YERVOY 5 MG/ML KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ

Melanoma

A monoterápiában vagy nivolumabbal kombinációban adott YERVOY előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában szenvedő felnőttek, valamint 12 éves és idősebb serdülők kezelésére javallott (lásd 4.4 pont).

A nivolumab-monoterápiához képest az ipilimumabbal kombinált nivolumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés (progression-free survival – PFS) és a teljes túlélés (overall survival – OS) emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma (RCC – renal cell carcinoma)

A YERVOY nivolumabbal kombinálva az intermedier/rossz prognózisú, előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

Nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC – non-small cell lung cancer)

A nivolumabbal és 2 ciklus platinaalapú kemoterápiával kombinált YERVOY a metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat nem mutat EGFR-mutációt vagy ALK-transzlokációt.

Malignus pleuralis mesothelioma (MPM)

A YERVOY nivolumabbal kombinálva nem reszekábilis malignus pleuralis mesotheliomában

szenvedő felnőttek elsővonalbeli kezelésére javallott.

Mismatch repair deficiens (dMMR) vagy magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) colorectalis carcinoma (CRC)

A YERVOY nivolumabbal kombinálva a mismatch repair deficiens vagy magas mikroszatellita

instabilitású colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, az alábbi esetekben:

• nem reszekábilis vagy metasztatikus colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése;

• metasztatikus colorectalis carcinoma kezelése korábbi fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápia után (lásd 5.1 pont).

A nyelőcső laphámsejtes carcinomája (oesophageal squamous cell carcinoma – OSCC)

A nivolumabbal kombinációban adott YERVOY a nyelőcső nem reszekálható előrehaladott, recidiváló vagy metasztatizáló, ≥ 1%-os PD-L1 tumorsejt-expressziót mutató laphámsejtes carcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallt.

Hepatocellularis carcinoma (HCC)

Az YERVOY nivolumabbal kombinálva nem reszekábilis vagy előrehaladott hepatocellularis carcinomában szenvedő felnőttek elsővonalbeli kezelésére javallott.

A kezelést a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

PD-L1 vizsgálat

Ha az indikációban szerepel, a beteg PD-L1 tumorexpresszió alapján történő kiválasztását a

YERVOY-kezelésre validált teszttel kell megerősíteni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).

MSI/MMR-vizsgálat

Ha az indikációban szerepel, a betegek YERVOY-kezelésre történő kiválasztását MSI-H/dMMR tumorstátusz alapján rendeltetésnek megfelelő, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai eszközzel (IVD) kell értékelni. Ha a CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, alternatív validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

YERVOY-monoterápia Melanoma

Felnőttek, valamint 12 éves és idősebb serdülők

A YERVOY javasolt indukciós kezelése 3 mg/ttkg, 30 perc alatt intravénásan adva, minden 3. héten, összesen 4 dózisban. A betegeknek a teljes indukciós kezelést (4 dózis) meg kell kapniuk, ha tolerálják azt, tekintet nélkül arra, hogy megjelennek-e új laesiók vagy a meglévő laesiók növekednek-e. A daganat kezelésre adott válaszreakciójának értékelését csak az indukciós kezelés befejezése után kell elvégezni.

Nivolumabbal kombinált YERVOY

Melanoma

Felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és annál idősebb és legalább 50 kg testtömegű) az ajánlott dózis

1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, az

első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második szakasz követi, amely során intravénás

nivolumab-monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden

1. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az

   első nivolumab adagot:

   • 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

     240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, illetve

   • 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

     480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten.

     Serdülőknél (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebb testtömegű) az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten az első 4 dózis alkalmával. Ezt egy második fázis követi, amely során intravénás nivolumab-monoterápiát alkalmaznak vagy 3 mg/ttkg dózisban minden 2. héten, vagy 6 mg/ttkg dózisban minden 4. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), az 1. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot:

   • 3 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 3 mg/ttkg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy

   • 6 héttel az ipilimumabbal kombinált nivolumab utolsó adagja után kell beadni, ha 6 mg/ttkg-ot alkalmaznak minden 4. héten.

1. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő az ipilimumabbal kombinált nivolumab intravénás

   beadásához

   	Kombinációs fázis, minden3. héten 4 adagolásiciklusban	Monoterápiás fázis
   Nivolumab	Felnőttek és 12 éves és annálidősebb serdülők:1 mg/ttkg, 30 perc alatt	Felnőttek és serdülők (12 éves és annál idősebb és legalább50 kg testtömegű):240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt480 mg minden 4. héten, 60 perc alattSerdülők (12 éves és annál idősebb és 50 kg-nál kisebbtesttömegű):3 mg/ttkg minden 2. héten 30 perc alatt, vagy6 mg/ttkg minden 4. héten 60 perc alatt
   Ipilimumab	Felnőttek valamint 12 éves és annál idősebb serdülők: 3 mg/ttkg, 30 perc alatt	-

   Vesesejtes carcinoma

   Az ajánlott adag 3 hetente, az első 4 dózis alkalmával 3 mg/ttkg nivolumab intravénásan beadva 1 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban. Ezt egy második fázis követi, amelyben intravénás nivolumab monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden

   1. héten beadva, a 2. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban az első nivolumab adagot

      • 3 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

        240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, illetve

      • 6 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó adagja után kell beadni, amennyiben

   480 mg-ot alkalmaznak minden 4. héten.

2. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumabbal kombinált ipilimumab intravénás

   beadásához vesesejtes carcinoma kezelésére

   	Kombinációs fázis, minden3. héten, 4 adagolásiciklusban	Monoterápiás fázis
   Nivolumab	3 mg/ttkg, 30 perc alatt	240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy480 mg minden 4. héten, 60 perc alatt
   Ipilimumab	1 mg/ttkg, 30 perc alatt	-

   dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma

   Az ajánlott dózis a dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelésére 240 mg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, legfeljebb

   4 dózisig, majd nivolumab monoterápia intravénásan, 240 mg minden 2. héten vagy 480 mg minden

   4. héten, a 3. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban a nivolumab első dózisát 3 héttel a nivolumab és ipilimumab kombináció utolsó dózisa után kell beadni. A nivolumab-kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy a betegség progressziója nélküli betegek esetében legfeljebb 24 hónapig ajánlott.

   A dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma kezelésére korábban fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápiában részesült betegek esetében az ajánlott dózis 1 mg/ttkg ipilimumab 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinálva intravénásan beadva, minden 3. héten, az első 4 dózis alkalmával, majd nivolumab monoterápia intravénásan, 240 mg minden 2. héten, a 3. táblázatban foglaltak szerint. A monoterápiás fázisban a nivolumab első dózisát 3 héttel az ipilimumab és nivolumab kombináció utolsó dózisa után kell beadni.

3. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumabbal kombinált ipilimumab intravénás beadásához dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma kezelésére

   		Kombinációs fázis, minden 3. héten4 adagolási ciklusban	Monoterápiás fázis
   Nivolumab	Első vonal	240 mg, 30 perc alatt	240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt,vagy480 mg minden 4. héten 30 perc alatt
   	Korábbi fluoropirimidin-alapú kombinált kemoterápia után	3 mg/ttkg 30 perc alatt	240 mg minden 2. héten 30 perc alatt
   Ipilimumab		1 mg/ttkg 30 perc alatt	-

   Malignus pleuralis mesothelioma

   Az ajánlott adag minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumab 30 perces intravénás formában beadva, minden 3. héten 360 mg nivolumabbal kombinálva 30 perces intravénás formában alkalmazva. A kezelés azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig folytatódik.

   A nyelőcső laphámsejtes carcinomája

   A javasolt adag 6 hetente, 30 perces intravénás infúzió formájában adott 1 mg/ttkg ipilimumab vagy 2 hetente, 30 perces intravénás infúzióban adott 3 mg/ttkg nivolumabbal vagy 3 hetente 360 mg

   nivolumabbal kombinációban. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitásig, illetve azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig javasolt.

   Hepatocellularis carcinoma

   Az ajánlott dózis 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab intravénásan beadva, minden 3. héten, legfeljebb 4 dózis alkalmával. Ezt egy második szakasz követi, amely során intravénás nivolumab-monoterápia kerül alkalmazásra, vagy 240 mg minden 2. héten, vagy 480 mg minden 4. héten beadva (lásd 5.1 és 5.2 pont), a 4. táblázatban foglaltak szerint. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig javasolt. A monoterápiás fázisban az első nivolumab-dózist a következőképpen kell beadni:

   • 3 héttel a nivolumabbal kombinált ipilimumab utolsó dózisa után, ha 240 mg-ot alkalmaznak minden 2. héten, vagy 480 mg-ot minden 4. héten.

4. táblázat: Ajánlott adag és infúziós idő a nivolumabbal kombinált ipilimumab intravénás

   beadásához hepatocellularis carcinoma kezelésére

   	Kombinációs fázis, minden3. héten 4 adagolásiciklusban	Monoterápiás fázis
   Nivolumab	1 mg/ttkg 30 perc alatt	240 mg minden 2. héten, 30 perc alatt, vagy480 mg minden 4. héten, 30 perc alatt
   Ipilimumab	3 mg/ttkg 30 perc alatt	-

   Nivolumabbal és kemoterápiával kombinált YERVOY Nem kissejtes tüdőcarcinoma

   Az ajánlott adag minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumab intravénásan, 30 perc alatt beadva

   kombinációban minden 3. héten intravénásan 30 perc alatt beadott 360 mg nivolumabbal és minden

   3. héten alkalmazott platinaalapú kemoterápiával. 2 ciklus kemoterápia befejezését követően a kezelést minden 6. héten 1 mg/ttkg ipilimumabbal és kombinációban minden 3. héten intravénásan alkalmazott 360 mg nivolumabbal kell folytatni. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve azoknál a betegeknél, akik betegsége nem progrediált, legfeljebb 24 hónapig javasolt.

   A kezelés időtartama

   A nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amikortól a beteg már nem tolerálja tovább a kezelést (és legfeljebb a terápia maximális időtartamáig, ha az adott indikációban ez meg van határozva).

   Atípusos válaszreakciókat figyeltek meg (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti növekedését vagy új léziókat az első néhány hónapon belül, amit a daganat zsugorodása követett). Amíg a betegség progressziója megerősítésre nem kerül, a nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelés folytatása javasolt azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél kezdetben a betegség progressziójára utaló jeleket tapasztalnak.

   A kezelés megkezdése és a YERVOY minden dózisa előtt májfunkciós vizsgálatokat és pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Emellett a YERVOY-kezelés alatt az immunrendszeri mellékhatásokra utaló bármilyen panaszt vagy tünetet ki kell vizsgálni, beleértve a hasmenést és a colitist is (lásd 5A és 5B táblázat és 4.4 pont).

   12 évesnél fiatalabb gyermekek

   Az ipilimumab biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

   A kezelés végleges abbahagyása vagy a dózisok elhalasztása

   Az immunrendszeri mellékhatások kezeléséhez egy dózis elhalasztására vagy a YERVOY-kezelés végleges abbahagyására, valamint szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazására lehet szükség. Bizonyos esetekben más, kiegészítő immunszuppresszív kezelés elkezdése mérlegelhető (lásd 4.4 pont).

   A dózis emelése vagy csökkentése nem javasolt. Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján a dózis késleltetése vagy kihagyása lehet szükséges.

   A kezelés végleges abbahagyására vagy a dózisok elhalasztására vonatkozó irányelveket a YERVOY monoterápiára vonatkozóan az 5A és 5B táblázat, a nivolumabbal kombinált YERVOY vagy a kombinációs terápiát követő 2. fázis (nivolumab-monoterápia) esetére az 5C táblázat tartalmazza. Az immunrendszeri mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes ajánlásokat a 4.4 pont tartalmazza.

   5A táblázat: Mikor kell végleg abbahagyni a monoterápiában adott YERVOY alkalmazását

   A YERVOY adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi mellékhatások jelentkeznek. Ezeknek a mellékhatásoknak a kezeléséhez szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroid kezelésre is szükség lehet, ha az igazoltan vagy gyaníthatóan immunrendszeri eredetű (a kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban).
   Mellékhatások	NCI-CTCAE 4. verzió szerintifokozata
   Gastrointestinalis:Súlyos tünetek (hasi fájdalom, erős hasmenés vagy a székletürítések számában bekövetkező, jelentős változás, véres széklet, gastrointestinalis vérzés, gastrointestinalis perforatio).
   Hepaticus:Kifejezett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT), glutamát-piruvát transzamináz (GPT) vagy összbilirubinszint-emelkedés vagy hepatotoxicitási tünetek.	összbilirubinszint 3. vagy4. fokozatú emelkedése.
   Bőr:Életveszélyes bőrkiütés (beleértve a Stevens-Johnson–szindrómát vagy a toxicus epidermalis necrolysist) vagy erős, kiterjedt pruritus, ami zavarja a mindennapos aktivitást vagy orvosi beavatkozást igényel.	3. fokozatú pruritus
   Neurológiai:Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó, súlyos motoros vagy szenzorosneuropathia
   Más szervrendszerb:(pl. nephritis, pneumonitis, pancreatitis, nem fertőzéses eredetű myocarditis, diabetes)	eredetű reakciókc

   • 3. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy colitis

   • A GOT-, GPT- vagy az

   • 4. fokozatú bőrkiütés vagy

   • 3. vagy 4. fokozatú motoros vagy szenzoros neuropathia

   • ≥ 3. fokozatú immunrendszeri

   • olyan ≥ 2. fokozatú, immunrendszeri eredetű szembetegségek, amelyek NEM reagálnak a lokális immunszuppresszív kezelésre

   • 4. fokozatú diabetes

   a A toxicitási fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) beosztása szerint.

   4.0 verzió (NCI-CTCAE v4).

   b Minden más, igazoltan vagy gyaníthatóan immunrendszeri eredetű mellékhatást a CTCAE szerint kell osztályozni. A

   YERVOY abbahagyásáról hozott döntésnek a súlyosságon kell alapulnia.

   c A súlyos (3. vagy 4. fokozatú), hormonpótló kezeléssel kézben tartott, endokrin kórképben szenvedő betegek

   továbbra is kaphatják a kezelést.

