felváltva finoman körkörösen kell mozgatni és fel-le kell fordítani, amíg annak tartalma teljesen feloldódik. A feloldódás akár 5 percet is igénybe vehet.
-
Az elkészült koncentrátum az injekciós üvegben 20 mg/ml dalbavancint tartalmaz.
-
Az elkészült koncentrátumnak tiszta, színtelen vagy sárga, látható részecskéktől mentes oldatnak kell lennie.
-
Az elkészült koncentrátumot 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióban kell tovább hígítani.
-
A hígításhoz a 20 mg/ml elkészült koncentrátumból a megfelelő mennyiséget egy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákba vagy üvegbe kell átfecskendezni az injekciós üvegből. Például: 25 ml koncentrátum 500 mg dalbavancint tartalmaz.
-
Hígítás után a dalbavancin oldatos infúzió végső koncentrációjának 1–5 mg/ml-nek kell lennie.
-
Az elkészült oldatos infúziónak tiszta, színtelen vagy sárga, látható részecskéktől mentes oldatnak kell lennie.
-
Ha részecskék vagy elszíneződés észlelhetők, az oldatot meg kell semmisíteni.
A Xydalba egyéb gyógyszerekkel vagy intravénás oldatokkal nem keverhető. Nátrium-klorid tartalmú oldatok kicsapódást okozhatnak, ezért ezeket NEM szabad a feloldáshoz vagy a hígításhoz használni. Az elkészült Xydalba koncentrátum kompatibilitását csak 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzióval igazolták.
Ha a Xydalba beadásához használt infúziós szereléket más gyógyszerek beadásához is használják, a szereléket minden egyes Xydalba infúzió előtt és után is át kell mosni 5%-os glükóz oldatos infúzióval.
Alkalmazása gyermekek és serdülők esetén
Gyermekeknél és serdülőknél a Xydalba dózisa az életkor és a testtömeg függvényében változik, de legfeljebb 1500 mg. A fenti utasításokat követve fecskendezze át az elkészített dalbavancin-oldat gyermek vagy serdülő testtömege szerinti megfelelő mennyiségét az injekciós üvegből egy 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákba vagy üvegbe. A hígítást követően az oldat végső dalbavancin-koncentrációja 1–5 mg/ml kell, hogy legyen.
Az alábbi, 4. táblázatban találhatók a (legtöbb esetben elegendőnek bizonyuló) 2 mg/ml vagy 5 mg/ml végső koncentrációjú, fecskendős pumpával beadandó oldatos infúzió elkészítéséhez szükséges információk, melyekkel elérhető a 22,5 mg/ttkg dózis a 0 és 12 hónapos kor közötti, 1 és 12 kg közötti testtömegű gyermekek számára. Más koncentrációjú oldatok is készíthetők, de a dalbavancin végső koncentrációja minden esetben 1–5 mg/ml kell, hogy legyen. A számítások ellenőrzéséhez tekintse át a
-
táblázatot. A feltüntetett értékek hozzávetőlegesek. Felhívjuk a figyelmet, hogy a táblázat
NEM tartalmaz minden lehetséges számítást minden korcsoportra vonatkozóan, de a segítségével meg lehet becsülni a körülbelüli mennyiséget a számítások ellenőrzése céljából.
4. táblázat. A Xydalba előkészítése (infúzió végső koncentrációja 2 mg/ml vagy 5 mg/ml, beadás fecskendős pumpával) 0 és 12 hónapos kor közötti gyermekek számára (22,5 mg/ttkg dózis)
| Beteg testtömege (kg) | Dózis (mg) 22,5 mg/ttkg eléréséhez | Elkészített dalbavancin-oldat (20 mg/ml) üvegből felszívandómennyisége (ml) | 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz oldatos infúzió hozzáadandó mennyiségehígításhoz (ml) | Dalbavancin oldatos infúzió végső koncentrációja | Fecskendős pumpával beadandó összmennyiség (ml) |
| 1 | 22,5 | 10 ml | 90 ml | 2 mg/ml | 11,3 |
| 2 | 45,0 | 22,5 | |||
| 3 | 67,5 | 33,8 | |||
| 4 | 90,0 | 45,0 | |||
| 5 | 112,5 | 56,3 | |||
| 6 | 135,0 | 67,5 | |||
| 7 | 157,5 | 78,8 | |||
| 8 | 180,0 | 90,0 | |||
| 9 | 202,5 | 20 ml | 60 ml | 5 mg/ml | 40,5 |
| 10 | 225,0 | 45,0 | |||
| 11 | 247,5 | 49,5 | |||
| 12 | 270,0 | 54,0 |
Megsemmisítés
A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.