   5B táblázat: Mikor kell elhalasztani a monoterápiában alkalmazott YERVOY dózisát

   A YERVOY dózisát azoknál a betegeknél kell elhalasztania akiknél az alábbi, immunrendszeri eredetűmellékhatások jelentkeznek. A kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.
   Mellékhatások	Teendő
   Gastrointestinalis:Közepesen súlyos hasmenés vagy colitis, ami gyógyszeres kezeléssel nem szüntethető vagy tartósan fennáll (5-7 nap) vagy visszatér.	1. A dózist el kell halasztani, amíg amellékhatás 1. fokozatúra vagy0. fokozatúra mérséklődik (vagy visszatér a kiindulási szintre).a kezelést folytatni kell.d
   Hepaticus:A GOT-, GPT- vagy az összbilirubinszint 2. fokozatú emelkedése.
   Bőr:Közepesen súlyos vagy súlyos (3. fokozatú)b bőrkiütés vagy (2. fokozatú) kiterjedt/intenzív pruritus, etiológiától függetlenül.

   1. Ha a javulás bekövetkezik, akkor

   2. Ha nem következik be javulás, akkor a javulásig továbbra is el kell halasztani az adagokat, majd folytatni kell a kezelést.^d

   A YERVOY dózisát azoknál a betegeknél kell elhalasztania akiknél az alábbi, immunrendszeri eredetűmellékhatások jelentkeznek. A kezelésre vonatkozó részletes ajánlásokat lásd a 4.4 pontban.
   Mellékhatások	Teendő
   Endokrin:Az endokrin mirigyekben kialakuló, súlyos mellékhatások, például hypophysitis és thyreoiditis, ami hormonpótló kezeléssel vagy nagy dózisú immunszuppresszív terápiával nem kezelhető megfelelően.3. fokozatú diabetes	4. Abba kell hagyni a YERVOY adását, ha a tünetek nem enyhülnek 1. fokozatúra vagy0. fokozatúra vagy nem térnek vissza a kiindulási szintre.
   Neurológiai:Közepesen súlyos (2. fokozatú)b, tisztázatlan eredetű motoros neuropathia, izomgyengeség vagy szenzoros neuropathia (ami több, mint 4 napig tart).
   Más, közepesen súlyos mellékhatásokc

   a A YERVOY dózisának csökkentése nem javasolt.

   b A toxicitási fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events) beosztása szerint.

   4.0 verzió (NCI-CTCAE v4).

   c Minden más, szervrendszeri mellékhatást a CTCAE szerint kell osztályozni. A dózis elhalasztásáról hozott döntésnek

   a súlyosságon kell alapulnia.

   d Mind a 4 dózis beadásáig vagy az első dózistól számított 16 hét elteltéig, amelyik korábban következik be.

   5C táblázat: A nivolumabbal kombinált YERVOY vagy a kombinációs kezelést követő 2. fázis

   (nivolumab-monoterápia) javasolt kezelés módosítása

   Immunrendszeri eredetű mellékhatások	Súlyosság	A kezelés módosítása
   Immunrendszerieredetű pneumonitis	2. fokozatú pneumonitis3. vagy 4. fokozatú pneumonitis	Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, a radiológiai eltérések javulásáig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Immunrendszerieredetű colitis	2. fokozatú hasmenés vagy colitis3. vagy 4. fokozatú hasmenés vagy colitis	Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig.A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Immunrendszeri eredetű hepatitis hepatocellularis carcinoma nélkül	A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT), glutamát-piruvát transzamináz (GPT) vagy az összbilirubinszint2. fokozatú emelkedéseA GOT-, GPT- vagy az összbilirubinszint 3. vagy 4. fokozatú emelkedése	Az adagolást el kell halasztani a laboratóriumi értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig, és amennyiben szükség van kortikoszteroid-kezelésre, akkor annak végéig.A kezelést végleg abba kell hagyni.

   Immunrendszeri eredetű mellékhatások	Súlyosság	A kezelés módosítása
   Immunrendszeri eredetű hepatitis hepatocellularis carcinomával	Ha a GOT/GPT-szint a kiinduláskor a normál határértékeken belül van, és a normálérték felső határának > 3, illetve ≤ 10-szeresére emelkedikvagyA kiindulási GOT/GPT-szint a normálérték felső határának > 1-szerese és ≤ 3-szorosa között van, és a normálérték felső határának > 5-szörösére és ≤ 10-szeresére emelkedik vagyA kiindulási GOT/GPT-szint a normálérték felső határának > 3-szorosa és ≤ 5-szöröse között van, és a normálérték felső határának > 8-szorosára és ≤ 10-szeresére emelkedikA GOT/GPT-szint a normálérték felső határának > 10-szeresére emelkedik vagyAz összbilirubin-szint a normálérték felső határának > 3-szorosára emelkedik	Az adagolást el kell halasztani a laboratóriumi értékek kiindulási szintre történő visszatéréséig, és amennyiben szükség van kortikoszteroid-kezelésre, akkor a kortikoszteroid-kezelés végéig.A kezelést végleg abba kell hagyni
   Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar	2. vagy 3. fokozatú kreatininszint-emelkedés4. fokozatú kreatininszint-emelkedés	Az adagolást el kell halasztani a kreatininszint kiindulási szintre történő visszatéréséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek	Tünetekkel járó 2. vagy 3. fokozatú hypothyreosis, hyperthyreosis, hypophysitis4. fokozatú hyperthyreosis4. fokozatú hypophysitis3. vagy 4. fokozatú mellékvese-elégtelenség4. fokozatú diabetes	Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig, és a kortikoszteroid-kezelés (ha az akut gyulladás tünetei miatt szükséges) végéig. A kezelést a hormonpótló kezelésa mellett addig kell folytatni, amíg már nincsenek tünetek.A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások	3. fokozatú bőrkiütés4. fokozatú bőrkiütésStevens–Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)	Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és (ha szükséges) a kortikoszteroid-kezelés végéig.A kezelést végleg abba kell hagyni.A kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

   1. fokozatú mellékvese-elégtelenség

   2. fokozatú diabetes

   3. fokozatú hypothyreosis

   Immunrendszeri eredetű mellékhatások	Súlyosság	A kezelés módosítása
   Immunrendszerieredetű myocarditis		Az adagolást el kell halasztani a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés végéig.bA kezelést végleg abba kell hagyni.
   Egyéb immunrendszeri eredetű mellékhatások		Az adagolást el kell halasztani.A kezelést végleg abba kell hagyni.
   Myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindrómac		Az adagolást fel kell függeszteni a tünetek megszűnéséig és a kortikoszteroid-kezelés befejezéséig.A kezelést végleg abba kell hagyni.

   1. fokozatú myocarditis

   2. vagy 4. fokozatú myocarditis

   1. fokozatú (első előfordulás)

   2. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú; a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú; a kortikoszteroidok adagját nem lehet napi 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű adag alá csökkenteni

   1. fokozatú, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma

   2. vagy 4. fokozatú, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma

   Megjegyzés: A Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai

   (NCI-CTCAE = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0 verziója szerinti toxicitási fokozatok.

   a A hormonpótló kezelés alkalmazására vonatkozó ajánlás a 4.4 pontban található.

   b Nem ismert a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunrendszerrel összefüggő myocarditist tapasztaltak.

   c Két vagy mind a három állapot egyidejű fennállása. A kezelés ajánlott módosításának meghatározásához az egyes

   események közül a legsúlyosabb CTCAE fokozatút kell figyelembe venni.

   A nivolumabbal kombinált YERVOY-kezelést végleg abba kell hagyni az alábbiak esetén:

   • 4. fokozatú vagy kiújuló 3. fokozatú mellékhatások,

   • a kezelés módosítása ellenére tartós 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások.

   A nivolumabbal kombinált YERVOY alkalmazása esetén, ha bármelyik hatóanyag adását elhalasztják, akkor a másik hatóanyag adását is el kell halasztani. Ha a késleltetés után újra kezdik az adagolást, a kombinált kezelés vagy a nivolumab-monoterápia a beteg egyéni értékelése alapján indítható újra.

   Különleges betegcsoportok

   Gyermekek és serdülők

   A YERVOY-monoterápia biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A rendelkezésre álló adatok mennyisége nagyon korlátozott. A YERVOY 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható.

   A nivolumabbal kombinációban alkalmazott YERVOY biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, kivéve a 12 éves és annál idősebb, melanomában szenvedő serdülőket. A jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pontok ismertetik.

   Idősek

   Nem számoltak be az idős (≥ 65 éves) és fiatalabb betegek (< 65 éves) között mutatkozó, a biztonságosságra vagy a hatásosságra vonatkozó általános különbségekről. Az elsővonalbeli kezelésben részesülő vesesejtes carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy erre a populációra vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni (lásd 5.1 pont). A dózis specifikus módosítása ebben a populációban nem szükséges (lásd 5.1 pont).

   Vesekárosodás

   A YERVOY biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Populációs farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján az enyhe – közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél a dózis specifikus módosítása nem szükséges

   (lásd 5.2 pont).

   Májkárosodás

   A YERVOY biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A populációs farmakokinetikai eredmények alapján az adag módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akik enyhe májkárosodásban szenvednek (lásd 5.2 pont). A YERVOY-t óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor a transzaminázszintje ≥ 5-ször magasabb, mint a normálérték felső határa vagy a bilirubinszintje > 3-szor magasabb, mint a normálérték felső határa (lásd 5.1 pont).

   Az alkalmazás módja

   A YERVOY intravénásan alkalmazandó. Az infúzió ajánlott időtartama 30 perc.

   A YERVOY alkalmazható intravénásan hígítás nélkül, vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval 1 és 4 mg/ml közötti koncentrációra hígítható.

   A YERVOY-t tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni!

   Nivolumabbal vagy nivolumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazva, ugyanazon a napon, először a nivolumabot, majd a YERVOY-t és végül (adott esetben) a kemoterápiát kell beadni.

   Minden infúzióhoz külön infúziós zsákokat és szűrőket kell használni.

   A gyógyszer előkészítésére és alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell feltüntetni.

A PD-L1–státusz értékelése

A daganat PD-L1–státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert

alkalmazzanak.

Az MSI/MMR-státusz értékelése

A daganat MSI-H és dMMR státuszának értékelésénél fontos, hogy jól validált és robusztus módszert alkalmazzanak.

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

Az ipilimumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az adott kombinációs kezelés során alkalmazott készítmények Alkalmazási előírását is. További információért, a nivolumab kezelésével kapcsolatos figyelmeztetésekről és óvintézkedésekről, olvassa

el a nivolumab Alkalmazási előírását. Az immunrendszeri eredetű mellékhatások többsége megfelelő kezelés után, beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását vagy a kezelés módosítását is, javult vagy elmúlt (lásd 4.2 pont). A nivolumab monoterápiához viszonyítva az immunrendszeri eredetű mellékhatások gyakrabban fordultak elő az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabbal.

A kombinált kezeléssel kapcsolatban cardialis és pulmonalis mellékhatásokat jelentettek, beleértve a tüdőembóliát is. A betegeknél folyamatosan monitorozni kell a cardialis vagy pulmonalis mellékhatásokat, valamint a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell az elektrolit háztartás zavaraira és a kiszáradásra utaló klinikai panaszokat, tüneteket és laboratóriumi eltéréseket. A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását életveszélyes vagy kiújuló, súlyos cardialis és pulmonalis mellékhatások kialakulása esetén le kell állítani (lásd 4.2 pont).

A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell (az utolsó adag után legalább 5 hónapig), mivel a nivolumabbal kombinált ipilimumabbal járó mellékhatások bármikor megjelenhetnek a kezelés alatt vagy annak abbahagyását követően.

Immunrendszeri eredetű reakciók

Az ipilimumab a fokozott vagy rendkívül erős immunaktivitásból (immunrendszeri eredetű mellékhatásokból) eredő gyulladásos mellékhatásokkal társul, amelyek valószínűleg a hatásmechanizmusával függnek össze. A súlyos vagy életveszélyes, immunrendszeri eredetű mellékhatások érinthetik a tápcsatornát, a májat, a bőrt, az idegrendszert, az endokrin rendszert vagy más szervrendszereket. Miközben a legtöbb immunrendszeri eredetű mellékhatás az indukciós periódus alatt jelentkezik, hónapokkal az ipilimumab utolsó dózisa után megjelenőkről is beszámoltak. Hacsak más, alternatív etiológia nem igazolódott, a hasmenést, a gyakoribb székletürítést, a véres székletet, a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek emelkedését, a bőrkiütést és az endokrin betegségeket gyulladásos eredetűnek és az ipilimumabbal összefüggőnek kell tekinteni. Az életveszélyes szövődmények minimálisra csökkentése érdekében a korai diagnózis és a megfelelő kezelés elengedhetetlenül szükséges.

A súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatások kezeléséhez más immunszuppresszív terápiával együtt vagy anélkül szisztémás, nagy dózisú kortikoszteroidokra lehet szükség.

Az immunrendszeri eredetű mellékhatások ipilimumab-specifikus kezelési ajánlásai az alábbiakban

kerülnek ismertetésre mind a monoterápiás, mind a nivolumabbal kombinált kezelésre vonatkozóan.

A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. Ha a mellékhatások kezelésére kortikoszteroidokkal végzett immunszuppressziót alkalmaznak, akkor ezek javulásakor a dózis legalább 1 hónapig tartó, fokozatos leépítését kell kezdeni. A dózis gyors leépítése a mellékhatások súlyosbodásához vagy visszatéréséhez vezethet. Ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kezelést nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiával kell kiegészíteni.

A nivolumabbal kombinált ipilimumab adása nem kezdhető el újra, amíg a beteg immunszuppresszív dózisban kortikoszteroidokat vagy egyéb immunszuppresszív kezelést kap. Az immunszuppresszív kezelést kapó betegeknél az opportunista fertőzések megelőzése érdekében profilaktikus antibiotikumokat kell alkalmazni.

A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók

Ipilimumab-monoterápia

Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciókkal társul. A klinikai

vizsgálatokban gastrointestinalis perforatio miatti halálesetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Egy előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanomában végzett III. fázisú vizsgálatban (MDX010-20, lásd 5.1 pont) a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a súlyos vagy végzetes (3—5. fokozatú) immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 hét volt (szélső értékek 5-13 hét). A

protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal (enyhére [1. fokozatú] vagy ennél alacsonyabbra vagy a vizsgálat megkezdésekor észlelt súlyosságúra történt csökkenésként definiált javulás) ezek a legtöbb esetben (90%) javultak, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 4 hét volt (szélső értékek 0,6—22 hét).

A betegeknél monitorozni kell az immunrendszeri eredetű colitisre vagy gastrointestinalis perforatióra utaló panaszokat és tüneteket. A klinikai megjelenési formák közé tartozhat a hasmenés, a gyakoribb székletürítés, a hasi fájdalom vagy haematochezia, lázzal vagy anélkül. A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű colitis nyálkahártya gyulladás jeleivel társult, fekélyképződéssel vagy anélkül, valamint lymphocyta- és neutrophil-infiltrációval járt. A cytomegalovírus- (CMV) fertőzés/reaktiválás forgalomba hozatal utáni eseteit jelentették a kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisszal rendelkező betegeknél. Székletfertőzést analizáló vizsgálatokat kell végezni a hasmenés vagy colitis megjelenésekor annak érdekében, hogy a fertőzéses vagy egyéb alternatív etiológiákat kizárjuk.

A hasmenés vagy colitis kezelésére vonatkozó ajánlások a tünetek súlyosságán alapulnak

(NCI-CTCAE 4. verzió súlyossági beosztás szerint). Azok a betegek, akiknek enyhe – közepesen súlyos (1-2. fokozatú) hasmenésük (legfeljebb napi 6-szori székletürítés) vagy feltételezett enyhe – közepesen súlyos colitisük (pl. hasi fájdalom vagy véres széklet) van, továbbra is kaphatják az ipilimumabot. Tüneti kezelés (pl. loperamid, folyadékpótlás) és szoros monitorozás javasolt. Ha az enyhe – közepesen súlyos tünetek visszatérnek vagy 5-7 napig perzisztálnak, akkor az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani, és kortikoszteroid-kezelést (pl. per os 1 mg/ttkg prednizon naponta egyszer vagy azzal egyenértékű) kell kezdeni. Ha 0-1. fokozatúra vagy a kiindulási szintre történő javulás következik be, akkor az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont).

Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (3-4. fokozatú) hasmenésük vagy colitisük van (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. (A klinikai vizsgálatokban napi 2 mg/ttkg metilprednizolont alkalmaztak). Ha a hasmenést és egyéb tüneteket sikerült uralni, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A klinikai vizsgálatokban a gyors leépítés (kevesebb, mint 1 hónap alatt) a betegek egy részénél a hasmenés vagy a colitis visszatérését eredményezte. A betegeknél vizsgálni kell a gastrointestinalis perforatio vagy peritonitis jeleit.

A kortikoszteroid-refrakter hasmenés vagy colitis kezelésére vonatkozó, klinikai vizsgálatokból szerzett tapasztalat korlátozott. A kortikoszteroid kezelésnek egy alternatív immunszuppresszív szerrel történő kiegészítése mérlegelendő kortikoszteroid-refrakter immunrendszeri eredetű colitisban, ha más okokat kizártak (ideértve a biopszián történő virális PCR-rel értékelt cytomegalovírus

(CMV)-fertőzést/reaktiválást és más, virális, bakteriális vagy parazita etiológiát is). A klinikai vizsgálatokban egyetlen 5 mg/ttkg-os adag infliximabot adtak, kivéve, ha az ellenjavallt volt. Gastrointestinalis perforatio vagy sepsis gyanúja esetén tilos az infliximabot alkalmazni (lásd az infliximab Alkalmazási előírását).

Immunrendszeri eredetű colitis

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos hasmenést vagy colitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a diarrhoeát és a colitis további tüneteit, mint például a

hasi fájdalmat és nyákos vagy véres székletet. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki

kell zárni.

4. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba

kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazásakor megfigyelt 3. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén végleg abba kell hagyni a kezelést, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

1. fokozatú hasmenés vagy colitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni. A tartós hasmenést vagy colitist 0,5–1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

   Immunrendszeri eredetű pneumonitis

   Nivolumabbal kombinált ipilimumab

   A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos pneumonitist vagy interstitialis tüdőbetegséget, köztük végzetes kimenetelű eseteket is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a radiológiai elváltozásokat (például fokális tejüvegszerű homályokat, foltos infiltrációkat), dyspnoét és hypoxiát. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

2. vagy 4. fokozatú pneumonitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell

   hagyni, és 2—4 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

   2. fokozatú (tüneteket okozó) pneumonitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és 1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 2—4 mg/ttkg/nap

   metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását

   végleg abba kell hagyni.

   Immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás

   Ipilimumab-monoterápia

   Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással társul. A klinikai vizsgálatokban végzetes kimenetelű májelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont).

   Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2—5. fokozatú) immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás megjelenéséig eltelt idő 3—9 hét volt. A protokollspecifikus kezelési ajánlásokkal a javulásukig eltelt idő 0,7-2 hét volt.

   A hepaticus transzaminázok és a bilirubin szintjét minden ipilimumab-dózis beadása előtt meg kell mérni, mivel a korai laboratóriumi eltérések kialakuló immunrendszeri eredetű hepatitisre utalhatnak (lásd 4.2 pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek növekedése klinikai tünetek hiányában is kialakulhat. A GOT- és GPT- vagy összbilirubinszint-emelkedését értékelni kell, hogy a májkárosodás egyéb okait, köztük a fertőzéseket, a daganat progresszióját vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket ki lehessen zárni, és azokat a normalizálódásukig ellenőrizni kell. Az olyan betegekből származó májbiopsziák, akiknek immunrendszeri eredetű hepatotoxicitásuk volt, akut gyulladás jeleit mutatták (neutrophilek, lymphocyták és macrophagok).

   Azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz- vagy az összbilirubinszint-emelkedés 2. fokozatú, az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani, és a májfunkciós vizsgálatok eredményeit azok normalizálódásáig ellenőrizni kell. Javulás után az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont).

   Azoknál a betegeknél, akiknél a transzamináz- vagy az összbilirubinszint-emelkedés 3. vagy

3. fokozatú, a kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás, nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést (pl. 2 mg/ttkg metilprednizolon naponta vagy ami azzal egyenértékű) kell kezdeni. Az ilyen betegeknél a májfunkciós vizsgálatok eredményeit azok normalizálódásáig monitorozni kell. Ha a tüneteket sikerült uralni, és az emelkedett májfunkciós értékek tartósan javultak vagy visszatértek a kiindulási értékre, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek a leépítés alatt történő emelkedése a kortikoszteroid dózisának emelésével és az adag lassabb csökkentésével esetleg kezelhető.

A kortikoszteroid-kezelésre refrakter, jelentősen emelkedett májfunkciós vizsgálati eredményű betegeknél a kortikoszteroid rezsim egy alternatív immunszuppresszív szerrel történő kiegészítése mérlegelhető. A klinikai vizsgálatokban a kortikoszteroid-kezelésre nem reagáló vagy azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kortikoszteroid dózisának fokozatos leépítése alatt emelkedtek, és az nem reagált a kortikoszteroidok dózisának emelésére, mikofenilát-mofetilt alkalmaztak (lásd a mikofenolát-mofetil Alkalmazási előírását).

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos hepatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hepatitis okozta panaszokat és tüneteket, mint például a transzaminázok szintjének és az összbilirubinszintnek az emelkedését. A fertőzéses és a betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

3. vagy 4. fokozatú transzamináz- vagy összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

2. fokozatú transzamináz-szint és összbilirubinszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni. Ezeknek a laboratóriumi értékeknek a tartós emelkedését 0,5—1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolonekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások

Elővigyázatosság szükséges, amikor egy olyan betegnél mérlegelik az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab kezelés alkalmazását, akinél korábban súlyos vagy életveszélyes cután mellékhatást tapasztaltak egy másik, immunstimuláns daganatellenes szerrel történő kezelés során.

Ipilimumab-monoterápia

Az ipilimumab súlyos cután mellékhatásokkal társul, ami immunrendszeri eredetű lehet. Toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (a Stevens–Johnson szindrómát is beleértve) ritka eseteit észlelték, némelyiket végzetes kimenetellel. Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ritka eseteiről is beszámoltak (lásd 4.8 pont).

A DRESS-t eosinophiliával járó bőrkiütés, valamint az alábbi állapotok közül egy vagy több tünet együttes megjelenése jellemzi: láz, lymphadenopathia, arc oedema és a belső szervek érintettsége

(máj, vese, tüdő). A DRESS a gyógyszer alkalmazása és a betegség kezdete között eltelő hosszú lappangási idővel (kettő—nyolc hét) jelentkezhet.

Az ipilimumab indukálta bőrkiütés és pruritus főként enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy

2. fokozatú), és reagált a tüneti kezelésre. Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2—5. fokozatú) cután mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 3 hét volt (szélső értékek 0,9—16 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a legtöbb esetben (87%) ezek megszűntek, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 5 hét volt (szélső értékek 0,6—29 hét).

Az ipilimumab indukálta bőrkiütést és pruritust a súlyosság alapján kell kezelni. Azok a betegek, akiknek egy enyhe – közepesen súlyos (1-2. fokozatú) bőrkiütésük van, tüneti kezelés (pl. antihisztaminok) mellett továbbra is kaphatják az ipilimumabot. Egy – két hétig tartó, és lokális kortikoszteroidokra nem javuló enyhe – közepesen súlyos bőrkiütés vagy enyhe pruritus esetén per os kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (pl. naponta egyszer 1 mg/ttkg vagy azzal egyenértékű prednizon).

Azoknál a betegeknél, akiknél egy súlyos (3. fokozatú) bőrkiütés lép fel, az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani. Ha a kezdeti tünetek enyhére (1. fokozatúra) javulnak vagy megszűnnek, akkor az ipilimumab-kezelés folytatható (lásd 4.2 pont).

Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek nagyon súlyos

(4. fokozatú) bőrkiütésük vagy súlyos (3. fokozatú) viszketésük van (lásd 4.2 pont), és azonnal szisztémás, nagy dózisú intravénás kortikoszteroid-kezelést (pl. naponta 2 mg/ttkg metilprednizolon) kell kezdeni. Ha a bőrkiütést vagy a viszketést sikerült uralni, akkor a fokozatos kortikoszteroid elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania.

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

A nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés mellett súlyos bőrkiütést figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását 3. fokozatú bőrkiütés esetén el kell halasztani, és

4. fokozatú bőrkiütés esetén abba kell hagyni. A súlyos bőrkiütést 1-2 mg/ttkg/nap

metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid dózis adásával kell kezelni.

SJS és TEN ritka eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a SJS vagy TEN okozta panaszok és tünetek mutatkoznak, a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést meg kell szakítani, és a beteget az ennek kivizsgálására és kezelésére szakosodott osztályra kell irányítani. Ha a betegnél a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása során alakul ki SJS vagy TEN, a kezelés végleges abbahagyása javasolt (lásd 4.2 pont).

Immunrendszeri eredetű neurológiai reakciók

Ipilimumab-monoterápia

Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű neurológiai mellékhatásokkal társul. A klinikai vizsgálatokban végzetes kimenetelű Guillain–Barré-szindrómáról számoltak be. Myasthenia gravis-szerű tünetekről is beszámoltak (lásd 4.8 pont). A betegeknél izomgyengeség jelentkezhet. Szenzoros neuropathia is kialakulhat.

A 4 napnál tovább tartó, tisztázatlan eredetű motoros neuropathiát, izomgyengeséget vagy szenzoros neuropathiát ki kell vizsgálni, és a nem gyulladásos okokat, például a betegség progresszióját, a fertőzéseket, a metabolikus szindrómákat vagy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket ki kell zárni. Azoknál a betegeknél, akiknél a közepesen súlyos (2. fokozatú) neuropathia (motoros neuropathia szenzoros neuropathiával vagy anélkül) feltételezhetően összefügg az ipilimumabbal, a tervezett adagot el kell halasztani. Ha a neurológiai tünetek a kezelés előtti szintre csökkennek, akkor a beteg a folytathatja az ipilimumab-kezelést (lásd 4.2 pont).

Az ipilimumab adását végleg abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (3—4. fokozatú) ipilimumabbal feltehetőleg összefüggő szenzoros neuropathiájuk van (lásd 4.2 pont). A betegeket a szenzoros neuropathia kezelésére szolgáló ajánlásoknak megfelelően kell kezelni, és azonnal intravénás kortikoszteroidok (pl. naponta 2 mg/ttkg metilprednizolon) adását kell elkezdeni.

A motoros neuropathia progresszív jeleit immunrendszeri eredetűnek kell tartani, és annak megfelelően kell kezelni. Azoknál a betegeknél, akiknek súlyos (34-. fokozatú) motoros neuropathiájuk van, az ipilimumab adását az oki összefüggésre való tekintet nélkül végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

A nivolumabbal kombinált ipilimumab mellett súlyos nephritist és veseműködési zavart figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a nephritisre vagy veseműködési zavarra utaló panaszokat és tüneteket. A legtöbb betegnél tünetmentes szérumkreatininszint-emelkedés jelentkezik. A betegséggel összefüggő etiológiákat ki kell zárni.

4. fokozatú szérumkreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni, és 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni.

2. és 3. fokozatú szérum kreatininszint-emelkedés esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és 0,5—1 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását kell kezdeni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. Ha a kortikoszteroidok elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózisát 1—2 mg/ttkg/nap

metilprednizolon-ekvivalensre kell emelni, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását

végleg abba kell hagyni.

Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek

Ipilimumab-monoterápia

Az ipilimumab az endokrin szervek gyulladását okozhatja, ami hypophysitis, hypopituitarismus, mellékvese-elégtelenség, hypothyreosis, 1-es típusú diabetes mellitus és diabeteses ketoacidosis formájában jelentkezik (lásd 4.2 és 4.8 pont), és a betegeknél olyan aspecifikus tünetek jelentkezhetnek, amelyek egyéb okokra emlékeztetnek, például agyi áttétre vagy az alapbetegségre. A leggyakoribb klinikai megjelenési formák közé tartozik a fejfájás és a fáradtság. A tünetek közé tartozhatnak még a látótér defektusok, a magatartásváltozások, az elektrolitzavarok és a hypotonia. Az adrenális krízist, mint a beteg tüneteinek okát ki kell zárni. Az ipilimumabbal összefüggő endokrin betegségekkel szerzett klinikai tapasztalat korlátozott.

Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapott betegeknél a kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos vagy nagyon súlyos (2—4. fokozatú) immunrendszeri eredetű endokrin betegségek megjelenéséig eltelt idő 7 héttől közel 20 hétig terjedt. A klinikai vizsgálatokban észlelt immunrendszeri eredetű endokrin betegségeket általában immunszuppresszív kezeléssel és hormonpótló terápiával kezelték.

Akut mellékvesekéreg-elégtelenség bármilyen tünetének, például súlyos dehydratio, hypotonia vagy shock jelentkezésekor mineralokortikoid hatással rendelkező kortikoszteroidok azonnali intravénás adása javasolt, és a betegeket sepsis vagy fertőzések fennállása irányában ki kell vizsgálni. Ha mellékvesekéreg-elégtelenség tünetei jelentkeznek, de a betegnek nincs adrenális krízise, további vizsgálatok, köztük laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok végzését kell mérlegelni. A kortikoszteroid-kezelés elkezdése előtt az endokrin funkciók felmérése érdekében elvégezhető a laboratóriumi eredmények értékelése. Ha az agyalapi mirigy képalkotó vizsgálata és az endokrin funkció laboratóriumi vizsgálatának eredményei kórosak, akkor az érintett mirigy gyulladásának kezelésére rövid ideig tartó, nagy dózisú kortikoszteroid-kezelés (pl. 6 óránként 4 mg dexametazon

vagy ami azzal egyenértékű) javasolt, és az ipilimumab tervezett adagját el kell halasztani (lásd 4.2 pont). Az jelenleg nem ismert, hogy a kortikoszteroid-kezelés visszafordítja-e a mirigy dysfunctióját. A megfelelő hormonpótlást is el kell kezdeni. Hosszan tartó hormonpótló kezelésre lehet szükség.

Tünetekkel járó diabetes esetén az ipilimumab-kezelést fel kell függeszteni, és szükség szerint inzulinpótlást kell kezdeni. A vércukorszint folyamatos ellenőrzését folytatni kell a megfelelő inzulinpótlás biztosítása érdekében. Életveszélyes cukorbetegség esetén az ipilimumab-kezelést véglegesen le kell állítani.

Ha a tünetek megszűntek vagy a laboratóriumi eltérések rendeződtek, és összességében a beteg állapotának javulása nyilvánvaló, akkor az ipilimumab-kezelés újra elkezdhető, és a fokozatos kortikoszteroid-elhagyás elkezdésének a klinikai kép megítélésén kell alapulnia. A leépítésnek legalább 1 hónapig kell tartania.

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

A nivolumabbal kombinált ipilimumab mellett súlyos endokrin betegségeket, köztük hypothyreosist, hyperthyreosist, mellékvesekéreg-elégtelenséget (beleértve a másodlagos

mellékvesekéreg-elégtelenséget is), hypophysitist (beleértve a hypopituitarismust is), diabetes

mellitust és diabeteses ketoacidosist figyeltek meg (lásd 4.8 pont).

A betegeknél monitorozni kell az endokrin betegségek és a hyperglycaemia okozta panaszokat és klinikai tüneteket, valamint a pajzsmirigy működés eltéréseit (a kezelés kezdetén, rendszeresen a kezelés alatt és ahogy klinikai értékelés alapján szükséges). A betegeknél jelentkezhet fáradtság, fejfájás, a mentális státusz megváltozása, hasi fájdalom, széklethabitus változás és hypotonia vagy nem specifikus tünetek, amelyek egyéb okokra emlékeztethetnek, mint például az agyi áttétek vagy az alapbetegség. Hacsak egy alternatív etiológia nem kerül azonosításra, az endokrin betegségek okozta panaszokat vagy tüneteket immunrendszeri eredetűnek kell tartani.

Tüneteket okozó hypothyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén pajzsmirigyhormon-pótlást kell kezdeni. Tüneteket okozó hyperthyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén antithyroid gyógyszer adását kell kezdeni. Ha a pajzsmirigy akut gyulladására van gyanú, 1—2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a pajzsmirigyműködés monitorozását folytatni kell. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni.

Tüneteket okozó 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén fiziológiás kortikoszteroid pótlást kell kezdeni. Súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő

kortikoszteroid-pótlás alkalmazásának biztosítása érdekében a mellékvese-működés és a

hormonszintek monitorozását folytatni kell.

Tüneteket okozó 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és szükség esetén hormonpótlást kell kezdeni. Ha az agyalapi mirigy akut gyulladására van gyanú, 1-2 mg/ttkg/nap metilprednizolonnal egyenértékű kortikoszteroid adását is mérlegelni kell. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását szükség esetén újra el lehet kezdeni. Életveszélyes (4. fokozatú) hypophysitis esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni. A megfelelő hormonpótlás alkalmazásának biztosítása érdekében az agyalapi mirigy-működés és a hormonszintek monitorozását folytatni kell.

Tüneteket okozó diabetes esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és

szükség esetén inzulin-pótlást kell kezdeni. A megfelelő inzulin-pótlás alkalmazásának biztosítása

érdekében a vércukorszint monitorozását folytatni kell. Életveszélyes diabetes esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását végleg abba kell hagyni.

Infúziós reakció

Nivolumabbal kombinált ipilimumab vagy monoterápia

Az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiban súlyos infúziós reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Súlyos infúziós reakció esetén az ipilimumab vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumab infúziót fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azok a betegek, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciójuk van, szoros monitorozás, valamint az infúziós reakciók megelőzésére vonatkozó intézményi terápiás ajánlásokban foglalt premedikáció alkalmazása mellett kaphatják az ipilimumabot vagy a nivolumabbal kombinált ipilimumabot.

Egyéb, immunrendszeri eredetű mellékhatások

Ipilimumab-monoterápia

Az alábbi, feltehetőleg immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be az MDX010–20-vizsgálatban 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiával kezelt betegeknél: uveitis, eosinophilia, lipázszintemelkedés és glomerulonephritis. Ezen kívül az MDX010–20-vizsgálatban 3 mg/ttkg ipilimumabbal + gp100 peptid vakcinával kezelt betegeknél iritisről, haemolyticus anaemiáról,

amilázszint-emelkedésről, többszervi elégtelenségről és pneumonitisről számoltak be. A forgalomba hozatalt követően Vogt-Koyanagi-Harada szindróma eseteiről, serosus retinaleválásról és nem fertőző cystitis számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Amennyiben súlyosak (3-4. fokozatú), akkor ezek a reakciók azonnal szisztémás nagy dózisú kortikoszteroid-kezelést és az ipilimumab adásának abbahagyását tehetik szükségessé (lásd 4.2 pont). Az ipilimumabbal összefüggésbe hozható uveitis, iritis, serosus retinaleválás vagy episcleritis esetén, ha az orvosilag indokolt, lokálisan kortikoszteroid szemcseppek adása mérlegelendő. Átmeneti látásvesztésről számoltak be az ipilimumabbal összefüggésbe hozható szemgyulladásban szenvedő betegeknél.

A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be ipilimumabbal kezelt betegeknél. Az ipilimumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltak esetén a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell az ipilimumab-kezelés előnyeit a lehetséges kilökődés kockázatával szemben.

Ipilimumab-monoterápia, illetve PD-1- vagy PD-L1-gátlóval való kombináció

A monoterápiaként és PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral (köztük nivolumabbal) kombinációban alkalmazott ipilimumab-kezelés kapcsán haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) figyeltek meg. Körültekintően kell eljárni, ha az ipilimumabot monoterápiában vagy PD-1- vagy

PD-L1-inhibitorral kombinálva alkalmazzák. Ha a HLH diagnózisa igazolódik, a monoterápiában vagy PD-1- vagy PD-L1-inhibitorral együtt alkalmazott ipilimumab adását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a HLH kezelését.

Nivolumabbal kombinált ipilimumab

Az alábbi immunrendszeri eredetű mellékhatásokról számoltak be a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál a klinikai vizsgálatokban, a különböző dózisok és tumor típusok mellett: pancreatitis, uveitis, demyelinisatio, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), Guillain-Barré szindróma, myasthenia gravis, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma, myastheniás szindróma, asepticus meningitis, encephalitis, gastritis, sarcoidosis, duodenitis, myositis, myocarditis, rhabdomyolysis és myelitis. A forgalomba hozatalt követően Vogt–Koyanagi–Harada szindróma eseteiről, serosus retinaleválásról és nem fertőző cystitis számoltak be (lásd 4.2 és 4.8 pont). Átmeneti látásvesztésről számoltak be az ipilimumabbal összefüggésbe hozható szemgyulladásban szenvedő betegeknél.

A gyanított immunrendszeri eredetű mellékhatások esetén adekvát vizsgálatot kell végezni az etiológia megerősítése vagy az egyéb okok kizárása érdekében. A mellékhatás súlyossága alapján a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell adni. A tünetek javulásakor a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően a nivolumabbal kombinált ipilimumab adását újra el lehet kezdeni. A nivolumabbal kombinált ipilimumab adását minden olyan súlyos, immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén, ami visszatér, és bármilyen életveszélyes immunrendszeri eredetű mellékhatás esetén végleg abba kell hagyni.

A nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálatai során myotoxicitás (myositis, myocarditis és rhabdomyolysis) eseteiről számoltak be, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha a betegnél myotoxicitásra utaló panaszok és tünetek alakulnak ki, szoros monitorozásra van szükség és a beteget késlekedés nélkül szakorvoshoz kell irányítani kivizsgálás, valamint kezelés céljából. A myotoxicitás súlyosságától függően a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont), és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

A myocarditis diagnosztizálásához erős gyanújelek fennállása szükséges. A cardialis és

cardio-pulmonalis tünetekkel rendelkező betegeket ki kell vizsgálni a lehetséges myocarditis szempontjából. Myocarditis gyanúja esetén azonnal nagy dózisú szteroid-kezelést (1–2 mg/ttkg/nap prednizon vagy 1–2 mg/ttkg/nap metilprednizolon) kell elkezdeni és azonnali kardiológiai konzultációt kell kezdeményezni a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelő diagnosztikai eljárásokkal együtt. Amint a myocarditis diagnózisa megerősítést nyert, a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelést el kell halasztani, vagy véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

A nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumab-kezelés során myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma (mely során két, vagy mind a három állapot egyszerre fennáll) eseteket jelentettek, melyek között halálos kimenetelűek is voltak. Az ezzel összefüggő morbiditás és halálozási kockázat csökkentéséhez elengedhetetlen az állapot korai felismerése és hatékony kezelése.

3. vagy 4. fokozatú myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Meg kell kezdeni a kortikoszteroidok alkalmazását a klinikai javallatok szerint.

2. fokozatú myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma esetén a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell kezdeni a kortikoszteroidok alkalmazását a klinikai javallatok szerint (lásd 4.2 pont). A tünetek javulása esetén a kortikoszteroid fokozatos leépítését követően fontolóra vehető a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés folytatása. Amennyiben a kortikoszteroid-kezelés elkezdése ellenére a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, akkor a kortikoszteroid dózist a klinikai javallatok szerint módosítani kell, és a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazását végleg abba kell hagyni.

Betegségspecifikus óvintézkedések

Melanoma

Ocularis melanomában, primer központi idegrendszeri melanomában és aktív agyi metasztázisokban szenvedő betegeket nem vontak be a MDX010-20 klinikai vizsgálatba (lásd 5.1 pont).

Ocularis melanomában szenvedő betegek nem vettek részt a CA184-169 klinikai vizsgálatban. Ugyanakkor agyi metastasisos betegeket beválogattak ebbe a vizsgálatba, ha nem voltak az agyi metastasissal összefüggő neurológiai tüneteik, és ha nem volt szükségük vagy nem kaptak szisztémás kortikoszteroid-kezelést az ipilimumab-kezelés elkezdését megelőző 10 napban (lásd 5.1 pont).

Ocularis melanomás, aktív agyi metastasisos és korábbi ipilimumab-kezelésben részesült betegeket nem vontak be a CA184070 gyermekgyógyászati vizsgálatba (lásd 5.1 pont).

Ocularis melanomás, aktív agyi metastasisos és korábban CTLA-4, PD-1, PD-L1 vagy CD137 elleni szerrel végzett kezelésben részesült betegeket nem vontak be a CA184178 gyermekgyógyászati vizsgálatba (lásd 5.1 pont).

Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítmény pontszáma ≥ 2, akiknek aktív agyi metastasisaik vagy autoimmun betegségük volt, és azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépés előtt szisztémás immunszuppresszánsokat kaptak, kizárták a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiból. Az ocularis/uvealis melanomában szenvedő betegeket kizárták a melanoma klinikai vizsgálatokból. Adatok hiányában a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

A nivolumab-monoterápiához képest a nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása esetén a progressziómentes túlélés emelkedését csak az alacsony PD-L1-expressziót mutató tumorú betegeknél igazolták. A teljes túlélés javulása a magas PD-L1-expressziót mutató tumorú betegek körében

(PD-L1 ≥ 1%) hasonló volt a nivolumabbal kombinált ipilimumab és a nivolumab-monoterápia esetében. A kombináció elkezdése előtt javasolt, hogy az orvosok gondosan értékeljék az egyes betegeket és a daganat jellemzőit, figyelembe véve a kombinációnak a nivolumab monoterápiához viszonyítva megfigyelt előnyeit és toxicitását (lásd 4.8 és 5.1 pont).

A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása gyorsan progrediáló melanoma betegségben Az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy a nivolumabbal kombinált ipilimumab hatása késleltetve jelentkezik, mielőtt olyan betegeknél kezdenék el a kezelést, akik gyorsan progrediáló betegségben szenvednek (lásd 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma

Azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében bármiféle, egyidejűleg fennálló agyi metastasisok, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségek szerepeltek, kizárták a nivolumabbal kombinált ipilimumab klinikai vizsgálataiból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

Azokat a betegeket, akik aktív autoimmun betegségben, tünetekkel járó interstitialis tüdőbetegségben vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedtek, aktív (kezeletlen) agyi metastasisaik voltak, akik korábban szisztémás kezelést kaptak előrehaladott betegségre, illetve akik EGFR-mutációt hordoztak vagy akiknél ALK-transzlokalizációk voltak jelen, kizárták a nem kissejtes tüdőcarcinoma elsővonalbeli kezelése érdekében végzett pivotális vizsgálatból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Idős (≥ 75 éves) betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége (lásd

1. pont). Ebben a betegpopulációban a nivolumabbal és kemoterápiával kombinált ipilimumabot körültekintéssel, a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő gondos mérlegelése után kell alkalmazni.

   Malignus pleuralis mesothelioma

   A primitív peritonealis, pericardialis, here- vagy tunica vaginalis mesotheliomában, interstitialis tüdőbetegségben, aktív autoimmun betegségben, szisztémás immunszuppressziót igénylő betegségekben és agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták az MPM első vonalbeli kezelésére végzett pivotális vizsgálatból (kivéve, ha a daganatot műtéti úton eltávolították vagy sztereotaxiás sugárterápiával kezelik, és a vizsgálatba való beválasztás előtti 3 hónapon belül a beteg állapota nem romlott) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

   dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinoma

   Azokat a betegeket, akiknek a kiindulási teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, aktív agyi metasztázisaik vagy leptomeningealis metasztázisaik voltak, aktív autoimmun betegségük volt vagy egészségi állapotuk szisztémás immunszuppressziót igényelt, kizárták a dMMR vagy MSI-H metasztatikus colorectalis carcinomában végzett klinikai vizsgálatokból (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

   A nyelőcső laphámsejtes carcinomája

   Az OSCC-ben végzett klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiindulási teljesítménypontszám ≥ 2 volt, a kórtörténetben egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok szerepeltek, aktív autoimmun betegségük, vagy szisztémás immunszupressziót igénylő betegségük volt, illetve a tumornak a nyelőcsődaganattal szomszédos szervekbe való nyilvánvaló inváziója miatt nagy volt a vérzés vagy sipoly kialakulásának kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Adatok hiányában a nivolumabbal kombinált ipilimumabot a potenciális előny/kockázat gondos, egyénre szabott mérlegelését követően óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

   Az elsővonalbeli OSCC-vizsgálatban a nivolumabbal kombinált ipilimumab esetében magasabb volt a 4 hónapon belüli halálozások száma a kemoterápiához képest. Az orvosoknak figyelembe kell venniük az nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumab késleltetett hatáskezdetét, mielőtt a kezelést rosszabb prognosztikai jellemzőkkel bíró és/vagy agresszív betegségben szenvedő betegeknél megkezdik (lásd 5.1 pont).

   Hepatocellularis carcinoma

   A hepatocellularis carcinoma klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknek kiindulási ECOG teljesítménypontszáma ≥ 2 volt, illetve akiknél korábbi májátültetés, Child-Pugh C májbetegség, egyidejűleg előforduló agyi metasztázisok, kórtörténetben szereplő hepaticus enkefalopátia (a randomizálást követő 12 hónapon belül), klinikailag jelentős ascites, HIV-fertőzés, vagy hepatitis B-vírus (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) vagy HBV és hepatitis D-vírus (HDV) aktív együttes fertőzése, aktív autoimmun betegség vagy szisztémás immunszuppressziót igénylő betegség voltak jelen (lásd 4.5 és 5.1 pont). A Child-Pugh B stádiumú, hepatocellularis carcinomában szenvedő betegek vonatkozásában korlátozott a rendelkezésre álló adatok mennyisége. Adatok hiányában a nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumabot, majd azt követően a nivolumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő mérlegelése után óvatosan kell alkalmazni ezekben a populációkban.

   Hepatocellularis carcinomában a nivolumabbal kombinált ipilimumab esetében magasabb volt a

1. hónapon belüli halálozások száma a lenvatinibhez vagy szorafenibhez képest. Lehetséges, hogy a magasabb halálozási kockázat rossz prognosztikai jellemzőkhöz társul. Az orvosoknak mérlegelniük kell a kockázatot a nivolumabbal kombinált ipilimumab-kezelés megkezdése előtt a rosszabb prognosztikai jellemzőkkel rendelkező betegeknél.

Autoimmun betegségben szenvedő betegek

Olyan betegeket, akiknek az anamnaesisében autoimmun betegség (kivéve vitiligo és megfelelően kontrollált endokrin hiányállapotok, például hypothyreosis) szerepelt, beleértve azokat is, akik a klinikai vizsgálatokban már meglévő aktív autoimmun betegség vagy szervtranszplantáció miatt a graft megőrzése érdekében szisztémás immunszuppresszív kezelést igényeltek, nem vizsgáltak. Az ipilimumab potenciálja a T-sejteket, ami elősegíti az immunválaszt (lásd 5.1 pont), és megzavarhatja az immunszuppresszív kezelést, ami az alapbetegség súlyosbodását vagy a graft-kilökődés fokozott kockázatát eredményezheti. Az ipilimumabot kerülni kell az olyan betegeknél, akiknek súlyos, aktív autoimmun betegségük van, akiknél az immunrendszer további aktiválása potenciális életveszéllyel fenyeget. A potenciális haszon/kockázat arány gondos, egyénre szabott mérlegelését követően az ipilumimab óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek az anamnaesisében autoimmun betegség szerepel.

Kontrollált nátriumdiétát tartó betegek

Ez a készítmény 23 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként és 92 mg nátriumot tartalmaz 40 ml-es injekciós üvegenként, ami sorrendben a WHO által felnőtteknek ajánlott 2 g maximális napi nátriumbevitel 1,15%-ának, illetve 4,60%-ának felel meg, amit kontrollált nátrium-diéta mellett történő kezelés során figyelembe kell venni.

Együttadás vemurafenibbel

Egy I. fázisú vizsgálatban 3. fokozatú tünetmentes transzaminázszint (a GOT vagy a GPT magasabb, mint a normálérték felső határának ötszöröse) és bilirubinszint (az összbilirubinszint magasabb mint a normálérték felső határának háromszorosa) emelkedést figyeltek meg az ipilimumab (3 mg/ttkg) és vemurafenib (napi kétszer adott 960 mg vagy napi kétszer adott 720 mg) együttes adása mellett.

Ezeknek az előzetes adatoknak az alapján az ipilimumab vemurafenibbel való együttadása nem

javasolt.

Egymás utáni adagolás vemurafenibbel

Egy II. fázisú vizsgálatban a BRAF-mutáns metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél, akiknél vemurafenibet követően 10 mg/ttkg ipilimumab-kezelést egymást követően alkalmaztak, a

3. fokozatúnál magasabb cután mellékhatások előfordulása gyakoribb volt, mint az önmagában adott ipilimumabbal kezelteknél. Óvatosan kell eljárni, ha az ipilimumabot a vemurafenib korábbi adása után alkalmazzák.

Gyermekek és serdülők

Az ipilimumab 12 éves és idősebb serdülőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű, de nem

hosszú távú biztonságossági adat áll rendelkezésre.

12 évesnél fiatalabb gyermekekkel kapcsolatban csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll

rendelkezésre. Az ipilimumab ezért 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható.

Az ipilimumab-monoterápia 12 éves és idősebb serdülőknél végzett alkalmazásának megkezdése előtt az orvosoknak gondosan, egyénileg kell értékelniük a betegeket, figyelembe véve a korlátozott mennyiségben rendelkezésre álló adatokat, az észlelt előnyöket és az ipilimumab-monoterápia toxicitását gyermekek és serdülők populációjában (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az ipilimumab egy humán monoklonális antitest, amit nem metabolizálnak a citokróm-P450 enzimek (CYP-enzimek) vagy más gyógyszermetabolizáló enzimek.

Az önmagában vagy kemoterápiával (dakarbazin vagy paklitaxel/karboplatin) kombinálva alkalmazott ipilimumabbal gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatot végeztek felnőttekkel, amelyben a

CYP-izoenzimekkel (különösen a CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 és CYP3A4 enzimekkel) való kölcsönhatásokat értékelték, korábban kezelésben még nem részesült, előrehaladott melanomás betegeknél. Nem figyeltek meg klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást az ipilimumab és a paklitaxel/karboplatin, dakarbazin vagy annak metabolitja, az 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) között.

A kölcsönhatások egyéb formái

Kortikoszteroidok

A kezelés megkezdésekor, az ipilimumab elkezdése előtt a kortikoszteroidok szisztémás alkalmazását kerülni kell, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy gátolják az ipilimumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. Ugyanakkor az ipilimumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszánsok. Úgy tűnik, hogy a szisztémás kortikoszteroidoknak az ipilimumab-kezelés elkezdése utáni alkalmazása nem rontja az ipilimumab hatásosságát.

Antikoagulánsok

Az antikoagulánsok alkalmazása köztudottan növeli a gastrointestinalis vérzés kockázatát. Mivel a gastrointestinalis vérzés egy, az ipilimumabbal járó mellékhatás (lásd 4.8 pont), ezért azokat a betegeket, akiknek egyidejűleg antikoaguláns kezelésre van szüksége, gondosan monitorozni kell.

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs adat az ipilimumab tekintetében. Az állatokon végzett reproduktív vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A humán IgG1 átjut a placentáris barrieren. A kezelés fejlődő magzatra gyakorolt potenciális kockázata nem ismert. A YERVOY alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai előnyök meghaladják a potenciális kockázatot.

Szoptatás

A vemhesség alatt kezelt cynomolgus majmoknál kimutatták, hogy az ipilimumab nagyon alacsony szinten jelen van az anyatejben. Nem ismert, hogy az ipilimumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az IgG-k emberi anyatejbe történő kiválasztása rendszerint korlátozott, és az IgG-k orális biohasznosulása alacsony. A csecsemőknél nem várható jelentős szisztémás expozíció, előre láthatólag nincs a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatás. Ugyanakkor a szoptatott csecsemőknél esetlegesen fellépő mellékhatások miatt a YERVOY alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a YERVOY-terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az ipilimumab fertilitásra gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Így az ipilimumab férfi és női fertilitásra gyakorolt hatása nem ismert.

A YERVOY kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeket.

A potenciális mellékhatások, mint például a fáradtság miatt (lásd 4.8 pont) a betegeknek azt kell javasolni, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek, amíg nem biztosak abban, hogy az ipilimumab nem hat rájuk kedvezőtlenül.

Ipilimumab-monoterápia (lásd 4.2 pont)

1. A biztonságossági profil összefoglalása

   Az ipilimumabot körülbelül 10 000 betegnek adták egy olyan klinikai programban, ami különböző dózisokban és eltérő daganattípusok esetén értékeli annak alkalmazását. Más kikötés hiányában az alábbi adatok a melanoma miatt végzett klinikai vizsgálatokban a 3 mg/ttkg ipilimumab adása melletti expozícióra utalnak. Az MDX010-20 III. fázisú (lásd 5.1 pont) a betegek 4 dózist (medián érték) kaptak (szélső értékek 1—4).

   Az ipilimumab a leggyakrabban olyan mellékhatásokkal járt, amelyek a fokozott vagy rendkívül erős immunaktivitásból erednek. Ezek többsége, köztük a súlyos reakciók is a megfelelő gyógyszeres kezelés elkezdése vagy az ipilimumab elhagyása után megszűntek (az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelését lásd a 4.4pontban).

   Az MDX010-20-vizsgálatban a 3 mg/ttkg ipilimumab-monoterápiát kapott betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥ 10%-ánál) a hasmenés, bőrkiütés, pruritus, fáradtság, hányinger, hányás, csökkent étvágy és hasi fájdalom voltak. Többségük enyhe – közepesen

   súlyos volt (1. vagy 2. fokozatú). Az ipilimumab-kezelést mellékhatások miatt a betegek 10%-ánál hagyták abba.

2. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatokban, és a forgalomba hozatalt követően az előrehaladott melanoma miatt 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 767) számoltak be, a

1. táblázat mutatja be.

   Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem

   gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló, forgalomba hozatalt követően nyert adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az MDX010-20-vizsgálatban az ipilimumabot kapott HLA-A2*0201-pozitív betegeknél az immunrendszeri eredetű mellékhatások aránya a teljes klinikai programban észlelthez hasonló volt.

   Az ipilimumab 3 mg/ttkg biztonságossági profilja, a II. és III. fázisú vizsgálatokban részt vevő összes, kemoterápiában még nem részesült betegeknél (n = 75; kezelést kapott), valamint két retrospektív megfigyeléses vizsgálatban részt vevő, kezelésben még nem részesült betegeknél (N = 273 és

   N = 157), valamint a CA184-169 vizsgálatban (n = 362) hasonló volt a korábban már kezelt, előrehaladott melanomában szenvedőknél tapasztalt profilhoz.

   A nem reszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő, ipilimumabbal kezelt (3 mg/ttkg, minimum 3 év követéssel), és a CA184143 (n = 1151) multinacionális, prospektív megfigyeléses vizsgálatban résztvevő betegekre vonatkozó biztonságossági adatok hasonlóak voltak az ipilimumabbal előrehaladott melanomában folytatott klinikai vizsgálatokban jelentettekhez.

   1. táblázat: Az előrehaladott melanoma miatt 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegeknél

      észlelt mellékhatások^a

      Fertőző betegségek és parazitafertőzések
      Gyakori	sepsisb, húgyúti fertőzés, légúti fertőzés
      Nem gyakori	szeptikus sokkb, tüdőgyulladás
      Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)
      Gyakori	tumoros fájdalom
      Nem gyakori	paraneoplasticus szindróma
      Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
      Gyakori	anaemia, lymphopenia, thrombocytopenia, neutropenia
      Nem gyakori	haemolyticus anaemiab, eosinophilia
      Nem ismert	haemophagocytás lymphohistiocytosise
      Immunrendszeri betegségek és tünetek
      Nem gyakori	túlérzékenység
      Nagyon ritka	anaphylaxiás reakció
      Nem ismert	transzplantált szerv kilökődésee
      Endokrin betegségek és tünetek
      Gyakori	hypopituitarismus (beleértve a hypophysisitist is)c, hypothyreosisc
      Nem gyakori	mellékvesekéreg-elégtelenségc, szekunder adrenocorticalis insufficiencia d, hyperthyreosisc,hypogonadismus
      Ritka	autoimmun thyreoiditisd, thyreoiditisd

      Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
      Nagyon gyakori	csökkent étvágy
      Gyakori	dehydratio, hypokalaemia, testtömegcsökkenés, hyponatraemia
      Nem gyakori	alkalosis, hypophosphataemia, tumorlysis-szindróma, hypocalcaemiad
      Ritka	1-es típusú diabetes mellitus (beleértve a diabeteses ketoacidosist)
      Pszichiátriai kórképek
      Gyakori	zavart állapot, depresszió
      Nem gyakori	a mentális státusz megváltozása, csökkent libido
      Idegrendszeri betegségek és tünetek
      Gyakori	perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, fejfájás, lethargia, cranialis neuropathia, cerebralis oedema, perifériás neuropathia
      Nem gyakori	Guillain-Barré szindrómab,c, meningitis (asepticus), autoimmun centrális neuropathia (encephalitis)d, ájulás, ataxia, tremor, myoclonus, dysarthria
      Ritka	myasthenia gravisd
      Nem ismert	myelitis
      Szembetegségek és szemészeti tünetek
      Gyakori	homályos látás, szemfájdalom
      Nem gyakori	uveitisc, corpus vitreum haemorrhagia, iritisc, ocularis oedemad, blepharitisd, csökkent látásélesség, idegentest érzés a szemekben, conjunctivitis
      Ritka	Vogt-Koyanagi-Harada szindrómae, serosus retinaleválás
      Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
      Gyakori	arrhythmia, pitvarfibrilláció
      Érbetegségek és tünetek
      Gyakori	hypotonia, kipirulás, hőhullám
      Nem gyakori	vasculitis, angiopathiab, perifériás ischaemia, orthostaticus hypotonia
      Ritka	arteritis temporalisd
      Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
      Gyakori	dyspnoe, köhögés, allergiás rhinitis
      Nem gyakori	légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindrómab, pulmonalis infiltratio, pulmonalis oedema, pneumonitis
      Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
      Nagyon gyakori	hasmenésc, hányás, hányinger, székrekedés, hasi fájdalom
      Gyakori	gastrointestinalis vérzés, colitisb,c, gastroesophagealis reflux betegség,nyálkahártya-gyulladásd, gastroenteritis, stomatitis
      Nem gyakori	gastrointestinalis perforatiob,c, colon perforatiob,c, intestinalis perforatiob,c, peritonitisb, diverticulitis, pancreatitis, enterocolitis, gyomorfekély, vastagbélfekély, oesophagitis, ileusd, proctitisd
      Ritka	exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség; coeliakia
      Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
      Gyakori	kóros májfunkció
      Nem gyakori	májelégtelenségb,c, hepatitis, hepatomegalia, icterus
      A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
      Nagyon gyakori	bőrkiütésc, pruritusc
      Gyakori	dermatitis, erythema, vitiligo, urticaria, ekzemad, alopecia, éjszakai verejtékezés, száraz bőr
      Nem gyakori	toxicus epidermalis necrolysisb,c, leukocytoclasticus vasculitis, exfoliatio cutis, a hajszínváltozásaid
      Ritka	erythema multiformed, psoriasisd, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)d
      Nem ismert	pemphigoid

      A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
      Nagyon gyakori	musculoskeletalis fájdalomf
      Gyakori	arthralgia, myalgia, izomspasmusok, arthritis
      Nem gyakori	polymyalgia rheumatica, myositisd, izomgyengeségd
      Ritka	polymyositisd
      Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
      Gyakori	veseelégtelenségb
      Nem gyakori	glomerulonephritisc, autoimmun nephritisd, renalis tubularis acidosis, haematuriad, nem fertőző cystitisg, proteinuriad
      A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
      Nem gyakori	amenorrhoea
      Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
      Nagyon gyakori	fáradtság, reakció az injekció beadási helyén, láz, oedema, fájdalom
      Gyakori	hidegrázás, gyengeség, influenzaszerű betegségd
      Nem gyakori	többszervi elégtelenségb,c, szisztémás gyulladásos reakció szindrómad, infúziós reakció
      Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
      Gyakori	emelkedett alanin-aminotranszferázc, emelkedett aszpartát-aminotranszferázc, emelkedettalkalikusfoszfatáz-szint a vérbend, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett lipázszintc,
      Nem gyakori	emelkedett gamma-glutamil-transzferázszintd, emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett thyroidea stimuláló hormonszint a vérben, csökkent kortizolszint a vérben, csökkent kortikotropinszint a vérben, emelkedett amilázszint a vérbenc, antinukleáris-antitest pozitivitásd, csökkent tesztoszteronszint a vérben
      Ritka	csökkent thyroidea stimuláló hormonszint a vérbend, csökkent thyroxinszintd, kórosprolaktinszint a vérbend

      A mellékhatások 6. táblázatban bemutatott gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható teljes mértékben az ipilimumabnak, hanem részben az alapbetegségből is eredhet.

      a A gyakorisági kategóriák az ipilimumab 3 mg/ttkg-os dózisát melanomában értékelő 9 klinikai vizsgálat összesített adatain alapulnak.

      b Beleértve a végzetes kimenetelt is.

      c Ezekkel a potenciálisan gyulladásos jellegű mellékhatásokkal kapcsolatos további információk a „Kiválasztott

      mellékhatások leírása” részben és a 4.4 pontban találhatók. Az azokban a részekben bemutatott adatok elsősorban egy

      III. fázisú vizsgálat során, az MDX010–20-ban szerzett tapasztalatokat tükrözik.

      d A melanomában végzett, 9 befejezett klinikai vizsgálaton kívüli adatok az előfordulás gyakorisága alapján kerültek

      feltüntetésre.

      e Forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont).

      f A musculoskeletalis fájdalom egy összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a nyakfájás, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom.

      g A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették.

      h 1-es típusú diabetes mellitus, amely diabeteses ketoacidosissal társulhat

      A 6. táblázatban felsorolásra nem került, további mellékhatásokat olyan betegek esetén jelentették,

      akik a melanoma miatt végzett klinikai vizsgálatokban más dózisban kapták az ipilimumabot

      (vagy < vagy > 3 mg/ttkg). Ezek a további reakciók, ha külön nincs jelezve, 1% alatti gyakoriságban jelentkeztek: meningismus, myocarditis, pericardialis folyadékgyülem, cardiomyopathia, autoimmun hepatitis, erythema nodosum, autoimmun pancreatitis, hyperpituitarismus, hypoparathyreosis, fertőző peritonitis, episcleritis, scleritis, Raynaud-jelenség, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, citokin felszabadulási szindróma, sarcoidosis, csökkent gonadotropinszint a vérben, leukopenia, polycythaemia, lymphocytosis, ocularis myositis és neurosensoros hypacusis.

      A CA184-169 klinikai vizsgálatban (N = 362) a 3 mg/ttkg ipilimumab általános biztonságossági profilja megegyezett az előrehaladott melanoma miatt ipilimumabbal kezelt betegeknél megállapítottal.

      Nivolumabbal kombinált ipilimumab (kemoterápiával vagy anélkül) (lásd 4.2 pont)

      1. A biztonságossági profil összefoglalása

         Az ipilimumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az egyéb terápiás szer(ek) Alkalmazási előírását. Az ipilimumabbal kombinációban alkalmazott többi terápiás szer biztonságossági profiljával kapcsolatos további információkért olvassa el az adott Alkalmazási előírást.

         Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában, a különböző daganattípusokban (n = 2626), legalább 6–47 hónapos utánkövetéssel, a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%) a következők voltak: fáradtság (47%), hasmenés (35%), bőrkiütés (37%), hányinger (27%), pruritus (29%), csont- és izomrendszeri fájdalom (26%), láz

         (23%), csökkent étvágy (22%), köhögés (21%), hasi fájdalom (18%), hányás (18%), székrekedés

         (18%), arthralgia (18%), dyspnoe (17%), hypothyreosis (16%), fejfájás (15%), felső légúti fertőzés (13%), oedema (13%), valamint szédülés (10%). A 3-5-ös fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága 66% volt a nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumab esetében, amelyből 1,0% volt a vizsgálati készítménynek tulajdonított, halálos kimenetelű mellékhatások aránya. A melanoma terápiájára 3 mg/ttkg ipilimumab és 1 mg/ttkg nivolumab kombinációjával kezelt betegek esetében fáradtságról (62%), bőrkiütésről (57%), hasmenésről (52%), hányingerről (42%), pruritusról (40%), pyrexiáról (36%) és fejfájásról (26%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal. Az NSCLC miatt 360 mg nivolumabbal és kemoterápiával kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek esetében anaemiáról (32%) és neutropeniáról (15%) számoltak be, az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumab összesített adatállományában szereplő előfordulási gyakorisághoz képest legalább 10%-kal magasabb előfordulási gyakorisággal.

      2. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) adagolt ipilimumabbal kezelt betegek (n = 2626) összesített adatállományából származó és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat a 7. táblázat mutatja be. Ezek a reakciók szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10),

      gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló, forgalomba hozatalt követően nyert adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

   2. táblázat: Más terápiás készítményekkel kombinációban alkalmazott ipilimumabbal összefüggő mellékhatások

      	Kombináció nivolumabbal (kemoterápiával vagy anélkül)
      Fertőző betegségek és parazitafertőzések
      Nagyongyakori	felső légúti fertőzés
      Gyakori	pneumonia, bronchitis, conjunctivitis
      Ritka	asepticus meningitis
      Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
      Nagyongyakori	anaemiab,i, thrombocytopeniab, leucopoeniab, lymphopeniab, b, neutropeniab
      Gyakori	eosinophilia
      Nemgyakori	lázas neutropenia
      Nem ismert	haemophagocytás lymphohistiocytosis

      	Kombináció nivolumabbal (kemoterápiával vagy anélkül)
      Immunrendszeri betegségek és tünetek
      Gyakori	infúzióval összefüggő reakció (beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát), túlérzékenység
      Ritka	sarcoidosis
      Nem ismert	transzplantált szerv kilökődésef
      Endokrin betegségek és tünetek
      Nagyongyakori	hypothyreosis
      Gyakori	hyperthyreosis, thyreoiditis, mellékvesekéreg-elégtelenség, hypophysitis, hypopituitarismus,diabetes mellitus
      Nemgyakori	diabeteses ketoacidosis
      Ritka	hypoparathyroidismus
      Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
      Nagyongyakori	csökkent étvágy, hyperglykaemiab,c, hypoglykaemiab
      Gyakori	dehydratio, hypoalbuminaemia, hypophosphataemia, testtömegcsökkenés
      Nemgyakori	metabolikus acidosis
      Nem ismert	tumorlysis-szindrómag
      Idegrendszeri betegségek és tünetek
      Nagyongyakori	fejfájás
      Gyakori	szédülés, perifériás neuropathia
      Nemgyakori	polyneuropathia, a peroneális ideg bénulása, autoimmun neuropathia (beleértve a nervus facialis és a nervus abducens paresist is), encephalitis, myasthenia gravis, myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindrómak
      Ritka	Guillain–Barré-szindróma, neuritis, myelitis (beleértve a transzverzális myelitist is)
      Szembetegségek és szemészeti tünetek
      Gyakori	homályos látás, száraz szem
      Nemgyakori	uveitis, episcleritis
      Ritka	Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma, serosus retinaleválás
      Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
      Gyakori	tachycardia, pitvarfibrilláció
      Nemgyakori	myocarditisa, arrhythmia (beleértve a ventricularis arrhythmiát is)a, bradycardia
      Nem ismert	pericardium-betegségh
      Érbetegségek és tünetek
      Gyakori	hypertonia
      Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
      Nagyongyakori	köhögés, dyspnoe
      Gyakori	pneumonitisa, tüdőembóliaa, pleuralis folyadékgyülem
      Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
      Nagyongyakori	hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, székrekedés
      Gyakori	colitisa, pancreatitis, stomatitis, gastritis, szájszárazság
      Nemgyakori	duodenitis
      Ritka	bélperforációa, exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség; coeliakia

      	Kombináció nivolumabbal (kemoterápiával vagy anélkül)
      Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
      Gyakori	hepatitis
      A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
      Nagyongyakori	bőrkiütésd, pruritus
      Gyakori	alopecia, vitiligo, urticaria, száraz bőr, erythema
      Nemgyakori	Stevens–Johnson-szindróma, erythema multiforme, psoriasis, egyéb lichen rendellenességekj
      Ritka	toxicus epidermalis necrolysisa,d, lichen sclerosus
      A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
      Nagyongyakori	musculoskeletalis fájdalome, arthralgia
      Gyakori	izomgörcsök, izomgyengeség, arthritis
      Nemgyakori	polymyalgia rheumatica, myopathia, myositis (beleértve a polymyositist is)a
      Ritka	spondylarthropathia, Sjögren-szindróma, rhabdomyolysisa
      Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
      Gyakori	veseelégtelenség (beleértve az akut vesekárosodást is)a
      Nemgyakori	tubulointerstitialis nephritis, nephritis
      Ritka	nem fertőzéses eredetű cystitis
      Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
      Nagyongyakori	fáradtság, láz, oedema (beleértve a perifériás oedemát is)
      Gyakori	mellkasi fájdalom, fájdalom, hidegrázás
      Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
      Nagyongyakori	emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintb, emelkedett GOTb, emelkedett GPTb, emelkedett összbilirubinb, emelkedett kreatininb, emelkedett amilázb, emelkedett lipázb, hyponatraemiab, hyperkalaemiab, hypokalaemiab, hypercalcaemiab, hypocalcaemiab
      Gyakori	hypernatraemiab, hypermagnesaemiab, emelkedett pajzsmirigy‑stimuláló hormon, emelkedett gamma‑glutamil‑transzferáz

      A 7. táblázatban bemutatott mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható az önmagában vagy más terápiás készítménnyel kombinációban alkalmazott ipilimumab kezezésnek, hanem ehhez hozzájárulhat maga az alapbetegség és az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek.

      a A befejezett vagy folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban fatális kimenetelű eseteket jelentettek.

      b A laboratóriumi fogalmak esetén a gyakoriságok azoknak a betegeknek az arányát tükrözik, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest a laboratóriumi értékek romlását észlelték. Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása, laboratóriumi eltérések” részt alább.

      c A bőrkiütés egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a maculopapulosus bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a pruriticus bőrkiütés, a follicularis bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, a morbilliform bőrkiütés, a papulosus bőrkiütés, a pustulosus bőrkiütés, a papulosquamosus bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az allergiás dermatitis, az atopiás dermatitis, a dermatitis bullosa, az exfoliatív dermatitis, a dermatitis psoriasiformis, a gyógyszer okozta bőrkiütés, a noduláris bőrkiütés és a pemphigoid.

      d Az összesített adatállományon kívüli vizsgálatok során is jelentett mellékhatás. A gyakoriság a vizsgálati programban

      résztvevő összes beteg expozícióján alapul.

      e A musculoskeletalis fájdalom egy több összetevőből álló kifejezés, amelybe beletartozik a hátfájás, a csontfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis discomfort, a myalgia, a nyakfájás, az intercostalis myalgia, a végtagfájdalom és a gerincfájdalom.

      f A forgalomba hozatalt követő esemény (lásd még 4.4 pont).

      g A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették.

      h A pericardium-betegség egy összefoglaló kifejezés, ami magában foglalja a pericarditist, a pericardialis effúziót, a szívtamponádot és a Dressler-szindrómát is.

      i Az anaemia egy összefoglaló kifejezés, amely magában foglalja többek között a haemolyticus anaemiát és az autoimmun anaemiát, valamint az alacsony hemoglobinszintet, a vashiányos anaemiát és az alacsony vörösvértestszámot is.

      j A lichen-betegség egy olyan összefoglaló kifejezés, amelybe beletartozik a lichen keratosis és a lichen planus.

      k Myocarditis-myositis-myasthenia gravis-átfedés szindróma (mely során két, vagy mind a három állapot egyszerre fennáll) eseteket jelentettek, melyek között halálos kimenetelűek is voltak (lásd 4.4 pont).

      Kiválasztott mellékhatások leírása

      Kivéve azt, ahol az külön említésre kerül, az adatok az ipilimumab monoterápiára vonatkoznak és olyan betegeken alapulnak, akik vagy 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát (n = 131) vagy gp100-zal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabot (n = 380) kaptak egy, előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatikus) melanoma miatt végzett III. fázisú vizsgálatban (MDX010–20, lásd 5.1 pont).

      A kombinációban alkalmazott ipilimumab immunrendszeri eredetű mellékhatásokkal függ össze. Megfelelő gyógyszeres kezelés mellett az immunrendszeri eredetű mellékhatások a legtöbb esetben rendeződtek. Azoknál a betegeknél, akik nivolumabbal kombinált ipilimumabot kaptak, általában nagyobb arányban kellett véglegesen abbahagyni a kezelést, mint a nivolumab monoterápiában részesülőknél. A 8. táblázat mutatja be azon immunrendszeri eredetű mellékhatásokban szenvedő betegek százalékos arányát, akiknél véglegesen abbahagyták a kezelést. Ezen túlmenően azon betegeknél, akiknél mellékhatás jelentkezett, a 8. táblázat azoknak a betegeknek a százalékos arányát mutatja, akiknél nagy dózisú kortikoszteroid (legalább napi 40 mg prednizonnal egyenértékű) kezelésre volt szükség. Az ezeknek a mellékhatásoknak a kezelésére vonatkozó ajánlások a

      4.4 pontban kerültek leírásra.

   3. táblázat: Immunrendszeri eredetű mellékhatások, amelyek a kezelés végleges leállításához

      vagy a nagy dózisú kortikoszteroidok adagolásához vezetnek

      	Nivolumabbal kombinált ipilimumab (kemoterápiával vagy anélkül)%
      A kezelés végleges leállításához vezető immunrendszeri eredetű mellékhatások
      Pneumonitis	2,1
      Colitis	6
      Hepatitis	5
      Nephritis és veseműködésizavar	1,1
      Endokrin betegségek	2,2
      Bőr	1,0
      Túlérzékenységi/Infúziós reakció	0,3
      Nagy dózisú kortikoszteroid kezelést igénylő immunrendszeri eredetű mellékhatásoka,b
      Pneumonitis	59
      Colitis	32
      Hepatitis	39
      Nephritis és veseműködésizavar	27
      Endokrin betegségek	18
      Bőr	8
      Túlérzékenységi/ Infúziós reakció	18

      a legalább napi 40 mg prednizonnal egyenértékű

      b a gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknél immunrendszeri eredetű mellékhatás jelentkezett

      Immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók

      Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciókkal társul. Gastrointestinalis perforatio miatti halálesetekről a gp100-zal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabot kapó

      betegek < 1%-ánál számoltak be.

      A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapó csoportban bármilyen súlyosságú hasmenést vagy colitist sorrendben a betegek 27%-ánál, illetve a betegek 8%-ánál jelentettek. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hasmenés és a súlyos (3. vagy 4. fokozatú) colitis gyakorisága egyaránt 5% volt. A kezelés elkezdésétől a súlyos vagy végzetes (3—5. fokozatú) immunrendszeri eredetű gastrointestinalis reakciók megjelenéséig eltelt medián időtartam 8 hét volt (szélső értékek 5—13 hét). A protokollspecifikus kezelési ajánlásokkal (enyhére [1. fokozatú] vagy ennél alacsonyabbra vagy a vizsgálat megkezdésekor észlelt súlyosságúra történt csökkenésként definiált javulás) ezek a legtöbb esetben (90%) javultak, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 4 hét volt (szélső értékek 0,6—22 hét). A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű colitis nyálkahártya gyulladás jeleivel társult, fekélyképződéssel vagy anélkül, valamint lymphocyta- és

      neutrophil-infiltrációval járt.

      Immunrendszeri eredetű colitis

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) adagolt ipilimumabbal kezelt betegeknél a hasmenés vagy a colitis előfordulása 26,0% (682/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 8,1%-ánál (212/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 6,4%-ánál (167/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 0,2%-ánál (4/2626) jelentettek. Két betegnél (< 0,1%) következett be halálos kimenetel. A megjelenésig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 0,0-48,9) A mellékhatás 618 betegnél (91%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 2,9 hét volt

      (tartomány: 0,1-170,0⁺). A melanoma terápiájára 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg

      ipilimumabbal kezelt betegek között a hasmenés vagy a colitis előfordulása 46,7% volt, beleértve a

      2. fokozatút (13,6%), a 3. fokozatút (15,8%) és a 4. fokozatút (0,4%) is.

      Immunrendszeri eredetű pneumonitis

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a pneumonitis, beleértve az interstitialis tüdőbetegséget is, előfordulási gyakorisága

      6,0% (157/2626) volt. Kettes fokozatú esetekről a betegek 3,0%-ánál (78/2626), hármas fokozatúakról 1,0%-uknál (27/2626), négyes fokozatú esetekről pedig 0,3%-uknál (8/2626) számoltak be. Négy betegnél (0,2%) következett be halálos kimenetel. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,7 hónap volt (tartomány 0,1-56,8). A mellékhatás 129 betegnél (82,2%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 6,1 hét volt (tartomány: 0,1⁺-149,3⁺).

      Immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás

      Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással társul. Májelégtelenség miatti halálesetet a 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapó betegek < 1%-ánál jelentettek.

      Bármilyen súlyosságú GOT- és GPT-emelkedést sorrendben a betegek 1%-ánál, illetve a betegek

      2%-ánál jelentettek. Súlyos (3. vagy 4. fokozatú) GOT- vagy GPT-emelkedésről nem számoltak be. A kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2–5. fokozatú) immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás megjelenéséig eltelt idő 3–9 hét volt. A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a javulásukig eltelt idő 0,7–2 hét közé esett. A klinikai vizsgálatokban az immunrendszeri eredetű hepatotoxicitással rendelkező betegekből származó májbiopsziák akut gyulladás jeleit mutatták (neutrophilek, lymphocyták és macrophagok).

      Azoknál a betegeknél, akik a javasolt dózisnál nagyobb adagban kaptak ipilimumabot dakarbazinnal kombinációban, az immunrendszeri eredetű hepatotoxicitás gyakrabban fordult elő, mint azoknál, akik ipilimumab 3 mg/ttkg monoterápiát kaptak.

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) adagolt ipilimumabbal kezelt betegeknél a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 21,2% (556/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 5,0%-ánál (132/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 8,3%-ánál (218/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 1,3%-ánál (34/2626) jelentettek. Hét

      betegnél (0,3%) következett be halálos kimenet. A mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5 hónap volt (tartomány: 0,0-36,6). A mellékhatás 482 betegnél (87,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1-175,9⁺). A melanoma terápiájára 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek esetében a kóros

      májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 30,1% volt, beleértve a 2. fokozatú (6,9%), a 3. fokozatú (15,8%) és a 4. fokozatú (1,8%) eseteket is. Hepatocellularis carcinoma terápiájára a 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegek esetében a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények előfordulási gyakorisága 34,3% volt, beleértve a 2. fokozatú (8,4%), a 3. fokozatú (14,2%) és a 4. fokozatú (2,7%) eseteket is.

      Immunrendszeri eredetű cután mellékhatások

      Az ipilimumab súlyos cután mellékhatásokkal társul, ami immunrendszeri eredetű lehet. Végzetes kimenetelű toxicus epidermalis necrolysisről (a Stevens–Johnson-szindrómát is beleértve) a gp100-zal kombinált ipilimumabot kapó betegek < 1%-ánál számoltak be (lásd 5.1 pont). Az ipilimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően ritkán, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) előfordulásáról számoltak be. Pemphigoid véletlenszerűen előforduló eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követő alkalmazás során.

      A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiát kapó csoportban bármilyen súlyosságú bőrkiütést és viszketést egyaránt a betegek 26%-ánál jelentettek. Az ipilimumab indukálta bőrkiütés és pruritus főként enyhe (1. fokozatú) vagy közepesen súlyos volt (2. fokozatú), és reagált a tüneti kezelésre. A kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos, súlyos vagy végzetes (2—5. fokozatú) cután mellékhatások megjelenéséig eltelt medián időtartam 3 hét volt (szélső értékek 0,9—16 hét). A protokoll-specifikus kezelési ajánlásokkal a legtöbb esetben (87%) ezek megszűntek, és a kialakulásuktól a javulásukig eltelt medián időtartam 5 hét volt (szélső értékek 0,6—29 hét).

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 46,1% (1210/2626) volt. A betegek 14,3%-ánál (375/2626) számoltak be 2. fokozatú, 4,6%-ánál (120/2626) 3. fokozatú, illetve 0,1%-ánál (3/2626)

      4. fokozatú esetekről. A tünetek megjelenéséig eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt (tartomány:

      0,0-33,8). A mellékhatás 843 betegnél (70%) múlt el, a tünetek megszűnéséig eltelt medián időtartam 12,1 hét volt (tartomány: 0,1-268,7⁺). A melanoma terápiájára 1 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban alkalmazott 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt betegek esetében a bőrkiütés előfordulási gyakorisága 65,2% volt, beleértve a 2. fokozatú (20,3%) és a 3. fokozatú (7,8%) eseteket is.

      Immunrendszeri eredetű neurológiai reakciók

      Az ipilimumab súlyos immunrendszeri eredetű neurológiai reakciókkal társul. Végzetes kimenetelű Guillain–Barré-szindrómáról a gp100-zal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumabot kapó betegek < 1%-ánál számoltak be. A klinikai vizsgálatokban nagyobb ipilimumab dózisokat kapó betegek < 1%-ánál myasthenia gravis-szerű tünetekről is beszámoltak.

      Immunrendszeri eredetű nephritis és veseműködési zavar

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a nephritis vagy a veseműködési zavar előfordulási gyakorisága 5,4% (141/2626) volt. Kettes fokozatú eseteket a betegek 2,0%-ánál (52/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,8%-ánál (21/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek 0,4%-ánál (11/2626) jelentettek. Két betegnél

      (< 0,1%) következett be halálos kimenetel. A megjelenésig eltelt medián időtartam 2,6 hónap volt (tartomány: 0,0-34,8). A mellékhatás 110 betegnél (78,0%) múlt el, a megszűnésig eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1-172,1⁺).

      Immunrendszeri eredetű endokrin betegségek

      A 3 mg/ttkg ipilimumab monoterápiás csoportban a betegek 4%-ánál jelentettek valamilyen súlyosságú hypopituitarismust. Valamilyen súlyosságú mellékvese-elégtelenségről, hyperthyreosisról és hypothyreosisról egyaránt a betegek 2%-ánál számoltak be. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) hypopituitarismus gyakoriságát 3%-osnak jelentették. A kezelés elkezdésétől a közepesen súlyos vagy nagyon súlyos (2—4. fokozatú) immunrendszeri eredetű endokrin betegségek megjelenéséig eltelt idő 7 héttől közel 20 hétig terjedt. A klinikai vizsgálatokban észlelt immunrendszeri eredetű endokrin betegségeket általában hormonpótló terápiával kezelték.

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a pajzsmirigybetegségek előfordulási gyakorisága 23,2% (608/2626) volt. Kettes és

      3. fokozatú pajzsmirigybetegséget a betegek sorrendben 12,7%-ánál (333/2626) és 1,0%-ánál (27/2626) jelentettek. Kettes és 3. fokozatú hypophysitis (beleértve a lymphocytás hypophysitist is) a betegek 1,9%-ánál (49/2626), illetve 1,5%-ánál (40/2626) fordult elő. Kettes és 3. fokozatú hypopituitarismus a betegek 0,6%-ánál (16/2626), illetve 0,5%-ánál (13/2626) fordult elő. Kettes, 3. és

      4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenségről (beleértve a másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenséget, akut mellékvesekéreg-elégtelenséget, a vér csökkent kortikotropinszintjét és immunmediált mellékvesekéreg-elégtelenséget is) sorrendben a betegek 2,7%-ánál (72/2626), 1,6%-ánál (43/2626), illetve 0,2%-ánál (4/2626) számoltak be. Egyes fokozatú, 2. fokozatú, 3. fokozatú és 4. fokozatú diabetes mellitus (beleértve az 1-es típusú diabetes mellitus és a diabeteses ketoacidosist is) a betegek sorrendben < 0,1%-ánál (1/2626), 0,3%-ánál (8/2626), 0,3%-ánál (7/2626) és 0,2%-ánál (6/2626) fordult elő. Ezeknek az endokrin betegségeknek a megjelenéséig eltelt medián időtartam 2,1 hónap volt (tartomány: 0,0-28,1). A mellékhatás 297 betegnél (40,0%) múlt el. A megszűnésig eltelt időtartam a 0,3 hét és 257,1⁺ hét között volt.

      Infúziós reakció

      A nivolumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott ipilimumabbal kezelt betegeknél a túlérzékenység/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 4,5% (118/2626) volt.

      Egyes fokozatú eseteket a betegek 1,9%-ánál (49/2626), 2. fokozatú eseteket a betegek 2,4%-ánál (62/2626), 3. fokozatú eseteket a betegek 0,2%-ánál (6/2626), 4. fokozatú eseteket pedig a betegek

      < 0,1%-ánál (1/2626) jelentettek. A 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt, MPM-ben szenvedő betegek között a túlérzékenységi/infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 12% volt.

      Immunogenitás

      Az előrehaladott melanomában szenvedő, a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban ipilimumabot kapó betegek kevesebb, mint 2%-ánál alakultak ki ipilimumab-ellenes antitestek. Senkinek nem volt infúzióval összefüggő vagy az infúziós időszak körüli túlérzékenységi vagy anaphylaxiás reakciója.

      Nem mutattak ki ipilimumab-ellen ható neutralizáló antitesteket. Összességében nem észleltek nyilvánvaló összefüggést az antitest-képződés és a mellékhatások között.

      A nivolumabbal kombinált ipilimumabbal kezelt és az ipilimumabellenes antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél az ipilimumabellenes antitestek előfordulási gyakorisága 6,3—13,7% közötti tartományban volt. Az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0—0,4% tartományban volt. A ipilimumabbal kombinált nivolumabbal és kemoterápiával kezelt betegek akik az ipilimumab elleni antitestek, illetve az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmasak, azoknál az ipilimumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 7,5% volt és az ipilimumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 1,6% volt. A nivolumab elleni antitestek jelenlétének vizsgálatára alkalmas betegeknél a nivolumab elleni antitestek előfordulási gyakorisága 26% volt a 3 hetente 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab, 24,9%

      volt 3 mg/ttkg nivolumabbal 2 hetente és 1 mg/ttkg ipilimumabbal 6 hetente, 37,8% volt a 3 hetente

      1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab 3 hetente és 33,8% volt a 3 hetente 360 mg nivolumabbal és kemoterápiával kombinált minden 6. héten adott 1 mg/ttkg ipilimumab alkalmazásakor. A nivolumab elleni neutralizáló antitestek előfordulási gyakorisága 0,8% volt a

      3 hetente 3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 1 mg/ttkg ipilimumab, 1,5% volt a 2 hetente

      3 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 6 hetente adott 1 mg/ttkg ipilimumab, 4,6% volt a 3 hetente

      1 mg/ttkg nivolumabbal kombinált 3 mg/ttkg ipilimumab és 2,6% volt a 3 hetente 360 mg nivolumabbal és kemoterápiával kombinált minden 6. héten adott 1 mg/ttkg ipilimumab alkalmazásakor.

      A nivolumabbal kombinációban alkalmazott ipilimumab clearence-e változatlan volt az

      ipilimumab-ellenes antitestek jelenlétében, és semmilyen bizonyíték nem volt a megváltozott toxicitási

      profilra vonatkozóan.

      Laboratóriumi eltérések

      Az ipilimumabbal kombinációban (kemoterápiával vagy anélkül) alkalmazott nivolumabbal kezelt betegeknél a laboratóriumi értékek kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatúra történő rosszabbodását a betegek következő arányainál észlelték: anaemia: 4,8%-nál, thrombocytopenia: 1,8%-nál, leukopenia: 2,2%-nál, lymphopenia: 6,9%-nál, neutropenia: 3,3%-nál, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint: 2,7%-nál, emelkedett GOT-szint: 9,8%-nál, emelkedett GPT-szint: 9,3%-nál, emelkedett összbilirubinszint: 2,3%-nál, emelkedett kreatininszint: 1,8%-nál, hypoalbuminaemia: 1,4%-nál; hyperglykaemia: 7,1%-nál, hypoglykaemia: 0,7%-nál, emelkedett amilázszint: 7,8%-nál, emelkedett lipázszint: 16,3%-nál, hypocalcaemia: 0,8%-nál, hypernatraemia: 0,2%-nál, hypercalcaemia: 0,8%-nál, hyperkalaemia: 2,0%-nál, hypermagnesaemia: 0,8%-nál, hypomagnesaemia: 0,4%-nál, hypokalaemia: 3,0%-nál és hyponatraemia: 8,7%-nál.

      A melanoma terápiájára 3 mg/ttkg ipilimumabbal kombinációban alkalmazott 1 mg/ttkg nivolumabbal kezelt betegeknél a betegek nagyobb arányánál jelentkezett az emelkedett GPT-szint kiindulási értékről 3. vagy 4. fokozatúra való rosszabbodása (15,3%).

      Gyermekek és serdülők

      Ipilimumab-monoterápia

      A 12 éves és idősebb serdülőknél nem jelentettek új gyógyszermellékhatásokat.

      A CA184070 vizsgálatban a 12 éves és idősebb és 3 mg/ttkg ipilimumabbal kezelt egyetlen betegnél

      sem számoltak be ≥ 3. súlyossági fokozatú, immunrendszeri eredetű mellékhatásról (irAR). Az

      5 mg/ttkg adaggal kezelt 8 betegből kettőnél (25,0%), a 10 mg/ttkg adaggal kezelt 9 betegből pedig egynél (11,1%) jelentettek 3–4. fokozatú eseményeket. Egyik esemény sem volt halálos kimenetelű. Az irAR-ek típusa összhangban állt a felnőtteknél nyert tapasztalatokkal, így a leggyakrabban jelentett irAR-ek az összes csoportban a gastrointestinális (0 [3 mg/ttkg], 62,5% [5 mg/ttkg] és 44,4%

      [10 mg/ttkg]), a májműködést érintő (0 [3 mg/ttkg], 75,0% [5 mg/ttkg], 33,3% [10 mg/ttkg]) és a cutan

      (0 [3 mg/ttkg], 25,0% [5 mg/ttkg], 33,3% [10 mg/ttkg]) mellékhatások voltak. Új vagy nem várt irAR-eket nem észleltek a vizsgálat során. A felnőttek, illetve gyermekek és serdülők körében jelentkező irAR-ek spektrumában nem volt nyilvánvaló különbség.

      A CA184178 vizsgálatban nem észleltek új vagy nem várt irAR-eket, és a megfigyelt irAR-ek gyakorisága, intenzitása és szervi lokalizációja hasonló volt ahhoz, amit a felnőttek körében zajló vizsgálatokban jelentettek. A 10 mg/ttkg adaggal kezelt csoportban két betegnél jelentkezett

      1. fokozatú illetve 3. fokozatú endokrin irAR, hyperglykaemia formájában a vizsgálat során. Semmilyen más endokrin rendellenességről nem számoltak be.

         A 12 éves és idősebb serdülők, valamint felnőttek körében észlelt nemkívánatos események összefoglalását a 9. táblázat mutatja be.

   4. táblázat: Az összes kezelt betegnél legfeljebb négy, 3, 5 és 10 mg/ttkg-os adag beadása után

      észlelt nemkívánatos események összefoglalása

      Betegek száma (%)

      	Legalább 12 és legfeljebb 21 éves			Legalább 12 és18 évesnél fiatalabb		Felnőttek
      	Előrehaladott melanoma és nemmelanoma típusú szolid tumorok			Előrehaladottmelanoma		Előrehaladott melanoma
      	CA184070			CA184178		CA184004/022összevont	CA184004/007/008/022összevont
      	3 mg/ttkgn = 1	5 mg/ttkgn = 8	10 mg/ttkgn = 9	3 mg/ttkgn = 4	10 mg/ttkgn = 8	3 mg/ttkgn = 111	10 mg/ttkgn = 325
      Összes haláleset, n (%)	1 (100,0)	4 (50,0)	2(-22,2)	2 (50,0)	3 (37,5)	26 (23,4)	71 (21,8)
      Kezeléssel összefüggőhaláleset, n (%)	0	0	0	0	0	2 (1,8)	6 (1,8)
      SAE-k, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	6 (75,0)	50 (45,0)	168 (51,7)
      Készítménnyel összefüggő SAE-k, n (%)	1 (100,0)	5 (62,5)	4 (44,4)	1 (25,0)	5 (62,5)	19 (17,1)	95 (29,2)
      A vizsgálati készítménnyel végzett kezelés leállításához vezető AE-k, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	12 (10,8)	88 (27,1)
      A készítménnyel összefüggő, a vizsgálati készítménnyel végzett kezelés leállításához vezető AE-k, n (%)	0	3 (37,5)	2 (22,2)	1 (25,0)	5 (62,5)	9 (8,1)	61 (18,8)
      irAE-k, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	7 (77,8)	2 (50,0)	4 (50,0)	68 (61,3)	234 (72,0)
      AE, n (%)	1 (100,0)	8 (100,0)	9 (100,0)	4 (100,0)	8 (100,0)	108 (97,3)	315 (96,9)
      Készítménnyelösszefüggő AE-k, n (%)	1 (100,0)	7 (87,5)	9 (100,0)	2 (50,0)	7 (87,5)	88 (79,3)	274 (84,3)

      MedDRA v.17.0 a CA184070, v.19.0 a CA184178, és V.12.1 a felnőtt betegek összevont biztonságossági adatai esetén. NA = nem értékelték

      Felnőtteknél, ebben a táblázatban szereplő halálesetek az utolsó adagot követő 70 napon belüliek, függetlenül attól, hogy a kezeléssel összefüggenek-e. A gyermekek és serdülők körében bekövetkezett halálesetek azok, amelyek a vizsgálat ideje alatt, az utolsó adagot követő 30 napon belüli események, az „összes haláleset” kivételével, amelyek az utolsó adagot követő 30 napon túli eseményeket jelentik. A CA184178 vizsgálatban az utolsó adag után legalább 90 nappal számoltak be halálesetekről.

      Az ipilimumabbal fennálló összefüggést a CA184178 vizsgálatban „lehetséges”, „valószínű”, „biztos” vagy „nincs” kategóriák, és a felnőtt betegek összevont biztonságossági adatai esetében a CA184070 vizsgálatban „van összefüggés” vagy „nincs összefüggés” kategóriák szerint jelentették.

      Rövidítések: SAE-k = súlyos nemkívánatos események; AE-k = nemkívánatos események; irAE-k = immunrendszeri

      eredetű nemkívánatos események

      Nivolumabbal kombinált ipilimumab

      Az ipilimumab (1 mg/ttkg 3 hetente) biztonságosságát nivolumabbal kombinálva (1 mg/ttkg vagy

      3 mg/ttkg az első 4 dózis alkalmával, majd 3 mg/ttkg nivolumab monoterápiaként 2 hetente)

      33, ≥ 1 év és < 18 év közötti olyan gyermek és serdülőkorú betegnél (köztük 20, 12 és < 18 év közötti betegnél) értékelték a CA209070 klinikai vizsgálatban, akik kiújuló vagy refrakter szolid vagy hematológiai daganatban szenvedtek, beleértve az előrehaladott melanomát is. A gyermek és serdülőkorú betegek esetében a biztonságossági profil általában hasonló volt a nivolumabbal

      kombinált ipilimumab-kezelésben részesülő felnőttekéhez. Új biztonságossági jelzéseket nem

      észleltek.

      A nivolumabbal kombinált ipilimumab kezelés esetében jelentkező leggyakoribb mellékhatások (a gyermek és serdülőkorú betegek legalább 20%-ánál jelentették) a fáradtság (33,3%) és a makulopapuláris bőrkiütés (21,2%) voltak. A nivolumabbal kombinált ipilimumab alkalmazása során jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. súlyossági fokozatú volt. 10 betegnél (30%) egy vagy több 3-4. fokozatú mellékhatás fordult elő.

      A 74, nagy malignitású primer központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermekgyógyászati beteggel végzett CA209908 klinikai vizsgálatban nem észleltek egyik indikációban sem új biztonságossági jelzéseket (lásd 5.1 pont) a felnőttek körében végzett vizsgálatokban rendelkezésre álló adatokkal összehasonlítva.

      Idősek

      MPM-ben szenvedő betegeknél a súlyos mellékhatások aránya és a mellékhatások miatti kezelésleállítási arány magasabb volt a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (68%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, akik nivolumabbal kombinált ipilimumabot kaptak (sorrendben 54%, illetve 28%). A dMMR vagy MSI-H colorectalis carcinomában szenvedő 75 éves vagy annál idősebb betegekkel nyert adatok mennyisége korlátozott (lásd 5.1 pont). Hepatocellularis carcinomában szenvedő betegeknél súlyos mellékhatás és a mellékhatások miatti kezelésleállítás nagyobb arányban fordult elő a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél (sorrendben 67%, illetve 35%), összehasonlítva az összes olyan beteggel, aki nivolumab- és ipilimumab kombinációt kapott (sorrendben 53%, illetve 27%).

      Feltételezett mellékhatások bejelentése

      A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Az ipilimumab maximális tolerált dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatokban a betegek legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózisokat kaptak, nyilvánvaló toxikus hatások nélkül.

Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi panaszt és tünetet gondosan

monitorozni kell, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.